提高苯磺酸左旋氨氯地平光學(xué)純度的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種提高苯磺酸左旋氨氯地平光學(xué)純度的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氛氣地平，化學(xué)名為:3 —乙基一 5 —甲基一 2 — (2 一氛基乙氧甲基)一 4 一 (2 一氯苯基)一 1，4 一二氫一 6 —甲基一 3，5 — P比啶二羧酸醋，是1，4- 二氫P比啶類媽咼子措抗劑或滿通道阻滯劑，屬于第三代鈣拮抗劑。本品具備最佳抗高血壓藥物應(yīng)有的起效緩慢且作用時(shí)間長(zhǎng)、谷峰比值高的特點(diǎn)，臨床已廣泛用于治療高血壓及心絞痛。
[0003]苯磺酸鹽制劑苯磺酸氨氯地平片(商品名絡(luò)活喜)由美國(guó)輝瑞公司于1999年最先在美國(guó)生產(chǎn)上市，2010年進(jìn)入我國(guó)銷售市場(chǎng)，近年來(lái)一直為世界醫(yī)藥市場(chǎng)上銷售額最大的抗高血壓藥。
[0004]氨氯地平有左旋和右旋兩種同型異構(gòu)體，左旋氨氯地平是在氨氯地平基礎(chǔ)上拆分出的氨氯地平的左旋體，其藥效是氨氯地平的2倍，是右旋體的近1000倍。1993年美國(guó)Sepracor公司發(fā)表的專利文獻(xiàn)證明:左旋氨氯地平可以避免氨氯地平引起的頭痛、頭暈、肢端水腫、面部潮紅等副作用(Young, J.，W.，Methods and Composit1ns for TreatingHypertens1n, angina and Other Disorders Using Optically Pure(-)Amlodipine.W093/10779)，從而證明了氨氯地平的副作用來(lái)自右旋體。左旋氨氯地平與氨氯地平相比，去掉了基本無(wú)生物活性的右旋氨氯地平，減輕了肢端水腫、頭痛、頭暈、面部潮紅等副作用。苯磺酸左旋氨氯地平片(商品名:施慧達(dá))是我國(guó)首例實(shí)現(xiàn)手性拆分的光學(xué)純藥物，也是世界首例手性拆分的抗高血壓藥物。苯磺酸左旋氨氯地平片是中國(guó)科學(xué)院“九五”重大科研項(xiàng)目，由中國(guó)科學(xué)院應(yīng)用化學(xué)研宄所研制開(kāi)發(fā)，成為具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的民族降壓藥。1999年在中國(guó)首先上市。2014年據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研宄所統(tǒng)計(jì)，“施慧達(dá)”降壓藥連續(xù)3年零售市場(chǎng)全國(guó)排名第一。
[0005]專利(申請(qǐng)?zhí)朇N200910114807)苯磺酸左旋氨氯地平生產(chǎn)方法公開(kāi)了以DMF為手性助劑用L-(+)酒石酸拆分消旋的氨氯地平制備左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平直接成鹽，制得苯磺酸左旋氨氯地平。
[0006]專利(申請(qǐng)?zhí)朩0200504957)公開(kāi)了采用L(+)或D(-)酒石酸將消旋的氨氯地平拆分，與可接受的有機(jī)酸成鹽，包括苯磺酸，得到產(chǎn)品的光學(xué)純度范圍是96-99%。
[0007]專利(申請(qǐng)?zhí)朎P1407773)公開(kāi)了將左旋氨氯地平溶于乙醇或異丙醇中，加苯磺酸水溶液成鹽，得到產(chǎn)品的光學(xué)純度為98.3%。該方法制得的產(chǎn)品包括4-1.7%的右旋體，容易造成服藥患者的不良反應(yīng)。
[0008]專利(申請(qǐng)?zhí)朇N102659672)公開(kāi)了一種高純度左旋氨氯地平的制備工藝，左旋氨氯地平溶于熱水中，加苯磺酸成鹽，降溫析晶，得粗品，再加入乙醇溶解，加水析出固體，該工藝的缺點(diǎn)是成鹽過(guò)程中需要40-70的高溫，在強(qiáng)酸性及高溫的條件下，易造成氨氯地平的降解，精制過(guò)程中加水后迅速析晶，晶型不易控制，并且經(jīng)過(guò)實(shí)施驗(yàn)證該方法只能提高產(chǎn)品純度而不能提高光學(xué)純度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、易于工業(yè)化生產(chǎn)的提高苯磺酸左旋氨氯地平光學(xué)純度的精制方法，該方法所得產(chǎn)品僅含微量或不含苯磺酸右旋氨氯地平，降低臨床病人的不良反應(yīng)發(fā)生率，提高病人的依從性，有利于疾病的治療。
[0010]本發(fā)明提高苯磺酸左旋氨氯地平光學(xué)純度的精制方法，將酮類溶劑升溫到25-40°C，攪拌下加入苯磺酸左旋氨氯地平，攪拌5-20min后，溶解成溶液，繼續(xù)攪拌30-120min，逐漸析出結(jié)晶，保溫25_50°C，攪拌2_20小時(shí)養(yǎng)晶，降溫至0_25°C，過(guò)濾，冷酮洗滌，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平。
[0011]所述酮類溶劑與苯磺酸左旋氨氯地平的用量比為(5-20):1 (ml:g)。
[0012]所述酮類溶劑為C3-C10的烷基酮。
[0013]所述降溫時(shí)間為l_2h。
[0014]所述冷酮溫度為10_15°C。
[0015]本發(fā)明過(guò)濾后的酮類母液，可以通過(guò)減壓蒸餾回收酮類溶劑進(jìn)行套用，殘?jiān)餅橄谋交撬岚甭鹊仄?，可以用氫氧化鈉游離成氨氯地平堿后再次按常規(guī)方法進(jìn)行拆分。
[0016]本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明提高苯磺酸左旋氨氯地平光學(xué)純度的精制方法，工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、易于工業(yè)化生產(chǎn)，該方法所得產(chǎn)品外觀好，溶解度高，產(chǎn)品中含微量或不含苯磺酸右旋氨氯地平，光學(xué)純度99.9-100%，產(chǎn)品純度99.8-100%，極大地降低臨床病人不良反，提高病人的依從性，有利于疾病的治療。
【具體實(shí)施方式】
[0017]實(shí)施例1
