專利名稱：用于治療特發(fā)性震顫的抗驚厥衍生物的制作方法
相關(guān)申請案的相互參照本申請要求在1999年2月17日提交的序列號為60/120,413號美國臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)，該申請的內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考。
背景技術(shù)：
式I化合物 是結(jié)構(gòu)全新的抗癲癇化合物，其在動(dòng)物測試中是高度有效的抗驚厥劑(Maryanoff，B.E，Nortey，S.O.，Gardocki，J.F.，Shank，R.P.和Dodgson，S.P.J.Med.Chem.30，880-887，1987；Maryanoff，B.E.，Costanzo，M.J.，Shank，R.P.，Schupsky，J.J.，Ortegon，M.E.，和Vaught J.L.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters3，2653-2656，1993)。這些化合物為美國專利4,513,006所覆蓋。在這些化合物當(dāng)中，據(jù)證明稱為托吡酯的其中一個(gè)化合物2，34，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯在人癲癇臨床試驗(yàn)中能有效地作為輔助治療或單一治療來治療單純和復(fù)雜的部分癲癇發(fā)作以及繼發(fā)性全面癲癇發(fā)作(E.FAUGHT，B.J.WILDER，R.E.RAMSEY，R.A.REIFE，LD.KRAMER，G.W.PLEDGER，R.M.KARIM等人，Epilepsia36(S4)33，1995；S.K.SACHDEO，R.C.SACHDEO，R.A.REIFE，P.LIM和G.PLEDGER，Epilepsia36(S4)33，1995)，并且目前在包括美國在內(nèi)的大約20個(gè)國家作為治療具有或不具有繼發(fā)性全面癲癇發(fā)作的單純和復(fù)雜部分癲癇發(fā)作的癲癇藥物銷售，而且現(xiàn)在還在全球幾個(gè)另外的國家內(nèi)申請行政部門批準(zhǔn)。
最初是在用小鼠進(jìn)行的常規(guī)最大電休克癲癇發(fā)作(MES)測試中發(fā)現(xiàn)式I化合物具有抗驚厥活性(SHANK，R.P.，GARDOCKI，J.F.，VAUGHT，J.L.，DAVIS，C.B.，SCHUPSKY，J.J.，RAFFA，R.B.，DODGSON，S.J.，NORTEY，S.O.，和MARYANOFF，B.E.，Epilepsia35450-460，1994)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，在用大鼠進(jìn)行的MES測試中式I化合物也高度有效。近來發(fā)現(xiàn)托吡酯在幾個(gè)嚙齒動(dòng)物癲癇模型中能有效地阻斷癲癇發(fā)作(J.NAKAMURA，S.TAMURA，T.KANDA，A.ISHII，K.ISHIHARA，T.SERIKAWA，J.YAMADA，和M.SASA，Eur.J.Pharmacol.25483-89，1994)，和在引發(fā)的癲癇動(dòng)物模型中有效地阻斷癲癇發(fā)作(A.WAUQUIER和S.ZHOU，Epilepsy Res.24，73-77，1996)。
稱為家族性、特發(fā)性和老年震顫的病癥不能根據(jù)生理學(xué)的和藥理學(xué)特征來辨別。這些病癥屬于頻率為約4-8hz、并具有不同振輻的動(dòng)作性震顫范疇。趨于作為常染色體特征遺傳的家族型震顫可在兒童中發(fā)病，但是一般是在成年發(fā)作，并終生持續(xù)。如果遺傳模式不明顯，則震顫稱為特發(fā)性震顫。也稱為良性或自發(fā)性震顫的特發(fā)性震顫成年早期發(fā)作并持續(xù)。如果震顫在晚年變明顯，則其稱為老年性震顫。在本申請中，在下文中使用的術(shù)語“特發(fā)性震顫”是指并且包括家族性、特發(fā)性和老年性震顫。
