專利名稱：含氯雷他定和偽麻黃堿的藥物膠囊組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含氯雷他定和偽麻黃堿的藥物膠囊組合物，更具體地說，涉及口服藥物膠囊組合物，它包括含氯雷他定和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽的快速釋放丸(丸A)與含偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽的緩釋丸(丸B)，其中，丸B被涂布了水不溶性聚合物和阻濕劑。
背景技術(shù)：
偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽(例如硫酸偽麻黃堿)被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)作有效地治療鼻充血的擬交感神經(jīng)藥物。還已知氯雷他定(一種無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺劑)適用作治療季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀(例如打噴嚏和發(fā)癢)的抗過敏劑。所以，既含氯雷他定又含偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽的口服劑量組合物適用于治療表現(xiàn)與上呼吸道疾病和過敏性鼻炎相關(guān)的跡象和癥狀的患者(參見美國專利No.5,314,697)。
但是，硫酸偽麻黃堿的生物半衰期只有約6.3小時(shí)，而氯雷他定(它在通過胃腸道吸收后與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合)具有長得多的生物半衰期(12～15小時(shí))。此外，氯雷他定的水溶性差，而且表現(xiàn)很低的溶出度。所以，通過僅僅將氯雷他定和偽麻黃堿或其鹽混合而制備的常規(guī)制劑不能同時(shí)保持兩種組分的治療有效血液濃度達(dá)規(guī)定的時(shí)期。
為了解決上述問題，美國專利No.5,314,697啟示了一種薄膜包衣片，它包含含硫酸偽麻黃堿和親水性凝膠的緩釋基質(zhì)芯，含在所述芯上形成的氯雷他定的包衣層。當(dāng)攝食這種制劑時(shí)，在具有更短生物半衰期的硫酸偽麻黃堿從緩釋基質(zhì)芯被釋放之前，具有更長生物半衰期的氯雷他定就從包衣層被釋放。
然而，在高pH環(huán)境中，外層的氯雷他定的溶解度和溶出度都顯著降低了，由于這個(gè)原因，硫酸偽麻黃堿從緩釋基質(zhì)芯的溶出可能過度地延遲。也就是說，硫酸偽麻黃堿的溶出大大受潤濕程度和外層中氯雷他定的溶出的影響，因此，硫酸偽麻黃堿的釋放分布以不能預(yù)料的方式隨著胃腸液的pH而波動(dòng)，胃腸液的pH取決于各種因素(例如攝食的食物量和類別)而變化很大。
另外，美國專利No.5,807,579公開了一種片劑組合物，它包含含偽麻黃堿或其鹽的緩釋丸，它們被分散于含抗組胺劑和任選的偽麻黃堿或其鹽的基質(zhì)中。然而，這種組合物也遭受氯雷他定在高pH條件下的差潤濕性問題，它可能導(dǎo)致不令人滿意的偽麻黃堿送遞方式。
本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究以解決上述問題；于是發(fā)現(xiàn)了一種藥物膠囊組合物，它包含含氯雷他定和偽麻黃堿或其鹽的快速釋放丸，以及含偽麻黃堿或其鹽的緩釋丸，它們被涂布了水不溶性聚合物和阻濕劑，不存在上述問題并且表現(xiàn)出兩種組分可控的、令人滿意的釋放分布。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種改良的口服藥物膠囊組合物，它包含氯雷他定和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽。
