一種去乙酰頭孢硫脒的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種去乙酰頭孢硫脒的制備方法，適于制藥企業(yè)，它公開了步驟(1)：把頭孢硫脒溶解在水或含5％～20％有機(jī)溶劑的水中，控制溫度20℃～35℃，加入0.8～1.2倍的固定化乙酰酯酶，同時(shí)加入pH調(diào)節(jié)劑控制體系pH7.0～9.0，攪拌反應(yīng)；所述水或含有機(jī)溶劑的水的量為頭孢硫脒的2.5～4.0倍；步驟(2)：反應(yīng)結(jié)束后，過濾，調(diào)節(jié)pH至5.0～5.5，減壓濃縮，洗滌，過濾，真空干燥，即得去乙酰頭孢硫脒固體。本發(fā)明采用酶法制備去乙酰頭孢硫脒，純度高，不低于97％，可作為對照品用于頭孢硫脒原料藥及其制劑的質(zhì)量控制。
【專利說明】一種去乙酰頭孢硫脒的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種去乙酰頭孢硫脒的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，還與藥品 中存在的雜質(zhì)息息相關(guān)，所以雜質(zhì)研宄是藥物質(zhì)量研宄、質(zhì)量控制和安全性研宄的重點(diǎn)，涉 及定性研宄及定量研宄，貫穿于藥學(xué)研宄的全過程。
[0003] 雜質(zhì)對照品是藥物雜質(zhì)研宄的重要關(guān)鍵，但大多數(shù)藥物的雜質(zhì)并沒有對照品提 供，即雜質(zhì)對照品的獲得已經(jīng)成為大多數(shù)藥物雜質(zhì)研宄的瓶頸。
[0004] 雜質(zhì)的來源包括工藝雜質(zhì)（合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物 等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。
[0005] 注射用頭孢硫脒是我國唯一自主研發(fā)并首先進(jìn)行臨床研宄和應(yīng)用的第一代頭孢 菌素，該產(chǎn)品經(jīng)酸、堿、熱等破壞或長期存放，去乙酰頭孢硫脒作為其中一種雜質(zhì)的含量會 逐漸增大，為了更好地控制該產(chǎn)品的質(zhì)量，進(jìn)一步考察該雜質(zhì)對注射用頭孢硫脒的穩(wěn)定性 及安全性的影響，急需確認(rèn)其結(jié)構(gòu)并獲得對照品。
[0006] 文獻(xiàn)報(bào)道的LC-MS法，只能根據(jù)其結(jié)果信息對去乙酰頭孢硫脒的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析推 斷，由于沒有制得樣品，無法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。
[0007]專利 CN102863461A 公開了（6R，7R)-3-羥甲基-7-[a-(N，N-二異丙基脒硫 基）-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4, 2,0]-辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，即去 乙酰頭孢硫脒的制備方法，具體為：以D-7-ACA為原料，在水和與水不相混溶的有機(jī)溶劑兩 相溶液中，堿性條件下溶解后與溴乙酰溴反應(yīng)生成溴乙酰D-7-ACA中間體，分液取水相，用 酸調(diào)節(jié)水相pH為1. 0?4. 0,析出中間體；中間體經(jīng)干燥后，在有機(jī)相中與N，N-二異丙基 硫脲反應(yīng)生成去乙酰頭孢硫脒。此法采用兩步反應(yīng)：第一步兩相反應(yīng)，操作步驟多，反應(yīng)生 成的中間體需析出干燥；第二步無水反應(yīng)，反應(yīng)條件苛刻，要求高，控制困難。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種簡單的去乙酰頭孢硫脒的制備方法，目的在于制備高純度的去 乙酰頭孢硫脒。
[0009] 本發(fā)明所述的去乙酰頭孢硫脒的制備方法包括以下兩個步驟：
[0010] 步驟（1):把頭孢硫脒溶解在水或含5%?20%有機(jī)溶劑的水中，控制溫度20°C? 35°C，加入0. 8?1. 2倍的固定化乙酰酯酶，同時(shí)加入pH調(diào)節(jié)劑控制體系pH7. 0?9. 0,攪 拌反應(yīng)；所述水或含有機(jī)溶劑的水的量為頭孢硫脒的2. 5?4. 0倍；
[0011] 步驟（2):反應(yīng)結(jié)束后，過濾，調(diào)節(jié)pH至5.0?5. 5,減壓濃縮，洗滌，過濾，真空干 燥，即得去乙酰頭孢硫脒固體；
[0012] 合成路線如下：
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 一種去乙酰頭抱硫脒的制備方法，其特征是： 步驟（1):把頭孢硫脒溶解在水或含5%?20%有機(jī)溶劑的水中，控制溫度20°C? 35°C，加入0. 8?1. 2倍的固定化乙酰酯酶，同時(shí)加入pH調(diào)節(jié)劑控制體系pH7. 0?9. 0,攪 拌反應(yīng)；所述水或含有機(jī)溶劑的水的量為頭孢硫脒的2. 5?4. 0倍； 步驟（2):反應(yīng)結(jié)束后，過濾，調(diào)節(jié)pH至5. 0?5. 5,減壓濃縮，洗滌，過濾，真空干燥，即 得去乙酰頭孢硫脒固體； 合成路線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種去乙酰頭孢硫脒的制備方法，其特征在于所述步驟（1) 中有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙腈、丙酮。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種去乙酰頭孢硫脒的制備方法，其特征在于所述步驟（1) 的pH調(diào)節(jié)劑為氨水或三乙胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種去乙酰頭孢硫脒的制備方法，其特征在于所述步驟（2) 的洗滌用溶劑為二氯甲烷或丙酮。
【文檔編號】C12P35/00GK104450851SQ201410829212
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月25日
【發(fā)明者】譚勝連, 司徒小燕, 文青, 閔翠娥, 陸媛, 郭澤彬, 賈永兵 申請人:廣州白云山天心制藥股份有限公司