ω-3脂肪酸營養(yǎng)藥組合物和優(yōu)化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是在營養(yǎng)藥和營養(yǎng)補(bǔ)充劑以及優(yōu)化營養(yǎng)藥和營養(yǎng)補(bǔ)充劑的方法的領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] ?_3 脂肪酸：
[0003] ? -3脂肪酸，也稱作n-3聚不飽和脂肪酸（PUFA)，一直懷疑具有對(duì)人類有益的作 用，尤其對(duì)于減少冠心病的風(fēng)險(xiǎn)、降低肥胖、改善包括血糖水平的糖尿病參數(shù)，以及改善代 謝綜合征的其他參數(shù)。這些脂肪酸有許多有益作用，其中有益作用是降低高血甘油三酸酯 水平至在臨床上更能接收的值（哈里斯（Harris)等人，"《-3脂肪酸與冠心病風(fēng)險(xiǎn)：臨床 與機(jī)制性視角'，("Qmega-3 fatty acids and coronary heart disease risk:Clinical and mechanistic perspectives"）動(dòng)脈硬化（Atherosclerosis)。2008年3月；197(1) : 12-24)。 ?-3脂肪酸也可幫助在超重個(gè)體中減少重量/脂肪。
[0004] 人類，以及事實(shí)上基本上所有的動(dòng)物都不直接合成《-3脂肪酸。反而這些脂肪酸 必須從飲食中獲取，并因此為基本膳食營養(yǎng)。這些脂肪酸在冷水魚以及其他冷水海洋動(dòng)物 例如南極蝦中以相對(duì)高的水平出現(xiàn)。這些魚本身也不合成《-3脂肪酸，而是憑借魚在海洋 食物鏈上的位置，一般基本上從浮游植物中獲取它們。商業(yè)的《_3脂肪酸是從這些海洋資 源中純化而成的，經(jīng)常通過分子蒸餾過程來去除不想要的雜質(zhì)例如汞，并且同時(shí)以不需處 方可以出售的和處方的兩種形式作為"魚油"出售。
[0005] 羅斯坦（Rustan)和戴文（Devon)已經(jīng)在"脂肪酸：結(jié)構(gòu)與性質(zhì)"（"Fatty Acids:Structures and Properties"）生命科學(xué)百科全書（Encyclopedia of Life Sciences) (2001)中回顧了不同的《_3脂肪酸的結(jié)構(gòu)。按照他們的討論，最常見的動(dòng)物脂 肪酸可以認(rèn)為是碳鏈（典型地具有12至22之間個(gè)碳原子的長度，并且經(jīng)常在18和22之 間碳原子的長度），其一個(gè)末端在甲基基團(tuán)處終止并且另一個(gè)末端在羧基基團(tuán)處終止。
[0006] 飽和脂肪酸都是由碳-碳單鍵組成，其余的鍵主要被氫占據(jù)，然而不飽和脂肪酸 在不同位置具有碳-碳雙鍵。脂肪酸鏈中的不同碳原子的位置是相對(duì)于終端甲基基團(tuán)進(jìn)行 編號(hào)，并且從健康的角度來看，更重要的不飽和脂肪酸中的一些具有在碳3和碳4之間起始 的雙鍵，并且這些被稱為n-3或《-3脂肪酸。其它重要的脂肪酸具有在鏈上碳6和碳7之 間起始的雙鍵，并且這些被稱為n-6或《 -6脂肪酸。
[0007] 具有20個(gè)原子鏈長度的《 -3脂肪酸被稱為二十碳五烯酸（EPA)，然而有22個(gè)原 子鏈長度的《_3脂肪酸被稱為二十二碳六烯酸（DHAKEPA是大量不同激素樣分子的前體， 例如前列腺素，并且其對(duì)血小板凝集也有影響。EPA和DHA，當(dāng)其被合并到細(xì)胞膜中時(shí)，還已 知增強(qiáng)膜流動(dòng)性，這可以使血液更容易循環(huán)，并且可以至少部分負(fù)責(zé)它們對(duì)心血管健康的 積極作用。
