專(zhuān)利名稱：3－苯基吡啶衍生物及其作為nk－1受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下通式的化合物 其中，R 是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氫，鹵素，三氟甲基，低級(jí)烷氧基或氰基；R3是氫，低級(jí)烷基或形成一個(gè)環(huán)烷基；R4是氫，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低級(jí)烷基，-N(R5)C(O)R5或如下基的環(huán)狀叔胺 R5彼此獨(dú)立是氫，C3-6環(huán)烷基，芐基或低級(jí)烷基；R6是氫，羥基，低級(jí)烷基，-N(R5)CO-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，氰基，-CHO或者5元或6元雜環(huán)基，任選通過(guò)亞烷基連接；X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n 是0～4；以及m 是1或2；并涉及它的藥物上可接受的酸加合鹽。
式I的化合物和它們的鹽的特征在于有用的治療特性。意外地發(fā)現(xiàn)了，本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。P物質(zhì)是天然的十一肽，屬于肽類(lèi)的速激肽系列，后者被這樣命名是因?yàn)樗鼈儗?duì)血管外平滑肌組織的迅速收縮作用。P物質(zhì)的受體是G蛋白偶聯(lián)的受體總科的一員。
P物質(zhì)的神經(jīng)肽受體(NK-1)廣泛地分布在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)(特別是腦和脊神經(jīng)節(jié))、循環(huán)系統(tǒng)和外周組織(尤其是十二指腸和空腸)中，并且涉及一些不同的生物過(guò)程的調(diào)節(jié)。哺乳動(dòng)物速激肽P物質(zhì)的中樞作用和外周作用與下列情況相關(guān)許多炎癥(包括偏頭痛、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和炎性腸病)與催吐反射的介導(dǎo)，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙例如帕金森病[神經(jīng)科學(xué)研究(Neurosci.Res.)，1996，7，187～214]，焦慮[加拿大生理學(xué)雜志(Can.J.Phys.)，1997，75，612～621]和抑郁[科學(xué)(Science)，1998，281，1640～1645]的調(diào)制?！八偌る氖荏w和速激肽受體拮抗劑”，自主藥理學(xué)雜志(J.Auton.Pharmacol.)，13，23～93，1993綜述了速激肽受體拮抗劑在下列病況中的效用的證據(jù)疼痛，頭痛(特別是偏頭痛)，早老性癡呆，多發(fā)性硬化，嗎啡脫癮的減小，心血管變化，水腫(特別是熱損傷引起的水腫)，慢性炎癥(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，哮喘/支氣管反應(yīng)過(guò)度和其它呼吸疾病(包括過(guò)敏性鼻炎)，腸道的炎癥(包括潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎)，眼損傷和眼炎癥。
此外，開(kāi)發(fā)了神經(jīng)激肽1受體拮抗劑來(lái)治療一些與速激肽(特別是P物質(zhì))的過(guò)?；蚴д{(diào)相關(guān)的生理障礙。涉及P物質(zhì)的病況實(shí)例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如焦慮、抑郁和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神經(jīng)激肽1受體拮抗劑進(jìn)一步適用于治療暈動(dòng)病和治療引起的嘔吐。
此外，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(The New England Journal ofMedicine)，Vol.340，No.3 190～195，1999描述了通過(guò)選擇性神經(jīng)激肽1受體拮抗劑減輕順式鉑氨引起的嘔吐。
另外，US 5,972,938描述了一種治療精神免疫障礙或身心疾病的方法，該方法通過(guò)施用速激肽受體(例如NK-1受體)拮抗劑。
本發(fā)明的目的是式I的化合物及其藥物上可接受的鹽，上述化合物的制備，包含它們的藥劑及其制備以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病(尤其是前文所述類(lèi)型的疾病和障礙)或在生產(chǎn)相應(yīng)的藥劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明最優(yōu)選的指征是那些，即，它們包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如通過(guò)施用NK-1受體拮抗劑治療或預(yù)防某些抑郁癥或嘔吐。一次較大的抑郁發(fā)作被定義為至少兩周的一段時(shí)間，其間的大部分日子(幾乎每天)里都存在抑郁的心情或者對(duì)所有或幾乎所有的活動(dòng)不感興趣或不愉快。
應(yīng)用于本說(shuō)明書(shū)中的普通術(shù)語(yǔ)的如下定義都是適用的，無(wú)論所述術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)出現(xiàn)的還是組合出現(xiàn)的。