按本發(fā)明，提供了一種口服藥物膠囊組合物，它包含(a)很多快速釋放丸(丸A)，每顆丸包含(i)治療有效量的氯雷他定，(ii)偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽，與(iii)一種或多種藥物上可接受的賦形劑；以及(b)很多緩釋丸(丸B)，每顆丸包含(i)偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽和(ii)一種或多種藥物上可接受的賦形劑，緩釋丸被涂布了水不溶性聚合物(涂布量在2～30重量％范圍內(nèi))與選自下組物質(zhì)的阻濕劑硬脂酸鎂、滑石粉、脂肪酸酯及其混合物(涂布量基于丸B的總重量在2～30重量％范圍內(nèi))。
本文應(yīng)用的術(shù)語“丸”表示直徑在約300～1500微米范圍內(nèi)的含藥物的顆粒。術(shù)語“快速釋放”表示藥物成分的特性，其中，活性藥物的全部劑量可被生物利用而基本上沒有延遲。術(shù)語“緩釋”如美國藥典(USPXXIV，1999)所表達(dá)的那樣，它表示藥物成分的特性，其中，包含的活性藥物在被攝食后長時(shí)間內(nèi)被生物利用。
本文應(yīng)用的術(shù)語氯雷他定和偽麻黃堿的“治療有效量”表示口服后產(chǎn)生期望的治療響應(yīng)所需的量，它容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。在確定治療有效量時(shí)，應(yīng)考慮一些因素，但不限于被施用的藥物組合物的生物利用率特性、選定的劑量方案和其它相關(guān)情況。例如，氯雷他定和硫酸偽麻黃堿的有效劑量分別是每天10mg和240mg。此外，就一天兩次的單元?jiǎng)┬蛠碚f，氯雷他定和硫酸偽麻黃堿的有效劑量分別可以是5mg和120mg。
本發(fā)明的藥物膠囊組合物的快速釋放丸(丸A)包含治療有效量的氯雷他定、硫酸偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽，以及一種或多種藥物上可接受的賦形劑。當(dāng)施用本發(fā)明的組合物時(shí)，高度水溶性的偽麻黃堿或其鹽容易從快速釋放丸滲出，此時(shí)丸崩解而釋放氯雷他定到水性胃環(huán)境中，于是增強(qiáng)氯雷他定的溶出度，同時(shí)從一開始就迅速達(dá)到偽麻黃堿或其鹽的治療有效血液水平。
丸A包含偽麻黃堿或其鹽，含量足以產(chǎn)生治療有效的偽麻黃堿初始濃度，所述含量基于丸A和丸B中的偽麻黃堿或其鹽的總量可在5～50重量％的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的藥物組合物的快速釋放丸可包含一種或多種藥物上可接受的賦形劑，包括崩解劑、粘合劑或潤滑劑。
合適的崩解劑(它可被用來改善氯雷他定的溶出度)包括微晶纖維素、低取代度的羥丙基纖維素(USPXXIV，1999)、蔗糖、聚乙烯聚吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉及其混合物。在所述崩解劑中，優(yōu)選的是聚乙烯聚吡咯烷酮?？蓱?yīng)用的崩解劑的量基于快速釋放丸的重量在約5～約50重量％、優(yōu)選10～約30重量％的范圍內(nèi)，從而產(chǎn)生令人滿意的氯雷他定溶出分布。
所述快速釋放丸還可包含一種或多種常規(guī)賦形劑，例如粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、明膠等)；以及潤滑劑(例如膠態(tài)二氧化硅、二氧化硅、滑石粉等)。
快速釋放丸可按本領(lǐng)域熟知的方法制備，即擠出&團(tuán)粒法[參見藥物制粒技術(shù)(Pharmaceutical PelletizationTechnology)，1989，p187～216]，溶液&懸浮液層疊法[參見藥物開發(fā)與工業(yè)制藥(Drug Dev.Ind.Pharm.)，1989，15(8)，p1137～1159]以及干粉層疊法[參見藥物制粒技術(shù)，1989，p187～216]。
