Nk007的兩個(gè)光學(xué)純異構(gòu)體及其殺菌應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及簡(jiǎn)稱為NK007的兩個(gè)光學(xué)純異構(gòu)體及其殺菌方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 簡(jiǎn)稱為NK007的化合物結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 手性是生命過程的基本特征，作為生命活動(dòng)重要基礎(chǔ)的大分子.如核酸、蛋白質(zhì)、 多糖等均具有手性：當(dāng)一個(gè)手性藥物進(jìn)入生命體時(shí)，它的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體通常會(huì)表現(xiàn)出不 同的生物活性。以前由于對(duì)此缺乏認(rèn)識(shí)，人類曾經(jīng)有過慘痛的教訓(xùn)。例如德國一家制藥公 司在上世紀(jì)五十年代開發(fā)的一種治療孕婦早期不適的藥物一反應(yīng)停，藥效很好，但很快發(fā) 現(xiàn)服用了反應(yīng)停的孕婦生出的嬰兒很多是四肢殘缺。后來發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停中一種構(gòu)型有致畸 作用，另一種構(gòu)型無致畸作用，因此研究手性藥物的對(duì)映體進(jìn)入生物體內(nèi)的手性環(huán)境及其 藥效學(xué)，藥動(dòng)學(xué)和毒理學(xué)方面均存在對(duì)映體選擇性作用，對(duì)臨床合理使用手性藥物和開發(fā) 研制單一異構(gòu)體的新藥具有深遠(yuǎn)的重要意義。手性藥物的生物活性選擇性大致分為以下 幾種情況：1、一種異構(gòu)體有顯著的治療作用，另一種異構(gòu)體無或有很弱的作用：萘普生是 臨床上常用的一種抗炎和解熱鎮(zhèn)痛藥，目前主要以S(+)異構(gòu)體上市，其S(+)異構(gòu)體的抗 炎和解熱鎮(zhèn)痛活性約為R(_)異構(gòu)體的10倍~20倍，因此其R(_)異構(gòu)體可認(rèn)為是非活性 體，需要先進(jìn)行拆分；2、一種異構(gòu)體有治療作用，另一種異構(gòu)體有副作用：L-肉毒堿是從肉 中發(fā)現(xiàn)的一種氨基酸，它在人體能量的產(chǎn)生，儲(chǔ)藏等方面具有重要的作用，是一種效果不錯(cuò) 的心血管病人的保健藥，由于該成分在肉中含量極低，最早是用外消旋體作為代用品，后來 發(fā)現(xiàn)D-肉毒堿不但沒有作用反而有副作用；3、兩種異構(gòu)體都有治療作用，但其中一種有副 作用：D(_)青酶胺是代謝性疾病和鉛，汞等金屬中毒的良好治療劑，其L(+)對(duì)映體雖也具 有治療作用，但由于有骨髓損傷，嗅覺和視覺衰退以及過敏反應(yīng)等嚴(yán)重副作用，故臨床只能 用D(-)青酶胺；4、一種異構(gòu)體無治療作用，但能抵消具有治療作用的另一種異構(gòu)體的副作 用：茚達(dá)立酮是一種具有促尿酸排泄的利尿藥，它的右旋體具有利尿作用也有引起尿潴留 的副作用，左旋體能抵消右旋體所產(chǎn)生的副作用；5、兩種異構(gòu)體有相反的作用：哌西那朵 (Picenado1)是一種阿片受體的激動(dòng)劑和詰抗劑的獨(dú)特的麻醉鎮(zhèn)痛藥，它的右旋體是阿片 受體的激動(dòng)劑，活性與嗎啡相當(dāng)，而左旋體卻是阿片受體的拮抗劑，右旋體的激動(dòng)作用比左 旋體的拮抗作用要強(qiáng)，外消旋體為激動(dòng)劑。
