專利名稱：氨氯地平和阿托伐他汀的協(xié)同作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療動脈和相關(guān)心臟疾病以及相關(guān)病痛的藥物組合物和聯(lián)合形式。
背景技術(shù)：
冠狀動脈疾病(CAD)是發(fā)達世界中死亡率的主要原因，也有相當(dāng)高的發(fā)病率。通常，CAD患者有若干種伴發(fā)病況，包括高血壓、糖尿病和異常脂血癥，這增加了產(chǎn)生不良結(jié)果的總體危險并使治療復(fù)雜化。
在抗高血壓治療中，親脂性二氫吡啶型鈣通道阻滯劑(CCB)氨氯地平磺酸鹽(AML)是一種容許限度非常好的具有確定的安全性和有效性記錄的用于治療高血壓和心絞痛的藥劑。最近，在Norvasc(AML)血管作用試驗的遠(yuǎn)景隨機化評估(PREVENT)中顯示了AML在對CAD患者的治療中的潛在治療作用。該三年期試驗以安慰劑作對照評估了AML對確診的CAD患者的冠狀動脈和頸動脈中的動脈粥樣硬化損害的發(fā)生和進展的作用(Byington RP，Miller ME，Herrington D等，“Norvasc血管作用試驗的遠(yuǎn)景隨機化評估(PREVENT)的基本原理、設(shè)計和基準(zhǔn)特征”，《美國心臟病學(xué)雜志》1997；801087-1090)。PREVENT結(jié)果顯示了AML治療的令人印象深刻的臨床益處，包括主要的確診發(fā)病或過程總共減少了30％(Byington RP，Chen J，F(xiàn)urberg CD，Pitt B，“氨氯地平對心血管發(fā)病和過程的作用”，《美國心臟病學(xué)會志》1999；33314A)。AML治療還與頸動脈粥樣硬化進展的明顯減慢有關(guān)，如利用B-模式超聲波檢查評估法測量的(Byingyton R，Riley W，Booth D等，“氨氯地平對確診有心臟病的患者的頸動脈粥樣硬化進展的作用”，《美國高血壓雜志》1999；1242A-43A)。AML在CAD中表現(xiàn)出的臨床益處是其他CCB在以前從未報道過的，包括已用于檢驗此問題的二氫吡啶型藥劑也沒有過(Waters D，Lesperance J，F(xiàn)rancetich M等，“用于評定鈣通道阻滯劑對冠狀動脈粥樣硬化進展的作用的可控臨床試驗”，《循環(huán)》1990；821940-1953；Lichtlen PR，Hugenholtz PG，RafflenbeulW等，“鈣通道阻滯劑硝苯地平對人冠狀動脈疾病的延遲作用INTACT(關(guān)于抗動脈粥樣硬化治療的國際硝苯地平試驗)研究結(jié)果”，《心血管藥物治療》1990；4S1047-S1068；Borhani NO，MercuriM，Borhani PA等，“多中心伊拉地平利尿劑動脈粥樣硬化研究(MIDAS)的最終結(jié)果。隨機化可控試驗?！薄睹绹t(yī)學(xué)會志》1996；276785-791)。這一觀察結(jié)果引起了對AML的潛在的抗動脈粥樣化性能的興趣，包括與鈣通道調(diào)制無關(guān)的抗氧化劑作用(Mason RP，Leeds PR，Jacob RF等，“鈣拮抗劑氨氯地平和抗氧化劑在小腦粒細(xì)胞中對神經(jīng)元過度編程性細(xì)胞死亡的抑制”，《神經(jīng)化學(xué)雜志》1999；721448-1456；Tulenko TN，Laury-Kleintop L，Walter MF，Mason RP.，“膽固醇、鈣與動脈粥樣硬化鈣通道阻滯劑在動脈粥樣化保護中有作用嗎？”《國際心臟病學(xué)雜志》1997；62(2增刊)55S-66S；Kramsch DM，Sharma RC.，“降低脂質(zhì)療法的限制氨氯地平作為抗動脈粥樣硬化劑的益處”，《人類高血壓雜志》1995；9(增刊1)S3-S9)。
促血清脂質(zhì)減少療法也被證明在降低與CAD有關(guān)的發(fā)病率和死亡率方面是非常有用的。在HMG-CoA還原酶抑制劑當(dāng)中，阿托伐他汀鈣(atorvastatin calcium)(AT)已顯示可作為非常有效的促血清脂質(zhì)減少療法(Nawrocki JW，Weiss SR，Davidson MH等，“一種新的HMG-CoA還原酶抑制劑-阿托伐他汀使原發(fā)性高膽固醇血癥患者的LDL膽固醇降低了25％到60％”，《動脈硬化、血栓及血管生物學(xué)》1995；15678-682；Bakker-Arkema RG，Davidson MH，GoldsteinRJ等，“新的HMG-CoA還原酶抑制劑阿托伐他汀對高甘油三酯血癥患者的功效與安全性”，《美國醫(yī)學(xué)會志》1996；275128-133)。在涉及穩(wěn)定的和晚期的CAD患者的最新臨床研究中，與血管成形術(shù)加常規(guī)醫(yī)療護理相比，用阿托伐他汀進行的攻擊性降低脂質(zhì)治療顯著延遲了第一次局部缺血發(fā)病的時間并將心血管發(fā)病的總發(fā)生率減少了36％(Pitt B，Waters D，Brown WV等，“攻擊性降低脂質(zhì)治療與血管成形術(shù)結(jié)合用于穩(wěn)定的冠狀動脈疾病”，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1999；34170-76)。此外，AT的羥基化代謝物已表明在脂蛋白制劑中顯示出抗氧化劑作用(Aviram M，Rosenblat M，Bisgaier CL，Newton RS.，“阿托伐他汀和吉非貝齊的代謝物而不是母體藥物是對抗脂蛋白氧化的強抗氧化劑”，《動脈粥樣硬化》1998；138271-280)。
但是，目前不存在能同時治療高血壓和高脂血癥的藥物組合物。這樣的藥物組合物會有若干種好處。例如，個體患者常常存在的動脈和相關(guān)心臟病的多種危險因素可以同時成為治療目標(biāo)。另外，只需容易地服用一個聯(lián)合劑量可顯著增強患者對治療方案的順應(yīng)性。
因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療與動脈和相關(guān)心臟病有關(guān)的多個病理學(xué)過程的聯(lián)合治療。這些包括但不限于高血壓和高脂血癥。研究開發(fā)這種聯(lián)合治療的有用而又方便的劑量濃度和形式也是本發(fā)明的目的。優(yōu)選地，這種藥物組合物對動脈和相關(guān)心臟病的這些特點具有協(xié)同作用，使得這種組合物各組分的單個作用因它們的聯(lián)合得到增強。
因此，本發(fā)明包括治療使開發(fā)能同時靶向?qū)е聞用}粥樣硬化的多個基本疾病過程的藥物成為必需的CAD的治療目標(biāo)，由此改變疾病的過程。因此，使用本發(fā)明，如果抗高血壓劑與HMG-CoA還原酶抑制劑結(jié)合在單一釋放系統(tǒng)中使用的話，CAD治療就可能具有增加的正面結(jié)果。
發(fā)明概述出乎意料地，當(dāng)AML與AT聯(lián)合時，它們具有防止人低密度脂蛋白(LDL)和脂質(zhì)膜中脂質(zhì)過氧化的協(xié)同作用；除了它們確鑿的對異常脂血癥和高血壓的治療作用外，還出現(xiàn)了這種協(xié)同作用。該聯(lián)合形式的活性被認(rèn)為是協(xié)同的，因為測得的作用明顯超過這兩種藥物的任何加和作用。因此，這些藥劑具有迄今未被鑒別出過的協(xié)同抗氧化劑作用，這種性能將使得這些藥劑能夠增加LDL和血管細(xì)胞膜在動脈粥樣化形成過程中對氧化修飾的抗性。的確，脂質(zhì)的氧化修飾是內(nèi)皮和基本平滑肌損傷的確鑿原因(Ross R.，“動脈粥樣硬化--一種炎性疾病”，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1999；340115-126；DiazMN，F(xiàn)rei B，Vita JA，Keaney JF.，“抗氧化劑與動脈粥樣硬化性心臟病”，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1997；337408-416)。能保護對抗脂質(zhì)過氧化的親脂性藥劑在各種動脈粥樣硬化模型以及臨床研究中顯示減少了損害的發(fā)展(Diaz MN，F(xiàn)rei B，Vita JA，Keaney JF.，“抗氧化劑與動脈粥樣硬化性心臟病”，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1997；337408-416)。另外，與促血清脂質(zhì)減少治療有關(guān)的益處也是因為其對血漿極低密度脂蛋白(VLDL)、LDL和高密度脂蛋白(HDL)濃度的作用，結(jié)果這種作用就減少了致動脈粥樣化的氧化脂蛋白的形成可能性。
本發(fā)明中描述了支持AML(Norvasc)和AT(Lipitor)聯(lián)合用于單一釋放系統(tǒng)來治療心血管疾病的科學(xué)分析。具體地說，在動脈粥樣硬化中含氧基團損害的關(guān)鍵目標(biāo)-人LDL和富含多不飽和脂肪酸(PUFA)的脂質(zhì)膜中對鈣通道阻滯劑AML和HMG-CoA還原酶抑制劑AT(包括其活性羥基化代謝物(ATM))的協(xié)同抗氧化劑活性進行評估。這些藥劑的協(xié)同作用用在膽固醇的存在下制備的膜中來證明。AML與ATM的聯(lián)合形式在低至10.0nM的濃度下就引起了脂質(zhì)含氧基團損害的顯著而持久的減少。與在治療濃度下的這些藥物的聯(lián)合形式相聯(lián)系的劑量依賴性抗氧化劑活性是高度協(xié)同的，不能被內(nèi)源性藥劑維生素E有效地再生。用AML和AT的聯(lián)合形式也觀測到了對脂質(zhì)過氧化的協(xié)同抑制。但是，當(dāng)AML與其他HMG-CoA還原酶抑制劑(包括洛伐他汀和美伐他汀)聯(lián)合時，沒有觀測到抗氧化劑活性。根據(jù)X射線衍射和化學(xué)分析確定，所述的這種藥物聯(lián)合形式的顯著活性可歸因于與膜雙層的強物理化學(xué)相互作用，這與這些藥物對鈣轉(zhuǎn)運和膽固醇代謝的已特征化的作用無關(guān)。這種協(xié)同抗氧化劑的益處構(gòu)成了這些化合物的新的藥物作用機理以及令人信服的通過降低血漿中LDL的濃度和改善LDL和細(xì)胞膜對抗氧化的保護而將活性成分Norvasc和Lipitor聯(lián)合用于治療心血管疾病的基本原理。這種新的性能補充了這些藥物對高血壓和異常脂血癥的確定作用。
