原人參三醇衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類原人參三醇衍生物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明所提供的原人參三醇衍生物，其結(jié)構(gòu)式為式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ和式Ⅴ。本發(fā)明利用微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，對(duì)原人參三醇成功地進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了多種新型化合物，通過(guò)體外抗腫瘤細(xì)胞試驗(yàn)證實(shí)，這些化合物具有較好的抗腫瘤活性，可以作為抗腫瘤藥物的活性成分，具有廣泛的用途。
【專利說(shuō)明】原人參H醇衍生物及其制備方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及原人參H醇衍生物及其制備方法W及該衍生 物的醫(yī)藥用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是危害人類健康的主要疾病之一，研究和開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物一直是醫(yī)藥領(lǐng) 域的重要研究?jī)?nèi)容。天然產(chǎn)物一直是人類尋找有效活性成分的源泉，在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，一 方面具有良好活性的天然產(chǎn)物可W直接被用于臨床；另一方面，W天然活性成分為先導(dǎo)化 合物，通過(guò)有機(jī)合成、結(jié)構(gòu)改造等方法尋找和開(kāi)發(fā)新的高效低毒藥物，是被實(shí)踐證明最行之 有效的開(kāi)發(fā)新藥的途徑之一。
[0003] 人參中的主要活性成分人參皂巧具有良好的抗腫瘤作用，無(wú)論是體外細(xì)胞試驗(yàn)， 還是流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果均表明此類化合物具有抗腫瘤和降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的活性?，F(xiàn)代的藥 理研究表明，作為巧元的原人參H醇的抑瘤作用比相應(yīng)的皂巧更強(qiáng)。但是，原人參H醇屬于 四環(huán)H聰類化合物，缺乏活潑基團(tuán)，反應(yīng)位點(diǎn)少，采用常規(guī)化學(xué)反應(yīng)方法難W制備出滿足要 求的衍生物。
[0004] 微生物轉(zhuǎn)化的本質(zhì)是某種微生物將一種物質(zhì)（底物）轉(zhuǎn)化成為另一種物質(zhì)（產(chǎn) 物）的過(guò)程，該一過(guò)程是由某種微生物產(chǎn)生的一種或幾種特殊的胞外或胞內(nèi)酶作為生物催 化劑進(jìn)行的一種或幾種化學(xué)反應(yīng)，簡(jiǎn)言之，即為一種利用微生物酶或微生物本身的合成技 術(shù)。該些具有生物催化劑作用的酶大多數(shù)對(duì)其微生物的生命過(guò)程也是必需的，但在微生物 轉(zhuǎn)化過(guò)程中，該些酶僅作為生物催化劑用于化學(xué)反應(yīng)。由于微生物產(chǎn)生的該些能夠被用于 化學(xué)反應(yīng)的大多數(shù)生物催化劑不僅能夠利用自身的底物及其類似物，且有時(shí)對(duì)外源添加的 底物也具有同樣的催化作用，即能催化非天然的反應(yīng)，因而微生物轉(zhuǎn)化可W認(rèn)為是有機(jī)化 學(xué)反應(yīng)中的一個(gè)特殊的分支。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一系列原人參H醇衍生物及其制備方法。 本發(fā)明具體技術(shù)方案如下： 具有下列結(jié)構(gòu)式的原人參H醇衍生物或其藥學(xué)上可成的鹽，

【權(quán)利要求】
1. 具有下列結(jié)構(gòu)式的原人參三醇衍生物或其藥學(xué)上可成的鹽，
其中，R1代表羥基或羰基，R2代表

或者
馬、1?4、1?5、1? 6代表11或0!1。
2. 如權(quán)利要求1所述的的原人參三醇衍生物或其藥學(xué)上可成的鹽，其特征在于所述 R3、R4、R5、R6 代表H或a-0H。
3. 如權(quán)利要求2所述的原人參三醇衍生物或其藥學(xué)上可成的鹽，具有下列結(jié)構(gòu)式的， 其特征在于，

其中，R1代表羰基，R2代表〖者 馬、1?4、1?5、1?6代表!1 ;
f9 或者，R1代表羰基，R2代_
R3、R5、R6代表H，R4代表a-OH; 或者，R1代表羰基，R2代表
_R3、R4、R6代表H，R5代表a-OH; 或者，R1代表羥基，R2代表
R3、R4、R5、R6代表Η。
4. 如權(quán)利要求1-3之一項(xiàng)所述原人參三醇衍生物的制備方法，包括如下步驟： 1) 發(fā)酵培養(yǎng)微生物，向培養(yǎng)基中加入原人參三醇，接著進(jìn)行轉(zhuǎn)化培養(yǎng)，除去菌絲體后得 到發(fā)酵液，所述微生物為犁頭霉，小克銀漢霉，毛霉，鏈格孢，紅酵母，共頭霉或根霉屬的菌 株； 2) 將所述發(fā)酵液經(jīng)萃取，得到轉(zhuǎn)化物； 3) 將所述轉(zhuǎn)化物經(jīng)過(guò)柱層析純化，所述硅膠柱純化采用二氯甲烷-無(wú)水乙醇兩相系統(tǒng) 梯度洗脫，收集合并組分； 4) 將所述組分用反相高效液相色譜純化，得到如權(quán)利要求1所述原人參三醇衍生物。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述微生物為犁頭霉或毛霉屬的菌株。
6. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)所述培養(yǎng)基中原人參三醇的 濃度為 2-2000μg/mL。
7. 含有權(quán)利要求1-3之一項(xiàng)所述原人參三醇衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物含有如權(quán)利要求1-3之一項(xiàng)所述原 人參三醇衍生物或其藥學(xué)上可成的鹽中的一種或幾種以及藥學(xué)上可以接受的載體。
【文檔編號(hào)】C12P33/06GK104447931SQ201410648722
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月14日
【發(fā)明者】陳廣通, 宋妍, 李建林, 葛紅娟, 李 杰, 黃金華 申請(qǐng)人:南通大學(xué)