本文應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示含1～7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有1～4個(gè)碳原子的基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示這樣的基，其中，烷基殘基如上述定義，而且它是通過(guò)一個(gè)氧原子連接的。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示含3～6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀叔胺”表示例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基或1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。
術(shù)語(yǔ)“5元或6元雜環(huán)基”表示例如吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
術(shù)語(yǔ)“藥物上可接受的酸加合鹽”包括與下列無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
示范性的、優(yōu)選的是這樣的化合物，其中，X是-C(O)N(R5)-，其中，R5是甲基，例如下列化合物N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基異煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺，和N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基異煙酰胺。N-(3，5-二氯芐基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺進(jìn)一步優(yōu)選的是這樣的化合物，其中，X是-N(R5)C(O)-，其中，R5是甲基。這樣的化合物實(shí)例有2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)異丁酰胺，和2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺。
本發(fā)明式I的化合物及其藥物上可接受的鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過(guò)下述方法，該方法包括a)將式II的化合物 與式III的化合物反應(yīng)， 生成式I-1的化合物 其中，R，R1～R5和n都具有前文給出的含義，或者b)將式IV的化合物 與式V的化合物反應(yīng)， 生成式I-2的化合物 其中，R1～R5，R和n都具有前文給出的含義，或者c)將式I-2的化合物 還原成式I-4的化合物 其中，取代基的定義給出于前文，或者d)將式VI的化合物 與式VII的化合物反應(yīng)， 生成式I-2的化合物 其中，取代基的定義給出于前文，或者e)將式VIII的化合物 與式VII的化合物反應(yīng)， 生成式I-5的化合物 其中，取代基的定義給出于前文，或者f)將式I-1的化合物 還原成式I-3的化合物 其中，取代基的定義給出于前文，或者g)修飾前文給出的定義中的一個(gè)或多個(gè)取代基R1～R5或R，以及如果需要的話，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥物上可接受的酸加合鹽。
按方法的變化形式a)，用KHMDS在0℃下將式II的化合物[例如甲基-(鄰甲苯基吡啶-4-基)胺]去質(zhì)子化達(dá)1h，接著添加式III的化合物[例如2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯]，在室溫下攪拌混合物。典型的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。純化后以良好的產(chǎn)率獲得所需的式I-1的化合物。
方法的變化形式b)描述了式IV的化合物與式V的化合物生成式I-2化合物的反應(yīng)。按常規(guī)方法進(jìn)行該反應(yīng)，例如在溶劑(例如甲苯和三乙胺的混合物)中反應(yīng)。將混合物回流約1小時(shí)。
按方法的變化形式c)，將式I-2的化合物還原為式I-4的化合物。用還原劑(例如LiAlH4或BH3·THF)按常規(guī)方法進(jìn)行該反應(yīng)。
方法的變化形式d)描述了式VI的化合物與式VIII的化合物生成式I-2化合物的反應(yīng)。該反應(yīng)是這樣進(jìn)行的用KHMDS(六甲基二硅疊氮化鉀，potassium hexamethyldisilazide)將式VI的化合物去質(zhì)子化，接著添加式VII的化合物。合適的溶劑是四氫呋喃。在室溫下進(jìn)行所述反應(yīng)。
按方法的變化形式e)制備了式I-5的化合物。該反應(yīng)是這樣進(jìn)行的用NaH將式VIII的化合物去質(zhì)子化，接著添加式VII的化合物。按常規(guī)方法進(jìn)行該反應(yīng)。
制備式I化合物的又一方法被描述于方法的變化形式f)中。按常規(guī)方法(例如用LiAlH4或BH3·THF)將式I-1的化合物還原為式I-3的化合物。
鹽的形成是按本來(lái)已知的、本領(lǐng)域任何技術(shù)人員熟悉的方法在室溫下進(jìn)行的。不但考慮與無(wú)機(jī)酸的鹽，還考慮與有機(jī)酸的鹽。這樣的鹽的實(shí)例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。
如下方案1～4更詳細(xì)地描述了制備式I化合物的方法。式VI、IX、XI、XIII、XII、XVI和XVII的原料都是已知化合物，可按本領(lǐng)域已知的方法制備。
在所述方案中應(yīng)用了如下縮寫(xiě)THF 四氫呋喃TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺KHMDS 六甲基二硅疊氮化鉀DIBALH 二異丁基氫化鋁方案1 取代基給出于前文。
方案2 取代基的定義給出于前文。
方案3 取代基的定義給出于前文。
方案4 取代基的定義給出于前文。
如前所述，式I的化合物及其藥物上有用的加合鹽具有有價(jià)值的藥理特性。發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。
