專利名稱：預(yù)測(cè)hcv治療中的早期病毒學(xué)應(yīng)答的制作方法
預(yù)測(cè)HCV治療中的早期病毒學(xué)應(yīng)答本發(fā)明涉及預(yù)測(cè)丙型肝炎病毒(HCV)感染患者對(duì)藥物治療的應(yīng)答的有用的方法。
背景技術(shù)：
慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理是PEG干擾素加利巴韋林(ribavirin)的組合1。在用標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療后，整體的持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率是約50% 2_4，盡管難以預(yù)測(cè)單個(gè)患者是否將實(shí)現(xiàn)SVR。實(shí)現(xiàn)SVR的可能性隨許多患者和病毒因子而改變。例如，較年輕的患者、高加索人和亞洲患者，以及沒有晩期肝纖維樣變性的個(gè)體更易于在治療后清除HCV感染5-8。類似地，感染2型或3型基因型，而非I型基因型HCV的患者，以及血清中具有低基線HCV RNA水平的患者具有最佳的治愈機(jī)會(huì)2_4’6’8。目前，僅在開始治療后才可能更精確地預(yù)測(cè)SVR。不論HCV基因型，在治療4或1 2周后清除了 HCV RNA的個(gè)體比具有持續(xù)性病毒血癥的患者有更好的實(shí)現(xiàn)SVR的機(jī)會(huì)9?？焖俚牟《緦W(xué)應(yīng)答(RVR，在第4周無法檢測(cè)到HCV RNA)是SVR的有力預(yù)示；相反，不能實(shí)現(xiàn)早期的病毒學(xué)應(yīng)答(EVR，在第12周HCV RNA下降大于2倍對(duì)數(shù)log)是無應(yīng)答的有力預(yù)示，不依賴于預(yù)處理的特征'預(yù)期地區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的潛在應(yīng)答者和無應(yīng)答者的能力對(duì)慢性丙型肝炎患者的護(hù)理具有巨大影響?？梢曰诨颊邞?yīng)答標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的可能性來個(gè)性化治療決策。例如，具有用現(xiàn)有的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)SVR的最低可能性的患者可以推遲治療，直到可獲得直接作用的抗病毒劑。相反，具有實(shí)現(xiàn)SVR的高可能性的患者可優(yōu)選用已知的治療方案立即開始療法。除宿主和病毒因子外，宿主的遺傳多祥性也影響對(duì)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療的應(yīng)答n。基因組范圍的關(guān)聯(lián)性研究的現(xiàn)有證據(jù)提示在IL_28b基因的啟動(dòng)子區(qū)域中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)強(qiáng)烈影響用PEG干擾素加利巴韋林治療的患者中的SVR的可能性12_14。本分析的目標(biāo)是探索在多個(gè)患者同齡組中與早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)和SVR均相關(guān)的SNP，所述患者包括首次接受治療的個(gè)體，以及對(duì)先前的PEG干擾素a-2b(12KD)加利巴韋林的療程的無應(yīng)答者，所述無應(yīng)答者接受過PEG干擾素a-2a(40KD)單ー療法、或用PEG干擾素a-2a(40KD)或常規(guī)干擾素加利巴韋林的組合療法。發(fā)明概述本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即在rsl2979860位置處的SNP基因型和用基于干擾素的方案來治療的患者中的EVR和SVR之間的強(qiáng)烈相關(guān)性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了預(yù)測(cè)感染了 HCV的人類對(duì)象對(duì)基于干擾素的治療的早期病毒學(xué)應(yīng)答的方法，所述方法包括提供來自所述人類對(duì)象的樣品，鑒定存在于單核苷酸多態(tài)性rsl2979860處的核苷酸，其中，所述對(duì)象在rsl2979860處存在至少ー個(gè)C等位基因表示相對(duì)于在rsl2979860處存在兩個(gè)T等位基因的對(duì)象的更高的早期病毒學(xué)應(yīng)答的可能性。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了預(yù)測(cè)感染了 HCV的人類對(duì)象對(duì)基于干擾素的治療的早期病毒學(xué)應(yīng)答的方法，所述方法包括提供來自所述人類對(duì)象的樣品，鑒定存在于單核苷酸多態(tài)性rsl2979860處的核苷酸，其中，所述對(duì)象在rsl2979860處存在兩個(gè)T等位基因表示相對(duì)于在rsl2979860處存在至少ー個(gè)C等位基因的對(duì)象的更高的無早期病毒學(xué)應(yīng)答的可能性。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選擇在感染了 HCV的人類對(duì)象中實(shí)現(xiàn)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答的基于干擾素的治療的持續(xù)時(shí)間的方法，其中所述基于干擾素的治療選自PEG干擾素ct-2a與利巴,林、PEG干擾素a-2a與直接作用的抗病毒劑、PEG干擾素a-2a與利巴韋林和直接作用的抗病毒劑，或利巴韋林與直接作用的抗病毒劑(與內(nèi)源性干擾素)，所述方法包括提供來自所述人類對(duì)象的樣品，鑒定存在于單核苷酸多態(tài)性rsl2979860處的核苷酸，其中，所述對(duì)象在rsl2979860處存在至少ー個(gè)C等位基因表示相對(duì)于在rsl2979860處存在兩個(gè)T等位基因的對(duì)象，基于干擾素的治療在更短的持續(xù)時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了預(yù)測(cè)感染了 HCV的人類對(duì)象對(duì)于使用PEG干擾素a _2a、利巴韋林與直接作用的抗病毒劑的治療的應(yīng)答的方法，所述方法包括提供來自所述人類對(duì)象的樣品，鑒定存在于單核苷酸多態(tài)性rsl2979860處的核苷酸，其中，所述對(duì)象在rsl2979860處存在至少ー個(gè)C等位基因表示相對(duì)于在rsl2979860處存在兩個(gè)T等位 基因的對(duì)象，所述對(duì)象實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的早期病毒學(xué)應(yīng)答或持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答的更高的可能性。