這些是比較常見的震顫，并且據(jù)估計(jì)，在40歲以上的人群中每100,000人中有415患有這些病癥。在發(fā)作早期，震顫可能局限在上肢，特別是在手中很明顯，但是也可以表現(xiàn)為點(diǎn)頭或者頭的左右擺動(dòng)式‘no’動(dòng)作。隨著患者變老，震顫一般既涉及頭也涉及上肢，但是不涉及下肢。通常可能涉及到頜、唇、舌和喉。聲音可能變得類似于在Kathryn Hepburn中所觀察到的那樣顫抖。
特發(fā)性震顫可被刺激劑例如咖啡因和焦慮或壓力處境加重。術(shù)語‘良性’震顫可能被誤解，因?yàn)榧词故州p的震顫也可能被禁止從事外科醫(yī)生或熟練技工的工作，或者在公眾中明顯的震顫可能帶來社交上的麻煩。
目前有對特發(fā)性震顫的治療，但是這樣的治療由于其副作用和其它問題而受限制。酒精是其中一種最古老的自我進(jìn)行的治療，但是有人提出這可導(dǎo)致酒精中毒。其它鎮(zhèn)靜劑是有用的，特別是苯并二氮類藥物和巴比土酸鹽類藥物，但是這些藥物也具有顯著的濫用可能，并且可導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜。β-阻斷劑例如普萘洛爾是最為接受的治療形式，但是反應(yīng)具有相當(dāng)大的變數(shù)。普萘洛爾可能幫助了50％的受治療的患者，但是它不能治愈震顫。然而，在許多患者中可能發(fā)生不良作用例如陽萎和抑郁。還可能存在心血管方面的副作用，包括心動(dòng)過緩、低血壓、心律失常和甚至在撤藥后發(fā)生心跳停止。因此，β-阻斷劑在老年人中必須非常慎重地使用。尤其是，老年患者似乎對這類藥物的反應(yīng)較差，在該群體中需要較高劑量。已經(jīng)采用破壞一部分丘腦的立體定位神經(jīng)外科手術(shù)來作為最后的治療手段。該技術(shù)可能帶來很多并發(fā)癥，包括步態(tài)、語言和四肢運(yùn)動(dòng)困難(R.Adams，R.Victor，Principles of Neurology，McGraw Hill，1989)。因此，一直需要對特發(fā)性震顫的有效治療。
因此，本發(fā)明的目的是確定治療需要治療的患者中特發(fā)性震顫的方法。本發(fā)明的另一目的是確定具有很少目前療法所存在的衰弱的副作用的治療特發(fā)性震顫的方法。
發(fā)明公開因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下述式I化合物可用于治療特發(fā)性震顫 其中X是O或CH2，且R1、R2、R3、R4和R5如下文所定義。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳述本發(fā)明氨基磺酸酯具有下述式(I)結(jié)構(gòu) 其中X是CH2或氧；R1是氫或C1-C4烷基；且R2、R3、R4和R5獨(dú)立地為氫或C1-C3烷基，并且當(dāng)X是CH2時(shí)，R4和R5可以是連接以形成苯環(huán)的烯烴基團(tuán)，并且當(dāng)X是氧時(shí)，R2與R3和/或R4與R5可一起是下述式(II)所示亞甲二氧基 其中R6和R7相同或不同，并且是氫、C1-C3烷基，或者是烷基并連在一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
R1特別為氫或具有約1-4個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在本申請說明書中，烷基包括直鏈和支鏈烷基。對于R2、R3、R4、R5、R6和R7，烷基具有約1-3個(gè)碳原子，并包括甲基、乙基、異丙基和正丙基。當(dāng)X是CH2時(shí)，R4和R5可連在一起形成與6-元含X環(huán)稠合的苯環(huán)，即R4和R5是鏈三烯基＝C-CH＝CH-CH＝。
一組特別的式(I)化合物是這樣的化合物，其中X是氧，并且R2與R3和R4與R5都一起是式(II)亞甲二氧基，其中R6和R7都是氫、都是烷基、或者連在一起形成螺環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，特別是其中R6和R7都是烷基例如甲基。第二組化合物是其中X是CH2、且R4和R5連在一起形成苯環(huán)的化合物。第三組式(I)化合物是其中R2和R3都是氫的化合物。