[0008] 因?yàn)榉磸?fù)提及由EPA和DHA形式的《-3脂肪酸也很繁瑣，一般當(dāng)使用術(shù)語《-3 脂肪酸時(shí)，該術(shù)語還應(yīng)當(dāng)理解為涵蓋至少最常見的這些脂肪酸的EPA和DHA形式。
[0009] 除海洋資源之外，某些陸生植物例如亞麻（亞麻籽），核桃以及類似物也合成《 -3 脂肪酸，但是它們經(jīng)常合成這些以短碳鏈（例如18碳）形式的《-3脂肪酸，例如a亞麻 酸（ALA)。雖然人類和動(dòng)物可以轉(zhuǎn)化ALA形成更有用的EPA和DHA形式，但是該過程不是特 別快速或有效的，并且ALA -般被認(rèn)為是不太有利的《-3脂肪酸，然而EPA和DHA不需要 鏈長度轉(zhuǎn)化，被視為更有利。
[0010] 絕大部分的《_3脂肪酸自然存在于魚油中，主要以甘油三酸酯的形式出現(xiàn)，其中 三個(gè)脂肪酸分子結(jié)合到一個(gè)三碳甘油主鏈，這三個(gè)脂肪酸分子中的一個(gè)或多個(gè)可以是《 -3 脂肪酸，并且脂這三個(gè)脂肪酸分子中的一些可以是非《_3脂肪酸?！?3脂肪酸的這種甘油 三酸酯的形式是在血液循環(huán)中被身體自然使用來輸送《_3脂肪酸的相同的形式。
[0011] 注意詞語"甘油三酸酯"通常使用于該領(lǐng)域既來描述一種具體形式的《_3脂肪 酸組合物，也一般來描述血脂，其中《_3脂肪酸的積極作用是為了降低血液中循環(huán)的（非 ?_3脂肪酸）甘油三酸酯的水平。為了避免混淆，"血甘油三酯"將用來指代《-3脂肪酸 的醫(yī)療效果。
[0012] 雖然《_3脂肪酸以甘油三酸酯形式主要發(fā)現(xiàn)于未加工的魚中，但是出于關(guān)于不 想要的環(huán)境污染例如汞的安全考慮，天然的未加工的魚油通常不被直接用作營養(yǎng)補(bǔ)充劑。 為了避免這些不想要的污染，魚油處理程序通常采用分子蒸餾技術(shù)來純化和/或濃縮魚 油。
[0013] 作為這種分子蒸餾過程的副作用，大多數(shù)的U-3脂肪酸的甘油三酸酯形式被轉(zhuǎn) 化為一種合成的（未在自然界發(fā)現(xiàn)的）乙酯的形式來封裝或裝瓶。也就是說，在純化和濃 縮的過程中，不同的《_3脂肪酸殘基從甘油三酸酯的甘油骨架上切斷，并且作為通常使用 的過程中的結(jié)果，生成了人造乙酯形式的《_3脂肪酸。
[0014] 在乙酯形式中，《_3脂肪酸頭羧基基團(tuán)的末端-OH基團(tuán)被一個(gè)乙醇-OH-CH2-CH3基團(tuán)替代。這種修飾被認(rèn)為無害，因?yàn)橐坏z入，隨后使用者的肝，至少最后，可 以從《-3脂肪酸乙酯中去除該合成的乙醇基團(tuán)。然而這種轉(zhuǎn)化既不是100%有效的也不是 即時(shí)的。
[0015] 可替代地，制造商可以，以較高的花費(fèi)，采用乙酯形式的《_3脂肪酸，以及甘油 和其它脂肪酸，并且重新生成以甘油三酸酯形式的人造《_3脂肪酸，無論從哪一點(diǎn)看，該 人造《_3脂肪酸相當(dāng)于甘油三酸酯形式的、原始自然的《-3脂肪酸。例如，沃森加州 (Watson California)的挪威魚油（Nordic Natural)用這種方法生產(chǎn)了它們的"終極歐米 茄"（"Ultimate Omega"）系列魚油。然而，由于這種額外過程的高花費(fèi)，這種方法不太常 見的。
[0016] 因?yàn)橐阴バ问降摹禵3脂肪酸可以較便宜的進(jìn)行生產(chǎn)，并且因?yàn)橹圃焐炭衫斫獾?不情愿的去公開他們正在提供一種非天然形式的《_3在他們的營養(yǎng)補(bǔ)充劑中，除非魚油 標(biāo)簽明確說明，否則應(yīng)假設(shè)為魚油包含高比例的乙酯形式的《_3脂肪酸。
