含有具有抗炎性質(zhì)的肽組分的營養(yǎng)組合物及其用圖
【專利說明】含有具有抗炎性質(zhì)的肽組分的營養(yǎng)組合物及其用途 技術(shù)背景
[0001] 本公開內(nèi)容涉及包含肽組分的營養(yǎng)組合物，其中所述肽組分包含所選肽的組合。 在某些實(shí)施方案中，所述營養(yǎng)組合物當(dāng)給予受試者時(shí)減少炎性反應(yīng)。更具體地講，本文公開 的營養(yǎng)組合物可以減少促炎細(xì)胞因子例如白介素-17 (以下稱"IL-17"）的產(chǎn)生。本文所 述的營養(yǎng)組合物可以為成人和兒童受試者配制。
【背景技術(shù)】
[0002] 細(xì)胞因子是由各種細(xì)胞類型分泌的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)蛋白并廣泛用于細(xì)胞 間通訊。幾乎所有有核細(xì)胞，尤其是內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞及其駐留的吞噬細(xì)胞，都是細(xì)胞因 子的強(qiáng)有力的產(chǎn)生者。促炎細(xì)胞因子包括白介素-12 ("IL-12")、白介素-11 ("IL-11")、 白介素-17 ("IL-17)、白介素-18 ("IL-18)、白介素-5"（IL-5")、白介素-4 ("IL-4")、 干擾素-Y ( "IFN-Y ")、白介素_8 ( "IL-8")、腫瘤壞死因子a ( "TNF-a ")、腫瘤壞死 因子 0 ( "TNF-P ")、白介素 6( "E-6")、白介素-1 ( 、白介素-20 ( "IL-20")、 白介素-33 ("IL-33")、白細(xì)胞抑制因子（"LIF")、制癌蛋白M ("0SM")、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因 子（"CNTF"）、轉(zhuǎn)化生長因子( "TGF-0 "）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落（"GM-CSF"）。具 體地講，IL-17是通過在不同組織中增加趨化因子的產(chǎn)生以將單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞募 集到炎癥部位而充當(dāng)延遲型反應(yīng)的介質(zhì)的細(xì)胞因子。IL-17由T-輔助細(xì)胞產(chǎn)生并由IL-23 誘導(dǎo)，其導(dǎo)致延遲型反應(yīng)中的破壞性組織損害。IL-17充當(dāng)響應(yīng)胞外病原體對免疫系統(tǒng)的侵 入并誘導(dǎo)病原體的細(xì)胞基質(zhì)的破壞的促炎細(xì)胞因子。
[0003] 對于細(xì)胞因子的IL-17家族，已經(jīng)報(bào)告了免疫調(diào)節(jié)功能，也許是因?yàn)橐韵率聦?shí)： IL-17細(xì)胞因子誘導(dǎo)許多免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。IL-17參與誘導(dǎo)和介導(dǎo)促炎反應(yīng)。另外，IL-17 與過敏反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，因?yàn)樗T導(dǎo)許多其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生，所述其它細(xì)胞因子括但不限于 IL-6、B-CSF、GM-CSF、IL-1 0、TGF- 0、TNF- a、趨化因子（包括 IL-8、GR0- a 和 MCP-1)和 前列腺素（例如PGE2)。IL-17在各種細(xì)胞類型中誘導(dǎo)這些促炎化合物的產(chǎn)生，所述細(xì)胞類 型包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。
[0004] 因其誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的能力，IL-17已經(jīng)與許多免疫和自身免疫相關(guān)疾病相關(guān)聯(lián)。由 IL-17介導(dǎo)的炎性病癥包括哮喘、過敏、皮膚病癥（例如皮炎、銀肩病和濕疹）、炎性腸病和 關(guān)節(jié)炎。用于治療自身免疫性疾病的傳統(tǒng)藥物試圖制止參與自身免疫攻擊的炎癥。然而， 許多這樣的藥物也抑制免疫系統(tǒng)對抗感染的能力并且潛在地具有許多嚴(yán)重副作用。此外， 炎性反應(yīng)在某些新生兒和兒童疾病的發(fā)作中具有重要作用。
[0005] 因此，需要在受試者中減少炎性反應(yīng)的安全而有效的營養(yǎng)組合物。更具體地講，需 要這樣的嬰兒配方食品：當(dāng)被消費(fèi)時(shí)，所述配方食品在嬰兒中減少炎性反應(yīng)，從而有助于減 少某些新生兒和兒童疾病的發(fā)生，而基本上不改變免疫系統(tǒng)對抗感染的能力，而且不產(chǎn)生 不良副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 簡而言之，在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及營養(yǎng)組合物，其包含碳水化合物 源、蛋白等價(jià)物源和脂肪源，其中所述蛋白等價(jià)物源包含含有下文公開的表1的所選肽的 肽組分。在某些實(shí)施方案中，20%至80%的蛋白等價(jià)物源包括含有以下的肽組分：SEQ ID N0 4、SEQ ID NO 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60 和 SEQ ID NO 63 ;和 20% 至80%的蛋白等價(jià)物源包含完整蛋白、部分水解蛋白或其組合。
