一種可用于腫瘤治療的嘧啶類(lèi)丙氨酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種可用于腫瘤治療的嘧啶類(lèi)丙氨酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于抗腫瘤藥物的合成的技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：一種可用于腫瘤治療的嘧啶類(lèi)丙氨酸衍生物，包括1?胸腺嘧啶?L?丙氨酸、1?胞嘧啶? L?丙氨酸和1?尿嘧啶?L?丙氨酸，對(duì)應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為、和。本發(fā)明還具體公開(kāi)了該1?胸腺嘧啶?L?丙氨酸、1?胞嘧啶? L?丙氨酸和1?尿嘧啶?L?丙氨酸的制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明合成的嘧啶類(lèi)丙氨酸衍生物結(jié)構(gòu)形式新穎，與其它的嘧啶類(lèi)氨基酸衍生物相比，取代位置與結(jié)構(gòu)均有不同，且其產(chǎn)物產(chǎn)率較高，合成產(chǎn)率均在40%以上。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
-種可用于腫瘤治療的略暗類(lèi)丙氨酸衍生物及其制備方法和 應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi) 丙氨酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤一直是危害人類(lèi)健康的最重要問(wèn)題之一。目前，世界上大約有的人患癌 癥，并且有1/4的人死于癌癥，因此腫瘤的防治工作一直是醫(yī)藥研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。當(dāng)前最常 用的治療方法是放療、化療，但運(yùn)些方法存在嚴(yán)重的弊端，放療和化療對(duì)致病細(xì)胞的選擇性 不高，在殺傷致病細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也存在很大的威脅。并且如果用外科手術(shù)方法， 費(fèi)用高且對(duì)生命體本身具有傷害性，可能引發(fā)很多復(fù)雜的并發(fā)癥。為了減少在腫瘤治療過(guò) 程中對(duì)生命體帶來(lái)的危害，抗腫瘤藥物的研發(fā)與研制一直是現(xiàn)代生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究要 點(diǎn)。隨著科技的發(fā)展，抗腫瘤藥物的發(fā)展也表現(xiàn)出"藥物使用從單一到聯(lián)合、ADC類(lèi)藥物、免 疫治療類(lèi)祀向藥物、基因治療"4大趨勢(shì)。所W，研制選擇性更高、對(duì)癌癥治療更有效、無(wú)毒無(wú) 創(chuàng)傷的腫瘤特效藥物是國(guó)際醫(yī)藥領(lǐng)域的重要研究方向。
[0003] 專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮镃N201010158916.1的專(zhuān)利披露了一類(lèi)喀晚并環(huán)衍生物，其結(jié)構(gòu)式 為
其中Ri為未被取代或被1-5個(gè)取代基V取代的苯基Ci-6烷基，所述取代基V獨(dú)立地選自面 素原子、氛基、氛基Cl-6烷基、〔2-6烘基、Cl-6烷基、面代Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、面代Cl-6烷氧基、 簇基、簇基Cl-6烷基、徑基、徑基Cl-6烷基、氨基、氨基Cl-6烷基、Cl-6烷基胺基、二（Cl-6烷基） 胺基、氨基甲酯基、Cl-6烷基胺基幾基或Cl-6烷基胺基橫酷基;R2為氨原子、面素原子、氯基、 氨基、徑基、C3-6環(huán)烷基或未被取代或被面素原子、徑基、氨基、簇基、氯基、氨基甲酯基或氨 基橫酷基取代的Cl-6烷基或Cl-6烷氧基;R3選自Cl-6烷基;Q為未被取代或被1-5個(gè)取代基W取 代的4-7元飽和或不飽和的含有一個(gè)氮原子的雜環(huán)基，所述取代基W獨(dú)立地選自面素原子、 氨基、Cl-6烷基或Cl-6烷基胺基。
[0004] 專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮镃N99816278.7的專(zhuān)利披露了如下所示結(jié)構(gòu)的喀晚衍生物，其結(jié)構(gòu)式 為：
基中Rl選自氨氣、Cl-6烷基、芐基、2-苯基乙基、C3-5鏈締基、N-苯二酷亞氨基-Cl-4烷基、 C3-5鏈烘基或C3-6烷基;RX選自面素、徑基、硝基、氨基、氯基、琉基、簇基、氨橫酷、甲酯胺基、 脈基或氨基甲酯基或其它含碳原子基團(tuán)等;Qi、Q2獨(dú)立選自芳基、5-或6-元單環(huán)部分和9或 10-元雙環(huán)雜環(huán)部分。
[0005] 專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮镃N96195500.7的專(zhuān)利披露了如下式所示的喀晚核酸衍生物，
其中Ri表示芳基，R2表示低級(jí)烷基，R3表示衍生自氨基酸的酷基，R4表示氨原子或氣院 子，*表示其所指的碳原子構(gòu)型是(S)或(R)。