特別優(yōu)選適用于本發(fā)明方法的化合物是稱為托吡酯的2，34，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。托吡酯具有下述結(jié)構(gòu)式 式(I)化合物可通過下述方法合成(a)在堿例如叔丁醇鉀或氫化鈉存在下，在約-20℃至25℃溫度下，在溶劑例如甲苯、THF或二甲基甲酰胺中，將式RCH2OH醇與式ClSO2NH2或ClSO2NHR1氯氨基磺酸酯反應(yīng)，其中R是下述式(III)所示部分 (b)在堿例如三乙胺或吡啶存在下，在約-40℃至25℃溫度下，在溶劑例如乙醚或二氯甲烷中，將式RCH2OH醇與式SO2Cl2磺酰氯反應(yīng)，以生成式RCH2OSO2Cl氯硫酸酯。
然后可將式RCH2OSO2Cl氯硫酸酯與式R1NH2胺在溶劑例如二氯甲烷或乙腈中于約40-25℃溫度下反應(yīng)，以生成式(I)化合物。T.Tsuchiya等人也在Tet.Letters，No.36，p.3365-3368(1978)中描述了用于(b)的反應(yīng)條件。
(c)按照M.Hedayatullah在Tet.Lett.p.2455-2458(1975)中描述的方法，將氯硫酸酯RCH2OSO2Cl與金屬疊氮化物例如疊氮化鈉在溶劑例如二氯甲烷或乙腈中反應(yīng)，以生成式RCH2OSO2N3疊氮基硫酸酯。然后通過催化氫化，例如使用貴金屬和H2或者通過與銅金屬在溶劑例如甲醇中加熱來將該疊氮基硫酸酯還原成其中R1是氫的式(I)化合物。
式RCH2OH原料可商購獲得或者按照本領(lǐng)域已知方法制得。例如，其中R2與R3和R4與R5都相同并且是式(II)的式RCH2OH原料可通過R.F.Brady在Carbohydrate Research，Vol.14，p.35-40(1970)中描述的方法制得，或者通過在質(zhì)子酸例如鹽酸或路易斯酸例如氯化鋅存在下、在溶劑例如鹵化碳如二氯甲烷中將R6COR7酮或醛的三甲基甲硅烷基烯醇醚與果糖于約25℃反應(yīng)而制得。G.L.Larson等人在J.Org.Chem.Volaa 38，No.22，p.3935(1973)中描述了該三甲基甲硅烷基烯醇醚反應(yīng)。
此外，可通過標(biāo)準(zhǔn)還原技術(shù)將式RCOOH和RCHO羧酸和醛還原成式RCH2OH化合物，例如按照H.O.House在″Modern SyntheticReactions″，2nd Ed.，p.45-144(1972)中描述的方法，與氫化鋰鋁、硼氫化鈉、或硼烷-THF絡(luò)合物在惰性溶劑例如二甘醇二甲醚、THF或甲苯中于約0℃-100℃反應(yīng)。
式I化合物也可以通過在美國專利4,513,006、5,387,700和5,387,700中公開的方法制得，所述專利公開文件均引入本發(fā)明以作參考。特別是，托吡酯可按照在US5,387,700實(shí)施例1-3中描述的方法制得。
式I化合物包括所有其單獨(dú)的異構(gòu)體以及外消旋體，例如由于R2、R3、R4和R5在該6元環(huán)上各種α和β掛接形式、即掛接在圖平面的上面或下面所致的異構(gòu)體。亞甲二氧基(II)的氧優(yōu)選連接在該6元環(huán)的相同一側(cè)。
本文所用術(shù)語“個(gè)體”是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象的動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、最優(yōu)選人。
本文所用術(shù)語“特發(fā)性震顫”包括稱為家族性、特發(fā)性和老年性震顫的病癥。
本文所用術(shù)語“治療有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師尋找的能在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)、包括減輕所治療疾病或障礙的癥狀的活性化合物或藥物活性劑的量。
為了治療特發(fā)性震顫，對于平均成人，式(I)化合物的總?cè)談┝靠梢詾榧s15mg-約500mg、優(yōu)選約100mg-約400mg，每天給藥1-4次，優(yōu)選每天給藥1-2次。單位劑量一般含有約16mg-約300mg、優(yōu)選約16mg-約200mg活性成分。
最佳給藥劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并取決于所用的特定化合物、給藥方式、制劑濃度、給藥方式、以及疾病的病程或嚴(yán)重程度。此外，與所治療的特定患者有關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間將導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)劑量。