本發(fā)明的其他目的、特性和優(yōu)點將從以下結(jié)合附圖對優(yōu)選實施方案所做的詳細(xì)描述變得清晰可見，在附圖中附圖的簡要描述

圖1顯示了在含有生理水平的膽固醇的膜中，AML和ATM在低藥物治療濃度(100.0nM)下對脂質(zhì)過氧化的協(xié)同作用。x是脂質(zhì)過氧化的抑制百分?jǐn)?shù)，y是用100nM濃度的氨氯地平(AML)、阿托伐他汀代謝物(ATM)和二者的聯(lián)合形式(AML+ATM)進行的治療。數(shù)值為n＝6的均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。***指示與對照和其他治療相比p＜0.001。
圖2顯示了AML和ATM的聯(lián)合形式在寬濃度范圍(0.01至10.0μM)下的劑量依賴性抗氧化劑作用。x是脂質(zhì)過氧化的抑制百分?jǐn)?shù)，y是用指示的微摩爾濃度下的AML和ATM的聯(lián)合形式進行治療。數(shù)值為n＝6的均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。***指示與對照和其他治療相比p＜0.001。
圖3顯示了在相同濃度(10.0μm)下作為時間函數(shù)的AML/ATM聯(lián)合形式優(yōu)于維生素E的抗氧化劑活性。x是脂質(zhì)過氧化的抑制百分?jǐn)?shù)，y是用均為10μM濃度的氨氯地平和阿托伐他汀代謝物的聯(lián)合形式(AML+ATM)，深色條，或維生素E(E)，用交叉線畫成陰影的條，進行的治療。數(shù)值為n＝6至12的均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。***指示與對照和其他治療相比p＜0.001。
圖4顯示了在兩種不同濃度下AML/ATM比AML/AT的抗氧化劑活性對比情況。x是脂質(zhì)過氧化的抑制百分?jǐn)?shù)，y是用在指示的微摩爾濃度下的氨氯地平和阿托伐他汀代謝物的聯(lián)合形式(AML+ATM)，深色條，或氨氯地平和阿托伐他汀的聯(lián)合形式(AML+AT)，用交叉線畫成陰影的條，進行的治療。數(shù)值為n＝5至6的均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。***指示與對照和其他治療相比p＜0.001。
圖5顯示了在5A圖中引起抗氧化劑活性的ATM隨著共振穩(wěn)定計算(圖5B到5D)的質(zhì)子奪取反應(yīng)位點(S1、S2和S3)。
圖6顯示了當(dāng)與不同的HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合時在相同的濃度下AML抗氧化劑活性的對比作用。x是脂質(zhì)過氧化的抑制百分?jǐn)?shù)，y是用氨氯地平和阿托伐他汀代謝物的聯(lián)合形式(AML+ATM)，深色條；氨氯地平和阿托伐他汀的聯(lián)合形式(AML+AT)，深色條；氨氯地平和美伐他汀的聯(lián)合形式(AML+M)，用交叉線畫成陰影的條；或氨氯地平和洛伐他汀的聯(lián)合形式(AML+L)，沒有脂質(zhì)過氧化抑制，進行的治療；所有均為1.0μM濃度。數(shù)值為n＝6至12的均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。***指示與對照和其他治療相比p＜0.001。
圖7顯示了AML和ATM在人LDL樣品中的協(xié)同抗氧化劑作用，與Trolox C(可溶性維生素E)比較。在圖A中，x是在532nm吸光度下測量的硫代巴比妥活性物質(zhì)(TBARS)的形成，y是以小時計算的時間。對照用實心圓加實線指示，Trolox C(可溶性維生素E)用實心的倒三角加短虛線指示，單獨的AML用空心菱形加長虛線指示，單獨的ATM用空心圓加長短交替的虛線指示，而AML和ATM用實心方塊加點狀虛線指示。在圖B中，x是在532nm吸光度下測量的硫代巴比妥活性物質(zhì)(TBARS)的形成，y是用濃度均為3.0μM的氨氯地平(AML)，深色條；阿托伐他汀代謝物(ATM)，用交叉線畫成陰影的條；或氨氯地平和阿托伐他汀代謝物(AML+ATM)，深色條，進行的治療。數(shù)值為均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。***指示與對照和其他治療相比p＜0.001。
圖8顯示了ATM、AML和它們的各個基團的計算焓。
圖9顯示了分離的與聯(lián)合的AML和ATM相比的脂質(zhì)膜相互作用的X射線衍射測定。x是相對電子密度，y是距離脂質(zhì)雙層中間的埃值。在三幅圖中，對照均為實線。在圖A中，AML是虛線；在圖B中，ATM是虛線；在圖C中，AML和ATM的聯(lián)合形式是虛線。每幅圖中的深色面積是對照和治療電子密度曲線之間的電子密度差異。
圖10顯示了利用X射線衍射分析測定的分離的比聯(lián)合的AML和ATM對膜雙層尺寸的作用。x是以埃計算的膜寬度的變化，y是用AML，深色條；ATM，用交叉斜線畫成陰影的條；AT，深色條；以及AML和ATM的聯(lián)合形式，用斜線畫成陰影的條，進行的治療。數(shù)值為均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。***指示與對照和其他治療相比p＜0.001。
實施方案的詳細(xì)描述氨氯地平加阿托伐他汀/阿托伐他汀代謝物在脂質(zhì)膜中的協(xié)同抗氧化劑作用在用富含0.5∶1摩爾比的膽固醇和PUFA二亞油酰磷脂酰膽堿的磷脂重新構(gòu)成的膜囊中測試AML、AT和ATM的分離的和聯(lián)合的劑量依賴性抗氧化劑活性。在這些實驗中使用膜囊是出于以下幾個原因1)這種系統(tǒng)是定義明確的并可高度再生；2)亞油酸代表了氧化損害的最初目標(biāo)并且是血管細(xì)胞膜和脂蛋白顆粒共有的；3)這種膜系統(tǒng)不含鈣通道或HMG-CoA還原酶；和4)這種系統(tǒng)中的脂質(zhì)過氧化可以在沒有外源性化學(xué)引發(fā)劑諸如高濃度的鐵和抗壞血酸鹽的情況下在37℃下自發(fā)地開始。在這些實驗中，氧化以逐漸的、依賴于時間的方式發(fā)生，在72小時內(nèi)用分光光度法測量。
在圖1中，AML和ATM的協(xié)同抗氧化劑活性在由能再現(xiàn)生理樣條件的濃度的膽固醇和磷脂組成的膜囊中加以證明(Tulenko TN，ChenM，Mason PE，Mason RP.，“膽固醇對動脈平滑肌膜的物理作用動脈粥樣化形成過程中不混溶膽固醇區(qū)域和雙分子層寬度變化的證據(jù)”，《脂質(zhì)研究雜志》1998；39947-956)。在100.0nM下，在這種富含膽固醇的膜制品中，只有單獨的ATM產(chǎn)生了對這種脂質(zhì)過氧化的任意顯著的抑制(對照的9％)。但是，當(dāng)這兩種藥劑聯(lián)合時，抑制程度上升至33％，顯著高于用單獨的藥劑測得的作用(p＜0.01)。聯(lián)合形式的抗氧化劑活性是非常清晰可見的藥物在100.0nM濃度下抑制了脂質(zhì)過氧化物的形成(＞5×102μM)(對照的脂質(zhì)過氧化物形成的濃度為1.6mM)。這種藥物聯(lián)合形式產(chǎn)生了對寬濃度范圍的高劑量依賴性作用(圖2)。低至10.0nM時也觀測到了顯著抑制(p＜0.05)，IC50為500.0nM。對于聯(lián)合形式在10.0μM濃度下觀測到大于90％的抑制(＞1mM脂質(zhì)過氧化物形成)(圖2)。在低于微摩爾的濃度下觀測到了抑制這一事實表明用AML和ATM的聯(lián)合形式觀測到的益處是有重要治療意義的。
聯(lián)合形式的抗氧化劑作用以不能被即使在抬高的濃度(10，0μm)下的維生素E再現(xiàn)的方式隨時間持續(xù)(圖3)。這種觀測結(jié)果與認(rèn)為維生素E或α-生育酚在脂質(zhì)過氧化過程中逐漸消耗的觀念是一致的。與之相比，AML/ATM聯(lián)合形式的活性沒有受到溫育期長度的影響，其中總脂質(zhì)過氧化物濃度在72小時時間點升至2.2mM。
AML和ATM的聯(lián)合形式在抑制脂質(zhì)過氧化物形成方面比AML和AT的聯(lián)合形式顯著更有效(圖4)。在100.0nM和1.0μM濃度下，AML和ATM的聯(lián)合形式的作用分別比AML和AT的聯(lián)合形式的作用大45％和86％。ATM的由其另外的羥基引起的增加的極性可促進與形式上帶電的AML的更強的相互作用，導(dǎo)致與磷脂分子的顯著相互作用，如利用X射線衍射分析證明的。ATM的另外的羥基還提供了能供給自由基分子的另外的可奪取質(zhì)子(圖5)。失去質(zhì)子后，剩下的未配對自由電子可在代謝物的共振結(jié)構(gòu)中有效地穩(wěn)定，如圖5中所示。如圖6中所顯示的，當(dāng)AML分別與另外兩種他汀(美伐他汀和洛伐他汀)聯(lián)合時不能再現(xiàn)用AML和ATM的聯(lián)合形式觀測到的類似作用，這指示了AML和ATM的聯(lián)合形式的顯著抗氧化劑活性。