[0005] 在農(nóng)藥領(lǐng)域，當(dāng)今世界使用的商品化農(nóng)藥，大約有25%含有手性中心（Pesticide Science, 1996, 46:3 - 9 ;董慧芬.[碩士研究生學(xué)位論文].浙江大學(xué).2013)。在中 國，由于擬除蟲菊酯、有機(jī)磷等具有手性結(jié)構(gòu)農(nóng)藥的大量使用，這一比例估計(jì)超過40% (Chirality, 2009, 21:421 - 427)。在20世紀(jì)90年代以前，手性農(nóng)藥被當(dāng)做單一化合物 來研究。現(xiàn)在大量研究表明，手性農(nóng)藥的生物活性顯現(xiàn)出顯著的立體特異性，而且活性物 質(zhì)往往存在于一個(gè)或幾個(gè)異構(gòu)體中。同時(shí)，由于參與代謝的糖類、蛋白質(zhì)等大分子均具有 高度的立體專一性，所以說手性化合物進(jìn)入生物體后，其利用度、代謝等均有較大的差異 (ToxicologicalSciences,2009, 110:4 - 30)〇
[0006] 農(nóng)藥是國家農(nóng)業(yè)和國民經(jīng)濟(jì)的重要支柱，中國的農(nóng)藥化學(xué)行業(yè)不斷開發(fā)出新型的 具有各種生物活性的化合物，旨在開發(fā)出具備高利用率、高選擇性和高活性的新型農(nóng)藥。進(jìn) 入新世紀(jì)以來，國家越來越重視環(huán)境保護(hù)，更加提倡綠色化學(xué)和綠色農(nóng)藥，這就給農(nóng)藥化學(xué) 家提出來一個(gè)問題。研究和開發(fā)手性農(nóng)藥是綠色農(nóng)藥發(fā)展的一條新路徑（周珊珊.[博士 研究生學(xué)位論文].浙江大學(xué).2009)，因?yàn)槊總€(gè)對(duì)映體都有系統(tǒng)的熔點(diǎn)、沸點(diǎn)和溶解度等相 似的特征，但是在生物學(xué)行為上卻有不同的效應(yīng)（劉一平.[碩士研究生學(xué)位論文].湖南 農(nóng)業(yè)大學(xué).2011)。單一手性的農(nóng)藥立體選擇性主要體現(xiàn)在對(duì)靶標(biāo)生物的活性和對(duì)非靶標(biāo)生 物所造成的不利影響。同時(shí)，使用單一對(duì)映體的農(nóng)藥將會(huì)降低農(nóng)藥在環(huán)境中的殘留濃度，以 及改變異構(gòu)體的殘留組成等，進(jìn)而減輕對(duì)環(huán)境的壓力（生態(tài)環(huán)境，2008, 17:1268 - 1275)。
[0007] 前期工作中，我們課題組從娃兒藤堿的衍生物中優(yōu)化出了高效的植物病毒病防 治藥劑NK007(CN101875657A)。其具有新穎的骨架結(jié)構(gòu)，很好的治療效果，光穩(wěn)定性好， 水溶性好和化學(xué)合成簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。后續(xù)研究我們還發(fā)現(xiàn)NK007還具有良好的抗癌活性 (CN102002041A)和抗炎活性（CN101948470A)。但是，NK007為外消旋體，有四個(gè)光學(xué)異構(gòu) 體，NK007的這四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體作為新化合物有關(guān)它們的殺菌活性還沒有報(bào)道。
[0008] 前期工作中我們報(bào)道了NK007的制備（王開亮，菲并吲哚里西啶生物堿及其衍生 物的合成與生物活性研究，博士研究生學(xué)位論文，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院，2009)，如圖1所示。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的NK007的兩個(gè)光學(xué)純異構(gòu)體是具有如下所示結(jié)構(gòu)的NK007-3、NK007-4 :
[0010]
[0011] 化合物NK007-3、化合物NK007-4參照我們之前報(bào)道的方法制備（王開亮，菲并吲 哚里西啶生物堿及其衍生物的合成與生物活性研究，博士研究生學(xué)位論文，南開大學(xué)化學(xué) 學(xué)院，2009)。具體過程如圖2所示，其中，使用L-蘋果酸時(shí)得到的產(chǎn)物為NK007-3,使用 D-蘋果酸時(shí)，得到的產(chǎn)物為NK007-4。