為了制備本發(fā)明藥物組合物，依據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)將一種或多種式(I)氨基磺酸酯化合物與藥物載體充分混合，根據(jù)給藥例如口服給藥、通過栓劑給藥、或非胃腸道給藥所需的制劑形式，載體可呈多種形式。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用任何常用的藥物介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑，例如懸浮液、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二元醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑，例如粉劑、膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于便于給藥，因此片劑和膠囊是最合適的口服單位劑型，顯然，在這種情況下是使用固體藥物載體。如果需要的話，可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑進(jìn)行糖包衣或腸溶衣包衣?？梢灾苽渌▌?，其中可使用可可油作為載體。對于非胃腸道給藥，載體通常包含無菌水，盡管為了例如增加溶解度或防腐，也可以包含其它組分。也可以制備注射溶液，對于這種制劑可以使用合適的穩(wěn)定劑。托吡酯目前是在含有含有25mg、100mg或200mg活性劑的圓形片劑中口服給藥施用。這樣的片劑含有下述非活性組分含水乳糖、預(yù)凝膠化淀粉、微晶纖維素、甘醇酸淀粉鈉、硬脂酸鎂、純化水、巴西棕櫚蠟、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、合成氧化鐵、和多乙氧基醚。
本發(fā)明藥物組合物在每個(gè)劑量單位例如每單位片劑、膠囊、注射粉劑、一茶匙容量制劑、栓劑等中含有約25-約200mg活性組分。
提供下述實(shí)施例來幫助理解本發(fā)明，但是不應(yīng)當(dāng)理解為這是以任何方式對下文中所附權(quán)利要求書中所闡述的本發(fā)明的限制。
進(jìn)行用托吡酯以開放標(biāo)記方式治療7名患者的特發(fā)性震顫的回顧性分析。記錄震顫的特征、伴行治療、托吡酯治療持續(xù)時(shí)間、托吡酯劑量、對治療的反應(yīng)、和副作用。詢問患者以評價(jià)標(biāo)度為0-100％的改善百分比。從這7名受試患者所獲得的結(jié)果表明，通過用劑量為100-400mg/天的托吡酯治療2-14個(gè)月，個(gè)人感覺的震顫改善為50-90％，同時(shí)沒有顯著副作用。改善包括姿勢、頭和聲音震顫的改善。
實(shí)施例1患者01最近10年手有震顫的43歲老年女性(書寫和拿東西成問題)。已經(jīng)嘗試使用了引起抑郁的鹽酸普萘洛爾。對于震顫，她沒有嘗試使用其它任何治療。該患者在1998年9月30日開始用托吡酯進(jìn)行治療。在1998年10月30日詢問時(shí)，患者報(bào)告通過用托吡酯75mg BID治療，震顫改善了＞75％，也許＞90％。
實(shí)施例2患者02女性患者；已經(jīng)嘗試使用了撲癇酮、噻嗎洛爾、Effexor、加巴噴??；該患者在1997年8月20日開始用托吡酯和其它藥物進(jìn)行聯(lián)合治療；在1997年12月15日，表明她用托吡酯150mg BID對震顫的治療作用有驚人的好轉(zhuǎn)；從這時(shí)起逐漸減少加巴噴丁的劑量。在1998年3月23日，震顫看上去還與最后一次一樣好，但是她感覺到停用加巴噴丁后變得稍微差一些，她也開始用氯氮二鉀治療焦慮和震顫。將托吡酯的劑量增加至200mg BID。在1998年7月15日，她有驚人的好轉(zhuǎn)，且?guī)缀鯖]有任何姿勢震顫，但是當(dāng)書寫時(shí)仍有相當(dāng)程度的震顫。自服用托吡酯以來，患者的體重減輕了50磅。繼續(xù)用200mg BID托吡酯和1/2撲癇酮治療。在1998年10月30日，叫回患者，發(fā)現(xiàn)患者處于緊張狀態(tài)下，因此震顫最近可能變得嚴(yán)重了，但是總體改善評價(jià)為60％。