[0018]100ml四口瓶中，加丁酮500ml，攪拌，加熱至25°C，逐漸加入光學(xué)純度95%的苯磺酸左旋氨氯地平50g，攪拌5min，溶液呈澄清溶液，繼續(xù)攪拌30min，逐漸析出結(jié)晶，保溫25°C，攪拌2h，降溫至5°C，過(guò)濾，溫度為10°C丁酮洗滌，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平類白色結(jié)晶，產(chǎn)品光學(xué)純度100.0 %，產(chǎn)品純度99.8 %。
[0019]實(shí)施例2
[0020]100ml四口瓶中，加甲基異丁基酮500ml，攪拌，加熱至40°C，逐漸加入光學(xué)純度94%的苯磺酸左旋氨氯地平50g，攪拌lOmin，溶液呈澄清溶液，繼續(xù)攪拌60min，逐漸析出結(jié)晶，保溫40°C，攪拌10h，降溫至15°C，過(guò)濾，溫度為15°C甲基異丁基酮酮洗滌，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平類白色結(jié)晶，產(chǎn)品光學(xué)純度99.9%，產(chǎn)品純度99.9%。
[0021]實(shí)施例3
[0022]100ml四口瓶中，加丙酮400ml，攪拌，加熱至30°C，逐漸加入光學(xué)純度90%的苯磺酸左旋氨氯地平50g，攪拌20min，溶液呈澄清溶液，繼續(xù)攪拌90min，逐漸析出結(jié)晶，保溫30°C，攪拌15h，降溫至12°C，過(guò)濾，溫度為12°C丙酮洗滌，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平類白色結(jié)晶，產(chǎn)品光學(xué)純度99.9%，產(chǎn)品純度99.9%。
[0023]實(shí)施例4
[0024]100ml四口瓶中，加苯乙酮500ml，攪拌，加熱至35°C，逐漸加入光學(xué)純度92 %的苯磺酸左旋氨氯地平100g，攪拌15min，溶液呈澄清溶液，繼續(xù)攪拌120min，逐漸析出結(jié)晶，保溫35°C，攪拌15h，降溫至12°C，過(guò)濾，溫度為12°C苯乙酮洗滌，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平類白色結(jié)晶，產(chǎn)品光學(xué)純度100.0%，產(chǎn)品純度99.9%。
[0025]實(shí)施例5
[0026]100ml四口瓶中，加丙酮1000ml，攪拌，加熱至40°C，逐漸加入光學(xué)純度90%的苯磺酸左旋氨氯地平50g，攪拌lOmin，溶液呈澄清溶液，繼續(xù)攪拌30min，逐漸析出結(jié)晶，保溫50°C，攪拌20h，降溫至15°C，過(guò)濾，溫度為15°C丙酮洗滌，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平類白色結(jié)晶，產(chǎn)品光學(xué)純度99.9%，產(chǎn)品純度99.9%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種提高苯磺酸左旋氨氯地平光學(xué)純度的精制方法，其特征在于，將酮類溶劑升溫到25-40°C，攪拌下加入苯磺酸左旋氨氯地平，攪拌5-20min后，溶解成溶液，繼續(xù)攪拌30-120min，逐漸析出結(jié)晶，保溫25_50°C，攪拌2_20小時(shí)養(yǎng)晶，降溫至0_25°C，過(guò)濾，冷酮洗滌，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平。
2.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)I所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光學(xué)純度的精制方法，其特征在于，酮類溶劑與苯磺酸左旋氨氯地平的用量比為(5-20):1 (ml:g)o
3.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)I或2所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光學(xué)純度的精制方法，其特征在于:所述酮類溶劑為C3-C10的烷基酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)I所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光學(xué)純度的精制方法，其特征在于，所述降溫時(shí)間為l_2h。
5.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)I所述的提高苯磺酸左旋氨氯地平的光學(xué)純度的精制方法，其特征在于，所述冷酮溫度為10_15°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種提高苯磺酸左旋氨氯地平光學(xué)純度的精制方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，將酮類溶劑升溫到25-40℃，攪拌下加入苯磺酸左旋氨氯地平，攪拌5-20分鐘后，溶解成溶液，繼續(xù)攪拌30-120分鐘，逐漸析出結(jié)晶，保溫25-50℃，攪拌2-20小時(shí)養(yǎng)晶，降溫至0-25℃，過(guò)濾，冷酮洗滌，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平。本發(fā)明提供的提高苯磺酸左旋氨氯地平光學(xué)純度的精制方法，工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、易于工業(yè)化生產(chǎn)，該方法所得產(chǎn)品外觀好，溶解度高，產(chǎn)品中含微量或不含苯磺酸右旋氨氯地平，光學(xué)純度99.9-100％，產(chǎn)品純度99.8-100％，極大地降低臨床病人不良反，提高病人的依從性，有利于疾病的治療。
【IPC分類】C07D211-90
【公開(kāi)號(hào)】CN104592099
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410842084
【發(fā)明人】張冬梅, 王文笙, 張淑婷, 胡明珠, 高占文, 王小丹, 唐磊
【申請(qǐng)人】山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2014年12月30日