體內(nèi)研究的結(jié)果已表明了親脂性抗氧化劑在降低心血管發(fā)病率和死亡率、尤其是CAD的發(fā)病率和死亡率中的重要作用。對氧化損害具有更大抗性的LDL顆粒顯示出減小的細(xì)胞毒性，較小的與內(nèi)皮衍生的一氧化氮產(chǎn)生的相互影響，且沒有導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成(DiazMN，F(xiàn)rei B，Vita JA，Keaney JF.，“抗氧化劑與動脈粥樣硬化性心臟病”，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1997；337408-416)。補充抗氧化劑已顯示增加了LDL對氧化修飾的抗性并減小了內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性(Belcher JD，Balla J，Balla G等，“維生素E、LDL與內(nèi)皮。簡單口服補充維生素在體外阻止了氧化LDL介導(dǎo)的血管損傷”，《動脈硬化與血栓》1993；131779-1789)。親脂性抗氧化劑普羅布考減少了用膽固醇喂食的靈長目動物體內(nèi)動脈粥樣硬化斑的形成，這是與LDL的對氧化損害的抗性增加相關(guān)的作用(Sasahara M，Raines EW，Chait A等，“普羅布考對非人靈長目動物的高膽固醇血癥誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化的抑制。I.動脈粥樣硬化的程度與LDL對氧化的抗性相關(guān)嗎？”《臨床檢查雜志》1994；94155-164)。這種抗氧化劑抑制了特征清楚的動脈粥樣硬化動物模型-Watanabe遺傳性高脂血癥(WHHL)兔體內(nèi)損害的形成，與膽固醇降低作用無關(guān)(Carew TE，Schwenke DC，Steinberg D，“普羅布考的與其促血清膽固醇減少作用無關(guān)的抗動脈粥樣化作用對Watanabe遺傳性高脂血癥兔抗氧化劑可在體內(nèi)選擇性抑制低密度脂蛋白在富含巨噬細(xì)胞的脂肪條中的降解并減慢動脈粥樣硬化進展的證據(jù)”，《美國國家科學(xué)院院報》1987；847725-7729)。除了這些動物研究以外，用安慰劑對照的臨床研究表明普羅布考使CAD患者在冠狀動脈氣囊血管成形術(shù)后的再狹窄減少了47％，推測是由其抗氧化劑作用引起的(Tardif JC，Cote G，Lesperance J等，“普羅布考和多元維生素在預(yù)防冠狀血管成形術(shù)后再狹窄中的作用”，多元維生素和普羅布考研究組。《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1997；337365-372)。在一個單獨的研究中，利用血管內(nèi)超聲技術(shù)測定，證明普羅布考與抗氧化劑維生素不同，對經(jīng)歷過血管成形術(shù)的患者的血管重建具有有益作用(Cote G，TardifJ-C，Lesperance J等，“普羅布考對冠狀血管成形術(shù)后血管重建的作用”，《循環(huán)》1999；9930-35)。
因此，對可獲得的資料的回顧提供了將親脂性抗氧化劑用于阻止與CAD相聯(lián)系的炎性過程的機械論理論。通過增加LDL和血管細(xì)胞膜對氧化損害的抗性，具有抗氧化活性的藥劑可有效地阻止動脈粥樣化形成過程中血管壁的病理學(xué)改變。這些過程包括但不限于泡沫細(xì)胞形成、內(nèi)皮機能障礙和毒性、白細(xì)胞和血小板粘著、以及繼發(fā)于正常一氧化氮產(chǎn)生損失的動脈血管痙攣。這些細(xì)胞觀測結(jié)果支持了指示某些抗氧化劑的血清濃度與和冠狀疾病相聯(lián)系的不利后果之間的逆關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)分析結(jié)果(Stampfer MJ，Hennekens CH，Manson JE，Colditz GA，Rosner B，Willett WC.，“婦女的維生素E消耗與發(fā)生冠狀疾病的危險”，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1993；3281450-1456；Rimm EB，Stampfer MJ，Ascherio A，GiovannucciE，Colditz GA，Willett WC.?！澳行缘木S生素E消耗與發(fā)生冠狀心臟病的危險”，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1993；3281450-1456；EnstromJE，Kanim LE，Klein MA.，“美國人群樣本的維生素C攝取量和死亡率”，《流行病學(xué)》1992；3194-202；Riemersma RA，Wood DA，Macintyre CC，Elton R，Gey KF，Oliver MF.，“低血漿維生素E和C增加了蘇格蘭男性發(fā)生心絞痛的危險”，《紐約科學(xué)院院報》1989；570291-295；Ramirez J，F(xiàn)lowers NC.，“白細(xì)胞抗壞血酸及其與男性冠狀動脈疾病的關(guān)系”，《美國臨床營養(yǎng)學(xué)雜志》1980；332079-2087；Hennekens CH，Buring JE，Manson JE等，“長期補充β胡蘿卜素對惡性腫瘤和心血管疾病發(fā)生率的作用的缺乏”《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1996；3341145-1149；Losonczy KG，Harris TB，Havlik RJ，“維生素E和維生素C補充使用與老年人所有原因的和冠狀心臟病死亡率的危險用于老年流行病學(xué)研究的確定人群”，《美國臨床營養(yǎng)學(xué)雜志》1996；64190-196)。這些流行病學(xué)研究中，有一些顯示了具有有限的阻止氧化修飾能力的抗氧化劑維生素E的益處。這項研究的結(jié)果預(yù)報了在減少與CAD相聯(lián)的血管損傷方面AML和ATM的聯(lián)合形式將比維生素E顯著更有效。
氨氯地平與羥基阿托伐他汀代謝物在人LDL中的協(xié)同抗氧化劑作用也對AML和ATM在人LDL制劑中的分離的和聯(lián)合的抗氧化劑作用進行評估。這些藥劑抑制LDL過氧化的能力在體外加入銅(10.0μM)后通過測量脂質(zhì)過氧化的標(biāo)志物硫巴比妥活性物質(zhì)(TBARS)的濃度來評定。圖7顯示LDL的氧化速率的特征是乙狀曲線動力學(xué)，具有開始的遲滯期，接著是急劇增值，最后是平坦期(Esterbauer H，Gebicki J，Puhl H，Jurgens G，“脂質(zhì)過氧化和抗氧化劑在LDL的氧化修飾中的作用”，《自由基與生物醫(yī)學(xué)》1992；13341-390)。4小時的溫育期后，可以在3.0μM濃度下清楚地觀測到這些化合物的不同作用。與對照脂質(zhì)過氧化(100％TBARS形成)相比，AML和ATM的TBARS形成分別為93.3±6％和65.6±7％。但是，當(dāng)它們聯(lián)合時，TBARS形成僅為29.3±6％，該濃度比用任何一種藥物單獨觀測到的都顯著(p＜0.01)更低。聯(lián)合形式的協(xié)同抗氧化劑作用在6小時時間點時仍持續(xù)。這些發(fā)現(xiàn)提供了進一步的與在膜囊中觀測到的一致的協(xié)同活性的證據(jù)，因為藥物聯(lián)合形式產(chǎn)生的抑制水平實質(zhì)上超過了它們預(yù)期的加和作用。維生素E的抗氧化劑活性與在這些實驗中觀測到的單獨的ATM的活性類似。
氨氯地平和阿托伐他汀代謝物的協(xié)同活性的化學(xué)機理這種藥物聯(lián)合形式在LDL和重新構(gòu)成的脂質(zhì)膜中觀測到的協(xié)同抗氧化劑活性提示這些化合物彼此直接相互作用來清除脂質(zhì)基團?；跓崃W(xué)的考慮(圖8)，已提出ATM(方程1)比AML(如方程2所述)更快地與脂質(zhì)基團反應(yīng)。如果這些藥物一起加入到系統(tǒng)中時只可獲得兩個途徑，那么它們的聯(lián)合作用將只是加和的。但是，這兩種化合物的聯(lián)合形式提供了第三種途徑(方程3)的可能性，這是由在LDL和脂質(zhì)膜中的過氧化實驗結(jié)果支持的一種選擇。途徑1和3的結(jié)合將產(chǎn)生協(xié)同作用，因為它比途徑2發(fā)生得更迅速。的確，半經(jīng)驗計算提示反應(yīng)3是有利的放熱過程(ΔHf＝-40.7kJ/mol)。因此，快抑制劑(ATM)的存在使得較慢的抑制劑(AML)能夠比獨自與脂質(zhì)基團反應(yīng)更迅速地除去自由基。說明這些相互作用的三個途徑如下所示，其中LOO·表示脂質(zhì)基(1)LOO·+ATM→LOOH+ATM·快(2)LOO·+AML→LOOH+AML·慢(3)ATM·+AML→ATM+AML· 快作為AML和ATM間的這種協(xié)同作用的結(jié)果，再循環(huán)的代謝物現(xiàn)在可用于另外的脂質(zhì)基的清除?？傊珹ML和ATM之間抑制率的不同部分是基于這些化合物和它們各自的基團的計算焓(圖8)。Hf值越小(即負(fù)值越高)，與基團形成相聯(lián)系的氫奪取反應(yīng)更有利。一旦形成后，與基團物質(zhì)相聯(lián)的未配對基團就可在共振結(jié)構(gòu)中穩(wěn)定。