實(shí)施例3患者03主要有頭部震顫的男性患者。在過去對他使用兩種藥物治療都失敗了，在1998年8月11日他開始用托吡酯治療。在1998年9月11日詢問時(shí)，他報(bào)告使用75mg BID，他的震顫沒有實(shí)際改善，因此將劑量提高至100mg BID。在1998年10月30日，他報(bào)告通過使用100mg BID，震顫改善了75％。
實(shí)施例4患者04從來沒有治療過的患有震顫的78歲老年女性；她還具有癲癇發(fā)作病癥。她已經(jīng)用過苯巴比妥，并且效果不錯(cuò)。它嘗試了Gabitril和加巴噴丁，二者都不能耐受或沒有幫助。在1998年4月29日，由于其震顫在頭和手上都更嚴(yán)重了，該患者開始用撲癇酮進(jìn)行治療。在1998年5月27日，她沒有感覺到任何有益效果，并且這時(shí)撲癇酮的劑量是200mg，于是開始用托吡酯進(jìn)行治療。一旦托吡酯的劑量達(dá)到50mg BID，即逐漸減少撲癇酮的劑量。在1998年6月6日叫回詢問時(shí)，患者表示使用托吡酯50mg BID使得其震顫好轉(zhuǎn)了，但是有待于進(jìn)一步改善，于是將托吡酯的劑量增加至75mg BID。在1998年8月11日，由于使用75mg BID，該患者得到了更大好轉(zhuǎn)?；颊呷匀挥幸恍╊^部震顫，但是書寫震顫相當(dāng)好，并且其周圍的人能感覺得到?；颊吣苣褪苤委?，沒有任何問題，因此將托吡酯劑量增加至100mg BID，并且減少撲癇酮?jiǎng)┝恳杂邢ＭＶ乖撍幬铩Ｔ?998年8月25日，患者表示沒有好轉(zhuǎn)，震顫且不能睡眠，于是將托吡酯劑量增加至125mg BID，維持一周，然后增加至150mg BID。在1998年9月30日，叫回患者，患者報(bào)告其震顫更嚴(yán)重了，因此將托吡酯劑量增加至200mg BID。在1998年10月30日，患者報(bào)告在逐漸減少撲癇酮前震顫改善了75％，現(xiàn)在使用200BID托吡酯(topamax)，改善了50％。
實(shí)施例5患者05在手上有震顫、并且偶爾也有聲音震顫的40歲老年女性。她已經(jīng)嘗試使用了鹽酸普萘洛爾，但是沒有什么幫助。在1997年1月開始使用撲癇酮，在1997年3月感覺有很大好轉(zhuǎn)。在1998年6月，患者有許多手部震顫。在1998年7月14日訪醫(yī)時(shí)，患者的書寫成問題，由于她的職業(yè)是教師，這給她帶來了困難。在該次訪醫(yī)時(shí)開始使用托吡酯。在1998年8月7日，患者有了某些減輕，但是沒有達(dá)到100％。使用托吡酯75mg BID出現(xiàn)了一些惡心問題。將托吡酯治療轉(zhuǎn)變成50mg AM和100mg PM。在1998年10月6日，她感覺改善了50％，并且書寫好轉(zhuǎn)了?，F(xiàn)在她已經(jīng)能沒有問題地教學(xué)了。她喜歡繪畫，因此增加托吡酯劑量?；颊吣褪艿煤芎茫哂兴唤橐獾娘@著食欲抑制。
實(shí)施例6患者06患有逐年加重的震顫、尤其是在手上有震顫(但是頭部和全身看上去似乎不時(shí)搖擺)的43歲老年女性。從來沒有針對震顫作任何治療。在1996年5月嘗試了撲癇酮。在1996年11月，患者報(bào)告使用撲癇酮使得震顫改善了50％。在1997年10月，震顫仍然改善了50％，但是希望能得到更好控制；增加撲癇酮?jiǎng)┝?，并且如果沒有有益效果的話加入鹽酸普萘洛爾。在1998年9月30日，震顫對于她而言仍不能令人滿意，她仍有許多書寫問題，使用鹽酸普萘洛爾由于疲勞等原因效果不夠理想?；颊唛_始使用托吡酯，并且如果患者感覺好的話，就停用鹽酸普萘洛爾。在1998年10月26日，患者感覺有很大改善，于是停用鹽酸普萘洛爾，并將托吡酯劑量增加至100mg BID。在1998年11月17日，患者感覺好了很多，并報(bào)告總體改善了75％，在姿勢測試中幾乎不能注意到震顫。手上偶爾會發(fā)生一些感覺異常，但是不能認(rèn)識到?；颊咄Ｓ名}酸普萘洛爾，但仍然使用撲癇酮。