[0017] 天然魚油補(bǔ)充劑，因此通常要么由甘油三酸酯形式的EPA和DHA形式的《-3脂肪 酸，要么由合成的乙酯形式的EPA和DHA?-3脂肪酸組成。
[0018] 除了天然的甘油三酸酯形式的《-3脂肪酸，天然游離形式的《-3脂肪酸，和人造 乙酯形式的《_3脂肪酸以外，還存在另一種形式的《-3脂肪酸，磷脂形式。
[0019] 磷脂形式的《_3脂肪酸以高濃度被發(fā)現(xiàn)于某種適應(yīng)生活在極冷水中的海洋動(dòng)物 物種中，例如南極蝦（例如南極磷蝦）。在這種形式中，經(jīng)常與非《-3脂肪酸結(jié)合的至少一 個(gè)《-3脂肪酸殘基，又連接到甘油骨架，但甘油骨架上的第三位置被磷酸基團(tuán)占據(jù)，該位 置依次一般與膽堿、絲氨酸、或乙醇胺基團(tuán)結(jié)合。這種磷脂形式的《-3脂肪酸可能幫助磷 蝦在極低溫下繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，因?yàn)樗鼈儙椭３至孜r細(xì)胞膜流動(dòng)。在這個(gè)方面，磷脂形式的《-3 脂肪酸可以多少被認(rèn)為是在扮演天然版的細(xì)胞膜防凍劑。
[0020] 因此與標(biāo)準(zhǔn)魚油相反，在純化的南極蝦油補(bǔ)充劑中的U-3脂肪酸通常由以下組 成：大約40%-50%的磷脂（其具有《-3EPA和DHA碳鏈）的混合物，并且其余的《-3脂 肪酸組通常發(fā)現(xiàn)要么以甘油三酸酯形式（分子蒸餾前的天然形式）要么以乙酯形式（分子 蒸餾后）。
[0021] 雖然以不同的不需處方可以出售（非處方）的形式的魚油已長期為營養(yǎng)補(bǔ)充劑行 業(yè)的最愛，但最近，《_3脂肪酸治療效用也已經(jīng)吸引了不同的制藥公司的注意。例如，羅瓦 滋（Lovaza)，由葛蘭素史克（GalaxoSmithKline)生產(chǎn)，是一種純化的乙醋形式的《_3脂肪 酸EPA和DHA。類似地，依潘諾瓦（Epanova)，由歐姆色拉制藥（Omthera Pharmaceuticals) 生產(chǎn)，是純化的游離脂肪酸形式的《_3脂肪酸。
[0022] PPAR受體：
[0023] ?-3脂肪酸被認(rèn)為，至少部分地，通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs)來 介導(dǎo)其一些作用。PPARs是核受體蛋白，其結(jié)合到類視黃醇激素（例如圍繞碳鏈骨架構(gòu)建的 激素，該碳鏈骨架有點(diǎn)類似于《-3脂肪酸的碳鏈骨架，例如前列腺素，維生素D，還以及有 關(guān)這次討論以非酯化的、游離脂肪酸形式的《-3脂肪酸）。
[0024] PPAR受體蛋白是一種蛋白家族，該蛋白家族以不同形式存在，這些形式被稱為a、 b、d、gl、g2、g3形式。在一個(gè)PPAR受體結(jié)合到其特定的配體后，然后其與類視黃醇Z受體 形成一種二聚物，并且這種復(fù)合物轉(zhuǎn)而結(jié)合到不同基因的DNA，從而調(diào)節(jié)這些基因的轉(zhuǎn)錄。
[0025] 例如，PPAR a(阿爾法）受體主要在肝和脂肪細(xì)胞（脂肪組織）中表達(dá)，并且在脂 肪代謝和糖尿病中均起到至關(guān)重要的作用。PPAR g(伽馬）受體也是在脂肪組織中表達(dá)。 涉及調(diào)節(jié)甘油三酸酯的產(chǎn)生和糖尿病的不同藥物靶向PPAR家族不同的成員。例如，貝特類 血甘油三酯降低藥物靶向PPARa受體。相反，不同的抗糖尿病藥物，例如，不同的噻唑烷二 酮類（藥物如文迪雅和愛妥糖所例示的）靶向PPARg受體。
[0026] 在PPAR受體