[0006] 然而上述喀晚類(lèi)氨基酸衍生物的合成一定程度上存在工藝復(fù)雜和收率較低(一般 為10%-30%)的缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物及 其制備方，該喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物能夠用于制備治療腫瘤的藥物，喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物是 一種與DNA和RNA相似的化學(xué)物質(zhì)，可進(jìn)行人工合成，用W進(jìn)行生物學(xué)研究或醫(yī)學(xué)治療。
[000引本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，一種可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi)丙 氨酸衍生物，其特征在于包括1-胸腺喀晚-1^-丙氨酸、1-胞喀晚A-丙氨酸和1-尿喀晚丙 氨酸，對(duì)應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為
[0009]本發(fā)明所述的可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物的制備方法，其特征在于1- 胸腺喀晚-k丙氨酸的具體合成步驟為： (1)導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟(1)所得產(chǎn)物N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋與 胸腺喀晚化合反應(yīng)生成胸腺喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 將步驟(2)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過(guò)濾，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基(饑Z)、叔下氧幾基(Boc)、巧甲 氧基(Fmoc)、締丙氧幾基(Alloc)、S甲基娃乙氧幾基（Teoc)、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟 (2)中的有機(jī)堿催化劑為1，8-二氮雜二環(huán)(5，4，0)-7-締(D腳)或四甲基脈(TMG)。
[0011] 本發(fā)明所述的可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物的制備方法，其特征在于1- 胞喀晚丙氨酸的具體合成步驟為： (1) 導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 將氨化鋼加入到胞喀晚的有機(jī)溶液中，所得懸液于(TC靜置后加入氨基保護(hù)試劑， 然后用鹽酸溶液中和，產(chǎn)生的固體產(chǎn)物經(jīng)過(guò)濾，洗涂，干燥得到導(dǎo)入氨基保護(hù)基的胞喀晚化 合物單體； (3) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟(2)所得產(chǎn)物與N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋 化合反應(yīng)生成胞喀晚的丙氨酸衍生物； (4) 將步驟(3)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過(guò)濾，洗涂，干燥得到1-胞喀晚丙 氨酸。
[0012] 進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基(饑Z)、叔下氧幾基(Boc)、巧甲 氧基(Fmoc)、締丙氧幾基(Alloc)、S甲基娃乙氧幾基（Teoc)、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟 (2)中溶解胞喀晚的有機(jī)溶劑為二甲基甲酯胺、四氨巧喃或二甲基亞諷，步驟(2)中的氨基 保護(hù)試劑為氯甲酸節(jié)醋、氯甲酸-9-巧基甲醋、氯甲酸締丙醋、Ν-[2-(Ξ甲基娃基）乙氧幾氧 基]班巧酷亞胺或氯甲酸-2,2,2-Ξ氯乙醋，步驟(3)中的有機(jī)堿催化劑為1,8-二氮雜二環(huán) (5,4,0)-7-締(D腳)或四甲基脈(TMG)。
[0013] 本發(fā)明所述的可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物的制備方法，其特征在于1- 尿喀晚丙氨酸的具體合成步驟為： (1) 導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟(1)所得產(chǎn)物N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋與 尿喀晚化合反應(yīng)生成尿喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 將步驟(2)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過(guò)濾，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。