按下文給出的試驗(yàn)方法研究了所述化合物。在CHO細(xì)胞中的人NK1受體評(píng)估了試驗(yàn)化合物對(duì)NK1受體的親和性，所述CHO細(xì)胞用人NK1受體感染(應(yīng)用Semliki病毒表達(dá)系統(tǒng))并且用[3H]P物質(zhì)(最終濃度為0.6nM)進(jìn)行放射性標(biāo)記。在含BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)的HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中進(jìn)行結(jié)合鑒定。結(jié)合鑒定包括250μl膜懸浮液(1.25×105個(gè)細(xì)胞/測(cè)定管)、0.125μl置換劑(displacing agent)緩沖劑和125μl[3H]P物質(zhì)。用化合物的至少7個(gè)濃度確定置換曲線。將測(cè)定管在室溫下保溫60分鐘，然后，在真空下通過(guò)以PEI(0.3％)預(yù)浸漬過(guò)的GF/C濾器將管中的內(nèi)含物迅速過(guò)濾，用2×2ml HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌。通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定濾器上保留的放射性活度。所有的鑒定都是在至少2次獨(dú)立的試驗(yàn)中一式三份地進(jìn)行。
優(yōu)選的化合物對(duì)NK-1受體的親和性(以pKi表示)在7，50～9，00的范圍內(nèi)。這樣的化合物實(shí)例如下
式I的化合物及其藥物上有用的酸加合鹽可用作藥物，例如呈藥劑形式。該藥劑可經(jīng)口施用，例如呈片劑、包衣片、錠劑、硬明膠膠囊和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式。不過(guò)，還可經(jīng)直腸施藥，例如呈栓劑的形式，或者經(jīng)腸胃外施藥，例如呈注射液的形式。
式I的化合物及其藥物上有用的酸加合鹽可用藥物上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑加工而生產(chǎn)片劑、包衣片、錠劑和硬明膠膠囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作這樣的賦形劑，例如生產(chǎn)片劑、錠劑和硬明膠膠囊。
軟明膠膠囊的合適的賦形劑例如有植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)和液態(tài)多元醇等。
生產(chǎn)溶液和糖漿劑的合適的賦形劑例如有水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
注射液的合適的賦形劑例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑的合適的賦形劑例如有天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液態(tài)或液態(tài)多元醇等。
此外，所述藥劑可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可包含其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
劑量可在寬范圍內(nèi)變動(dòng)，當(dāng)然應(yīng)適合每個(gè)具體情況下的個(gè)體需要。通常，就口服來(lái)說(shuō)，日劑量為每人約10～1000mg通式I的化合物應(yīng)是合適的，不過(guò)，如果需要的話還可超過(guò)上述上限。
如下實(shí)施例闡述了本發(fā)明但不是限制它。所有的溫度都以攝氏度給出。
實(shí)施例12-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)a)(3-溴吡啶-4-基)甲胺在室溫下，在1.5h內(nèi)往10.6g(98mmol)4-(N-甲氨基)吡啶于200ml四氫呋喃的溶液中滴加14.0g(49mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲于50ml四氫呋喃中的溶液。除去溶劑，將殘余物重溶于乙酸乙酯。用飽和碳酸鈉溶液洗滌有機(jī)相四次，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。通過(guò)急驟層析法純化殘余物而給出10.3g(56％)標(biāo)題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)188(M+，98)，187(98)，186(M+，100)，185(96)。b)甲基-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)胺在氬氣中80℃下將1.26g(6.75mmol)(3-溴吡啶-4-基)甲胺、13ml甲苯、7ml 2N碳酸鈉溶液、234mg(0.203mmol)四(三苯膦)鈀(0)和1.01g(7.43mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物加熱12h。冷卻到室溫后，分離水相，用甲苯洗滌兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。通過(guò)急驟層析法純化殘余物而給出164mg(12％)標(biāo)題化合物(黃色油)。MS m/e(％)199(M+H+，100)。c)2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁酰胺往0℃下140mg(0.71mmol)甲基-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)胺于1ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中滴加0.71ml(0.71mmol)1M六甲基二硅疊氮化鉀的四氫呋喃溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌1h，再次將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。