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了預(yù)測(cè)感染了 HCV的人類對(duì)象對(duì)于使用PEG干擾素a -2A、利巴韋林與直接作用的抗病毒劑的治療的應(yīng)答的方法，所述方法包括提供來自所述人類對(duì)象的樣品，鑒定存在于單核苷酸多態(tài)性rsl2979860處的核苷酸，其中，所述對(duì)象在rsl2979860處存在兩個(gè)T等位基因表示相對(duì)于在rsl2979860處存在至少ー個(gè)C等位基因的對(duì)象，所述對(duì)象無法實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的早期病毒學(xué)應(yīng)答或持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答的更高的可能性。
附圖
簡(jiǎn)介圖I :在整體I型基因型群體中，通過染色體針對(duì)rsl2979860調(diào)整后的(a)SVR(b)EVR)和(c)SVR的基因組范圍的關(guān)聯(lián)性結(jié)果。圖2 : (a) SVR和(b)EVR)的測(cè)試統(tǒng)計(jì)值分布的分位值-分位值圖?；疑珗A圈表示預(yù)期的P值，藍(lán)色圓圈表示觀察到的P值。圖3 :在高加索人I型基因型群體的IL-28區(qū)域中的顯著SNP (p < 10_5)的連鎖不平衡。發(fā)明詳述定義為了便于理解本發(fā)明，下文定義了多個(gè)術(shù)語。本文中定義的術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義。術(shù)語如単數(shù)形式“a”、“an”和“ the”并不意在僅表示單數(shù)實(shí)體，也包括具體實(shí)例可用于示例的一般類型。本文中的術(shù)語是用于描述本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是除非概括在權(quán)利要求中，否則它們的使用不限定本發(fā)明。術(shù)語對(duì)使用干擾素的治療的“應(yīng)答”是對(duì)施用活性劑的理想應(yīng)答。病毒學(xué)終點(diǎn)包括“早期病毒學(xué)應(yīng)答”(EVR)，定義為從基線至第12周血清HCV RNA下降彡2-log (由CobasAmplicor HCV Monitor Test，v2. 0，定量限制為 600IU/mL);完全 EVR(cEVR)，定義為在血清中無法檢測(cè)到HCV RNA(由Cobas Amplicor HCV Test，2. 0版，定量限制為50IU/mL)；或和“持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答”(SVR)，定義為24周的未治療隨訪期結(jié)束時(shí)，無法檢測(cè)到HCVRNA( < 50IU/mL)。 術(shù)語“樣品”或“生物學(xué)樣品”指從個(gè)體分離的組織或液體樣品，包括但不限于組織活體檢查、血漿、血清、全血、脊髄液、淋巴液、皮膚、呼吸道、腸道和泌尿生殖道的外切片、淚液、唾液、乳汁、血細(xì)胞、腫瘤、器官。還包括體外細(xì)胞培養(yǎng)物成分的樣品(包括但不限于從培養(yǎng)基中的細(xì)胞生長(zhǎng)獲得的條件培養(yǎng)基、推定感染病毒的細(xì)胞、重組細(xì)胞和細(xì)胞組分)。術(shù)語“干擾素”和“干擾素-a ”在本文中可互換的使用，指抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞増殖，并調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的高度同源的物種特異性蛋白質(zhì)家族。典型的合適干擾素包括但不限于重組干擾素a-2b (例如可獲得自Schering Corporation, Kenilworth, N. J.的Intron A干擾素)、重組干擾素a-2a (例如可獲得自Hoffmann-La Roche, Nutley,N.J.的Roferon -A干擾素)、重組干擾素a-2C (例如可獲得自Boehringer IngelheimPharmaceutical, Inc. , Ridgefield, Conn.的Berofor ct 2 干擾素)、干擾素 a-nl,純 化的天然a干擾素的摻合物(例如可獲得自Sumitomo, Japan的Slimiferon 或可獲得自 Glaxo-Wellcome Ltd. , London, Great Britain 的 Wellferon 干擾素 a-nl (INS))、或者共有a干擾素(例如在美國(guó)專利號(hào)4，897，471和4，695，623中描述的那些(特別地其實(shí)施例7、8或9),或可獲得自Amgen, Inc. , Newbury Park, Calif.的特定產(chǎn)品)、或者干擾素a-n3，由干擾素Sciences生產(chǎn)的天然a干擾素的混合物，可以商標(biāo)名Alferon獲得自 Purdue Frederick Co. , Norwalk, Conn.。使用干擾素 a-2a 或 a-2b 是優(yōu)選的。干擾素可包括下文定義的PEG化的干擾素。術(shù)語“PEG化干擾素”、“PEG化干擾素a ”和“PEG干擾素”在本文中可互換的使用，意指干擾素a (優(yōu)選干擾素a-2a和a _2b)的聚こニ醇修飾的綴合物。典型的合適PEG化干擾素a包括但不限于Peffasvs 和Peg-Intron 0術(shù)語“利巴韋林”指化合物1-((2R，3R，4S，5R)_3，4-ニ羥-5-羥甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸酰胺，其是合成的、非干擾素誘導(dǎo)型的、廣譜抗病毒核苷類似物，可以名稱Virazole 和Copegus 茯得?！