專利名稱：：一種阿托伐他汀和左旋氨氯地平的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀(atorvastatin)或其可藥用鹽與左旋氨氯地平或其可藥用鹽的組合物，以及該藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：高血壓和高血脂不僅都是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心肌埂死、腦梗塞、腎損害等疾病的兩個(gè)重要危險(xiǎn)因素，而且兩者之間關(guān)系還很密切。兩者都較易發(fā)生于體形肥胖者；嗜好高脂、高鹽、高糖飲食，或嗜好煙酒者；生活無規(guī)律，壓力大，精神緊張者；有高血壓或高血脂家庭病史者。還有大量研究資料表明，許多高血壓病人伴有脂質(zhì)代謝紊亂，血中膽固醇和甘油三酯的含量較正常人顯著增高。另一方面，許多高脂血癥也常合并高血壓，兩者呈因果關(guān)系，但何為因何為果，目前尚不十分清楚。1998年8月11日輝瑞公司申請(qǐng)的CN98808460.0公開了氨氯地平和阿托伐他汀的聯(lián)合使用，用于治療心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和高脂血癥。我公司經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀(atorvastatin)與左旋氨氯地平聯(lián)合使用能協(xié)同用于治療高血壓和高血脂，并于2005年4月8日申請(qǐng)了CN200510065440.6。2005年4月30日石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司申請(qǐng)的CN200510012488.0公開了阿托伐他汀與左旋氨氯地平的聯(lián)合使用作用優(yōu)于阿托伐他汀與消旋氨氯地平。同時(shí)，輝瑞公司申請(qǐng)的CN98808460.0公開了懸浮液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑的口服給藥形式，輔料是常規(guī)的賦形劑、崩解劑、粘合劑，其中賦形劑為檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑，崩解劑為淀粉，優(yōu)選馬鈴薯淀粉或木薯淀粉和某種復(fù)合硅酸鹽，以及粘合劑如聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。而我公司申請(qǐng)的CN200510065440.6僅在說明書中提到了使用片劑給藥形式，沒有給出明確的組成。CN200510012488.0在實(shí)施例中提到了阿托伐他汀與左旋氨氯地平合用制成片劑，該片劑是以P—環(huán)糊精對(duì)左旋氨氯地平進(jìn)行包合，僅改善左旋氨氯地平的溶出度。我公司申請(qǐng)的CN200710007667.4公開了以堿性金屬鹽增加阿托伐他汀鈣穩(wěn)定性、以環(huán)糊精衍生物改善氨氯地平溶出度的復(fù)方制劑，本方法采用濕法造粒工藝，能夠順利完成片劑制備，但此工藝過程中采用乙醇作為粘合劑，操作過程較繁瑣，增加了工藝成本，并帶來一定的安全隱患。因此，需要提供一種工藝更簡(jiǎn)單、成本更低、更易于產(chǎn)業(yè)化的組合物及其制備方法，既能保證各種形式的阿托伐他汀或其可藥用鹽在制備治療高血壓和高血脂的復(fù)方聯(lián)用上的穩(wěn)定性，又能增加兩種活性成份的溶出度。
發(fā)明內(nèi)容為了克服以上劑型的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種阿托伐他汀或其可藥用鹽與左旋氨氯地平或其可藥用鹽的組合物。一種阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物是由下列成分及其重量百分含量組成的:組成左旋氨氯地平或其可藥用鹽阿托伐他汀或其可藥用鹽堿性金屬鹽環(huán)糊精及其衍生物填充劑崩解劑潤(rùn)滑劑重量百分含量(％)0.1101301351605800,1150.110本發(fā)明進(jìn)一步是由下列成分及其重量百分含量組成的:組成左旋氨氯地平或其可藥用鹽阿托伐他汀或其可藥用鹽堿性金屬鹽環(huán)糊精及其衍生物填充劑崩解劑潤(rùn)滑劑(%)0.11033031053010500.1100.15其中左旋氨氯地平可藥用鹽選馬來酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽、天冬酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。左旋氨氯地平可藥用鹽優(yōu)選為馬來酸鹽、苯磺酸鹽。阿托伐他汀或其可藥用鹽可以為無定形或結(jié)晶，或者以上兩者的混合物，可藥用鹽為半鈣鹽。堿性金屬鹽選碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硅酸鈉、氧化鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、檸檬酸鈉或檸檬酸鎂，或以上兩種或兩種以上的混合物。