用于增強對hsp47表達的調節(jié)的類視黃醇-脂質體的制作方法
【專利摘要】描述了包含雙鏈核酸分子的藥物組合物，所述雙鏈核酸分子包含有義鏈和反義鏈，其中所述有義鏈和反義鏈選自描述于SERPINH1_2(SEQ?ID?NO:60和127)、SERPINH1_45a(SEQ?ID?NO:98和165)、和SERPINH1_51(SEQ?ID?NO:101和168)的寡核苷酸，以及描述了包含類視黃醇和脂質媒介物的藥物載體，和使用這些藥物組合物來治療hsp47相關疾病(包括纖維化)的方法。
【專利說明】用于增強對HSP47表達的調節(jié)的類視黃醇-脂質體
[0001]相關申請交叉引用
[0002]本申請要求2011年6月15日提交的美國臨時申請N0.61/497，447和2011年6月8日提交的美國臨時申請N0.61/494，832的權益。其各自以其整體通過引用并入本文。
【技術領域】
[0003]本文提供的是藥物組合物，其包含用于增強SiRNA對hsp47表達的調節(jié)的類視黃醇-脂質體。
【背景技術】
[0004]肝的纖維化可以由于激活的肝星狀細胞(HSC)造成，導致多種類型的膠原分子和纖連蛋白沉積在間質組織上。這可能導致肝硬化、肝功能衰竭和/或肝細胞癌。此外，通過與肝纖維化相同的機制，胰囊性纖維化的結果發(fā)展成慢性胰腺炎(Madro，et al.，2004;MedSci Monit.10: RA166-70; Jaster, 2004, Mol Cancer.6:26)。此外，星狀細胞存在于聲帶和喉部疾病中，例如聲帶瘢痕、聲帶粘膜纖維化和喉部纖維化。為了預防或治療這些器官和身體其他地方的纖維化，需要開發(fā)藥物載體和藥物載體試劑盒。
[0005]星狀細胞是治療纖維化的重要的靶候選物之一(Fallowfield etal.，2004，Expert Opin Ther Targets.8:423-35;Pinzanij et al.，2004，Dig LiverDis.36:231-42)。在纖維化期間，星狀細胞被來自附近細胞的細胞因子激活產(chǎn)生許多導致肝纖維化的因子。星狀細胞儲存維生素A，并屬于成肌纖維細胞家族。
`[0006]預防或治療纖維化的治療方法嘗試控制膠原蛋白代謝、加速膠原蛋白降解系統(tǒng)和抑制星狀細胞的激活。然而，在所有這些情況中，作用的低特異性和/或低的器官特異性限制了效力且不良副作用產(chǎn)生問題。
[0007]還沒有將膠原蛋白合成的抑制建立為治療方法。由于導致副作用的可能性，靶向膠原蛋白產(chǎn)生的分子的潛力是有限的。抑制膠原蛋白產(chǎn)生直接地提供另一種預防或治療纖維化的治療方法。這樣的方法需要控制膠原蛋白1-1v型中的一或多種不同類型。實現(xiàn)這的方法可以是通過熱休克蛋白47 (HSP47)，其是細胞內(nèi)運輸必需的和多種類型的膠原蛋白的分子成熟必要的膠原蛋白特異性分子伴侶。因此，如果可以特異性地在星狀細胞中控制HSP47的功能，則有可能抑制肝纖維化。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本申請涉及藥物載體和藥物載體試劑盒，其使得診斷和/或治療藥物被特異性地運輸至星狀細胞。本申請中的藥物載體可以選自聚合物微團(micelle)、脂質體、乳劑、微球體、和納米球形式，并通過向其結合或包括在其中，類視黃醇或類視黃醇綴合物和治療藥物可以被特異性地運輸至HSC。類視黃醇包括維生素A、視黃醛、視黃酸、飽和維生素A、維甲酸、阿達帕林或視黃醇棕櫚酸酯、以及芬維A銨(4-HPR)。此外，通過制備所述藥物載體來包括選自TGFii活性抑制劑如截短的TGFi3 II型受體和可溶的TGFi3 II型受體，生長因子制備物如HGF，產(chǎn)MMP啟動子如含MMP基因的腺病毒載體，細胞激活抑制劑和/或生長抑制劑包括PPAR y -配體、血管緊張素1-1I型受體拮抗劑、PDGF酪氨酸激酶抑制劑、和鈉通道阻滯劑如阿米洛利，和細胞凋亡誘導物如化合物861及膠霉毒素的一種分子或多種分子；以及通過將其口服、胃腸外、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用至具有纖維化風險或纖維化癥狀的患者或患有不同纖維化相關疾病如肝硬化、肝功能衰竭、肝癌或慢性胰腺炎的患者，星狀細胞的激活能夠被抑制，由此預防、抑制或改善所述患者中的纖維化和/或纖維化相關疾病病癥?；蛘?，或另外地，通過使用其中包裝有特異性抑制HSP47或--ΜΡ (MMP抑制劑)的核酶、反義RNA、或siRNA，1-1V型膠原蛋白的分泌可以同時被抑制，結果是可以有效地抑制纖維發(fā)生。
[0010]本申請的一個實施方案是包含雙鏈核酸分子和藥物載體的藥物組合物，所述雙鏈核酸分子包含有義鏈和反義鏈，其中所述有義和反義鏈選自如下表4中的描述為 SERPINH1_2 (SEQ ID NO: 60 和 127)、SERPINHl_45a (SEQ ID NO: 98 和 165)和SERPINH1_51(SEQ ID NOS: 101和168)的寡核苷酸，并且所述藥物載體包含脂質囊泡(vesicle)和類視黃醇或類視黃醇綴合物的混合物。類視黃醇可以是以下的一或多種:維生素A、視黃酸、飽和維生素A、視黃醛、維甲酸、阿達帕林、視黃醇棕櫚酸酯、或芬維A銨。優(yōu)選地，所述類視黃醇包含視黃酸的綴合物，最優(yōu)選地包含類視黃醇-PEG綴合物。所述脂質囊泡可以由脂質分子雙層構成，并可以進一步包含類視黃醇。類視黃醇優(yōu)選地以0.2wt%-20wt%的濃度存在于所述藥物載體中。所述脂質囊泡可以包含內(nèi)表面和外表面，所述內(nèi)表面包囊化所述脂質囊泡的內(nèi)部，所述外表面能夠接近所述脂質囊泡外部的水性介質。所述類視黃醇可以與所述脂質雙層相連。所述雙鏈核酸可以被暴露于所述脂質囊泡的外表面上。