實(shí)施例7患者07具有手部震顫史的71歲老年女性。其在1993年嘗試使用了萘丁樂，但是沒有從中很多有益效果。在吃飯或書寫時(shí)她具有加重的震顫。在1993年開始使用撲癇酮。在1997年9月的訪醫(yī)時(shí)，該患者表示其使用25mg BID托吡酯沒有什么改變。同時(shí)患者有一些背部問題，使得她此時(shí)很煩惱。她不能耐受大于25mg BID的托吡酯，并且她感覺體重有少量下降。在1997年10月也開始氯氮二鉀。在1998年7月，停用撲癇酮，并由另一個(gè)醫(yī)生負(fù)責(zé)開始使用司來吉蘭(Seligiline)進(jìn)行治療。幾個(gè)月后，震顫加重了。再使用撲癇酮并停用司來吉蘭。在1998年8月10日，患者報(bào)告震顫加重了。她不能確信可以采用什么藥物治療，于是醫(yī)生再給她使用托吡酯和撲癇酮。在1998年9月4日，重新開始使用托吡酯后，該患者感覺有驚人好轉(zhuǎn)，震顫改善了90％，并且非常令人滿意。由于火災(zāi)患者處于相當(dāng)大的壓力下。她采用25mgBID，并試著逐漸增加至50BID。在1998年10月29日，患者用50mg托吡酯BID感覺很好，并報(bào)告改善了75％，而且體重下降了12-14鎊。她的家屬認(rèn)為她損失了一些記憶，但是醫(yī)生感覺她象過去一樣敏銳。
雖然上述說明書指出了本發(fā)明的原則，并用實(shí)施例作了舉例說明，但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括所有通常的變化、改變形式和/或修飾，只要其在下述權(quán)利要求書和其同等形式的范圍內(nèi)即可。
權(quán)利要求
1.一種治療需要這種治療的個(gè)體中特發(fā)性震顫的方法，該方法包含給所述個(gè)體施用治療有效量的式I化合物 其中X是CH2或氧；R1是氫或C1-C4烷基；且R2、R3、R4和R5獨(dú)立地為氫或C1-C3烷基，并且當(dāng)X是CH2時(shí)，R4和R5可以是連接以形成苯環(huán)的烯烴基團(tuán)，并且當(dāng)X是氧時(shí)，R2與R3和/或R4與R5可一起是下述式(II)所示亞甲二氧基 其中R6和R7相同或不同，并且是氫、C1-C3烷基，或者R6和R7與它們所連的碳連在一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述式I化合物是托吡酯。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效量是約15mg-約500mg/天。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效量是約100mg-約400mg/天。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是作為藥物組合物給藥的。
6.一種減輕需要減輕的個(gè)體中震顫的方法，該方法包含給所述個(gè)體施用治療有效量的式I化合物 其中X是CH2或氧；R1是氫或C1-C4烷基；且R2、R3、R4和R5獨(dú)立地為氫或C1-C3烷基，并且當(dāng)X是CH2時(shí)，R4和R5可以是連接以形成苯環(huán)的烯烴基團(tuán)，并且當(dāng)X是氧時(shí)，R2與R3和/或R4與R5可一起是下述式(II)所示亞甲二氧基 其中R6和R7相同或不同，并且是氫、C1-C3烷基，或者R6和R7與它們所連的碳連在一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述式I化合物是托吡酯。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述治療有效量是約15mg-約500mg/天。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述治療有效量是約100mg-約400mg/天。
10.權(quán)利要求6的方法，其中所述化合物是作為藥物組合物給藥的。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療特發(fā)性震顫的式I的抗驚厥衍生物，其中，其中X是CH
文檔編號A61K31/35GK1433306SQ00806341
公開日2003年7月30日 申請日期2000年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月17日
發(fā)明者G·S·康諾 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司