專利名稱：間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的治療和預(yù)防藥、更具體地說，本發(fā)明是關(guān)于含有具有Rho激酶抑制活性的化合物作為有效成分的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥。
背景技術(shù)：
所謂間質(zhì)性肺炎，是指肺的間質(zhì)即肺泡壁和末梢的支持組織的炎癥。間質(zhì)性肺炎有局限性間質(zhì)性肺炎和擴散性間質(zhì)性肺炎之分，一般情況下，所說的間質(zhì)性肺炎是指擴散性間質(zhì)性肺炎。這種肺炎有急性型和慢性型兩種。在組織學(xué)上分為5種類型，即UIP(普通型或古典型的間質(zhì)性肺炎)、BIP(阻塞性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺炎)、DIP(剝離性間質(zhì)性肺炎)、LIP(淋巴樣間質(zhì)性肺炎)、GIP(巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎)。原因不明的間質(zhì)性肺炎在日本被稱為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)，在歐美國家被稱為特發(fā)性肺纖維化癥(IPF)。病因明確的間質(zhì)性肺炎有塵肺、過敏性肺炎、放射線肺炎、感染癥等。另外，有些場合還伴隨有肉狀瘤病、組織細(xì)胞增多病X、膠原病等全身性疾病。在臨床上表現(xiàn)為干咳、運動性呼吸困難、發(fā)燒、杵狀變、青紫等，伴隨有全身性疾病者還可以觀察到其它的全身癥狀。在胸部聽診時可以聽到細(xì)微的捻發(fā)音(fine crackle)、在胸部X射線影像中，初期呈現(xiàn)磨砂玻璃狀影像、細(xì)微顆粒狀影像，隨著病情的發(fā)展，可以觀察到環(huán)形影像和蜂窩狀影像。在肺功能檢查時，可以觀察到限制性換氣障礙、擴散障礙、血氧不足。在最終的影像中產(chǎn)生纖維化·蜂窩狀肺，是一種難治性、預(yù)后不良的疾病。
間質(zhì)性肺炎中的肺纖維化，在病理學(xué)上是肺泡隔膜肥厚，其主要癥狀是II型肺泡上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增生和由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的膠原纖維的增加。其發(fā)病原因目前尚不清楚，被認(rèn)為與各種細(xì)胞因子有關(guān)。即，與該病癥有關(guān)的細(xì)胞群目前已經(jīng)知道的有構(gòu)成間葉系細(xì)胞的成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、由血球細(xì)胞而來的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性白細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、作為上皮細(xì)胞的肺泡上皮細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，在炎癥的刺激下，這些細(xì)胞分別活化，呈現(xiàn)各種細(xì)胞活素，另外還引起粘結(jié)分子的變化。由于這些原因，肺組織受到損害，引起II型肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖，逐漸纖維化。
所謂肺纖維化癥，是指在肺泡壁上引起擴散性纖維增殖，主要癥狀為干咳、運動性呼吸困難的疾病。肺纖維化癥這一稱謂，狹義地說是指間質(zhì)性肺炎的終結(jié)，廣義地說是指狹義的肺纖維化癥與間質(zhì)性肺炎并存的狀態(tài)。所有的間質(zhì)性肺炎都可以成為該病癥的致病原因。在胸部X光影像中，擴散性的蜂窩狀陰影和肺的萎縮十分明顯，在肺功能檢查時可以觀察到限制性換氣障礙、擴散障礙和血氧不足等。
另一方面，抗腫瘤劑博來霉素目前已經(jīng)知道具有某些負(fù)作用，即在急性期中引起擴散性肺泡損害，在慢性期中引起間質(zhì)性肺炎和肺纖維化癥。在動物試驗中也發(fā)現(xiàn)，用博來霉素給藥時，在急性期中出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的初期癥狀，在慢性期中發(fā)現(xiàn)肺泡壁肥厚、II型肺泡細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生，作為人的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的動物模型進(jìn)行了大量的研究。
對于這類間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥，以往的治療主要是，對于活動性的病例采用類固醇劑給藥，但這種藥劑不能治愈上述病癥，只能抑制其活動性，使病癥穩(wěn)定化，因此其效用受到質(zhì)疑。而且，用類固醇劑給藥時引起體重減少、病情急劇惡化的病例也不少，甚至有導(dǎo)致死亡的發(fā)生，特別是在慢性病例中，用類固醇劑給藥沒有什么效果。另外，在肉狀瘤病的場合，甚至導(dǎo)致長期預(yù)后惡化。