[0012] 本發(fā)明中化合物NK007-3和NK007-4具有很好的殺菌活性，能夠用于治療植物病 菌病害。
[0013] 所述的光學(xué)異構(gòu)體應(yīng)用于防治植物真菌病害。
[0014] 所述病害選自黃瓜枯萎病、花生褐斑病、蘋果輪紋病、番茄早疫、玉米銹病、水稻惡 苗病、油菜菌核病、辣椒疫霉病、小麥紋枯病、玉米小斑病、西瓜炭疽病、馬鈴薯晚疫病、水稻 紋枯病、黃瓜灰霉病。
【附圖說明】
[0015] 圖1是NK007的合成；
[0016] 圖 2 是NK007-3 和NK007-4 的合成；
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下述實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本專利但不意味著限制本專利
[0018] 實(shí)施例1化合物NK007-3和NK007-4的理化數(shù)據(jù)（表1)
[0019] 表 1
[0020]
[0021]
[0022] 實(shí)施例2化合物NK007-3和NK007-4的殺菌活性（表2)
[0023] 測(cè)定程序如下：
[0024] 菌體生長速率測(cè)定法（平皿法）：將一定量藥劑溶解在適量丙酮內(nèi)，然后用含有 200μg/mL乳化劑水溶液稀釋至所需濃度，然后各吸取lmL藥液注入培養(yǎng)皿內(nèi)，再分別加入 9mL培養(yǎng)基，搖勻后制成50μg/mL的含藥平板，以添加lmL滅菌水的平板做空白對(duì)照。用直 徑4mm的打孔器沿菌絲外緣切取菌盤，移至含藥平板上。每處理重復(fù)三次。將培養(yǎng)皿放在 24±1°C恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)。48小時(shí)后調(diào)查各處理菌盤擴(kuò)展直徑，求平均值，與空白對(duì)照比 較計(jì)算相對(duì)抑菌率。
[0025]
[0026] 表2化合物NK007-3和NK007-4的離體殺菌活性測(cè)試結(jié)果：
[0027]
[0029] 從表1中可見，化合物NK007-3和NK007-4對(duì)多種真菌都表現(xiàn)很好的殺菌活性，具 備極大的開發(fā)價(jià)值?；衔颪K007-3和NK007-4抑菌活性明顯優(yōu)于化合物NK007。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一類光學(xué)異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)為如下的兩個(gè)光學(xué)純異構(gòu)體化合物NK007-3和NK007-4 :2. 如權(quán)利要求1所述的光學(xué)異構(gòu)體在防治植物真菌病害中的應(yīng)用。3. 如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述病害選自黃瓜枯萎病、花生褐斑病、蘋 果輪紋病、番茄早疫、玉米誘病、水稻惡苗病、油菜菌核病、辣椒疫霉病、小麥紋枯病、玉米小 斑病、西瓜炭痘病、馬鈴馨晚疫病、水稻紋枯病、黃瓜灰霉病。
【專利摘要】本發(fā)明涉及簡(jiǎn)稱為NK007的兩個(gè)光學(xué)純異構(gòu)體及其殺菌方面的應(yīng)用。本發(fā)明中化合物NK007-3和NK007-4具有很好的殺菌活性，能夠用于治療植物病菌病害，所述病害選自黃瓜枯萎病、花生褐斑病、蘋果輪紋病、番茄早疫、玉米銹病、水稻惡苗病、油菜菌核病、辣椒疫霉病、小麥紋枯病、玉米小斑病、西瓜炭疽病、馬鈴薯晚疫病、水稻紋枯病、黃瓜灰霉病。
【IPC分類】A01N43/90, A01P3/00, C07D471/04
【公開號(hào)】CN105394058
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510930275
【發(fā)明人】汪清民, 尹芝南, 王茲穩(wěn), 洪章勇, 劉玉秀, 溫倜, 宋紅健, 鄭彥龍
【申請(qǐng)人】南開大學(xué)
【公開日】2016年3月16日
【申請(qǐng)日】2015年12月11日