一種n-4苯甲?；奏さ闹苽浞椒?br>【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及索非布韋關(guān)鍵中間體起始原料的制備， 具體為一種N-4苯甲?；奏さ闹苽浞椒ā?br>【背景技術(shù)】
[0002] 吉利德公司的丙型肝炎藥物索非布韋（商品名：Sovaldi，通用名：Sofosbuvir,之 前名為65-7977，？51-7977,40011^片劑)2013年12月6日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局$0八） 批準(zhǔn)用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治療。Sovaldi是 首個(gè)獲批可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，在用于特定基因型（2型，3型）慢性丙型 肝炎治療時(shí)，可消除對(duì)傳統(tǒng)注射藥物干擾素(IFN)的需求。
[0003] 索非布韋的制備已有較多的研究報(bào)道，如原研的美國專利US7429572B2、 1^796458082，卩(：1'專利而2006012440、￥02011123668、而2011123668、￥02012012465和 W02013040492,中國專利CN1816558A、CN101918425A、CN101600725A和CN102906102A，以及 J.Med.Chem.2010,53,7202-7218、J.Org.Chem.,2011,76(20)，pp 83H-8319、 J.Org.Chem.,2009,74(17)，pp 6819-6824和J.Med.Chem.,2005,48(17)，pp 5504-5508等 文獻(xiàn)均從不同的角度揭示了索非布韋及其核心中間體的制備方法。通過中間體A和B的縮合 反應(yīng)制備得到目標(biāo)產(chǎn)物索非布韋：中間體A為(2'R)-2'_脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，中間體B 為(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)苯氧基磷?；?氨基)丙酸異丙酯。
[0004] N-4苯甲?；奏殛P(guān)鍵中間體A的起始原料，現(xiàn)有公開的關(guān)于N-4苯甲?；?嘧啶的制備方法較少，國內(nèi)有專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200910244035.9的名為《一種制備N-4苯甲酰 基胞嘧啶的方法》的發(fā)明專利，是將胞嘧啶的有機(jī)溶液與苯甲酰腈的有機(jī)溶液在三乙胺存 在下進(jìn)行反應(yīng)，所用溶劑為DMS0,甲苯或二甲苯，此工藝方法存在原料昂貴，反應(yīng)時(shí)間長，反 應(yīng)溫度高，所用有機(jī)溶劑難以回收等特點(diǎn)，限制了其工業(yè)化應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種N-4苯甲?；?啶的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)對(duì)原料、生產(chǎn)條件和設(shè)備要求高，不利于工業(yè)生產(chǎn)的缺陷。
[0006] 本發(fā)明具體通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0007] -種N-4苯甲酰基胞嘧啶的制備方法，以苯甲酸酐或苯甲酰氯和胞嘧啶為原料，在 三乙胺條件下，以高效?；噭?-二甲氨基吡啶為催化劑，在溫度5_10°C條件下反應(yīng)合成 得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0008] 本發(fā)明所述的苯甲酸酐與胞嘧啶的摩爾比為1:1~1.5:1。
[0009] 本發(fā)明所述的苯甲酰氯與胞嘧啶的摩爾比為1:1~1.5:1。
[0010]本發(fā)明N-4苯甲?；奏ぶ苽浞椒ň唧w包括以下步驟：
[0011] 1)在氮?dú)鈼l件下，將胞嘧啶、4-二甲氨基吡啶和三乙胺利用溶劑均勻溶解；
[0012] 2)在5-10°C下，緩慢滴加苯甲酸酐或苯甲酰氯，滴加完畢后攪拌均勻；
[0013] 3)自然升至室溫，在25°C攪拌一小時(shí)，緩慢升溫至40-45°C保溫兩小時(shí)，然后降至 室溫；
[0014] 4)壓濾，濾液收集后回用，濾餅分別用水和乙醇洗滌，干燥后得到目標(biāo)化合物。
[0015]進(jìn)一步，步驟⑴中所述的溶劑選自乙腈或二氯甲烷。
[0016] 進(jìn)一步，步驟(2)中苯甲酸酐以其乙腈溶液進(jìn)行滴加，所述苯甲酸酐的乙腈溶液濃 度為10~50wt%。
[0017] 本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明所提供的制備N-4苯甲?；奏さ姆椒?，所得產(chǎn)品 收率高，純度高，成本低，適用于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，以下所述，僅是對(duì)本發(fā)明的較佳實(shí)施 例而已，并非對(duì)本發(fā)明做其他形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示 的技術(shù)內(nèi)容加以變更為同等變化的等效實(shí)施例。凡是未脫離本發(fā)明方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明 的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以下實(shí)施例所做的任何簡單修改或等同變化，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0019] 本文發(fā)明一種以苯甲酸酐或苯甲酰氯，胞嘧啶為原料，以乙腈或二氯甲烷為溶劑， 以三乙胺為縛酸劑，以高效?；噭〥MAP為催化劑，在5-10°C的溫度下，2-8小時(shí)內(nèi)，合成收 率2 93%，含量(HP LC) 2 99%的N-4苯甲?；奏ぎa(chǎn)品。