爸苯幼饔玫目共《緞碑a(chǎn)生不依賴于免疫功能的特定抗病毒效應(yīng)。用于HCV的直接作用的抗病毒劑的實(shí)例包括但不限于蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、IRES抑制劑和解旋酶抑制劑。目前為慢性丙型肝炎患者推薦的第一線治療是在攜帯I型或4型基因型病毒的患者中，用PEG化干擾素a與利巴韋林組合達(dá)48周，而在攜帯2型或3型基因型病毒的患者中達(dá)24周。發(fā)現(xiàn)在一個(gè)或多個(gè)干擾素a療程后復(fù)發(fā)的患者中，以及之前未受治療的患者中，用利巴韋林的組合治療比干擾素a単一療法更有效。然而，利巴韋林表現(xiàn)出顯著的副作用，包括致畸性和致癌性。此外,利巴韋林導(dǎo)致溶血性貧血,需要在約10-20%的患者中降低劑量或中斷利巴韋林療法，這可能與利巴韋林三磷酸在紅細(xì)胞中的積累有夫。因此，為了降低治療成本和負(fù)面事件的發(fā)生，將治療調(diào)整為較短的持續(xù)時(shí)間同時(shí)不損害療效是理想的。對(duì)于I型基因型患者，使用PEG化干擾素a和利巴韋林的縮短的“治療持續(xù)時(shí)間”可以是例如24周。對(duì)于I型基因型患者，使用PEG化干擾素a和利巴韋林與直接作用的抗病毒劑組合的縮短的治療持續(xù)時(shí)間可短至8周、12周或16周。在本文中，術(shù)語“等位基因”和“等位變體”指基因的備選形式，包括內(nèi)含子、外顯子、內(nèi)含子/外顯子接點(diǎn)和與基因或其部分相關(guān)的3'和/或5'非翻譯區(qū)。一般而言，等位基因占據(jù)了同源染色體上的相同基因座或位置。當(dāng)對(duì)象具有基因的兩個(gè)相同的等位基因時(shí)，稱所述對(duì)象對(duì)于所述基因或等位基因是純合的。當(dāng)對(duì)象具有基因的兩個(gè)不同的等位基因時(shí)，稱所述對(duì)象對(duì)于所述基因是雜合的。特定基因的等位基因可以在單個(gè)核苷酸或若干個(gè)核苷酸處彼此不同，并且可以包括核苷酸的替換、缺失和插入。在本文中，術(shù)語“多態(tài)性”指共存ー個(gè)以上的核酸形式，包括外顯子和內(nèi)含子，或其部分(例如，等位變體)。具有至少2個(gè)不同形式的基因部分(S卩，兩種不同的核苷酸序列)被稱為基因的多態(tài)性區(qū)域。多態(tài)性區(qū)域可以是單個(gè)核苷酸，即“單核苷酸多態(tài)性”或“SNP”，所述單個(gè)核苷酸在不同等位基因中是不同的。多態(tài)性區(qū)域還可以是若干個(gè)核苷酸長(zhǎng)。多種用于檢測(cè)多態(tài)性的方法是已知的并可與本發(fā)明聯(lián)合使用。一般而言，包括直接(例如原位雜交)或間接(鑒定次級(jí)分子的改變，例如蛋白質(zhì)序列或蛋白質(zhì)結(jié)合)地鑒定下層(underlying)核酸序列中的ー個(gè)或多個(gè)突變。檢測(cè)多態(tài)性的ー種普遍已知的方法是使用探針進(jìn)行等位基因特異性雜交，所述探 針與突變或多態(tài)性位點(diǎn)重疊，并具有突變或多態(tài)性區(qū)域周圍的約5、10、20、25或30個(gè)核苷酸。為了在試劑盒中使用，向使用者提供例如若干個(gè)能夠與等位基因變體(如單核苷酸多態(tài)性)特異性雜交的探針，或者所述探針甚至附著在固相支持物(例如珠或芯片)上。單核苷酸多態(tài)性“rsl2979860”指通過其在SNP數(shù)據(jù)庫(dbSNP, www.ncbi.nlm.nih. gov/SNP/)中的登錄號(hào)鑒定的SNP，它位于人的19號(hào)染色體的IL28b基因的啟動(dòng)子區(qū)域中。對(duì)來自兩個(gè)大型多國(guó)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行此分析的結(jié)果(描述在實(shí)施例章節(jié)中)驗(yàn)證并拓展了由Ge等人首次報(bào)道12的IL28b區(qū)域中的SNP和用PEG干擾素加利巴韋林治療后的SVR之間的顯著關(guān)聯(lián)。在本分析中，最佳SNP(rsl297980)與EVR(p = 5. OXl(T2e)和SVR(p=I. 4X IO-21)均關(guān)聯(lián)。本研究的獨(dú)有優(yōu)點(diǎn)在于包括了下文所述的患者，以及具有良好譜系的大型亞組的無應(yīng)答者的本質(zhì)，所述患者不僅在用PEG干擾素a-2a(40KD)加利巴韋林治療后實(shí)現(xiàn)了 SVR，還在用PEG干擾素a -2a(40KD)單ー療法和常規(guī)干擾素加利巴韋林的組合的治療后實(shí)現(xiàn)了 SVR。本研究允許產(chǎn)生若干個(gè)獨(dú)特的提示。首先，我們提示了 rsl2979860的作用最可能是對(duì)EVR而非SVR產(chǎn)生的。與EVR而非SVR的關(guān)聯(lián)性是在之前的對(duì)治療無應(yīng)答者中，和在用PEG干擾素a-2a(40KD)單ー療法或用常規(guī)干擾素加利巴韋林來治療的患者中觀察到的。我們將此解釋為意味著該SNP發(fā)揮作用的機(jī)制與血清HCV RNA水平中的快速第一期下降相關(guān)，而不與較慢第二期下降或肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化相關(guān)。HCV RNA的第一期下降是經(jīng)過充分描述的現(xiàn)象，其在基于干擾素的療法起始后不久發(fā)生，提示為是特別的患者對(duì)干擾素的敏感性的標(biāo)志19。之后，該研究中使用的特別的芯片允許我們對(duì)除rsl2979860外的一系列SNP的顯著性等級(jí)進(jìn)行排序，所有的SNP都是在之前的研究中鑒定的12_14’2°’21。雖然在IL28b區(qū)域中鑒定了若干高度顯著的標(biāo)志物，在針對(duì)rsl297980調(diào)整后它們卻無一與SVR顯著相關(guān)。在針對(duì)rsl2979860調(diào)整后，僅ー個(gè)SNP(rs8099917)與EVR統(tǒng)計(jì)顯著相關(guān)；然而，在針對(duì)多重比較調(diào)整后，上述關(guān)聯(lián)性也不被視為是顯著的。