氨氯地平和阿托伐他汀/阿托伐他汀代謝物的分子膜相互作用用小角度X射線衍射法來檢驗AML和ATM聯(lián)合形式的分子膜相互作用。這種高度定量技術(shù)直接提供了關(guān)于膜脂質(zhì)雙層在有和沒有藥物的情況下的結(jié)構(gòu)信息。據(jù)以前的報道，與其他CCB相比，AML在動脈粥樣硬化條件下對膜脂質(zhì)具有高親和力(Kp＞103)(Mason RP，MoiseyDM，Shajenko L，“膽固醇改變了Ca2+通道阻滯劑與膜脂質(zhì)雙層的結(jié)合”，《分子藥理學(xué)》1992；41315-321)。AML的顯著親油性歸因于其將分子引向膜中有利位置的兩親化學(xué)結(jié)構(gòu)，然后在該位置的分子可通過生物物理和生物化學(xué)機理干擾自由基的增殖，如先前由我們實驗室詳細(xì)描述的(Mason RP，Leeds PR，Jacob RF等，“鈣拮抗劑氨氯地平和抗氧化劑在小腦粒細(xì)胞中對過度神經(jīng)元編程性細(xì)胞死亡的抑制”，《神經(jīng)化學(xué)雜志》1999；721448-1456；Mason RP，Moisey DM，Shajenko L，“膽固醇改變了Ca2+通道阻滯劑與膜脂質(zhì)雙層的結(jié)合”，《分子藥理學(xué)》1992；41315-321；Mason RP，CampbellSF，Wang SD，Herbette LG，“帶陽電荷的1，4-二氫吡啶鈣通道拮抗劑氨氯地平與不帶電的這類藥物在心肌膜中的位置和結(jié)合的對比”，《分子藥理學(xué)》1989；36634-640；Mason RP，Walter MF，Trumbore MW，Olmstead Jr.EG，Mason PE，“帶電的二氫吡啶鈣拮抗劑氨氯地平的膜抗氧化作用”，《分子與細(xì)胞心臟病學(xué)雜志》1999；31275-281)。在膽固醇含量不高的膜中，氨氯地平以不能被其他CCB或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑卡托普利再現(xiàn)的方式抑制了脂質(zhì)的過氧化(Mason RP，Walter MF，Trumbore MW，OlmsteadJr.EG，Mason PE，“帶電的二氫吡啶鈣拮抗劑氨氯地平的膜抗氧化作用”，《分子與細(xì)胞心臟病學(xué)雜志》1999；31275-281)。以相同的方式，阿托伐他汀代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有兩親特性，這將使得藥物能夠與膜脂質(zhì)雙層強烈地相互作用，如最近由我們實驗室報道的(Mason RP.，“阿托伐他汀及其活性代謝物對低密度脂蛋白和分離膜的氧化損害的抑制”，《美國心臟病學(xué)會志》2000；35317A)。
為了進行這些研究，將AML和ATM的聯(lián)合形式加入到用0.5∶1摩爾比的膽固醇和磷脂重新構(gòu)成的膜囊中(圖9)。對于典型的對照和含有藥物的樣品，對膜樣品的X射線衍射分析產(chǎn)生了強烈而可再現(xiàn)的衍射圖樣。不存在藥物時，總的膜雙層寬度，包括表面水合作用，為55.5埃，雙層內(nèi)首基分離為44埃。與藥物分開加入相比，以藥物對磷脂為1∶15的比例一起加入這兩種藥物使磷脂雙層的結(jié)構(gòu)和組織產(chǎn)生了顯著變化(圖9)。在藥物聯(lián)合形式的存在下，總的膜雙層寬度，包括表面水合作用，減低至53.5埃，雙層內(nèi)首基分離為41埃。分離地，含有單獨的AML和ATM的膜的膜雙層寬度分別為54.8埃和58.0埃(圖10)。這些結(jié)構(gòu)上的發(fā)現(xiàn)提供了直接的證據(jù)，證明這些藥劑的聯(lián)合形式與它們單獨的作用相比不同地調(diào)整了脂質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)。
膜電子密度曲線的直接減法(埃比電子/埃3)證明了可歸因于存在藥物的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的較大差異(圖9)。具體地說，藥物聯(lián)合形式的加入使得與膜雙層的上部烴內(nèi)核/水合首基區(qū)相聯(lián)系的電子密度產(chǎn)生了較大的增加，距離雙層的中心有±11-21埃。分布超過10埃的電子密度的這種較大增加歸因于膜中藥物的平衡位置。與這種變化相伴的是觀測到與膜的中心烴內(nèi)核區(qū)相聯(lián)系的擾亂作用，±0-11埃。電子密度的這種減小是由于藥物分子插入到膜的烴內(nèi)核/水界面附近的高分子密度區(qū)中引起分子體積增加導(dǎo)致的。于是，從這些數(shù)據(jù)可以得出結(jié)論藥物聯(lián)合形式插入到膜雙層中以和用降低膽固醇含量或增加樣品溫度觀測到的類似的方式改變了磷脂分子的分子間填充約束(Tulenko TN，Chen M，Mason PE，Mason RP，“膽固醇對動脈平滑肌膜的物理作用動脈粥樣化形成過程中不混溶膽固醇區(qū)域和雙分子層寬度變化的證據(jù)”，《脂質(zhì)研究雜志》1998；39947-956；Chang HM，Reitstetter R，Mason RP，Gruener R，“膽固醇對通道動力學(xué)和電導(dǎo)率的弱化作用使用結(jié)構(gòu)應(yīng)力作為一致概念進行的解釋”，《膜生物學(xué)雜志》1995；14351-63)。生物物理性能的這種變化已顯示干擾了通過脂質(zhì)雙層基質(zhì)的自由基的增殖(McLean LR，Hagaman KA，“脂質(zhì)物理狀態(tài)對脂質(zhì)體過氧化率的作用”，《自由基與生物醫(yī)學(xué)》1992；12113-119)。
分離的AML和ATM與藥物聯(lián)合形式相比引起了膜結(jié)構(gòu)的顯著變化，這是由于與組成型磷脂分子的特異性相互作用導(dǎo)致的(圖9和10)。盡管藥物聯(lián)合形式使總的膜寬度減小了2?；?％(p＜0.01)，但單獨的ATM使寬度(2.5埃)增加了5％(p＜0.01)，而單獨的AML沒有明顯改變膜的尺寸，包括雙層間首基分離。與單獨的AML相比，ATM使烴內(nèi)核電子密度產(chǎn)生了更大的減小。對膜結(jié)構(gòu)的這種作用可有助于其與AML相比的更大的抗氧化劑效能。AML和ATM的聯(lián)合形式除影響了它們在膜中的分離位置以外，還影響了與膜脂質(zhì)雙層的新的相互作用位點(圖9)。
因此，本發(fā)明涉及包含氨氯地平和阿托伐他汀化合物的藥物組合物。這些單個藥劑可以結(jié)合或分開配制成能產(chǎn)生最大治療應(yīng)答的鹽、形式和劑量。這種聯(lián)合療法是設(shè)計用于治療動脈和相關(guān)心臟病的各種病理生理學(xué)表現(xiàn)，包括但不限于高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。具體地說，這種聯(lián)合療法將設(shè)計成用于降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度以及因缺乏它們的調(diào)節(jié)導(dǎo)致的相關(guān)的病理生理學(xué)結(jié)果，包括但不限于動脈虛弱和嗜斑沉積。這些單個藥劑當(dāng)聯(lián)用時對與動脈和相關(guān)心臟病的這些不同過程和事件的作用可以是加和的和/或協(xié)同的。
現(xiàn)在對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在與前述公開的字面意義和精神實質(zhì)相一致和在本專利和所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，可以進行其他的實施方案、改進、細(xì)化和應(yīng)用。
實驗方法二亞油酰磷脂酰膽堿(DLPC)、1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰膽堿(POPC)和未酯化的膽固醇從Avanti Polar Lipids公司(Alabaster，
二亞油酰磷脂酰膽堿(DLPC)、1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰膽堿(POPC)和未酯化的膽固醇從Avanti Polar Lipids公司(Alabaster，AL)獲得并儲存在-80℃下。人血漿LDL等分試樣(L-2139)從SigmaChemical公司(St.Louis，MO)獲得。Sephadex(葡聚糖凝膠)G-25M(PD-10)柱購自Pharmacia Biotech公司(Piscataway，NJ)。氨氯地平磺酸鹽(besylate)從Pfizer Central Research(Groton，CT)得到，而阿托伐他汀鈣及其羥基代謝物由Parke Davis(AnnArbor，MI)提供。維生素E、Trolox(一種維生素E類似物)、洛伐他汀和美伐他汀購自Sigma化學(xué)公司(St.Louis，MO)。
膜脂質(zhì)過氧化分析。在富含以0.5膽固醇對磷脂摩爾比下制備的PUFA的膜中檢驗這些藥劑的分離的和聯(lián)合的劑量依賴性抗氧化劑活性(Mason RP，Walter MF，Trumbore MW，Olmstead Jr.EG，Mason PE，“帶電的二氫吡啶鈣拮抗劑氨氯地平的膜抗氧化作用”，《分子與細(xì)胞心臟病學(xué)雜志》1999；31275-281)。將用于這些樣品的脂質(zhì)(二亞油酰磷脂酰膽堿和膽固醇)溶于HPLC級氯仿(25.0mg/ml)。將脂質(zhì)試樣(1.0mg)加入到單獨的13×100-mm玻璃試管中，通過在穩(wěn)定的N2氣流下的殼體干燥除去氯仿。脂質(zhì)在有或沒有溶于乙醇的藥物的條件下干燥下來。殘余溶劑在真空下除去，樣品避光存放。通過在室溫下向干燥脂質(zhì)中加入1.0ml HEPES緩沖鹽水(0.5mM HEPES和154.0mM NaCl，pH7.2)后快速混合來制備膜囊。磷脂的終濃度為1.0mg/ml緩沖液，藥物的終濃度范圍是從10.0nM到10.0μM。
膜脂質(zhì)過氧化在搖動水浴中在37℃下不加入外源刺激物進行，如先前詳細(xì)描述的那樣(Mason RP，Walter MF，Trumbore MW，Olmstead Jr.EG，Mason PE，“帶電的二氫吡啶鈣拮抗劑氨氯地平的膜抗氧化作用”，《分子與細(xì)胞心臟病學(xué)雜志》1999；31275-281)。在不同的時間間隔(24、48、65、72小時)，取出脂質(zhì)樣品試樣(10至100μl)，并向樣品中立即加入25μl 5.0mM乙二胺四乙酸(EDTA)和20μl 35.0mM丁基化羥基甲苯(BHT)以終止過氧化反應(yīng)。
