專利名稱：光學(xué)純(1s,2r,5r)-二氫香芹醇的生物催化合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物催化領(lǐng)域，尤其涉及一種利用生物催化劑兩步還原反應(yīng)串聯(lián)合成光學(xué)純的(1S，2R，5R)-二氫香芹醇的方法。
背景技術(shù)：
生物催化劑可以有效的避免化學(xué)催化中重金屬殘留、合成成本增加等一系列問題，生物催化的優(yōu)點(diǎn)在于生物催化的反應(yīng)可以在室溫、常壓和對生態(tài)無害的情況下完成，并且具有高度的對映選擇性和區(qū)域選擇性和底物的專一性，減少了化學(xué)催化中可能產(chǎn)生的分子異構(gòu)化、消旋化、差向異構(gòu)化和重排等問題。因此將生物催化的還原技術(shù)應(yīng)用于不飽和化合物的不對稱還原，與化學(xué)催化反應(yīng)相結(jié)合、相輔相成、優(yōu)勢互補(bǔ)，從而以綠色環(huán)保的方法高效的得到目標(biāo)化合物。串聯(lián)反應(yīng)在合成中是一類非常重要的反應(yīng)，串聯(lián)反應(yīng)可以避免中間步驟的分離，從而節(jié)省了用于分離的時間和精力，其效率要比逐步合成反應(yīng)效率高，同時串聯(lián)反應(yīng)能夠降低廢物的產(chǎn)生，避免不穩(wěn)定中間體的積累?，F(xiàn)在已有很多文獻(xiàn)報道了利用串聯(lián)反應(yīng)來合成比較復(fù)雜化合物的方法，這些報道中使用的催化劑有化學(xué)催化劑也有生物催化劑。由于酶本身的特點(diǎn)，如對有機(jī)溶劑的耐受度、PH值、反應(yīng)溫度、溶劑等條件選擇，往往會導(dǎo)致生物催化劑在一鍋法的多步串聯(lián)反應(yīng)中受到影響。但也有利用生物催化劑催化串聯(lián)反應(yīng)的相關(guān)報道，例如利用氧化還原酶串聯(lián)反應(yīng)將消旋的醇轉(zhuǎn)化為手性醇(《J.Am.Chem.Soc.》2008，130，13969)，作者獲得了 99%的產(chǎn)率和99%的對映體過量；利用羰基還原酶與腈基水解酶串聯(lián)制備α -羥基酸，利用酶催化串聯(lián)合成氨基酸衍生物(《Adv.Synth.Catal.))2008,350,1729)，通過該方法能夠以產(chǎn)率90 %、> 98 %的對映 體過量獲得目標(biāo)產(chǎn)物。酶制劑作為生物催化劑的重要組成部分，其催化作用具有催化效率高，專一性強(qiáng)和作用條件溫和等特點(diǎn)，所以酶在醫(yī)藥、食品、輕工、化工、環(huán)保、能源及生物工程等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。烯酮/酯還原酶是一類能夠還原被活化的碳碳雙鍵的酶，羰基還原酶是一類能夠還原碳氧雙鍵的酶，在化學(xué)催化反應(yīng)中如果需要不對稱還原碳碳或者是碳氧雙鍵時，往往需要重金屬作為催化劑，并且在常壓下無法實(shí)現(xiàn)，而利用生物催化劑如烯酮/酯還原酶、羰基還原酶時則可以在常溫、常壓下實(shí)現(xiàn)不對稱催化。二氫香芹醇為無色至淺黃色粘稠性液體，有留蘭香氣，有胡椒辛辣味。不溶于水，溶于丙酮、乙醚和乙醇。二氫香芹醇是一種香料，可用作食品的人造香辛料，調(diào)制薄荷香型的香精可用于食品；調(diào)制留蘭香香精，用于化妝品；也用作其他香料原料。目前市場上是以消旋體或者是非對映異構(gòu)體混合物的形式出售。
權(quán)利要求
1.一種用生物催化劑合成手性光學(xué)純度>98%二氫香芹醇的方法，包括:將(R)-香芹酮與溶劑、助溶劑構(gòu)成的反應(yīng)體系；加入生物催化劑和輔酶循環(huán)體系進(jìn)行兩步串聯(lián)還原反應(yīng)，反應(yīng)溫度20 60°C ;反應(yīng)時間4 72小時，制得光學(xué)純的二氫香芹醇。