[0011 ] 在一些實施方案中，所述雙鏈核酸分子包括反義鏈和有義鏈，所述反義鏈具有SEQID NO: 127并包含2’ -O-甲基(2’ OMe)-修飾的核糖核苷酸，在位置1、5、6或7至少一個處的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的3’端非核苷酸部分；而所述有義鏈具有SEQ ID NO:60并包含至少一個2’ -5’ -核糖核苷酸或2’ OMe修飾的核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的3’端非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的反向脫堿基部分。在優(yōu)選的實施方案中，所述反義鏈是SEQ ID N0:127并包含在位置3、5、9、11、13、15、17和19處的2’0Me修飾的核糖核苷酸，在位置7處的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的非核苷酸部分；且所述有義鏈是SEQ ID N0:60并包含在3’端位置15、16、17、18、和19的5個連續(xù)2’ _5’ -核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的反向脫堿基部分。在一些實施方案中，所述雙鏈核酸分子還包括在反義鏈位置I的2’ OMe修飾的核糖核苷酸或2’-5’_核糖核苷酸。(本文提及核苷酸位置，對于雙鏈核酸分子的有義和反義鏈兩者，均是基于寡核苷酸的5’ >3’方向。)
[0012]在多種實施方案中，有義鏈是SEQ ID NO:98并包含3’端位置中的2’ -5’ -核糖核酸，與3’ -端共價連接的非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的反向脫堿基部分；且反義鏈是SEQ ID NO: 165并包含2’ OMe修飾的核糖核苷酸，在位置5、6或7中至少一個的2’ _5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的非核苷酸部分。在優(yōu)選的實施方案中，有義鏈是SEQ ID NO:98并包含在位置15、16、17、18、和19處的2’-5’-核糖核苷酸，與3’-端共價連接的C3-0H3’部分，和與5’ -端共價連接的反向脫堿基脫氧核糖核苷酸部分；且反義鏈是SEQ ID NO: 165并包含在位置4、6、8、11、13、15、17、和19處的2’0Me修飾的核糖核苷酸，在位置7的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的C3P1-C30H部分。在一些實施方案中，所述雙鏈核酸還包含在位置2的2’ OMe修飾的核糖核苷酸。
[0013]在多種實施方案中，有義鏈是SEQ ID NO: 101并包含2’ OMe修飾的核糖核苷酸，任選存在的在位置9或10之一的2’ -5’ -核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的非核苷酸部分，與5’ -端共價連接的反向的脫堿基部分；且反義鏈是SEQ ID NO: 168并包含2’ OMe修飾的核糖核苷酸，在位置5、6或7至少一個處的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的非核苷酸部分。在優(yōu)選的實施方案中，有義鏈是SEQ ID N0:101并包含在位置4、11、13和17處的2’ OMe修飾的核糖核苷酸，在位置9的2’ -5’ -核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的C30H非核苷酸部分，與5’ -端共價連接的反向的脫堿基脫氧核糖核苷酸部分；且反義鏈是SEQ ID NO: 168并包含在位置1、4、8、11和15的2’ OMe修飾的核糖核苷酸，在位置6的2’ _5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的C3P1-C30H部分。在某些實施方案中，所述雙鏈核酸分子還包括反義鏈中位置13和或在有義鏈中位置2的2’ OMe修飾的核糖核苷酸。
[0014]另一方面是藥物組合物，其包含雙鏈核酸分子和藥物載體，所述藥物載體包含類視黃醇和脂質的混合物，其中所述雙鏈寡核苷酸化合物包括結構(Al):
[0015](Al) 5’(N)x-Z3’(反義鏈)
[0016]3，Z，-(N，)y - z"5，(有義鏈)
[0017]其中N和N’各自為可未經(jīng)修飾或經(jīng)修飾的核苷酸，或非常規(guī)部分；其中(N)X和(N’)y各自為其中每個連續(xù)N或N’通過共價鍵與下一個N或N’連接的寡核苷酸；其中Z和V各自獨立地存在或不存在，但如果存在則獨立地包括在其存在的鏈的3’末端共價連接的1-5個連續(xù)核苷酸或非核苷酸部分或其組合；其中z”可能存在或不存在，但如果存在貝U為在(N’)y的5’末端共價連接的加帽部分；其中X和y各自獨立地為18至40之間的整數(shù)；