例如，如果快速釋放丸是通過干粉層疊法制備的，當(dāng)在離心制粒機(jī)中將粘合劑溶液噴到惰性載體[例如蔗糖晶種和微晶纖維素晶種(例如Celphere，Asahi Chemical Co.)]上時(shí)，將氯雷他定、偽麻黃堿或其鹽和藥物賦形劑的混合物涂粉于惰性載體上而給出本發(fā)明的快速釋放丸。
本發(fā)明的藥物膠囊組合物的緩釋丸(丸B)包含偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽與一種或多種藥物上可接受的賦形劑，被涂布了水不溶性聚合物(涂布量基于丸B的總重量在2～30重量％范圍內(nèi))和選自硬脂酸鎂、滑石粉、脂肪酸酯及其混合物的阻濕劑(涂布量基于丸B的總重量在2～30重量％范圍內(nèi))。
偽麻黃堿從緩釋丸中的溶出不受氯雷他定的溶出的影響，所以，可獲得所需的該活性組分釋放分布。
緩釋丸(即丸B)可通過這樣制備用水不溶性聚合物和阻濕劑涂布含偽麻黃堿或其鹽的芯丸，或者將偽麻黃堿或其鹽分散入含阻濕劑的水不溶性聚合物基質(zhì)中。
如果用水不溶性聚合物和阻濕劑涂布含偽麻黃堿或其鹽的芯丸而在芯丸上形成包被層，丸B的包被層的構(gòu)造和/或厚度容易控制，于是所需的偽麻黃堿的溶出分布(S形溶出曲線)，它不依賴于胃腸液的pH。所以，涂布型丸劑優(yōu)選被用作本發(fā)明組合物的緩釋丸。
可用于本發(fā)明的合適的水不溶性聚合物可選自下組物質(zhì)乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit L、Eudragit RS、EudragitRL和Eudragit S)、氫化蓖麻油、紫膠及其混合物。
所述緩釋丸的芯丸可按本領(lǐng)域熟知的方法制備，即擠出&團(tuán)粒法[參見藥物制粒技術(shù)，1989，p187～216]，溶液&懸浮液層疊法[參見藥物開發(fā)與工業(yè)制藥，1989，15(8)，p1137～1159]以及干粉層疊法[參見藥物制粒技術(shù)，1989，p187～216]。
例如，按照干粉層疊法，當(dāng)在離心制粒機(jī)中將粘合劑溶液噴到惰性載體[例如蔗糖晶種和微晶纖維素晶種(例如Celphere，AsahiChemical Co.)]上時(shí)，將偽麻黃堿或其鹽的粉末和藥物賦形劑的混合物涂粉于惰性載體上而給出本發(fā)明的緩釋丸的芯丸。然后，用包含水不溶性聚合物和阻濕劑于適當(dāng)溶劑中的溶液涂布所述芯丸而提供本發(fā)明的緩釋丸?？蓱?yīng)用于本發(fā)明的適當(dāng)溶劑包括丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷及其混合物。
可用來制備本發(fā)明的緩釋丸的藥物賦形劑包括一種或多種本領(lǐng)域已知的常規(guī)賦形劑，例如增塑劑，例如聚乙二醇6000、鄰苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯；稀釋劑，例如微晶纖維素和蔗糖；崩解劑，例如低取代度的羥丙基纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉及其混合物；粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和明膠；以及潤滑劑，例如膠態(tài)二氧化硅、二氧化硅、硬脂酸鎂和滑石粉。
本發(fā)明的藥物膠囊組合物可容易地通過將上述快速釋放丸和緩釋丸填充入合適的膠囊而配制成膠囊形式。
當(dāng)口服本發(fā)明的膠囊組合物時(shí)，與從常規(guī)片劑組合物釋放相比，氯雷他定容易以更高的速度從膠囊組合物釋放。