膜脂質(zhì)過氧化的程度利用先前詳細(xì)描述過的CHOD-碘測定法來測量(El-Saadani M，Esterbauer H，el-Sayed M，Goher M，NassarAY，Jurgens G，“使用商業(yè)上獲得的試劑對血清脂蛋白中的脂質(zhì)過氧化物的分光光度測定”，《脂質(zhì)研究雜志》1989；30627-630)。從下列反應(yīng)測定I3-的量，其中L代表磷脂分子
在不同時間點取出膜樣品的等分試樣，然后加入到包含20.0μMBHT、24.0μM EDTA和0.2％Triton-X的1.0ml CHOD顯色試劑(E.M.Science，Gibbstown，NJ)中。然后樣品用箔覆蓋并使其在沒有光的條件下溫育2小時，之后測量樣品在365nm的吸光度(ε＝2.4×104M-1cm-1)。背景樣品與一式三份測試樣品平行運行并含有76.7μ10.652mM HEPES、20μ1 5.0mM EDTA和3.3μl DDI水。測定一式三份樣品每一個的藥物濃度并與不含藥物的對照樣品進行比較，從而確定脂質(zhì)過氧化的程度。這些實驗的統(tǒng)計學(xué)意義利用非成對t檢驗來評定。被接受的顯著性p＜0.05。
LDL氧化測定除了脂質(zhì)膜以外，在人LDL中評估AML和ATM的抗氧化劑活性。從人血漿得到的LDL樣品的EDTA通過用PD-10Sephadex G25-M過濾柱進行的凝膠過濾除去；PBS(氮清洗的)用作洗脫劑。然后LDL樣品(50μg蛋白質(zhì)/mL)在37℃下用藥物(3.0μM)或不用藥物預(yù)溫育30分鐘。LDL的氧化通過加入10.0μM CuSO4誘導(dǎo)。用TBARS的形成測量的LDL氧化的時間過程在37℃下進行6小時(Mak IT，Kramer JH，Weglicki WB，“脂質(zhì)兩親物對自由基誘導(dǎo)的對肉膜的脂質(zhì)過氧化損傷的加強”，《生物化學(xué)雜志》1986；2611153-1157)。如利用TBARS方法確定的，LDL的氧化遵循乙狀曲線動力學(xué)，具有開始的遲滯期，接著是急劇增值，最后是平坦期(Esterbauer H，Gebicki J，Puhl H，Jurgens G，“脂質(zhì)過氧化和抗氧化劑在LDL的氧化修飾中的作用”，《自由基與生物醫(yī)學(xué)》1992；13341-390)。LDL的蛋白質(zhì)含量使用從Pierce Chemical
小角度X射線衍射分析。小角度X射線衍射分析用于直接檢驗AML、AT和ATM的分子膜相互作用。將用于這些樣品的脂質(zhì)(1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰膽堿和膽固醇)溶于HPLC級氯仿(10.0mg/ml)。用上文中對過氧化實驗所述的相同方法從這些脂質(zhì)生產(chǎn)膜囊。磷脂終濃度為5.0mg/ml緩沖液，藥物與磷脂的摩爾比為1∶15。膜樣品通過按以前的描述進行離心而定向用于衍射分析(Chester DW，Herbette LG，Mason RP，Joslyn AF，Triggle DJ，Koppel DE，“二氫吡啶鈣通道拮抗劑在心肉膜脂質(zhì)多雙層中的擴散”，《生物物理學(xué)雜志》1987；521021-1030)。簡言之，將膜囊置于含有鋁箔襯底的沉降池中。這些膜囊在SW-28旋筒(Beckman Instruments，F(xiàn)ullerton，CA)中在5℃下以35,000xg旋轉(zhuǎn)1.5小時而沉降。離心后，取出顆粒物上面的上清液，將樣品裝到弧形玻璃支持器上。將樣品置于密封罐中以控制衍射實驗期間的相對濕度和溫度，如先前已詳細(xì)描述的那樣(Chester DW，Herbette LG，Mason RP，JoslynAF，Triggle DJ，Koppel DE， “二氫吡啶鈣通道拮抗劑在心肉膜脂質(zhì)多雙層中的擴散”，《生物物理學(xué)雜志》1987；521021-1030)。
X射線衍射實驗通過將樣品以關(guān)于通過高輝度旋轉(zhuǎn)陽極微焦發(fā)生器(Rigaku Rotaflex RU-200，Danvers，MA)產(chǎn)生的準(zhǔn)直鎳過濾單色X射線源(CuKα＝1.54埃)的掠射角對準(zhǔn)來進行。固定的幾何束線由單個鎳包被的Franks反射鏡組成以確定射線源，其中Kα1和Kα2未分解的。衍射數(shù)據(jù)收集在距離樣品150mm放置的一維位置敏感性電子檢測器(Innovative Technologies，Newburyport，MA)上。每個徑向衍射峰是洛倫茲-和背景-修正的，如以前所述(Mason RP，Gonye GE，Chester DW，Herbette LG，“Bay K 8644，1，4-二氫吡啶鈣通道激動劑，在模型和生物膜中的分隔和位置”，《生物物理學(xué)雜志》1989；55769-778)。用于四階(four-order)數(shù)據(jù)的相位通過膨脹分析確定(Moody MF，“神經(jīng)髓磷脂的X射線衍射圖樣確定相位的方法”，《科學(xué)》1963；1421173-117)。數(shù)據(jù)的傅里葉變換用Origin軟件(Microcal Software，Northampton，MA)從衍射數(shù)據(jù)產(chǎn)生。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的氨氯地平；(b)治療有效量的選自阿托伐他汀和羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物；和(c)藥學(xué)上可接受的制劑用試劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物減少了發(fā)生動脈和相關(guān)心臟病的危險。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物降低血壓。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
10.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物降低全身性脂質(zhì)濃度。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述藥物組合物將全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
13.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述藥物組合物將全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 14.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
16.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 17.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物相伴地降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述藥物組合物相伴地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
19.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述藥物組合物相伴地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 20.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
22.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 23.權(quán)利要求17、18和19任一項所述的藥物組合物，其中血壓和全身性脂質(zhì)濃度的相伴降低至少部分是由減少的脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的。
24.權(quán)利要求20、21和22任一項所述的藥物組合物，其中血壓和全身性脂質(zhì)濃度的協(xié)同降低至少部分是由減少的脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的。
25.一種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的氨氯地平；(b)治療有效量的選自阿托伐他汀和羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物；和(c)藥學(xué)上可接受的制劑用試劑，其中所述藥物組合物降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
28.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
30.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述藥物組合物減少了發(fā)生動脈和相關(guān)心臟病的危險。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
32.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
33.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 34.權(quán)利要求25-33任一項所述的藥物組合物，其中血壓和全身性脂質(zhì)濃度的降低至少部分是由減少的脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的。