在此溫度下添加270mg(0.85mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯于0.5ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌18h后，添加乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。通過(guò)急驟層析法純化殘余物而給出211mg(58％)標(biāo)題化合物(白色泡沫體)。MS m/e(％)481(M+H+，100)。d)2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)在冰冷卻下往82mg(0.17mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁酰胺于5ml乙醚的溶液中添加0.5ml 3N鹽酸的乙醚溶液。在0℃下攪拌15min后，將懸浮液蒸發(fā)至干，重懸浮于5ml乙醚中，過(guò)濾，真空干燥而給出89mg(定量)標(biāo)題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)481(M+H+，100)。
實(shí)施例22-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關(guān)于實(shí)施例1的制備描述的方法，用鄰氯苯基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)503(M+H+，100)，501(M+H+，29)。
實(shí)施例32-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關(guān)于實(shí)施例1的制備描述的方法，用鄰氟苯基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(淺黃色晶體)。MS m/e(％)507(M+Na+，6)，485(M+H+，100)。
實(shí)施例42-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]異丁酰胺按上文關(guān)于實(shí)施例1的制備描述的方法，用鄰-(三氟甲基)苯基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(白色固體)。未制備鹽酸鹽。MS m/e(％)534(M+，2)，279(100)。
實(shí)施例5N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙酰胺鹽酸鹽(1∶1)a)N-甲基異煙酰胺在室溫下往40ml亞硫酰氯中分?jǐn)?shù)份添加12.3g(100mmol)異煙酸。攪拌一夜后將溶液蒸發(fā)至干，在冰冷卻下將固體殘余物加到50ml33％甲胺的乙醇溶液中。在室溫下攪拌3h后濾出固體，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物與100ml二氯甲烷一起攪拌，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑而獲得10.97g(81.9％)標(biāo)題化合物(米色晶體)。M.p.104～106C。MS m/e(％)136(M+，60)。b)3-碘-N-甲基異煙酰胺在-70℃下往1.36g(10mmol)N-甲基異煙酰胺于20ml四氫呋喃和4.5ml(30mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺的溶液中添加25ml(40mmol)1.6M正丁基鋰于己烷中的溶液。在-10～0℃下攪拌2h后，在-70℃下滴加7.6g碘于20ml四氫呋喃中的溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌1h，添加100ml飽和硫代硫酸鈉水溶液。分離水層，用乙酸乙酯洗滌兩次。用1N氫氧化鈉溶液、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。通過(guò)色譜法純化殘余物而給出1.035g(39％)標(biāo)題化合物(白色晶體)。M.p.132～133C。MS m/e(％)262(M+，100)。c)N-甲基-3-鄰甲苯基異煙酰胺往450mg(1.7mmol)3-碘-N-甲基異煙酰胺于10ml甲苯的懸浮液中相繼添加60mg(0.05mmol)四(三苯膦)鈀(O)、2.5ml 2M碳酸鈉水溶液和342mg(2.5mmol)鄰甲苯基硼酸。在氬氣氛中80℃下將混合物加熱20h。分離水層，用甲苯洗滌兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。通過(guò)色譜法純化殘余物而給出341mg(87％)標(biāo)題化合物(亮黃色固體)。M.p.90～92℃。MS m/e(％)226(M+，40)。d)N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙酰胺在室溫下往226mg(1mmol)N-甲基-3-鄰甲苯基異煙酰胺于10ml四氫呋喃的溶液中滴加1.3ml(1.3mmol)1M六甲基二硅疊氮化鉀的四氫呋喃溶液。在室溫下將白色懸浮液攪拌30min，在相同溫度下添加0.18ml(1mmol)3，5-雙(三氟甲基)芐基溴。將亮棕色懸浮液攪拌1h，添加水。分離水層，用乙酸乙酯洗滌。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層兩次，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。通過(guò)色譜法純化殘余物而給出440mg(97％)標(biāo)題化合物(亮棕色油)。MS m/e(％)452(M+，5)。e)N-(3，5-雙-三氟甲基芐基) -N-甲基-3-鄰甲苯基異煙酰胺鹽酸鹽(1∶1)往440mg N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙酰胺于5ml乙醚的溶液中添加5ml 3N鹽酸的乙醚溶液。在室溫下攪拌10min后，將溶液蒸發(fā)至干，溶于3ml乙醚，在-10℃下攪拌1h。將懸浮液過(guò)濾而給出376mg(79％)標(biāo)題化合物(白色晶體)。M.p.186～188C。