此外，通過針對(duì)rsl2979860調(diào)整，我們能夠開始探索潛在的基因-基因相互作用，所述相互作用可以影響實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答的可能性。如前所述，在此方法之后，在初歩分析中在IL28b區(qū)域中鑒定的的其他高度顯著的SNP無ー保留；然而，掲示了位于4號(hào)染色體上的一系列之前未報(bào)道過的SNP。在包括上述研究在內(nèi)的多個(gè)回顧性研究中獲得的一致結(jié)果12_14’2°_23允許我們自信地認(rèn)為在IL28b的啟動(dòng)子區(qū)域中的SNP與使用基于干擾素的療法的治療結(jié)果高度相關(guān)。已經(jīng)提示在該區(qū)域中多個(gè)啟動(dòng)子之一中的變化改變了干擾素入的肝細(xì)胞表達(dá)。干擾素入是III型干擾素，觸發(fā)與I型干擾素(包括干擾素a )的Jak/Stat途徑重疊的信號(hào)傳遞途徑24_26。我們假設(shè)在具有“允許的(permissive)” SNP的患者中，HCV感染誘導(dǎo)局部生產(chǎn)干擾素，包括III型干擾素(例如IL28)。這導(dǎo)致在肝臟中干擾素誘導(dǎo)的基因表達(dá)。該假設(shè)與之前的報(bào)道一致，即對(duì)基于干擾素的療法的無應(yīng)答者在療法開始前，其肝臟中具有增加的干擾素刺激型基因(ISG)的肝表達(dá)，并且處于明顯的“預(yù)活化”狀態(tài)27。尚未能清楚解釋在內(nèi)源性ISG誘導(dǎo)水平和隨后對(duì)干擾素療法的應(yīng)答之間的明顯矛盾的關(guān)系。ー些研究人員推測(cè)與蛋白激酶PKR相似的ISG誘導(dǎo)對(duì)軸的某些下游效應(yīng)可能通過磷酸化真核起始因子2 a (eIF2a)抑制內(nèi)源性蛋白質(zhì)生產(chǎn)，并導(dǎo)致對(duì)外源性干擾素的進(jìn)ー步刺激不應(yīng)的 (refractory)的肝細(xì)胞不能進(jìn)ー步減弱蛋白質(zhì)生產(chǎn)28。HCV RNA通過內(nèi)部的核糖體進(jìn)入位點(diǎn)被翻譯，且部分地不依賴于eIF2a。因此，盡管是“預(yù)活化的”狀態(tài)，可以不減弱地繼續(xù)HCVRNA的復(fù)制和其他病毒粒子的裝配28。該假設(shè)解釋了為何在我們的分析中，較之更可治療的基因型，弱應(yīng)答的GWAS基因型與更低的病毒負(fù)載相關(guān)，盡管之前的分析提示増加的基線病毒負(fù)載是差的治療結(jié)果的標(biāo)志6。干擾素的內(nèi)源性生產(chǎn)部分地?fù)p害了病毒復(fù)制，但同時(shí)也損害了這些患者中的宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)合成?？赡艽嬖谶@樣的閾值，在所述閾值之上，宿主細(xì)胞不能進(jìn)ー步減少蛋白質(zhì)生產(chǎn)或増加ISG的刺激。因此，外源性干擾素不能增強(qiáng)宿主應(yīng)答。然而，與此相矛盾的是，施用外源性PEG化干擾素可以“拯救”對(duì)內(nèi)源性干擾素較不敏感的患者。遺傳多態(tài)性可能在ISG表達(dá)中發(fā)揮作用。這致使我們推測(cè)最終可能能夠選擇性地靶向干擾素途徑，以生產(chǎn)導(dǎo)致根除HCV的更有利的ISG譜。更具有挑戰(zhàn)性地是解釋4號(hào)染色體中的SNP與SVR而不與EVR相關(guān)的可能機(jī)制。最簡(jiǎn)單的解釋可能需要該區(qū)域中的基因涉及僅與SVR相關(guān)的現(xiàn)象，例如肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化。該機(jī)制還可能涉及額外的宿主-宿主或宿主-病毒基因相互作用，藉此兩個(gè)基因座都產(chǎn)生其效應(yīng)，并需要進(jìn)ー步的仔細(xì)評(píng)估。在IL28b區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的干擾素治療易感性基因座對(duì)使用現(xiàn)有的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(SOC)的療法(即，PEG干擾素加利巴韋林)具有啟示作用。在不久的將來，可以設(shè)想在ー些患者中，在療法開始前確定IL28b基因型，并且將所述患者不僅通過HCV基因型分類(如目前推薦的1)，而且通過人的基因型分類。與目前的治療規(guī)范相反，初始治療方案將基于病毒的和人的基因型。需要在預(yù)期的試驗(yàn)中論述利巴韋林在上下文中的推定的作用。該發(fā)現(xiàn)還對(duì)正在進(jìn)行的用于HCV療法的直接作用的抗病毒劑研發(fā)項(xiàng)目具有啟示作用。直接作用的抗病毒劑產(chǎn)生不依賴于免疫功能的特定抗病毒效應(yīng)，但認(rèn)為至少ー些研發(fā)中的藥物類型可受益于累加的(如果不是協(xié)同的)先天性免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。實(shí)際上，基于干擾素的療法很可能將保留治療的骨架，因?yàn)樾枰柚钩霈F(xiàn)抗性HCV. 29HCV RNA編碼可以抑制I型干擾素的誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)。例如，HCV的NS3-4A蛋白酶通過干擾干擾素調(diào)控因子-3 (IRF-3)的磷酸化作用，阻斷dsRNA-誘導(dǎo)的干擾素生產(chǎn)3°。因此，NS3-4A蛋白酶是雙治療靶，抑制其可以阻斷病毒復(fù)制和恢復(fù)IRF-3對(duì)HCV RNA復(fù)制的控制。當(dāng)與第二種小分子或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組合施用時(shí)具有強(qiáng)抗病毒效應(yīng)的蛋白酶抑制劑(例如特拉匹韋(Telaprevir))還抑制HCV籍以損害宿主干擾素應(yīng)答的蛋白酶的功能。重要的是觀察當(dāng)在具有干擾素不應(yīng)的和干擾素敏感的IL28b表現(xiàn)型的患者中組合直接作用的抗病毒劑與PEG干擾素加利巴韋林時(shí)，治療結(jié)果是否相似。干擾素不應(yīng)的患者對(duì)三重療法(直接作用的抗病毒劑加PEG干擾素加利巴韋林)的應(yīng)答可能與其僅接受使用直接作用的抗病毒劑的單ー療法相似。