環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物選a—環(huán)糊精、P—環(huán)糊精或Y—環(huán)糊精、羥乙基一p—環(huán)糊精、羥丙基一I3—環(huán)糊精、二羥丙基一P—環(huán)糊精、甲基一卩一環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、羥甲基環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精，或以上兩種或兩種以上的混合物。填充劑選預(yù)膠化淀粉，或粒徑范圍在18100目的微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、山梨醇或甘露醇，或以上兩種或兩種以上的混合物。崩解劑選微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉，或以上兩種或兩種以上的混合物。潤(rùn)滑劑選硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠，或以上任意兩種的混合物。一種阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物可以是片劑、膠囊劑等口服給藥劑型。制備方法將各原輔料按等量遞加法混合均勻，壓片，包衣；或混粉直接填充膠囊；或添加適量矯味劑，混合后直接分裝成袋。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于聯(lián)合使用堿性金屬鹽和環(huán)糊精衍生物，配合適當(dāng)粒徑的填充劑，使得制備工藝更簡(jiǎn)單，壓片或填充更順利，且阿托伐他汀鈣和左旋氨氯地平組合物的有關(guān)物質(zhì)明顯降低，含量和溶出度均有明顯提高。具體實(shí)施例方式用下文的實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，所述實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1:阿托伐他汀鈣和馬來酸左旋氨氯地平片處方:名稱用量(g)重量百分比(％)馬來酸左旋氨氯地平2.51.67(相當(dāng)于左旋氨氯地平)阿托伐他汀轉(zhuǎn)106.67碳酸鈣1.51p—環(huán)糊精1510微晶纖維素PH1016744.67預(yù)膠化淀粉43.529交聯(lián)羧甲基纖維素鈉96硬脂酸鎂1.51總重量150g歐巴代包衣粉適量具體制備方法如下將氨氯地平粉碎過100目篩備用；稱取處方]原輔料，按等量遞加法混合均勻，壓片，包衣，得包衣片。實(shí)施例2:阿托伐他汀鈣和馬來酸處方名稱馬來酸左旋氨氯地平(相當(dāng)于左旋氨氯地平)阿托伐他汀鈣碳酸鈣P—環(huán)糊精微晶纖維素PH301乳糖(粒徑>100目)交聯(lián)聚維酮氨氯地平片用量(g)重量百分比(％)2.51.25201063402094.547.252512.50105硬脂酸鎂心2200歐巴代包衣粉具體的制備方法如下將氨氯地平粉碎，過100目篩備用；稱取處方量原輔料，按等量遞加法混合均勻，壓片，包衣，得包衣片。實(shí)施例3:阿托伐他汀和苯磺酸左旋氨氯地平片處方名稱苯磺酸左旋氨氯地平(相當(dāng)于左旋氨氯地平)阿托伐他汀鈣碳酸鈣甲基-P-環(huán)糊精微晶纖維素PROSOLVHD90交聯(lián)聚維酮硬脂酸鎂微粉硅膠用量(g)2.5401632210.3161.921.28320歐巴代包衣粉適量具體的制備方法如下將氨氯地平粉碎，過100目篩備用；稱取處方量原輔料，按等量遞加法混合均勻，壓片，包衣，得包衣片。實(shí)施例4:阿托伐他汀和馬來酸左旋氨氯地平片重量百分比(％)0.7812.501065.720.600.40處方名稱馬來酸左旋氨氯地平(相當(dāng)于左旋氨氯地平)用量(g)重量百分比(％)53.33阿托伐他汀鈣106.67碳酸氫鈉1510|3—環(huán)糊精7.5微晶纖維素PROSOLVSMCC9040.527磷酸氫鈣(粒徑>100目)6342交聯(lián)聚維酮7.55硬脂酸鎂1.51總重量150歐巴代包衣粉適量具體的制備方法如下將氨氯地平粉碎，過100目篩備用；稱取處方量原輔料，按等量遞加法混合均勻，壓片，包衣，得包衣片。實(shí)施例5:阿托伐他汀鈣和馬來酸左旋氨氯地平片處方:名稱馬來酸左旋氨氯地平(相當(dāng)于左旋氨氯地平)阿托伐他汀鈣氧化鈣P—環(huán)糊精微晶纖維素VIVAPUR200甘露醇(粒徑>100目)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉滑石粉硬脂酸鎂用量(g)重量百分比(％)5220507547.5351520.525082030191460.800.20歐巴代包衣粉具體的制備方法如下將氨氯地平粉碎，過100目篩備用；稱取處方量原輔料，按等量遞加法混合均勻，壓片，包衣，得包衣片。實(shí)施例6:阿托伐他汀轉(zhuǎn)和馬來酸左旋氨氯地平片處方:名稱馬來酸左旋氨氯地平(相當(dāng)于左旋氨氯地平)阿托伐他汀鈣羥丙基一卩一環(huán)糊精微晶纖維素VIVAPUR12山梨醇(粒徑>18目)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉滑石粉微粉硅膠用量(g)407017.510093212.11.4350重量百分比(％)I,43II.432028.5726.5760.600，40歐巴代包衣粉適量具體的制備方法如下將氨氯地平粉碎，過100目篩備用；稱取處方量原輔料，按等量遞加法混合均勻，壓片，包衣，得包衣片。