[0007] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述營養(yǎng)組合物包含碳水化合物源、蛋白等價(jià)物源和脂肪 源，其中所述蛋白等價(jià)物源包含選自以下的至少3種肽：SEQ ID N0 4、SEQ ID N0 13、SEQ ID NO 17、SEQ ID NO 21、SEQ ID NO 24、SEQ ID NO 30、SEQ ID NO 31、SEQ ID NO 32、SEQ ID NO 51、SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 60 和 SEQ ID NO 63,和選自表 1 的至少 5 種另外的 肽；和其中20%至80%的蛋白等價(jià)物源包含完整蛋白、部分水解蛋白、或其組合。
[0008] 在某些實(shí)施方案中，所述營養(yǎng)組合物是兒童營養(yǎng)組合物例如嬰兒配方食品或成長 乳、成人營養(yǎng)組合物或營養(yǎng)補(bǔ)充劑。
[0009] 在某些實(shí)施方案中，本文公開的營養(yǎng)組合物在受試者中能夠減少促炎反應(yīng)。例 如，當(dāng)給予受試者時(shí)，所述營養(yǎng)組合物減少例如以下的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生：白介素12 ("IL-12"、IL17、白介素 5 "（IL-5")、白介素 4 ( "IL-4")、干擾素-y ( "IFN-y ")、白介 素8 ( "E-8")、腫瘤壞死因子a ( "TNF-a ")、白介素6( "E-6"）和白介素（。 因此，在一些實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容涉及在受試者中減少促炎反應(yīng)的方法，包括給予受試 者本文所述的營養(yǎng)組合物。
[0010] 應(yīng)當(dāng)知道，上述一般性描述和以下詳述給出本公開內(nèi)容的實(shí)施方案和意圖提供理 解要求保護(hù)的本公開內(nèi)容的性質(zhì)和特點(diǎn)的概述或框架。所述描述用于解釋要求保護(hù)的主題 的原理和操作。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過閱讀以下公開內(nèi)容，對于本公開內(nèi)容的其它和進(jìn)一步 的性質(zhì)和優(yōu)勢將是顯而易見的。
[0011] 附圖簡沐 圖1說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的活化的原代人樹突細(xì)胞的IL12P70的促炎細(xì)胞 因子分泌。
[0012] 圖2說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的原代人樹突細(xì) 胞的IL12p70的促炎細(xì)胞因子分泌。
[0013] 圖3說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的活化的人樹突細(xì)胞的干擾素-y的促炎細(xì) 胞因子分泌。
[0014] 圖4說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的原代人樹突細(xì) 胞的干擾素-y的促炎細(xì)胞因子分泌。
[0015] 圖5說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的活化的人樹突細(xì)胞的白介素-8的促炎細(xì) 胞因子分泌。
[0016] 圖6說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的原代人樹突細(xì) 胞的白介素-8的促炎細(xì)胞因子分泌。
[0017] 圖7說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的活化的人樹突細(xì)胞的腫瘤壞死因子-a的 促炎細(xì)胞因子分泌。
[0018] 圖8說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的原代人樹突細(xì) 胞的腫瘤壞死因子-a的促炎細(xì)胞因子分泌。
[0019] 圖9說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的活化的人樹突細(xì)胞的白介素-6的促炎細(xì) 胞因子分泌。
[0020] 圖10說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的原代人樹突細(xì) 胞的白介素-6的促炎細(xì)胞因子分泌。
[0021] 圖11說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的活化的人樹突細(xì)胞的白介素-1 0的促炎 細(xì)胞因子分泌。
[0022] 圖12說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分的活化的人樹突細(xì)胞的 白介素-10的促炎細(xì)胞因子分泌。
[0023] 圖13顯示了當(dāng)暴露給廣泛水解的酪蛋白時(shí)活化的原代人巨噬細(xì)胞的腫瘤壞死因 子-a的分泌。
[0024] 圖14說明了當(dāng)暴露給廣泛水解的酪蛋白的大于500 Da部分時(shí)活化的原代人巨噬 細(xì)胞的腫瘤壞死因子-a的分泌。
[0025] 圖15說明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和飼喂廣泛水解的酪蛋白飲食的N0D小鼠 的回腸中，白介素-1 (IL1)的分泌。
[0026] 圖16說明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和飼喂廣泛水解的酪蛋白飲食的N0D小鼠 的回腸中，白介素-18 (IL18)的分泌。