如果情況如上所述，則在用藥物(例如特拉匹韋)治療的過程中，具有干擾素不應(yīng)的IL28b表現(xiàn)型的患者對(duì)抗性突變的選擇更易感31。這些可能性提示了這樣的情形，其中具有干擾素易感的SNP(rsl2979860)的患者可能受益于使用PEG干擾素和利巴韋林的縮短的治療，而具有干擾素不應(yīng)的基因型的患者可能是延長(zhǎng)的治療持續(xù)時(shí)間和/或更密集的治療方案的候選對(duì)象。備選地，對(duì)于具有干擾素不應(yīng)的基因型的患者而言，直接作用的抗病毒劑的不含干擾素的組合方案可為更恰當(dāng)?shù)?。我們?dú)特的數(shù)據(jù)集突出了 rsl2979860SNP與EVR而非SVR的關(guān)聯(lián)，所述數(shù)據(jù)集包括對(duì)先前對(duì)使用PEG化干擾素標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的無應(yīng)答者的患者的PEG干擾素a -2a加利巴韋林 療法的注冊(cè)試驗(yàn)。換言之，該SNP定義了患者對(duì)干擾素的應(yīng)答，而不是對(duì)療法的最終應(yīng)答，并由于他們實(shí)現(xiàn)EVR的可能性因此幫助鑒定可能或不太可能經(jīng)歷SVR的患者。它不太可能獨(dú)立于EVR來預(yù)測(cè)SVR。這對(duì)于一起使用直接作用的抗病毒劑與干擾素具有巨大的啟示作用。利用干擾素應(yīng)答的基線遺傳預(yù)示允許調(diào)整直接作用的抗病毒療法，以及干擾素的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。被定義為干擾素應(yīng)答性低下的患者(即，在rsl2979860中2個(gè)T等位基因)可以是下文所述的小分子治療劑的差的候選對(duì)象，所述小分子治療劑依賴于內(nèi)源性或外源性干擾素介導(dǎo)的途徑的累積或協(xié)同效應(yīng)——特別地如果其是作為除SOC外的單種活性劑提供的。應(yīng)關(guān)心的是由于有效的單ー療法的結(jié)果，這些患者具有增加的出現(xiàn)藥物抗性突變的風(fēng)險(xiǎn)。相反，具有干擾素應(yīng)答表現(xiàn)型(即，在rsl2979860中2個(gè)C等位基因)的患者是對(duì)只使用SOC或與小分子的組合的療法的較短療程的優(yōu)秀候選對(duì)象。干擾素應(yīng)答性的遺傳素質(zhì)(predisposition)所允許的其他考慮是“協(xié)調(diào)”直接作用的抗病毒劑的組合。預(yù)測(cè)具有可接受的內(nèi)源性干擾素應(yīng)答的患者可以是靶向病毒功能的藥物(例如，對(duì)內(nèi)源性干擾素應(yīng)答也具有抑制性作用的蛋白酶抑制劑)的優(yōu)秀候選對(duì)象，以及減少病毒PAMP (病原體相關(guān)分子模式)量的藥物(例如，聚合酶抑制劑)的較差的候選對(duì)象，因其可損害患者通過患者的內(nèi)源性干擾素應(yīng)答來促進(jìn)自身治愈的能力。類似地，較之單獨(dú)的直接作用的抗病毒劑，或三重療法(S0C與ー種DAA)，預(yù)測(cè)具有低下的干擾素應(yīng)答的患者可為以“四重”療法作為第一線療法(2種直接作用的抗病毒劑，加入到PEG干擾素和利巴韋林)的候選對(duì)象。
實(shí)施例Tffe患者樣品收集和病毒學(xué)終點(diǎn)分析2次大型的多國(guó)隨機(jī)性III期試驗(yàn)中招募的患有慢性丙型肝炎患者亞群的樣品3’15。在ー個(gè)研究中，首次接受干擾素的患者隨機(jī)接受為其48周的僅使用PEG干擾素a-2a (40KD),或與利巴韋林組合,或常規(guī)干擾素a-2b加利巴韋林的治療3。僅前12周療程中對(duì)PEG干擾素a-2b(12KD)加利巴韋林的無應(yīng)答者有資格進(jìn)行第二個(gè)試驗(yàn)，其中，使患者隨機(jī)接受為期48或72周的、使用PEG干擾素a-2a(40KD)的標(biāo)準(zhǔn)或誘導(dǎo)劑量方案的治療15(全部患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的利巴韋林)。研究設(shè)計(jì)、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)以及這些試驗(yàn)的初步結(jié)果公開在別處3’15。從同意參與遺傳分析的患者收集的血液樣品儲(chǔ)藏在羅氏臨床樣品儲(chǔ)藏庫(RocheClinical Sample repository)中。在羅氏臨床樣品儲(chǔ)藏庫中提取DNA,并歸ー化為50ng/U L0 使用 Y 染色體特異性 TaqMan 測(cè)定(Applied Biosystems,Foster City, CA)首先對(duì)樣品進(jìn)行質(zhì)量檢查，評(píng)估DNA量和性別與符合臨床數(shù)據(jù)。病毒學(xué)終點(diǎn)包括定義為從基線至第12周血清中無法檢測(cè)到HCV RNA(由CobasAmplicor HCV Test, 2. 0 版，檢測(cè)限制 50IU/mL)或血清 HCVRNA 下降彡 2-log (由 CobasAmplicor HCV Monitor Test，2. 0版，定量限制600IU/mL)的早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)和定義 為在24周的未治療隨訪期結(jié)束時(shí)，無法檢測(cè)到HCV RNA ( < 50IU/mL)的持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。在SVR的GWAS分析中，應(yīng)答者組由來自首次接受干擾素的研究群體的具有SVR的全部I型基因型患者組成。無應(yīng)答者由I)來自由PEG化干擾素治療再次攻擊的研究群體的全部I型基因型非SVR患者，和2)來自用PEG化干擾素和利巴韋林治療的首次接受干擾素的研究群體的I型基因型的非SVR患者組成。因此，來自由PEG化干擾素再次攻擊的研究群體的群體的全部應(yīng)答者被排除在本分析之外。在EVR的GWAS分析中，EVR組由來自首次接受干擾素的研究群體的具有EVR的全部I型基因型患者組成。非EVR組由I)來自用PEG化干擾素再次攻擊的患者群體的全部患者，和2)來自首次接受治療的研究群體的用PEG化干擾素+利巴韋林治療的I型基因型非EVR患者組成。