實(shí)施例7:阿托伐他汀鈣和苯磺酸左旋氨氯地平片處方:名稱苯磺酸左旋氨氯地平(相當(dāng)于左旋氨氯地平)阿托伐他汀鈣用量(g)重量百分比(％)518016碳酸鈣羥丙基一卩一環(huán)糊精微晶纖維素EMCOCELLP200乳糖(粒徑〉80目)交聯(lián)聚維酮硬月^曰t17515067.512.555003513013.502,501歐巴代包衣粉適量具體的制備方法如下將氨氯地平粉碎，過100目篩備用；稱取處方量原輔料，按等量遞加法混合均勻，壓片，包衣，得包衣片。實(shí)施例8:阿托伐他汀鈣和馬來酸左旋氨氯地平顆粒處方:名稱馬來酸左旋氨氯地平(相當(dāng)于左旋氨氯地平)阿托伐他汀鈣乳酸鈣羥丙基一卩一環(huán)糊精乳糖(20目〉粒徑>100目)甘露醇(粒徑〉100目)交聯(lián)聚維酮阿斯巴甜滑石粉用」10107.5603022.757.50.751.5150(g)重量百分比(％)6.676.67402015.170.501具體的制備方法如下將氨氯地平粉碎，過100目篩備用；稱取處方量原輔料，按等量遞加法混合均勻，按裝量分裝即得。實(shí)施例9:阿托伐他汀f5和苯磺酸左旋氨氯地平片處方名稱用量(g)重量百分比(％)苯磺酸左旋氨氯地平104(相當(dāng)于左旋氨氯地平)阿托伐他汀鈣208磷酸鈉12.5羥乙基一p—環(huán)糊精12550微晶纖維素PROSOLVHD9070.2528.10交聯(lián)聚維酮9.753.90硬脂酸鎂2.51總重量250歐巴代包衣粉適量具體的制備方法如下將氨氯地平粉碎，過100目篩備用；稱取處方量原輔料，按等量遞加法混合均勻，壓片，包衣，得包衣片。實(shí)施例10:阿托伐他汀鈣和馬來酸左旋氨氯地平片處方名稱馬來酸左旋氨氯地平(相當(dāng)于左旋氨氯地平)阿托伐他汀韓40硅酸鈉20卩一環(huán)糊精240微晶纖維素PH30225預(yù)膠化淀粉20用量(g)重量百分比(％)102.5010606.25乳糖(粒徑>100目)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉硬脂酸鎂212044005.251歐巴代包衣粉適量具體的制備方法如下將氨氯地平粉碎，過100目篩備用；稱取處方量原輔料，按等量遞加法混合均勻，壓片，包衣，得包衣片。實(shí)施例ll:阿托伐他汀和苯磺酸左旋氨氯地平膠囊處方名稱用量(g)重量百分比(Q/O苯磺酸左旋氨氯地平102.50(相當(dāng)于左旋氨氯地平)阿托伐他汀鈣8020碳酸氫鈉4010羥丙基一卩一環(huán)糊精20微晶纖維素PROSOLVHD9012631.50乳糖(粒徑>100目)10025交聯(lián)羧甲基纖維素鈉205滑石粉41總重量400具體的制備方法如下將氨氯地平粉碎，過100目篩備用；稱取處方量原輔料，按等量遞加法混合均勻，裝膠囊，得膠囊劑。實(shí)施例12:質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)現(xiàn)行藥典，制定了本發(fā)明的檢測(cè)方法(以片劑為例)，項(xiàng)目及檢測(cè)方法如下1、溶出度取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第二法)以磷酸鹽緩沖液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液5ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，分別計(jì)算出每片中左旋氨氯地平和阿托伐他汀鈣的溶出量，限度均為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定。2、有關(guān)物質(zhì)取含量測(cè)定項(xiàng)下細(xì)粉，精密稱取適量，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使阿托伐他汀鈣主成分峰高約為滿量程的20%25%，再精密量取上述兩種溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖至阿托伐他汀鈣峰保留時(shí)間的2倍，各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對(duì)照溶液阿托伐他汀鈣峰面積的2倍。3、含量測(cè)定取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液20^1注入液相色譜儀，記錄色譜圖按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算出供試品中左旋氨氯地平和阿托伐他汀鈣的含量。實(shí)施例13:對(duì)比試驗(yàn)將實(shí)施例1~11中所得樣品(樣品編號(hào)依次為處方1-處方11)與我公司申請(qǐng)的CN200710007667.4中公開的各實(shí)施例所得樣品(樣品編號(hào)依次為處方12-處方22)在同等條件下進(jìn)行影響因素考察，并對(duì)其含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度進(jìn)行檢測(cè)，具體檢測(cè)方法參照實(shí)施例12，結(jié)果見下表。