2.按權(quán)利要求1所述生物催化劑催化兩步還原反應(yīng)串聯(lián)合成二氫香芹醇的方法，其特征在于，所述的底物為(R)-香芹酮。
3.按權(quán)利要求1所述的生物催化劑催化兩步串聯(lián)反應(yīng)合成手性二氫香芹醇的方法，其特征在于，每升反應(yīng)體系中底物(R)-香芹酮的用量為3g-200g。
4.按權(quán)利要求 1所述的生物催化劑催化兩步串聯(lián)反應(yīng)合成手性二氫香芹醇的方法，其特征在于，所述 的溶劑為各種緩沖溶液，助溶劑為二甲基亞砜，N, N-二甲基甲酰胺，二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，乙腈，四氫呋喃，正己烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，吡唆，甲苯中的一種或多種。
5.按權(quán)利要求1所述的生物催化劑催化兩步串聯(lián)反應(yīng)合成手性二氫香芹醇的方法，其特征在于，所述的生物催化劑包括輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH或NAD+)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH或NADP+)，烯酮/酯還原酶，葡萄糖脫氫酶和羰基還原酶，或者是三種酶各自或者共同的工程菌；
6.按權(quán)利要求1所述的生物催化劑催化兩步串聯(lián)反應(yīng)合成手性二氫香芹醇的方法，其特征在于，每升反應(yīng)體系中生物催化劑的用量為0.1g 100g。
7.按權(quán)利要求1所述的生物催化劑催化兩步串聯(lián)反應(yīng)合成手性二氫香芹醇的方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為20°C 60°C。
8.按權(quán)利要求1所述的生物催化劑催化兩步串聯(lián)反應(yīng)合成手性二氫香芹醇的方法，其特征在于，所合成的中間產(chǎn)物為光學(xué)純的(2R，5R)_ 二氫香芹酮，產(chǎn)物為光學(xué)純的(1S，2R，5R)_ 二氫香芹醇。
9.按權(quán)利要求1所述的生物催化劑催化兩步串聯(lián)反應(yīng)合成手性二氫香芹醇的方法，其特征在于，本方法可以分步進(jìn)行也可以采用一鍋法同時進(jìn)行。
10.領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的技術(shù)思想，均屬于本發(fā)明權(quán)利要求所定義的范圍。
全文摘要
本發(fā)明公布了一種生物催化劑催化(R)-香芹酮經(jīng)過兩步還原反應(yīng)串聯(lián)合成光學(xué)純二氫香芹醇的方法，包括將環(huán)狀烯酮與溶劑構(gòu)成反應(yīng)體系，加入生物催化劑后在20℃～60℃反應(yīng)4小時～72小時，制得光學(xué)純的二氫香芹醇；每升反應(yīng)體系中生物催化劑的用量0.1g～100g，溶劑為單一溶劑或多種溶劑。該方法利用生物催化劑催化合成光學(xué)純的二氫香芹醇，與現(xiàn)有的化學(xué)方法相比，具有操作簡單、反應(yīng)條件溫和、對環(huán)境友好、高產(chǎn)率、高對映選擇性等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C12P7/02GK103088075SQ201110348789
公開日2013年5月8日 申請日期2011年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月8日
發(fā)明者陳曦, 高秀珍, 吳洽慶, 朱敦明 申請人:天津工業(yè)生物技術(shù)研究所