分別在每個(gè)試驗(yàn)中，在非I型基因型的患者中的自報(bào)道的高加索人的IL28B區(qū)域SNP中進(jìn)行額外的探索性研究。(參見結(jié)果章節(jié)的細(xì)節(jié))。基因分型數(shù)據(jù)分析使用HumanOmni IQuad (V I. 0)芯片和 iScan 掃描儀，在 Illumina Infinilim HDAssay Super上對(duì)樣品的1，016，423個(gè)標(biāo)志物進(jìn)行基因分型。實(shí)施初始質(zhì)量控制以由于重復(fù)樣品間的不一致的定型(call)、過剩雜合性、低定型率(く 0. 95)、簇分離、GenTrain分?jǐn)?shù)、強(qiáng)度和簇寬度來消除SNP。共計(jì)25個(gè)樣品未能通過初始質(zhì)量檢查或后續(xù)的基因分型嘗試。在質(zhì)量控制后，生成了具有基因型定型的1，002，139個(gè)SNP。計(jì)算自報(bào)告的高加索人群體的每條染色體的SNP數(shù)、等位基因頻率分布和哈迪溫伯格平衡。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在單變量邏輯回歸模型中評(píng)估病毒學(xué)應(yīng)答(EVR或SVR)和基線變量(年齡、體重指數(shù)[BMI]、HCV RNA水平和ALT商作為連續(xù)變量輸入；性別、HCV基因型、組織學(xué)診斷(存在或不存在肝硬化)和人種作為分類變量輸入)之間的關(guān)聯(lián)性。在針對(duì)基線BMI、性別、年齡、病毒負(fù)載、ALT商和主成分分析(PCA)組分調(diào)整后，使用邏輯回歸(PR0C LOGISTIC, SAS v9. 2)測(cè)試個(gè)體SNP和應(yīng)答/不應(yīng)答之間的關(guān)聯(lián)性。
如Purcell等人提出的16，使用以總?cè)后w(“pgt”)創(chuàng)造的祖先數(shù)據(jù)集，基于PCA進(jìn)行祖先分析?？?cè)后w補(bǔ)充了來自11個(gè)不同種族的對(duì)象集的HapMap III期創(chuàng)立者，并在SAS JMP Genomics (S AS Institute Inc. , Cary, NC, USA)中進(jìn)行分析。比較具有或沒有異常值的PCA組分。異常值被定義為這樣的個(gè)體，所述個(gè)體的祖先距離在前十個(gè)推斷的變異軸之ー上的平均值至少6倍標(biāo)準(zhǔn)差。去除位于X和Y染色體或線粒體DNA上的SNP，以及在HapMap III期創(chuàng)立者中沒有基因分型的SNP (釋放數(shù)27)，或者在具有已知的高度連鎖不平衡的區(qū)域(Chr5，44-51. 5Mb ；Chr6,24-36Mb ；Chr8,8-12Mb ；Chrll,42-58Mb ；Chrl7,40-43Mb)中的 SNP。使用窗ロ 大小1000，r2 < 0. 25和窗ロ偏移100的PLINK16使剩余的SNP稀疏。通過邏輯回歸分析來測(cè)試在病毒學(xué)應(yīng)答(EVR和SVR)和單個(gè)SNP之間的關(guān)聯(lián)性。針對(duì)基線特征(BMI、性別、年齡、基線HCV RNA水平、ALT商數(shù)和PCA組分)進(jìn)行調(diào)整。通過似然比測(cè)試(LRT)評(píng)估顯著性。無效模型定義如下病毒學(xué)應(yīng)答=BMI+性別+年齡+HCV RNA水平+ALT商+PCA組分。在無效模型中，假定SNP的遺傳效應(yīng)為0.備選模型定義如下病毒學(xué)應(yīng)答=BMI+性別+年齡+HCV RNA水平+ALT商+PCA組分+SNP。使用LRT比較每個(gè)備選模型(即，含SNP的)的最大可能性估計(jì)量與相應(yīng)的無效模型(即，不含SNP的)，其具有X平方分布和等于不同參數(shù)數(shù)量的自由度。SNP作為連續(xù)變量(0、1、2)輸入模型中。PCA組分代表分析群體中最高的5個(gè)組分。在自報(bào)告的高加索人群體和非I型基因型群體中運(yùn)行相似的模型。在高加索人“pgt”群體的IL-28區(qū)域中的顯著SNP(p < 10_5)中計(jì)算連鎖不平衡(LD)。在Haploview v4. I17中生成r2的LD圖,LD塊是通過Gabriel等人的方法18推斷的。結(jié)果可獲得共計(jì)406名首次接受治療的患者和426名未對(duì)之前用PEG干擾素a -2b(12KD)治療的過程應(yīng)答的患者的樣品。EVR分析基于來自800名患者的數(shù)據(jù)，包括363名實(shí)現(xiàn)了 EVR的個(gè)體(45% )和437名未實(shí)現(xiàn)EVR的個(gè)體(55% )。SVR分析基于來自663名患者的數(shù)據(jù)，包括245名實(shí)現(xiàn)了 SVR的個(gè)體(37% )和418名未實(shí)現(xiàn)SVR的個(gè)體(63%)。表I中顯示了包括在EVR和SVR分析中的患者的基線特征?；€因子的單變量邏輯回歸模型顯示HCV基因型(p = 1.50X10_25)、年齡(5. 80X 10べ8)、ALT 商(p = 7. 50 X I(Tiq)、人種(p = 9. 20X 10ィ)、BMI (p = 4. 70 X 10’和組織學(xué)診斷(p = I. 30X10’與EVR顯著相關(guān)，而HCV因型(p = 4. 30X 10—27)、年齡(p = 5. 50X 10べ8)、ALT 商(p = 2. IOX 1(T8)、人種(p = 2. IOX 1(T8)、組織學(xué)診斷(p =5. 40 X 10’、BMI (p = 7. 20 X I(Te)和 HCV RNA 水平(p = 0. 0022)與 SVR 顯著相關(guān)。應(yīng)注意的是，性別既不與EVR也不與SVR顯著相關(guān)，而HCV RNA水平不與SVR顯著相關(guān)。全體I型基因型群體中的GWAS結(jié)果由于高的血緣關(guān)系系數(shù)(表示高度的親緣關(guān)系)，排除了共計(jì)4個(gè)分析了基因型的樣品。來自I型基因型患者的數(shù)據(jù)的分析包括了 627名具有已知的EVR狀態(tài)的患者(215名應(yīng)答者[34.3%]和412名無應(yīng)答者[65.7%])和516名具有已知的SVR狀態(tài)的患者(128名應(yīng)答者[24. 8% ]和388名無應(yīng)答者[75. 