35.一種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的氨氯地平；(b)治療有效量的選自阿托伐他汀和羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物；和(c)藥學(xué)上可接受的制劑用試劑，其中所述藥物組合物降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度至少部分是減少了脂質(zhì)氧化的結(jié)果。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
38.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
39.權(quán)利要求38的藥物組合物，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
40.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述藥物組合物減少了發(fā)生動脈和相關(guān)心臟病的危險。
41.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
42.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
43.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 44.一種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的氨氯地平；(b)治療有效量的選自阿托伐他汀和羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物；和(c)藥學(xué)上可接受的制劑用試劑，其中所述藥物組合物協(xié)同地降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度。
45.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
46.權(quán)利要求45的藥物組合物，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
47.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
48.權(quán)利要求47的藥物組合物，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
49.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述藥物組合物減少了發(fā)生動脈和相關(guān)心臟病的危險。
50.權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
51.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
52.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 53.權(quán)利要求44-52任一項所述的藥物組合物，其中血壓和全身性脂質(zhì)濃度的協(xié)同降低至少部分是由減少的脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的。
54.一種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的氨氯地平；(b)治療有效量的選自阿托伐他汀和羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物；和(c)藥學(xué)上可接受的制劑用試劑，其中所述藥物組合物協(xié)同地降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度至少部分是減少了脂質(zhì)氧化的結(jié)果。
55.權(quán)利要求54的藥物組合物，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
56.權(quán)利要求55的藥物組合物，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
57.權(quán)利要求54的藥物組合物，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
58.權(quán)利要求57的藥物組合物，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
59.權(quán)利要求54的藥物組合物，其中所述藥物組合物減少了發(fā)生動脈和相關(guān)心臟病的危險。
60.權(quán)利要求59的藥物組合物，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
61.權(quán)利要求54的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
62.權(quán)利要求54的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 63.一種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的氨氯地平和選自阿托伐他汀及羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物的聯(lián)合形式；和(c)藥學(xué)上可接受的制劑用試劑。
64.權(quán)利要求63的藥物組合物，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
65.權(quán)利要求64的藥物組合物，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
66.權(quán)利要求63的藥物組合物，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
67.權(quán)利要求66的藥物組合物，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
68.權(quán)利要求63的藥物組合物，其中所述藥物組合物減少了發(fā)生動脈和相關(guān)心臟病的危險。
69.權(quán)利要求68的藥物組合物，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
70.權(quán)利要求63的藥物組合物，其中所述藥物組合物降低血壓。
71.權(quán)利要求70的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
72.權(quán)利要求70的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 73.權(quán)利要求63的藥物組合物，其中所述藥物組合物降低全身性脂質(zhì)濃度。
74.權(quán)利要求73的藥物組合物，其中所述藥物組合物將全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
75.權(quán)利要求73的藥物組合物，其中所述藥物組合物將全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 76.權(quán)利要求63的藥物組合物，其中所述藥物組合物降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度。
77.權(quán)利要求76的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
78.權(quán)利要求76的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 79.權(quán)利要求63的藥物組合物，其中所述藥物組合物相伴地降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度。
80.權(quán)利要求79的藥物組合物，其中所述藥物組合物相伴地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
81.權(quán)利要求79的藥物組合物，其中所述藥物組合物相伴地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 82.權(quán)利要求63的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度。
83.權(quán)利要求82的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
84.權(quán)利要求82的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 85.權(quán)利要求79、80和81任一項所述的藥物組合物，其中血壓和全身性脂質(zhì)濃度的相伴降低至少部分是由減少的脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的。
86.權(quán)利要求82、83和84任一項所述的藥物組合物，其中血壓和全身性脂質(zhì)濃度的協(xié)同降低至少部分是由減少的脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的。