[0014] 進(jìn)一步優(yōu)選，步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基(饑Z)、叔下氧幾基(Boc)、巧甲 氧基(Fmoc)、締丙氧幾基(Alloc)、S甲基娃乙氧幾基（Teoc)、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟 (2)中的有機(jī)堿催化劑為1，8-二氮雜二環(huán)(5，4，0)-7-締(D腳)或四甲基脈(TMG)。
[0015] 本發(fā)明所述的可用于腫瘤治療的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由上述喀 晚類(lèi)丙氨酸衍生物或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽和可藥用輔料組成。
[0016] 本發(fā)明所述的可用于腫瘤治療的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明合成的喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物結(jié)構(gòu)形式新穎，與其它的喀晚類(lèi)氨基酸衍生物 相比，取代位置與結(jié)構(gòu)均有不同，且其產(chǎn)物產(chǎn)率較高，合成產(chǎn)率均在40%W上。
【具體實(shí)施方式】
[0018] W下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于W下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0019]實(shí)施例1 合成1 -胸腺喀晚-L-丙氨酸的具體反應(yīng)步驟包括： 步驟1)合成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋2:將無(wú)水四氨巧喃(THFKlOOmL)逐滴 加入到偶氮二乙酸乙醋（3.8mL，24.22mmo 1)與Ξ苯基憐(Ph3P) (6.3g，24. OOmmo 1)的溶液物 中，并攬拌超過(guò)lOmin。由此得到的產(chǎn)物溶液再攬拌lOmin。在N-(叔-下氧幾基l)-k絲氨酸 巧g，24.36mmol)中逐滴加入上述四氨巧喃的混合溶液(25mL)，攬拌超過(guò)20min。得到的溶液 在-78°C條件下攬拌20min，再在常溫條件下進(jìn)一步攬拌2.化。用層析柱(體積比為3:1的正 已燒/乙酸乙醋）除去溶劑純化粗制品，最后從乙酸乙醋/正已燒中重結(jié)晶進(jìn)一步純化得到 白色固體化合物2( 2.4g，產(chǎn)率53%)。
[0020] 步驟2)合成N-Boc-β-α-胸腺喀晚）-^丙氨酸3:在氣氣氣氛下將二氮雜二環(huán) (0811)(0.58邑，3.8111111〇1)加入到胸腺喀晚5(1.31邑，5.：34111111〇1)的無(wú)水二甲基甲酯胺（01尸） 巧血)溶液中。在上述二甲基甲酯胺的混合溶液中加入N-(叔-下氧幾基l)-k絲氨酸-丙醋2 (0.5邑，2.67111111〇1)并在15111111內(nèi)使其溶解。得到產(chǎn)物再在室溫下攬拌反應(yīng)化，真空條件中除 去二甲基甲酯胺，用層析柱(洗提液:一氧化二碳(DCM)/甲醇(MeOH)/乙酸(Ac0H)=9:l:0.1) 純化粗制品得到白色固體化合物3 (0.34g，產(chǎn)率40%)。
[0021] 步驟3)合成1-胸腺喀晚-1^-丙氨酸4 :化合物3(0.3g，0.9mmol)加入到Ξ氣乙酸 (TFA)/二氯甲燒(C出C12)/苯甲硫酸(thioani so 1 e )體積比為50:50:0. U 5血)的混合溶液中 攬拌化。反應(yīng)完成后，在真空中除去溶劑，在鹽酸的乙酸溶液中析出產(chǎn)物。由此產(chǎn)生的固體 被過(guò)濾和用乙酸洗涂W獲得白色固體1 -胸腺喀晚-k丙氨酸4( 0.12g，產(chǎn)率60%)。
[0022] 1-胸腺喀晚-k丙氨酸單體的合成路線如下：
實(shí)施例2 合成1-胞喀晚A-丙氨酸的具體反應(yīng)步驟包括： 步驟1)合成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋2:將無(wú)水四氨巧喃(THFKlOOmL)逐滴 加入到偶氮二乙酸乙醋（3.8mL，24.22mmo 1)與Ξ苯基憐(PhsP) (6.3g，24. OOmmo 1)的溶液物 中，并攬拌超過(guò)lOmin。由此得到的產(chǎn)物溶液再攬拌lOmin。在N-(叔-下氧幾基l)-k絲氨酸 巧g，24.36mmol)中逐滴加入上述四氨巧喃的混合溶液(25mL)，攬拌超過(guò)20min。得到的溶液 在-78°C條件下攬拌20min。再在常溫條件下進(jìn)一步攬拌2.化。用層析柱(體積比為3:1的正 已燒/乙酸乙醋）除去溶劑純化粗制品，最后從乙酸乙醋/正已燒中重結(jié)晶進(jìn)一步純化得到 白色固體化合物2( 2.4g，產(chǎn)率53%)。
[0023] 步驟2)合成N-CBZ-胞喀晚6:在氨化鋼(化H)(60%分散在油中，1.35g，33.8mmol)溶 液中加入胞喀晚5(2g，8.2mmo 1)的二甲基甲酯胺(DMp·)溶液。懸浮液在0 °C下攬拌45min，用 氯甲酸節(jié)醋(C10)2化）（50.7mL，355mmo 1)滴加上述二甲基甲酯胺的混合溶液超過(guò)化。所得 溶液在室溫下攬拌16h。由此產(chǎn)生的黃色溶液倒入冰水中，用鹽酸溶液中和。經(jīng)過(guò)濾得到固 體產(chǎn)物，經(jīng)水和乙酸洗涂，干燥后得到白色粉末狀固體化合物6( 1.5g，產(chǎn)率75%)。