2% ])。圖I中通過染色體展示了 SVR和EVR的基因組范圍關(guān)聯(lián)性的結(jié)果。在19號(hào)染色體的IL-28區(qū)域中鑒定出一系列高度顯著的p值。分位值-分位值圖顯示預(yù)期的p值和觀察的P值緊密符合，除了與19號(hào)染色體相關(guān)的p值的ー些大的偏差(圖2)。對(duì)SVR和EVR的邏輯回歸分析分別掲示了 12和19個(gè)SNP，p < 10_5(表2)。與SVR和EVR分別相關(guān)的前6個(gè)SNP是相同的，都落入了 19號(hào)染色體的IL-28區(qū)域內(nèi)。SVR 和 EVR 的前 2 個(gè) SNP 是 rsl2979860(分別為 p = 1.4X1(T21 和 p = 5.0X10，和 rsl2980275 (分別為 p = 5. 8X 10_18 和 p = 4. 9X 1(T23)。與 SVR 相關(guān)的剩余的 6 個(gè) SNP中(表2)，無一與EVR相關(guān)，無一位于19號(hào)染色體上，且4個(gè)(rs943897、rsl7671102、rs4961441和rsl892723)可能是由于稀有純合子類別中的少數(shù)觀察結(jié)果(BB < 10名個(gè)體)的假相關(guān)。在與EVR相關(guān)的剩余的13個(gè)SNP中(表2)，無一與SVR相關(guān)，僅I個(gè)位于19號(hào)染色體上，且2個(gè)(rsll89800和rs4975629)可能是假相關(guān)。 表3中顯示了總?cè)后w和自報(bào)告的高加索人亞群的任何SVR和EVR模型的p < 10_5的全部SNP的邏輯回歸分析。當(dāng)在針對(duì)rsl2979860的效應(yīng)進(jìn)行調(diào)整之后重復(fù)分析時(shí)，無ー標(biāo)志物與SVR顯著相關(guān)，且僅I個(gè)標(biāo)志物與EVR顯著相關(guān)(rs8099917，p = 0. 0130)。表3中顯示的對(duì)IL-28區(qū)域中的SNP之間的連鎖不平衡的后續(xù)研究表明了ー個(gè)具有高度連鎖不平衡的簇(在rsl2979860和rsl2980275之間，r2 = 0. 98)和下游的包含rsl2980275、rsl2979860、rs8109886 和 rs8099917 的第二個(gè) SNP 簇(圖 3)。圖Ic中顯示了針對(duì)rsl2979860調(diào)整后的SVR的基因組范圍的結(jié)果。在針對(duì)rsl2979860調(diào)整并選入了額外的無應(yīng)答者之后的邏輯回歸分析結(jié)果掲示了 p < 10_5的另外10個(gè)SNP (表4)。令人感興趣的是，最顯著的5個(gè)中的3個(gè)(rsl0009948、rsl0023606和rs7673763)位于4號(hào)染色體上。令人好奇的是，這些僅與SVR相關(guān)而不與EVR相關(guān)。解釋性分析在高加索人自報(bào)告群體中的rsl2979860為了更好地表征和理解在IL28B之間的相關(guān)性，首先在自報(bào)告的高加索人群體中的非I型基因型中探索了 rsl2979860之間的相關(guān)性。使用與GWAS相同的邏輯回歸模型，以5%名義第一類錯(cuò)誤，在SVR和rsl2979860C等位基因數(shù)量之間觀察到了臨界的顯著相關(guān)性(OR= I. 88,95% Cl =
, p = 0.06)。類似地，在 EVR 和 rsl2979860C 等位基因數(shù)量之間的顯著相關(guān)性(OR = 2. 27,95% Cl [I. 12 ；4. 70]，p = 0. 02)。此外，還2個(gè)試驗(yàn)中分別描述了 rsl2979860之間的相關(guān)性。在首次接受治療的群體中，觀察到了 EVR和rsl2979860C等位基因之間的相關(guān)性，OR為大約5 (OR = 4. 9895%Cl [2. 35 ；10. 53]，p = 2. 6X10_5)。在全部3個(gè)治療層次中都持續(xù)觀察到了相關(guān)性。在PEG化干擾素療法失敗的患者群體中，沒有發(fā)現(xiàn)與持續(xù)性病毒應(yīng)答的相關(guān)性。然而，當(dāng)比較EVR (N= 185)和無EVR (N= 154)時(shí)，與rsl2979860的相關(guān)性持續(xù)存在(0R=I. 91 [I. 22 ；2. 96],p = 0. 003)。相關(guān)性不依賴于基線時(shí)的病毒負(fù)載、性別、年齡、治療和ALT 商。根據(jù)本公開內(nèi)容，可以在不進(jìn)行過多的實(shí)驗(yàn)的條件下，制備和執(zhí)行本文中公開和要求保護(hù)的全部組合物和/或方法。雖然本發(fā)明的組合物和方法是按照優(yōu)選的實(shí)施方案描述的，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是可以在不脫離本發(fā)明的主_、范圍和概念范圍內(nèi)，對(duì)本文描述的組合物和/或方法、方法中的步驟或步驟的順序進(jìn)行改變。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的全部此類相似的取代和修改都被視為落入由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的主旨、范圍和概念范圍內(nèi)。參考文獻(xiàn):I. Ghany MG，Strader DB，Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management，andtreatment of hepatitis C An update. Hepatology 2009 ；49 :1335-1374.2. 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權(quán)利要求
1.預(yù)測(cè)感染了HCV的人類對(duì)象對(duì)于基于干擾素的治療的早期病毒學(xué)應(yīng)答的方法，所述方法包括 提供來自所述人類對(duì)象的樣品并鑒定存在于單核苷酸多態(tài)性rsl2979860處的核苷酸，其中，所述對(duì)象中rsl2979860處存在至少ー個(gè)C等位基因表示相對(duì)于rsl2979860處存在兩個(gè)T等位基因的對(duì)象的更高的早期病毒學(xué)應(yīng)答的可能性。