實(shí)施例6N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基異煙酰胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關(guān)于實(shí)施例5的制備描述的方法，用鄰氯苯基硼酸代替步驟c)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(白色晶體)。M.p.196～198C實(shí)施例72-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關(guān)于實(shí)施例1的制備描述的方法，用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)499(M+H+，100)。
實(shí)施例82-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關(guān)于實(shí)施例1的制備描述的方法，用1-萘基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)517(M+H+，100)。
實(shí)施例92-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)按上文關(guān)于實(shí)施例1的制備描述的方法，用鄰甲氧基苯基硼酸代替步驟b)中的鄰甲苯基硼酸，以可比的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(白色晶體)。MS m/e(％)497(M+H+，100)。
實(shí)施例10N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺a)2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酸乙酯在90℃下將5.56g(30mmol)2-氯異煙酸乙酯于20ml 1-甲基哌嗪中的溶液加熱5hrs。蒸發(fā)溶劑，通過(guò)色譜法純化殘余物而給出3.72g(50％)標(biāo)題化合物(黃色油)。MS m/e(％)249(M+，20)，179(100)。b)5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酸乙酯將0.91ml(17.7mmol)Br2的溶液滴加到0℃～4℃下2.95g(11.8mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酸乙酯于20ml二氯甲烷的溶液中。在室溫下繼續(xù)攪拌1h，添加50ml飽和碳酸氫鈉水溶液。分離水層，用二氯甲烷洗滌兩次。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。通過(guò)色譜法純化殘余物而給出1.45g(37％)標(biāo)題化合物(淺黃色油)。MS m/e(％)327，329(M+，20)，70(100)。c)5-溴-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺在85℃的高壓容器中將1.45g(5.8mmol)5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酸乙酯于25ml甲胺(33％于乙醇中)中的溶液加熱12h。蒸發(fā)溶劑而給出1.81g(100％)標(biāo)題化合物(黃色晶體)。M.p.122～125℃。MS m/e(％)312，314(M+，19)，242，244(100)。d)5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺往1.20g(3.83mmol)5-溴-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺于15ml甲苯的懸浮液中相繼添加0.135g四(三苯膦)鈀(O)、4ml2M碳酸鈉水溶液和0.72g(4.6mmol)鄰氯苯基硼酸。在80℃的氬氣氛中將混合物加熱18h。分離水層，用甲苯洗滌。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法處理而給出0.84g(63％)標(biāo)題化合物(淺棕色泡沫體)。MS m/e(％)345(M+H+，100)。e)N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺在-10℃下，往0.074g(0.21mmol)5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺的5ml四氫呋喃的溶液中滴加0.29ml(0.29mmol)1M六甲基二硅疊氮化鉀的四氫呋喃溶液。在-10℃下繼續(xù)攪拌1/2h。在此溫度下添加0.42ml 3，5-雙(三氟甲基)芐基溴。10min后用水猝滅反應(yīng)，用三份各15ml的乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法處理而給出0.113g(92％)標(biāo)題化合物(淺黃色油)。MS m/e(％)571(M+H+，100)。
實(shí)施例11N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺按上文關(guān)于實(shí)施例10的制備描述的方法，用鄰甲氧基苯基硼酸代替步驟d)中的鄰氯苯基硼酸，以可比的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(無(wú)色油)。MS m/e(％)567(M+H+，100)。
實(shí)施例12N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基異煙酰胺按上文關(guān)于實(shí)施例10的制備描述的方法，用苯基硼酸代替步驟d)中的鄰氯苯基硼酸，以可比的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(無(wú)色油)。MS m/e(％)537(M+H+，100)。