87.一種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的氨氯地平和選自阿托伐他汀及羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物的聯(lián)合形式；和(b)藥學(xué)上可接受的制劑用試劑，其中所述藥物組合物降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度。
88.權(quán)利要求87的藥物組合物，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
89.權(quán)利要求88的藥物組合物，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
90.權(quán)利要求87的藥物組合物，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
91.權(quán)利要求90的藥物組合物，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
92.權(quán)利要求87的藥物組合物，其中所述藥物組合物減少了發(fā)生動脈和相關(guān)心臟病的危險。
93.權(quán)利要求92的藥物組合物，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
94.權(quán)利要求87的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
95.權(quán)利要求94的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 96.權(quán)利要求87-95任一項所述的藥物組合物，其中血壓和全身性脂質(zhì)濃度的降低至少部分是由減少的脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的。
97.一種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的氨氯地平和選自阿托伐他汀及羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物的聯(lián)合形式；和(b)藥學(xué)上可接受的制劑用試劑，其中所述藥物組合物降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度至少部分是減少了脂質(zhì)氧化的結(jié)果。
98.權(quán)利要求97的藥物組合物，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
99.權(quán)利要求98的藥物組合物，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
100.權(quán)利要求97的藥物組合物，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
101.權(quán)利要求100的藥物組合物，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
102.權(quán)利要求97的藥物組合物，其中所述藥物組合物減少了發(fā)生動脈和相關(guān)心臟病的危險。
103.權(quán)利要求102的藥物組合物，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
104.權(quán)利要求97的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
105.權(quán)利要求97的藥物組合物，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 106.一種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的氨氯地平和選自阿托伐他汀及羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物的聯(lián)合形式；和(b)藥學(xué)上可接受的制劑用試劑，其中所述藥物組合物協(xié)同地降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度。
107.權(quán)利要求106的藥物組合物，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
108.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
109.權(quán)利要求106的藥物組合物，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
110.權(quán)利要求109的藥物組合物，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
111.權(quán)利要求106的藥物組合物，其中所述藥物組合物減少了發(fā)生動脈和相關(guān)心臟病的危險。
112.權(quán)利要求111的藥物組合物，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
113.權(quán)利要求106的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
114.權(quán)利要求113的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 115.權(quán)利要求106-114任一項所述的藥物組合物，其中血壓和全身性脂質(zhì)濃度的協(xié)同降低至少部分是由減少的脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的。
116.一種藥物組合物，它包含(a)治療有效量的氨氯地平和選自阿托伐他汀及羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物的聯(lián)合形式；和(b)藥學(xué)上可接受的制劑用試劑，其中所述藥物組合物協(xié)同地降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度至少部分是減少了脂質(zhì)氧化的結(jié)果。
117.權(quán)利要求116的藥物組合物，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
118.權(quán)利要求117的藥物組合物，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
119.權(quán)利要求116的藥物組合物，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
120.權(quán)利要求119的藥物組合物，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
121.權(quán)利要求116的藥物組合物，其中所述藥物組合物減少了發(fā)生動脈和相關(guān)心臟病的危險。
122.權(quán)利要求121的藥物組合物，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
123.權(quán)利要求116的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
124.權(quán)利要求116的藥物組合物，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 125.治療動脈和相關(guān)心臟病的方法，包括給藥治療有效量的氨氯地平和選自阿托伐他汀及羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物的聯(lián)合形式。
126.權(quán)利要求125的方法，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
127.權(quán)利要求126的方法，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
128.權(quán)利要求127的方法，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
129.權(quán)利要求128的方法，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
130.權(quán)利要求125的方法，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
131.權(quán)利要求125的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物在同一治療中給藥。
132.權(quán)利要求125的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物作為分離的治療劑給藥。
133.權(quán)利要求125的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物同時給藥。
134.權(quán)利要求125的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物在不同的時間給藥。