[0027] 圖17說明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和飼喂廣泛水解的酪蛋白飲食的N0D小鼠 的回腸中，白介素-6 (IL6)的分泌。
[0028] 圖18說明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和飼喂廣泛水解的酪蛋白飲食的N0D小鼠 的回腸中，白介素-17 (IL17)的分泌。
[0029] 圖19說明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和飼喂廣泛水解的酪蛋白飲食的N0D小鼠 的腸引流淋巴結(jié)T細(xì)胞的IFN- y的分泌。
[0030] 圖20說明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和飼喂廣泛水解的酪蛋白飲食的N0D小鼠 的腸引流淋巴結(jié)T細(xì)胞的白介素-4的分泌。
[0031] 圖21說明了在N0D小鼠、BALB/C小鼠和飼喂廣泛水解的酪蛋白飲食的N0D小鼠 的腸引流淋巴結(jié)T細(xì)胞的白介素-17的分泌。
[0032] 圖22說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白、未無菌過濾的廣泛水解的酪蛋白、和廣泛 水解的酪蛋白的大于500 Da部分的小鼠巨噬細(xì)胞的白介素-12p40的促炎細(xì)胞因子分泌。
[0033] 圖23說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白、未無菌過濾的廣泛水解的酪蛋白、和廣泛 水解的酪蛋白的大于500 Da部分的小鼠巨噬細(xì)胞的白介素-10的促炎細(xì)胞因子分泌。
[0034] 圖24說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白、未無菌過濾的廣泛水解的酪蛋白、和廣泛 水解的酪蛋白的大于500 Da部分的小鼠巨噬細(xì)胞的白介素-6的促炎細(xì)胞因子分泌。
[0035] 圖25說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白、未無菌過濾的廣泛水解的酪蛋白、和廣泛 水解的酪蛋白的大于500 Da部分的小鼠巨噬細(xì)胞的腫瘤壞死因子-a的促炎細(xì)胞因子分 泌。
[0036]圖26說明了暴露給廣泛水解的酪蛋白、未無菌過濾的廣泛水解的酪蛋白、和廣泛 水解的酪蛋白的大于500 Da部分的小鼠巨噬細(xì)胞的白介素-12p40、白介素-10、白介素-6 和腫瘤壞死因子-a的促炎細(xì)胞因子分泌。
[0037] 實(shí)施本發(fā)_的最佳方式 現(xiàn)在詳細(xì)給出本公開內(nèi)容的實(shí)施方案，其一個(gè)或多個(gè)實(shí)例在下文中給出。每個(gè)實(shí)例都 以說明本公開內(nèi)容的營養(yǎng)組合物的方式給出，而不是限制。實(shí)際上，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易 見的是，在不偏離本公開內(nèi)容的范圍的情況下，可以對本公開內(nèi)容的教導(dǎo)作出各種修改和 變動(dòng)。例如，作為一個(gè)實(shí)施方案的部分而說明或描述的特征可用于另一實(shí)施方案，以得到再 一個(gè)的實(shí)施方案。
[0038] 因此，預(yù)期本公開內(nèi)容涵蓋這些修改和變動(dòng)，以致其在所附權(quán)利要求書及其等同 內(nèi)容的范圍內(nèi)。本公開內(nèi)容的其它目標(biāo)、特征和方面在以下詳述中公開，或者根據(jù)以下詳述 是顯而易見的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，本討論僅僅是示例性實(shí)施方案的描述，不得 視為對本公開內(nèi)容的更寬方面進(jìn)行限制。
[0039] "營養(yǎng)組合物"是指滿足受試者的至少部分營養(yǎng)需求的物質(zhì)或制劑。術(shù)語"營養(yǎng) 物"、"營養(yǎng)配方食品"、"腸內(nèi)營養(yǎng)物"和"營養(yǎng)補(bǔ)充劑"在本公開內(nèi)容的全文中用作營養(yǎng)組合 物的非限制性實(shí)例。此外，"營養(yǎng)組合物"可以指的是液體、粉末、凝膠、糊劑、固體、濃縮物、 懸浮液或即用形式的腸內(nèi)配方食品、口服配方食品、用于嬰兒的配方食品、用于兒童受試者 的配方食品、用于兒童的配方食品、成長乳和/或用于成人的配方食品。
[0040] 術(shù)語"腸內(nèi)的"意為通過胃腸道或消化道或在胃腸道或消化道中遞送。"腸內(nèi)給予" 包括口服喂食、胃內(nèi)喂食、經(jīng)幽門給予或任何其它給予進(jìn)入消化道。"給予"比"腸內(nèi)給予" 更廣泛并且包括胃腸外給予或?qū)⑽镔|(zhì)攝入到受試者體內(nèi)的任何其它給予途徑。
[0041] 術(shù)語"醫(yī)療食品"是指被配制或意圖用于疾病或病癥的飲食管理的腸內(nèi)組合物。醫(yī) 療食品可以是用于口服攝取或管喂食（鼻胃管）的食物，可以被貼上標(biāo)簽用于具有特定營 養(yǎng)需求的特定醫(yī)學(xué)病癥、疾病或病況的飲食管理，并且可以意圖在醫(yī)療監(jiān)視之下使用。
[0042] 本文使用的術(shù)語"肽"描述了氨基酸的線狀分子鏈，包括單鏈分子或其片段。本文 所述的肽包括總共不超過50個(gè)氨基酸。肽還可進(jìn)一步形成由至少兩個(gè)相同或不同分子組 成的寡聚體或多聚體。此外，其中氨基酸和/或肽鍵被功能性類似物置換的這類肽的肽模 擬物也包括在術(shù)語"肽"之中。這樣的功能性類似物可以包括但不限于并非20個(gè)基因編碼 的氨基酸的所有已知氨基酸，例如硒代半胱氨酸。
[0043] 術(shù)語"肽"也可指天然修飾的肽，其中通過例如糖