[0024] 步驟3)合成N-叔下氧幾-β-(Ν4-節(jié)氧幾基-1-胞喀晚）A-丙氨酸3:在氣氣氣氛下 將二氮雜二環(huán)(DBU)(0.48g，3. lOmmol)添加到N-CBZ-胞喀晚6( 1.07g，4.37mmol)的二甲基 甲酯胺(4mL)懸浮液中。在15miη內(nèi)向上述二甲基甲酯胺的混合溶液中加入溶于二甲基甲酯 胺（4mL)的Ν-(叔-下氧幾基l)-レ絲氨酸-內(nèi)醋2(0.41旨，2.18111111〇1)。在室溫下攬拌反應(yīng)化 后，在真空條件下除去二甲基甲酯胺，所得粗產(chǎn)物用硅膠層析柱純化(洗脫液:DCM/MeOH/ AcOH =9:1:0.1)得到固體化合物3巧OOmg，產(chǎn)率53%)。
[00巧]步驟4)合成1-胞喀晚-1^-丙氨酸4:化合物3(0.53旨，1.23111111〇1)加入到^氣乙酸 (TFA) (34mmo 1)的苯甲硫酸(6mmo 1)溶液中攬拌化。反應(yīng)完成后，在產(chǎn)品中加入鹽酸溶液沉 淀并在真空中除去溶劑。由此產(chǎn)生的固體經(jīng)過(guò)濾并用乙酸洗涂W獲得白色固體產(chǎn)物1-胞喀 晚-k丙氨酸4(0. llg，產(chǎn)率45%)。
[00%] 1-胞喀晚丙氨酸單體的合成路線如下：
實(shí)施例3 合成1-尿喀晚-L-丙氨酸的具體反應(yīng)步驟包括： 步驟1)合成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋2:將無(wú)水四氨巧喃(THFKlOOmL)逐滴 加入到偶氮二乙酸乙醋（3.8mL，24.22mmo 1)與Ξ苯基憐(Ph3P) (6.3g，24. OOmmo 1)的溶液物 中，并攬拌超過(guò)lOmin。由此得到的產(chǎn)物溶液再攬拌lOmin。在N-(叔-下氧幾基l)-k絲氨酸 (5邑，24.361111]1〇1)中逐滴加入上述四氨巧喃混合溶液（251]1〇，攬拌超過(guò)2〇1]1；[]1。得到的溶液 在-78°C條件下攬拌20min。再在常溫條件下進(jìn)一步攬拌2.化。用層析柱(體積比為3:1的正 己燒/乙酸乙醋）除去溶劑純化粗制品。最后從乙酸乙醋/正己燒中重結(jié)晶進(jìn)一步純化得到 白色固體化合物2( 2.4g，產(chǎn)率53%)。
[0027] 步驟2)合成N-Boc-β-α-尿喀晚)-k丙氨酸3:在氣氣氣氛下將二氮雜二環(huán)(DBU) (0.58g，3.8mmo 1)添加到尿喀晚5 (0.50g，2.67mmo 1)的懸浮液中。在上述二甲基甲酯胺的混 合溶液中加入N-(叔-下氧幾基絲氨酸-丙醋2(0.5g，2.67mmol)并在15min內(nèi)使其溶 解。得到產(chǎn)物再在室溫下攬拌反應(yīng)化，真空條件中除去二甲基甲酯胺，用層析柱(洗提液:一 氧化二碳（DCM)/甲醇（MeOH)/乙酸（Ac0H)=9:l:0.1)純化粗制品得到白色固體化合物3 (0.34g，產(chǎn)率 42%)。
[002引步驟3)合成1-尿喀晚-1^-丙氨酸4:化合物3(0.33邑，0.1111111101)加入到^氣乙酸 (了尸4)/二氯甲燒(邸2(：12)/苯甲硫酸(地10曰1113016)體積比為50:50:0.1(6血)的溶液中攬拌 2h。反應(yīng)完成后，在真空中除去溶劑，在鹽酸的乙酸溶液中析出產(chǎn)物。由此產(chǎn)生的固體被過(guò) 濾和用乙酸洗涂W獲得白色固體1 -尿喀晚丙氨酸4( 0.11 g，產(chǎn)率50%)。
[0029] 1-尿喀晚丙氨酸單體的合成路線如下：
W上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解， 本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在 不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，運(yùn)些變化和改進(jìn)均落入本發(fā) 明保護(hù)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物，其特征在于包括1-胸腺喀晚丙氨 酸、1-胞喀晚A-丙氨酸和1-尿喀晚丙氨酸，對(duì)應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為2. -種權(quán)利要求1所述的可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于1-胸腺喀晚-k丙氨酸的具體合成步驟為： (1) 導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟（1)所得產(chǎn)物N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋與 胸腺喀晚化合反應(yīng)生成胸腺喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 將步驟(2)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過(guò)濾，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于:步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧基、締丙氧幾基、Ξ甲基娃 乙氧幾基、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟(2)中的有機(jī)堿催化劑為1,8-二氮雜二環(huán)(5,4,0)-7- 締或四甲基脈。