[0018]其中(N，)y的序列與(N)X的序列互補；并且其中(N)X包括SEQ ID NO:1所示例的人hsp47的mRNA編碼序列的反義序列，SEQ ID NO:1如下所示。
[0019]
【權利要求】
1.藥物組合物，其包含藥物載體和雙鏈核酸分子，其中所述藥物載體包含星狀細胞特異量的類視黃醇，且其中所述雙鏈核酸分子包含以下結構: 5’ (N)x-Z 3’(反義鏈) 3’ V -(N’)y-z” 5’(有義鏈) 其中N和N’各自為可未經(jīng)修飾或經(jīng)修飾的核苷酸，或非常規(guī)部分； 其中(N)j^P (N’)y各自為其中每個連續(xù)N或N’通過共價鍵與下一個N或N’連接的寡核苷酸； 其中Z和V各自獨立地存在或不存在，但如果存在則獨立地包括在其存在的鏈的3’末端共價連接的1-5個連續(xù)核苷酸或非核苷酸部分或其組合； 其中z”可以存在或不存在，但如果存在則為在(N’ )y的5’末端共價連接的加帽部分； 其中X和y各自獨立地為18至40之間的整數(shù)； 其中(N’ )y的序列與(N)x的序列互補；并且 其中(N)x包括SEQ ID NO:1所示人hsp47的mRNA編碼序列的反義序列。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述siRNA包含選自序列SEQID NO:60和 127(SERPINH1_2)、 SEQ ID NO:98 和 165(SERPINHl_45a)、和 SEQ ID NO:101 和168(SERPINH1_51)的寡核苷酸序列。
3.權利要求1的藥物組合物，其中所述類視黃醇由選自維生素A、視黃酸、視黃醛、維甲酸、阿達帕林、視黃醇棕櫚酸酯和芬維A銨(4-HPR)的分子組成。
4.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物載體還包括聚乙二醇分子綴合的類視黃醇分子。
5.權利要求4的藥物組合物，其中所述聚乙二醇分子綴合的類視黃醇分子是diVA-PEG-diVA。
6.權利要求1的藥物組合物，其中在所述藥物載體到達所述星狀細胞之前所述類視黃醇至少部分地暴露于所述藥物載體的外部。
7.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物載體為選自聚合物微團、脂質體、乳劑、微球和納米球的形式。
8.權利要求7的藥物組合物，其中所述藥物載體是包含脂質分子雙層的脂質囊泡的形式。
9.權利要求8的藥物組合物，其中所述類視黃醇是所述脂質分子的0.2wt%至20wt%。
10.權利要求8的藥物組合物，其中所述脂質分子包含HEDC。
11.權利要求10的藥物組合物，其中所述脂質分子包含S104。
12.權利要求1的藥物組合物，其中所述雙鏈核酸分子暴露于所述脂質囊泡的外表面。
13.權利要求1的藥物組合物，其中所述雙鏈核酸分子被所述脂質囊泡包囊化。
14.權利要求13的藥物組合物，其中所述雙鏈核酸分子對核酸酶有抗性。
15.權利要求1-14中任一項的藥物組合物，其中所述雙鏈核酸分子的一條鏈包含SEQID NO: 127 且第二條鏈包含 SEQ ID NO:60。
16.權利要求15的藥物組合物，其中所述反義鏈包含SEQID NO: 127，且所述有義鏈包含 SEQ ID NO:60。
17.權利要求16的藥物組合物，其中所述反義鏈還包含2’-0_甲基修飾的核糖核苷酸，在位置1、5、6或7至少一處的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的非核苷酸部分；且其中所述有義鏈還包含至少一個2’ -5’ -核糖核苷酸或2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的帽部分。
18.權利要求16的藥物組合物，其中所述反義鏈還包含在位置3、5、9、11、13、15、17和19處的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，在位置7處的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的非核苷酸部分；且其中所述有義鏈還包含在3’端位置15、16、17、18、和19的5個連續(xù)2’ _5’ -核糖核苷酸，在3’端共價連接的非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的反向脫喊基部分。
19.權利要求16的藥物組合物，其中所述反義鏈還包含在位置1、3、5、9、11、13、15、17、和19處的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的C3C3非核苷酸部分；且其中所述有義鏈還包含與3’ -端共價連接的C3Pi非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的反向脫喊基部分。
20.權利要求16的藥物組合物，其中所述反義鏈還包含在位置1、3、5、9、11、13、15、17和19處的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，在位置7處的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的C3P1-C30H非核苷酸部分；且其中所述有義鏈還包含在3’端位置15、16、17、18、和19的5個連續(xù)2’ -5’ -核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的C3Pi非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的反向脫堿基部分。