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述對(duì)象感染了I型基因型HCV。
3.權(quán)利要求2的方法，其中先前沒有用干擾素治療過所述對(duì)象。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述基于干擾素的治療包含選自PEG干擾素a_2a單ー療法、PEG干擾素a-2a與利巴韋林,或干擾素a-2b與利巴韋林的治療。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述對(duì)象沒有從先前的PEG干擾素a-2b與利巴韋林的治療中實(shí)現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述基于干擾素的治療包含PEG干擾素a_2a與利巴韋林。
7.預(yù)測(cè)感染了HCV的人類對(duì)象對(duì)于基于干擾素的治療的早期病毒學(xué)應(yīng)答的方法，所述方法包括 提供來自所述人類對(duì)象的樣品并鑒定存在于單核苷酸多態(tài)性rsl2979860處的核苷酸，其中，所述對(duì)象中rsl2979860處存在兩個(gè)T等位基因表示相對(duì)于rsl2979860處存在至少ー個(gè)C等位基因的對(duì)象的更高的無早期病毒學(xué)應(yīng)答的可能性。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述對(duì)象感染了I型基因型HCV。
9.權(quán)利要求8的方法，其中先前沒有用干擾素治療過所述對(duì)象。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述基于干擾素的治療包含選自PEG干擾素a_2a單ー療法、PEG干擾素a -2a與利巴韋林,或干擾素a -2b與利巴韋林的治療。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述對(duì)象沒有從先前的PEG干擾素a-2b與利巴韋林的治療中實(shí)現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述基于干擾素的治療包含PEG干擾素a-2a與利巴韋林。
13.選擇在感染了HCV的人類對(duì)象中實(shí)現(xiàn)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答的基于干擾素的治療的持續(xù)時(shí)間的方法，其中所述基于干擾素的治療選自PEG干擾素a _2a與利巴韋林，PEG干擾素a -2a與直接作用的抗病毒劑、PEG干擾素a -2a與利巴,林和直接作用的抗病毒劑,或利巴韋林與直接作用的抗病毒劑(以及內(nèi)源性干擾素)，所述方法包括 提供來自所述人類對(duì)象的樣品并鑒定存在于單核苷酸多態(tài)性rsl2979860處的核苷酸，其中，所述對(duì)象中rsl2979860處存在至少ー個(gè)C等位基因表示相對(duì)于rsl2979860處存在兩個(gè)T等位基因的對(duì)象，所述基于干擾素的治療在更短的持續(xù)時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述對(duì)象感染了I型基因型HCV。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述直接作用的抗病毒劑是HCV蛋白酶抑制劑。
16.預(yù)測(cè)感染了HCV的人類對(duì)象對(duì)于使用PEG干擾素a _2a、利巴韋林與直接作用的抗病毒劑治療的應(yīng)答的方法，所述方法包括 提供來自所述人類對(duì)象的樣品并鑒定存在于單核苷酸多態(tài)性rsl2979860處的核苷酸，其中，所述對(duì)象中rsl2979860處存在至少ー個(gè)C等位基因表示相對(duì)于在rsl2979860處存在兩個(gè)T等位基因的對(duì)象，所述對(duì)象對(duì)于所述治療實(shí)現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答或持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答的更高的可能性。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述對(duì)象感染了I型基因型HCV。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述直接作用的抗病毒劑是HCV蛋白酶抑制劑。
19.預(yù)測(cè)感染了HCV的人類對(duì)象對(duì)于使用PEG干擾素a-2A、利巴韋林與直接作用的抗病毒劑治療的應(yīng)答的方法，所述方法包括 提供來自所述人類對(duì)象的樣品并鑒定存在于單核苷酸多態(tài)性rsl2979860處的核苷酸，其中，所述對(duì)象中rsl2979860處存在兩個(gè)T等位基因表示相對(duì)于rsl2979860處存在至少ー個(gè)C等位基因的對(duì)象，所述對(duì)象對(duì)于所述治療無法實(shí)現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答或持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答的更高的可能性。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述對(duì)象感染了I型基因型HCV。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述直接作用的抗病毒劑是HCV蛋白酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即19號(hào)染色體上的單核苷酸多態(tài)性(SNP)和接受基于干擾素的治療的丙型肝炎病毒(HCV)患者的多樣性群體中的病毒學(xué)結(jié)果之間的相關(guān)性。
文檔編號(hào)C12Q1/70GK102869792SQ201180019151
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者T·舒, L·埃塞奧克斯, S·杰默, U·洛帕汀, N·舒爾曼, J·托梅斯 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司