實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注處方1輔料粉末過細(xì)，流動(dòng)性差，不能順利壓片，未測(cè)定上述各指標(biāo)；處方2中部分輔料顆粒太大，壓制所得片劑含量均勻度不合格，未測(cè)定上述各指標(biāo)。樣品各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示，本專利中所采用工藝較我公司申請(qǐng)的CN200710007667.4中公開的配方和工藝更優(yōu)，其對(duì)應(yīng)實(shí)施例所制備樣品的有關(guān)物質(zhì)明顯降低，含量及溶出度均有明顯提高。權(quán)利要求1、一種阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物，其特征在于以重量百分比計(jì)，主要由左旋氨氯地平或其可藥用鹽0.1～10％、阿托伐他汀或其可藥用鹽1～30％、堿性金屬鹽1～35％、環(huán)糊精及其衍生物1～60％、填充劑5～80％、崩解劑0.1～15％和潤(rùn)滑劑0.1～10％組成，填充劑選預(yù)膠化淀粉，或粒徑范圍在18～100目的微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、山梨醇或甘露醇，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混合物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物，其特征在于以重量百分比計(jì)，由左旋氨氯地平或其可藥用鹽0.110%、阿托伐他汀或其可藥用鹽330%、堿性金屬鹽310%、環(huán)糊精及其衍生物530%、填充劑1050%、崩解劑0.110%和潤(rùn)滑劑0.15%組成。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物，其特征在于左旋氨氯地平可藥用鹽選馬來酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽、天冬酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物，其特征在于阿托伐他汀和其可藥用鹽選無定形或結(jié)晶型，或以上兩種的混合物，阿托伐他汀可藥用鹽為半鈣鹽。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物，其特征在于堿性金屬鹽選碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硅酸鈉、氧化鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、檸檬酸鈉或檸檬酸鎂，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混合物。6、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物，其特征在于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物選a—環(huán)糊精、P—環(huán)糊精、Y—環(huán)糊精、羥乙基一P—環(huán)糊精、羥丙基一P—環(huán)糊精、二羥丙基-卩一環(huán)糊精、甲基一卩—環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、羥甲基環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混合物。7、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物，其特征在于崩解劑選微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的混合物。8、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物，其特征在于潤(rùn)滑劑選硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠，或以上兩種物質(zhì)的混合物。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物的制備方法，其特征在于將各原輔料按等量遞加法混合均勻，壓片，包衣；或混粉直接填充膠囊；或添加適量矯味劑，混合后直接分裝成袋。全文摘要一種阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物，由左旋氨氯地平或其可藥用鹽、阿托伐他汀或其可藥用鹽、堿性金屬鹽、環(huán)糊精及其衍生物、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑組成，提高了阿托伐他汀和左旋氨氯地平復(fù)方的穩(wěn)定性和生物利用度。文檔編號(hào)A61K9/28GK101288670SQ20071010270公開日2008年10月22日申請(qǐng)日期2007年4月20日優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日發(fā)明者劉海麗,莊紅林,杜旭召,楊漢煜,王金戌,敏白,陳玉潔,陳素銳申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司