21.權利要求16的藥物組合物，其中所述反義鏈還包含在位置1、3、5、9、11、13、15、17和19處的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，在位置7處的2’ _5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的C3P1-C30H非核苷酸部分；且其中所述有義鏈還包含在3’端位置15、16、17、18、和19的5個連續(xù)2’ -5’ -核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的C3Pi非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的反向脫堿基部`分。
22.權利要求16的藥物組合物，其中所述反義鏈還包含在位置1、3、5、9、11、13、15、17和19處的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，在位置7處的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的C3P1-C30H非核苷酸部分；且其中所述有義鏈還包含在位置7、13、16、和18處的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，在位置9處的2’ -5’ -核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的C3非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的反向脫堿基部分。
23.權利要求1-14中任一項的藥物組合物，其中所述雙鏈核酸分子的一條鏈包含SEQID NO:98 且第二條鏈包含 SEQ ID NO: 165。
24.權利要求23的藥物組合物，其中所述有義鏈包含SEQID NO: 98，且所述反義鏈包含 SEQ ID NO:165。
25.權利要求24的藥物組合物，其中所述有義鏈還包含在3’端處或附近的位置的2’ _5’ -核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的帽部分；且所述反義鏈還包含2’-0_甲基修飾的核糖核苷酸，在位置5、6或7至少一處的2’-5’_核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的非核苷酸部分。
26.權利要求24的藥物組合物，其中所述有義鏈還包含在位置15、16、17、18、和19處的2’ -5’ -核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的C3-OH3’部分，和與5’ -端共價連接的反向脫堿基脫氧核糖核苷酸部分；且所述反義鏈還并包含在位置2、4、6、8、11、13、15、17、和19處的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，在位置7的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的C3P1-C30H部分。
27.權利要求1-14中任一項的藥物組合物，其中所述雙鏈核酸分子的一條鏈包含SEQID NO: 101 且第二條鏈包含 SEQ ID NO: 168。
28.權利要求1的藥物組合物，其中所述有義鏈包含SEQID NO: 101，且所述反義鏈包含 SEQ ID NO:168。
29.權利要求28的藥物組合物，其中所述有義鏈還包含2’-O-甲基修飾的嘧啶核糖核苷酸、在位置9、或10的2’ -5’ -核糖核苷酸、與3’ -端共價連接的非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的帽部分；且其中所述反義鏈還包含2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸、在位置5、6或7至少一處的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的非核苷酸部分。
30.權利要求28的藥物組合物，其中所述有義鏈還包含在位置4、11、13和17處的2’-O-甲基修飾的核糖核苷酸，在位置9的2’-5’-核糖核苷酸，與3’-端共價連接的C30H非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的反向的脫堿基脫氧核糖核苷酸部分；且所述反義鏈還包含在位置1、4、8、11和15的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，在位置6的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的C3P1-C30H部分。