135.降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度的方法，包括給藥治療有效量的氨氯地平和選自阿托伐他汀及羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物的聯(lián)合形式。
136.權(quán)利要求135的方法，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
137.權(quán)利要求136的方法，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
138.權(quán)利要求135的方法，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
139.權(quán)利要求138的方法，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
140.權(quán)利要求135的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物在同一治療中給藥。
141.權(quán)利要求135的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物作為分離的治療劑給藥。
142.權(quán)利要求135的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物同時給藥。
143.權(quán)利要求135的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物在不同的時間給藥。
144.權(quán)利要求135的方法，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
145.權(quán)利要求144的方法，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
146.權(quán)利要求135的方法，其中所述藥物組合物將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 147.權(quán)利要求135-146任一項所述的方法，其中血壓和全身性脂質(zhì)濃度的降低至少部分是由減少的脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的。
148.協(xié)同地降低血壓和全身性脂質(zhì)濃度的方法，包括給藥治療有效量的氨氯地平和選自阿托伐他汀及羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物的聯(lián)合形式。
149.權(quán)利要求148的方法，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
150.權(quán)利要求149的方法，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
151.權(quán)利要求148的方法，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
152.權(quán)利要求151的方法，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
153.權(quán)利要求148的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物在同一治療中給藥。
154.權(quán)利要求148的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物作為分離的治療劑給藥。
155.權(quán)利要求148的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物同時給藥。
156.權(quán)利要求148的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物在不同的時間給藥。
157.權(quán)利要求148的方法，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的水平。
158.權(quán)利要求157的方法，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
159.權(quán)利要求148的方法，其中所述藥物組合物協(xié)同地將血壓和全身性脂質(zhì)濃度降低到統(tǒng)計學(xué)上與正常相當(dāng)?shù)乃健?br> 160.權(quán)利要求148-159任一項所述的方法，其中血壓和全身性脂質(zhì)濃度的協(xié)同降低至少部分是由減少的脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的。
161.抑制脂質(zhì)氧化的方法，包括給藥治療有效量的氨氯地平和選自阿托伐他汀及羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物的聯(lián)合形式。
162.權(quán)利要求161的方法，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
163.權(quán)利要求162的方法，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
164.權(quán)利要求161的方法，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
165.權(quán)利要求164的方法，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
166.權(quán)利要求161的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物在同一治療中給藥。
167.權(quán)利要求161的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物作為分離的治療劑給藥。
168.權(quán)利要求161的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物同時給藥。
169.權(quán)利要求161的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物在不同的時間給藥。
170.權(quán)利要求161的方法，其中所述藥物組合物抑制脂質(zhì)氧化到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的程度。
171.權(quán)利要求170的方法，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
172.協(xié)同地抑制脂質(zhì)氧化的方法，包括給藥治療有效量的氨氯地平和選自阿托伐他汀及羥基化阿托伐他汀代謝物的阿托伐他汀化合物的聯(lián)合形式。
173.權(quán)利要求172的方法，其中氨氯地平包括治療上有效的氨氯地平衍生物。
174.權(quán)利要求173的方法，其中治療上有效的氨氯地平衍生物包括氨氯地平磺酸鹽。
175.權(quán)利要求172的方法，其中阿托伐他汀化合物包括治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物。
176.權(quán)利要求175的方法，其中治療上有效的阿托伐他汀化合物的衍生物是半鈣鹽。
177.權(quán)利要求172的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物在同一治療中給藥。
178.權(quán)利要求172的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物作為分離的治療劑給藥。
179.權(quán)利要求172的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物同時給藥。
180.權(quán)利要求172的方法，其中氨氯地平和阿托伐他汀化合物在不同的時間給藥。
181.權(quán)利要求172的方法，其中所述藥物組合物協(xié)同地抑制脂質(zhì)氧化到與減少動脈和相關(guān)心臟病危險一致的程度。
182.權(quán)利要求181的方法，其中所述動脈和相關(guān)心臟病選自高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心絞痛。
全文摘要
氨氯地平與阿托伐他汀或阿托伐他汀代謝物的聯(lián)合形式顯示出對人低密度脂蛋白和富含多不飽和脂肪酸的膜囊中的脂質(zhì)過氧化的協(xié)同抗氧化作用。以治療水平觀察到這種藥物聯(lián)合形式對含氧基團損害的抑制以不能被氨氯地平與其他他汀類或天然抗氧劑維生素E的聯(lián)合形式再現(xiàn)的方式。這種強活性的基礎(chǔ)應(yīng)歸于這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及它們與磷脂分子的分子相互作用,如通過X射線衍射分析確定的。這種聯(lián)合療法可以通過增加低密度脂蛋白和血管細(xì)胞膜對抗氧化修飾的抗性而用于治療心血管疾病,尤其是冠狀動脈疾病。
文檔編號A61P9/10GK1351492SQ00807935
公開日2002年5月29日 申請日期2000年4月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月23日
發(fā)明者R·普雷斯頓·梅森 申請人:R·普雷斯頓·梅森