4. 一種權(quán)利要求1所述的可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于1-胞喀晚丙氨酸的具體合成步驟為： (1) 導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 將氨化鋼加入到胞喀晚的有機(jī)溶液中，所得懸液于(TC靜置后加入氨基保護(hù)試劑， 然后用鹽酸溶液中和，產(chǎn)生的固體產(chǎn)物經(jīng)過(guò)濾，洗涂，干燥得到導(dǎo)入氨基保護(hù)基的胞喀晚化 合物單體； (3) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟(2)所得產(chǎn)物與N-(叔-下氧幾基l)-k絲氨酸-內(nèi)醋 化合反應(yīng)生成胞喀晚的丙氨酸衍生物； (4) 將步驟(3)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過(guò)濾，洗涂，干燥得到1-胞喀晚-1^-丙 氨酸。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的可用于腫瘤治療的嚷嶺類(lèi)丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于:步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧基、締丙氧幾基、Ξ甲基娃 乙氧幾基、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟(2)中溶解胞喀晚的有機(jī)溶劑為二甲基甲酯胺、四氨 巧喃或二甲基亞諷，步驟(2)中的氨基保護(hù)試劑為氯甲酸節(jié)醋、氯甲酸-9-巧基甲醋、氯甲酸 締丙醋、Ν-[2-(Ξ甲基娃基）乙氧幾氧基]班巧酷亞胺或氯甲酸-2,2,2-Ξ氯乙醋，步驟(3) 中的有機(jī)堿催化劑為1，8-二氮雜二環(huán)(5，4，0) -7-締或四甲基脈。6. -種權(quán)利要求1所述的可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于1-尿喀晚丙氨酸的具體合成步驟為： (1) 導(dǎo)入氨基保護(hù)基的心絲氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被親核試劑 取代，同時(shí)與徑基所連的碳原子構(gòu)型發(fā)生瓦爾登翻轉(zhuǎn)生成N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi) 醋； (2) 在有機(jī)堿催化劑的作用下，步驟（1)所得產(chǎn)物N-(叔-下氧幾基1)A-絲氨酸-內(nèi)醋與 尿喀晚化合反應(yīng)生成尿喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 將步驟(2)反應(yīng)所得產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)過(guò)濾，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的可用于腫瘤治療的喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物的制備方法，其特征 在于:步驟（1)中的氨基保護(hù)基為卞氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧基、締丙氧幾基、Ξ甲基娃 乙氧幾基、甲氧幾基或乙氧幾基，步驟(2)中的有機(jī)堿催化劑為1,8-二氮雜二環(huán)(5,4,0)-7- 締或四甲基脈。8. -種可用于腫瘤治療的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由權(quán)利要求1所述的 喀晚類(lèi)丙氨酸衍生物或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽和可藥用輔料組成。9. 權(quán)利要求8所述的可用于腫瘤治療的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D239/54GK106083737SQ201610411429
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開(kāi)號(hào)201610411429.9, CN 106083737 A, CN 106083737A, CN 201610411429, CN-A-106083737, CN106083737 A, CN106083737A, CN201610411429, CN201610411429.9
【發(fā)明人】徐霆, 趙茜怡, 張全義, 孟竺, 楊剛剛, 呂中原, 史世會(huì), 王緒洋, 徐存拴
【申請(qǐng)人】河南師范大學(xué), 河南新鄉(xiāng)華星藥廠