此外，比氯雷他定具有更短的生物半衰期的偽麻黃堿或其鹽首先從快速釋放丸、然后從緩釋丸溶出，從而即刻和緩慢溶解送遞偽麻黃堿。緩釋丸被涂布了水不溶性聚合物而給出有效的緩釋活性。特別是，緩釋丸的涂層具有阻濕劑，于是提供假-多重溶出分布。
所以，當(dāng)施藥時(shí)，不受與胃腸環(huán)境相關(guān)的各種因素的限制，本發(fā)明的藥物膠囊組合物表現(xiàn)出迅速的和長期作用的效果。
給出如下實(shí)施例和測試實(shí)施例只是為了闡述而不想限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1含氯雷他定和硫酸偽麻黃堿的快速釋放丸的制備通過將5.0g聚乙烯吡咯烷酮溶于120g水而制備了粘合劑溶液。將25g氯雷他定、180g硫酸偽麻黃堿、25g微晶纖維素、75g低取代度的羥丙基纖維素、75g聚乙烯聚吡咯烷酮和1.5g膠態(tài)二氧化硅混合并通過20目篩篩分而給出混合粉末。在將上文制備的粘合劑溶液噴到離心制粒機(jī)中的250g糖晶種上時(shí)，將所述混合粉末撒粉于離心制粒機(jī)中的糖晶種上而提供丸。(轉(zhuǎn)盤速度140～200rpm，粘合劑溶液噴灑速度2～20ml/min，空氣噴射壓力1～2kg/cm2，空氣噴射量5～300L/min，粉末噴撒速度5～30g/min)實(shí)施例2和3含氯雷他定和硫酸偽麻黃堿的快速釋放丸的制備重復(fù)了實(shí)施例1的操作，不同的是如表1中所示那樣改變組分的量而獲得含硫酸偽麻黃堿和氯雷他定的快速釋放丸的另外樣品。
表1

實(shí)施例4含硫酸偽麻黃堿的芯丸的制備通過將20g羥丙基纖維素溶于480g水而制備了粘合劑溶液。將1200g硫酸偽麻黃堿和3g膠態(tài)二氧化硅混合并通過20目篩篩分而給出混合粉末。在將上文制備的粘合劑溶液噴到離心制粒機(jī)中的600g糖晶種上時(shí)，將所述混合粉末撒粉于離心制粒機(jī)中的糖晶種上而提供丸。在50℃下干燥獲得的丸直至用Kett-水分分析儀測定它的水含量少于2％而給出含硫酸偽麻黃堿的芯丸。實(shí)施例5和6含硫酸偽麻黃堿的芯丸的制備重復(fù)了實(shí)施例4的操作，不同的是如表2中所示那樣改變組分的量而獲得含硫酸偽麻黃堿和氯雷他定的芯丸的另外樣品。
表2

實(shí)施例7～10含硫酸偽麻黃堿的緩釋丸的制備應(yīng)用實(shí)施例4中制備的芯丸和表3中所示的原料，通過下述方法制備了含硫酸偽麻黃堿的緩釋丸。
在離心-360制粒機(jī)中將水不溶性聚合物、硬脂酸鎂和其它組分于丙酮和異丙醇中的懸浮液噴到含硫酸偽麻黃堿的芯丸上，然后在50℃下干燥直至水含量降到低于2％而給出含硫酸偽麻黃堿的緩釋丸。實(shí)施例11含硫酸偽麻黃堿的緩釋丸的制備重復(fù)了實(shí)施例7～10的操作，通過應(yīng)用實(shí)施例6中獲得的芯丸和表3中所示的原料而獲得含硫酸偽麻黃堿的緩釋丸。表3

實(shí)施例12～15膠囊的制備將127.3g、139.3g和135.3g實(shí)施例1、2和3中制備的快速釋放丸分別與143.3g、122.9g和112.6g實(shí)施例7中制備的緩釋丸混合而提供三批混合丸，將它們填充入No.1膠囊而分別給出實(shí)施例12、13和14的膠囊。另外，將127.3g實(shí)施例1中制備的快速釋放丸與153.1g實(shí)施例10中制備的緩釋丸混合而獲得丸混合物，將它填充入No.1膠囊而給出實(shí)施例15的膠囊。每顆膠囊中組分的量與表4中的相同。表4

測試實(shí)施例1溶出試驗(yàn)(1)將測定量的實(shí)施例7～11中制備的緩釋丸的每一種填入籃中，經(jīng)歷下列條件下的溶出試驗(yàn)。結(jié)果示于表5中。
溶出試驗(yàn)條件測試溶液0.1N鹽酸900ml
溫度37±0.5℃方法籃式法(美國藥典)表5.硫酸偽麻黃堿的溶出率(％)