實(shí)施例13N-(3，5-二氯芐基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺按上文關(guān)于實(shí)施例10的制備描述的方法，用鄰甲氧基苯基硼酸代替步驟d)中的鄰氯苯基硼酸，用3，5-二氯芐基溴代替步驟e)中的3，5-雙(三氟甲基)芐基溴，以可比的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(無(wú)色油)。MS m/e(％)500(M+H+，100)。
實(shí)施例14N-(3，5-二氯芐基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基異煙酰胺按上文關(guān)于實(shí)施例10的制備描述的方法，用苯基硼酸代替步驟d)中的鄰氯苯基硼酸，用3，5-二氯芐基溴代替步驟e)中的3，5-雙(三氟甲基)芐基溴，以可比的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(無(wú)色油)。MS m/e(％)470(M+H+，100)。
實(shí)施例15往0.12g(0.265mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙酰胺于3ml四氫呋喃的溶液中添加1.6ml 1M BH3的四氫呋喃溶液，在60℃下將反應(yīng)混合物攪拌16h。添加了2ml 3M HCl的乙醚溶液之后，在60℃下將反應(yīng)混合物攪拌3h。將溶液冷卻到室溫，添加5ml 3N氫氧化鈉溶液和10ml乙酸乙酯。繼續(xù)攪拌1/2h，進(jìn)行相分離，用15ml乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法處理而給出0.30g(25％)標(biāo)題化合物(淺黃色油)。MS m/e(％)439(M+H+，100)。
實(shí)施例16(3，5-雙-三氟甲基芐基)-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基甲基)胺鹽酸鹽(1∶2)a)3-鄰甲苯基異煙酸往1.05g(4.21mmol)3-碘異煙酸于15ml二甲氧基乙烷的懸浮液中相繼添加0.243g四(三苯膦)鈀(0)、4.2ml 2M碳酸鈉水溶液和0.69g(5.05mmol)鄰甲苯基硼酸。在80℃下的氬氣氛中將混合物加熱18h。冷卻到室溫后進(jìn)行相分離，用水(pH＝9)洗滌有機(jī)相兩次。然后將合并的水層調(diào)節(jié)到pH＝3，用5份乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法處理而給出0.68g(75％)標(biāo)題化合物(淺黃色晶體)。b)N-(3，5-雙-三氟甲芐基)-3-鄰甲苯基異煙酰胺往0.28g(1.17mmol)3-鄰甲苯基異煙酸和0.34g(1.40mmol)3，5-雙-(三氟甲基)芐胺于10ml二氯甲烷的溶液中添加0.38mlN-甲基嗎啉和0.27g(1.40mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，將混合物攪拌12h。進(jìn)行相分離，用3份二氯甲烷萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法處理而給出0.26g(51％)標(biāo)題化合物(無(wú)色油)。MS m/e(％)439(M+H+，100)。
往0.26g(0.59mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-3-鄰甲苯基異煙酰胺于5ml四氫呋喃的溶液中添加3.6ml 1M BH3的四氫呋喃溶液，在60℃下將反應(yīng)混合物攪拌16h。添加了5ml 3M HCl的乙醚溶液之后，在60℃下將反應(yīng)混合物攪拌3h。將溶液冷卻到室溫，添加10ml 3N氫氧化鈉溶液和10ml乙酸乙酯。繼續(xù)攪拌1/2h，進(jìn)行相分離，用15ml乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法處理而給出0.13g(51％)標(biāo)題化合物(淺黃色油)。MS m/e(％)425(M+H+，100)。
實(shí)施例174-(3，5-雙-三氟甲基芐氧基甲基)-3-鄰甲苯基吡啶a)(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)甲醇用1.7ml 1M BH3的四氫呋喃溶液處理0.18g(0.84mmol)3-鄰甲苯基異煙酸于8ml四氫呋喃中的溶液。在60℃下將反應(yīng)混合物攪拌4h，冷卻，小心添加1.7ml 3N氫氧化鈉溶液猝滅反應(yīng)。在60℃下將反應(yīng)混合物加熱12h。添加了10ml水之后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法處理而給出0.82g(49％)標(biāo)題化合物(無(wú)色晶體)。MS m/e(％)199(M+，38)，180(100)。b)4-(3，5-雙-三氟甲基芐氧基甲基)-3-鄰甲苯基吡啶將0.112mg(0.56mmol)(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)甲醇和0.11ml(0.56mmol)3，5-(雙三氟甲基)芐基溴(97％)于2ml二噁烷中的溶液加到94mg氫氧化鉀的1ml二噁烷懸浮液中。攪拌16h后，用10ml水稀釋反應(yīng)混合物，用20ml乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法處理而給出0.130g(55％)標(biāo)題化合物(無(wú)色油)。MS m/e(％)426(M+H+，100)。
實(shí)施例A按常規(guī)方法制備了下列組成的片劑mg/片活性物質(zhì) 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纖維素34硬脂酸鎂 1片劑重量 100實(shí)施例B制備了下列組成的膠囊
mg/膠囊活性物質(zhì) 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石粉 5膠囊填充重量 200首先在混合機(jī)中混合活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉，然后在粉碎機(jī)中粉碎。再將混合物返回混合機(jī)，往其中添加滑石粉，充分混合。通過(guò)機(jī)器將混合物填充入硬明膠膠囊。