[0020] 合成路線如下所示：
[0022]以下結(jié)合數(shù)個(gè)較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步非限制性的詳細(xì)說明。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] 反應(yīng)器進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，加入100L乙腈，22Kg( 196mol)無水胞嘧啶，25gDMAP，24Kg 三乙胺，在5-8°C下，緩慢滴加34Kg苯甲酰氯，滴加完畢后，自然升至室溫，在25°C攪拌一小 時(shí)，然后緩慢升溫至40_45°C保溫兩小時(shí)，然后降至室溫，壓濾，濾液收集后蒸餾出乙腈60L 回用，濾餅分別用水和乙醇洗滌，干燥后得到類白色固體40Kg，液相含量為99.2%。
[0025] 實(shí)施例2
[0026] 反應(yīng)器進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，加入150L二氯甲烷，22Kg( 196mol)無水胞嘧啶，30gDMAP， 27Kg三乙胺，在9-10°C下，緩慢滴加36Kg苯甲酰氯，滴加完畢后，自然升至室溫，在25°C攪拌 一小時(shí)，然后緩慢升溫至40-45°C保溫回流2小時(shí)，然后降至室溫，壓濾，濾液收集后蒸餾出 二氯甲烷65L回用，濾餅分別用水和乙醇洗滌，干燥后得到白色固體38Kg，液相含量為 99.24%〇
[0027] 實(shí)施例3
[0028] 反應(yīng)器進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，加入200L乙腈，22Kg( 196mol)無水胞嘧啶，50gDMAP，28Kg 三乙胺，在5-10°C下，緩慢滴加96Kg(苯甲酸酐占溶液:50wt % )苯甲酸酐的乙腈溶液，滴加 完畢后，自然升至室溫，在25°C攪拌一小時(shí)，然后緩慢升溫至45-50°C保溫2小時(shí)，然后降至 室溫，壓濾，濾液收集后蒸餾出乙腈132L回用，濾餅分別用水和乙醇洗滌，干燥后得到白色 固體41Kg，液相含量為99.14%。
[0029] 實(shí)施例4
[0030] 反應(yīng)器進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，加入150L二氯甲烷，22Kg( 196mol)無水胞嘧啶，20gDMAP， 2IKg三乙胺，在5-10°C下，緩慢滴加167Kg(苯甲酸酐占溶液:30wt % )苯甲酸酐的乙腈溶液， 滴加完畢后，自然升至室溫，在25°C攪拌一小時(shí)，然后緩慢升溫至40-45°C保溫2小時(shí)，然后 降至室溫，壓濾，濾液收集后蒸餾出二氯甲烷100L回用，濾餅分別用水和乙醇洗滌，干燥后 得到白色固體36.5Kg，液相含量為99.14 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種N-4苯甲?；奏さ闹苽浞椒?，其特征在于：以苯甲酸酐或苯甲酰氯和胞嘧啶 為原料，在三乙胺條件下，以高效?；噭?-二甲氨基吡啶為催化劑，在溫度5-10°C條件下 反應(yīng)合成得到。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-4苯甲酰基胞嘧啶的制備方法，其特征在于:所述的苯 甲酸酐與胞嘧啶的摩爾比為1:1~1.5:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-4苯甲?；奏さ闹苽浞椒?，其特征在于:所述的苯 甲酰氯與胞嘧啶的摩爾比為1:1~1.5:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的一種N-4苯甲?；奏さ闹苽浞椒?，其特征在 于具體包括以下步驟： 1) 在氮?dú)鈼l件下，將胞嘧啶、4-二甲氨基吡啶和三乙胺利用溶劑均勻溶解； 2) 在5-10°C下，緩慢滴加苯甲酸酐或苯甲酰氯，滴加完畢后攪拌均勻； 3) 自然升至室溫，在25°C攪拌一小時(shí)，緩慢升溫至40-45°C保溫兩小時(shí)，然后降至室溫； 4) 壓濾，濾液收集后回用，濾餅分別用水和乙醇洗滌，干燥后得到目標(biāo)化合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:步驟（1)中所述的溶劑選自乙腈或二 氯甲烷。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中苯甲酸酐以其乙腈溶液進(jìn) 行滴加，所述苯甲酸酐的乙腈溶液濃度為10~50wt%。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N-4苯甲?；奏さ闹苽浞椒ǎ员郊姿狒虮郊柞Ｂ群桶奏樵?，在三乙胺條件下，以高效?；噭?-二甲氨基吡啶為催化劑，在溫度5-10℃條件下反應(yīng)合成得到目標(biāo)產(chǎn)物。所述的苯甲酸酐與胞嘧啶的摩爾比為1:1～1.5:1，所述的苯甲酰氯與胞嘧啶的摩爾比為1:1～1.5:1。本發(fā)明方法合成收率≥93％，產(chǎn)品含量≥99％，所得產(chǎn)品收率高，純度高，成本低，適用于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D239/47
【公開號(hào)】CN105541728
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510968435
【發(fā)明人】楊文茂, 楊波, 葉敏, 尹利敏, 胡云峰
【申請(qǐng)人】寧夏聯(lián)森生物科技有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請(qǐng)日】2015年12月22日