如表5所示，本發(fā)明的緩釋丸在各情況下都表現(xiàn)為硫酸偽麻黃堿在6小時(shí)以上的時(shí)段令人滿意的溶出分布。測試實(shí)施例2溶出試驗(yàn)(2)將測定量的實(shí)施例12～15中制備的膠囊的每一種填入籃中，然后經(jīng)歷下列條件下的溶出試驗(yàn)。還將相同量的Clarinase(Sheringplough，USA)填充入籃中進(jìn)行測試。結(jié)果示于表6和7中。
溶出試驗(yàn)條件測試溶液0.1N鹽酸900mlpH4.0乙酸鹽緩沖液900mlpH6.8磷酸鹽緩沖液900ml溫度37±0.5℃方法籃式法(美國藥典)表6.氯雷他定1小時(shí)的溶出率(％)

表7.硫酸偽麻黃堿的溶出率(％)

*n.m.未測定如表6所示，在pH1.0時(shí)，氯雷他定從各種測試的組合物被快速釋放。但是，在pH4.0和pH6.8時(shí)，氯雷他定從Clarinase的溶出完全受抑制了。
如表7所示，在pH1.0時(shí)，在測試的組合物中，硫酸偽麻黃堿的溶出度沒有顯著不同。
然而，在pH4.0或pH6.8時(shí)，硫酸偽麻黃堿從Clarinase的釋放量在6小時(shí)的測試期間保持低到約50％。這說明了，在高pH條件下保持不溶解的氯雷他定阻滯了偽麻黃堿的溶出。明顯不同的是，硫酸偽麻黃堿從本發(fā)明組合物中的溶出不受pH的影響，在1.0～6.8的pH范圍內(nèi)釋放分布相同。
另外，其實(shí)，硫酸偽麻黃堿從本發(fā)明組合物中的溶出表現(xiàn)的S形曲線特別有利于提供硫酸偽麻黃堿的假-多次施藥。
雖然描述和闡釋了本發(fā)明的實(shí)施方案，但顯然可在其中作各種變化和修飾而不偏離本發(fā)明的精神(它只應(yīng)受附后權(quán)利要求的限制)。
權(quán)利要求
1.一種口服藥物膠囊組合物，它包含(a)很多快速釋放丸(丸A)，每顆丸包含(i)治療有效量的氯雷他定，(ii)偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽，與(iii)一種或多種藥物上可接受的賦形劑；以及(b)很多緩釋丸(丸B)，每顆丸包含(i)偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽和(ii)一種或多種藥物上可接受的賦形劑，緩釋丸被涂布了涂布量在2～30重量％范圍內(nèi)的水不溶性聚合物與選自下組物質(zhì)的阻濕劑硬脂酸鎂、滑石粉、脂肪酸酯及其混合物，涂布量基于丸B的總重量在2～30重量％范圍內(nèi)。
2.權(quán)利要求1的膠囊組合物，其中，含于丸A中的偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽的量基于膠囊中存在的偽麻黃堿或其鹽的總量在5～50重量％范圍內(nèi)。
3.權(quán)利要求1或2的膠囊組合物，其中，所述水不溶性聚合物選自下組物質(zhì)乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、氫化蓖麻油、紫膠及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服藥物膠囊組合物,它包含:含氯雷他定和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽的快速釋放丸(丸A)與含偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽的緩釋丸(丸B),其中,丸B被涂布了水不溶性聚合物和阻濕劑。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1341014SQ00804185
公開日2002年3月20日 申請日期2000年2月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月23日
發(fā)明者趙恒範(fàn), 樸映準(zhǔn), 金賢洙 申請人:株式會(huì)社柳韓洋行