實(shí)施例C制備了下列組成的栓劑mg/栓劑活性物質(zhì) 15栓劑物質(zhì) 1285總量 1300將栓劑物質(zhì)在玻璃或鋼質(zhì)容器中熔化，充分混合，冷卻到45℃。然后，往其中添加細(xì)粉狀活性物質(zhì)，攪拌直至完全分散。將混合物注入適當(dāng)尺寸的栓劑模具，使它冷卻，然后將栓劑脫模，用蠟紙或金屬箔單顆地包裝。
權(quán)利要求
1.如下通式的化合物 其中，R 是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氫，鹵素，三氟甲基，低級(jí)烷氧基或氰基；R3是氫，低級(jí)烷基或形成一個(gè)環(huán)烷基；R4是氫，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低級(jí)烷基，-N(R5)C(O)R5或如下基的環(huán)狀叔胺 R5彼此獨(dú)立是氫，C3-6環(huán)烷基，芐基或低級(jí)烷基；R6是氫，羥基，低級(jí)烷基，-N(R5)CO-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，氰基，-CHO或者5元或6元雜環(huán)基，任選通過(guò)亞烷基連接；X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n 是0～4；以及m 是1或2；及其藥物上可接受的酸加合鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中，X是-C(O)N(R5)-并且R5是甲基。
3.權(quán)利要求2的化合物，它是N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-N-甲基-3-鄰甲苯基異煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基異煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺和N-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基異煙酰胺。N-(3，5-二氯芐基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)異煙酰胺
4.權(quán)利要求1的化合物，其中，X是-N(R5)C(O)-并且R5是甲基。
5.權(quán)利要求4的化合物，它是2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-鄰甲苯基吡啶-4-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氯苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-氟苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(3-萘-1-基吡啶-4-基)異丁酰胺，和2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-N-[3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]-N-甲基異丁酰胺。
6.一種藥劑，它包含一種或多種權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的式I化合物和藥物上可接受的賦形劑。
7.用于治療與NK-1受體拮抗劑有關(guān)的疾病的、權(quán)利要求6的藥劑。
8.一種制備權(quán)利要求1定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將式II的化合物 與式III的化合物反應(yīng)， 生成式I-1的化合物 其中，R，R1～R5和n都具有權(quán)利要求1中給出的含義，或者b)將式IV的化合物 與式V的化合物反應(yīng)， 生成式I-2的化合物 其中，R1～R5，R和n都具有權(quán)利要求1中給出的含義，或者c)將式I-2的化合物 還原成式I-4的化合物 其中，取代基的定義給出于權(quán)利要求1中，或者d)將式VI的化合物 與式VII的化合物反應(yīng)， 生成式I-2的化合物 其中，取代基的定義給出權(quán)利要求1中，或者e)將式VIII的化合物 與式VII的化合物反應(yīng)， 生成式I-5的化合物 其中，取代基的定義給出于權(quán)利要求1中，或者f)將式I-1的化合物 還原成式I-3的化合物 其中，取代基的定義給出于權(quán)利要求1中，或者g)修飾權(quán)利要求1中給出的定義中的一個(gè)或多個(gè)取代基R1～R5或R，以及如果需要的話，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥物上可接受的酸加合鹽。
9.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的式I化合物，總是按權(quán)利要求8的方法或通過(guò)等效方法制備的。
10.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的式I化合物在治療疾病中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療與NK-1受體有關(guān)的疾病的、含一種或多種式I化合物的藥劑中的應(yīng)用。
12.前文所述本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物,其中,R是氫,低級(jí)烷基,低級(jí)烷氧基,鹵素或三氟甲基;R
文檔編號(hào)A61K31/44GK1341100SQ00804232
公開(kāi)日2002年3月20日 申請(qǐng)日期2000年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月24日
發(fā)明者M·博伊斯, G·加利, T·歌德?tīng)? T·霍夫曼, W·亨克勒, P·施尼德, H·斯塔德勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司