31.權利要求28的藥物組合物，其中所述有義鏈還包含在位置4、11、13和17處的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的C30H非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的反向的脫堿基脫氧核糖核苷酸部分；且所述反義鏈還包含在位置1、4、8、13和15的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，在位置6的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的C3P1-C30H 部分。
32.權利要求28的 藥物組合物，其中所述有義鏈還包含在位置2、4、11、13和17處的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，與3’ -端共價連接的C30H非核苷酸部分，和與5’ -端共價連接的反向的脫堿基脫氧核糖核苷酸部分；且所述反義鏈還包含在位置1、4、8、11和15的2’ -O-甲基修飾的核糖核苷酸，在位置6的2’ -5’ -核糖核苷酸，和與3’ -端共價連接的C3P1-C30H 部分。
33.權利要求1-32中任一項的藥物組合物，其中所述雙鏈核酸分子在星狀細胞中降低hsp47表達。
34.權利要求1-32中任一項的藥物組合物，其中所述組合物預防或治療與hsp47相關的疾病。
35.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述組合物預防或治療選自以下的疾病:包括肝、肺、腎、胰腺、皮膚、心臟、腦、腸、結腸、聲帶、腹膜、眼睛、肌肉、骨髓、骨、卵巢、輸尿管和子宮的器官和組織的纖維化；癌癥和癌癥相關纖維化組織。
36.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物預防或治療肝纖維化。
37.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物預防或治療肺纖維化。
38.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物預防或治療腎纖維化。
39.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物預防或治療腹膜纖維化。
40.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物預防或治療慢性肝損傷。
41.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物預防或治療原纖維生成。
42.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述組合物預防或治療歸因于肝移植后的丙型肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝硬化；特發(fā)性肺纖維化；導致肺纖維化的放射性肺炎；糖尿病性腎病；與持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)相關的腹膜硬化或眼部瘢痕性類天庖瘡。
43.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述組合物預防或治療歸因于肝移植后的丙型肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝硬化。
44.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述組合物預防或治療特發(fā)性肺纖維化。
45.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述組合物預防或治療導致肺纖維化的放射性肺炎。
46.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述組合物預防或治療糖尿病性腎病。
47.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述組合物預防或治療與持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)相關的腹膜硬化。`
48.權利要求1-34中任一項的藥物組合物，其中所述組合物預防或治療眼部瘢痕性類天庖瘡。
49.治療或預防疾病的方法，所述方法包括給有需要的對象施用有效量的權利要求1-48任一項的藥物組合物。
50.權利要求49的方法，其中所述疾病選自肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌、胰腺炎、胰臟纖維化、胰腺癌、聲帶瘢痕、聲帶粘膜纖維化、和喉部纖維化。
51.權利要求49的方法，其中所述疾病是肝炎或肝纖維化。
52.權利要求49的方法，其中所述疾病與慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染相關。
53.權利要求49的方法，其中胃腸外施用所述制備物。
【文檔編號】C12N15/11GK103781909SQ201280028300
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年6月8日 優(yōu)先權日:2011年6月8日
【發(fā)明者】新津洋司郎, J·E·佩恩, V·克諾波夫, V·阿科皮揚, R·P·維特, M·艾哈麥丁, L·A·佩雷爾曼, 田中康進, E·范斯坦, S·阿維肯納胡姆, H·卡林斯基, I·梅特, 味吞憲二郎, 應文斌, 劉蕓 申請人:日東電工株式會社