因此，迫切需要研制用于治療上述間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥等疾病的藥劑。
另一方面，作為具有Rho激酶抑制活性的化合物，文獻(xiàn)中報導(dǎo)了下述由通式(I)表示的化合物(WO98/06433)。此外，還有報導(dǎo)指出，某種異喹啉氨磺酰衍生物和異喹啉衍生物也具有Rho激酶抑制活性(WO98/06433和Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)。
WO98/06433中公開了具有Rho激酶抑制活性的化合物的醫(yī)藥用途，這些化合物可以廣泛地用來作為高血壓治療藥、心絞痛治療藥、腦血管痙孿抑制藥、哮喘治療藥、末稍循環(huán)障礙治療藥、早產(chǎn)預(yù)防藥、動脈硬化癥治療藥、抗癌藥、抗炎癥藥、免疫抑制劑、自身免疫疾病治療藥、抗AIDS藥、骨質(zhì)疏松治療藥、視網(wǎng)膜癥治療藥、腦功能改善藥、避孕藥、消化道感染預(yù)防藥等。但是，WO98/06433中沒有記載或暗示這些化合物用來預(yù)防和治療間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥。
如所周知，由通式(I)表示的化合物可以用來作為高血壓癥治療藥、心絞痛治療藥、腎和末梢循環(huán)紊亂治療藥、腦血管痙孿抑制藥等冠狀動脈、腦、腎和外周動脈等循環(huán)系統(tǒng)疾病的強效和長效預(yù)防、治療劑，另外還可以用來作為哮喘治療藥(特開昭62-89679、特開平3-218356、特開平4-273821、特開平5-194401、特開平6-41080和WO95/28387等)。
現(xiàn)已知道，上述WO98/06433中記載的異喹啉磺酰胺衍生物可以用來作為血管擴張劑、高血壓癥治療劑、腦功能改變劑、抗哮喘劑、心臟保護(hù)劑、血小板凝集抑制劑、精神癥候治療劑、抗炎劑、粘滯性過高綜合癥治療或預(yù)防劑、青光眼治療劑、降眼壓劑、腦血栓的運動麻痹改善劑、病毒感染癥預(yù)防治療劑和轉(zhuǎn)錄控制因子抑制劑等(特開昭57-200366、特開昭61-227581、特開平2-256617、特開平4-264030、特開平6-56668、特開平6-80569、特開平6-293643、特開平7-41424、特開平7-277979、WO97/23222、特開平9-227381、特開平10-45598以及特開平10-87491)。
另外，人們還知道，上述文獻(xiàn)(Naunyn-Schmiedeberg’s Archivesof Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)中記載的異喹啉衍生物可以用來作為因血管痙孿引起的腦組織障礙的預(yù)防和治療劑(WO97/28130)。
但是，目前還沒有發(fā)現(xiàn)這些具有Rho激酶抑制活性的化合物可以用于預(yù)防和治療間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的記載或教導(dǎo)。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是，解決上述問題，提供具有良好的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療效果的新的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥。
為了解決上述問題，本發(fā)明人反復(fù)進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有Rho激酶抑制活性的化合物具有間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療效果，可以用來作為間質(zhì)性肺炎的預(yù)防和治療藥，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明可以歸納如下(1)間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥，其特征在于，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
(2)上述第(1)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由下列通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽 式中，Ra表示下列化學(xué)式 [式(a)和(b)中，R表示氫、烷基或者環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或者表示下面的化學(xué)式 (式中，R6表示氫、烷基或化學(xué)式-NR8R9(其中，R8和R9是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者R6與R7結(jié)合，表示形成雜環(huán)的基團(tuán)，所述的雜環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子。)R1表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基。
或者，R與R1結(jié)合，表示與鄰接的氮原子一起形成雜環(huán)的基團(tuán)，所述的雜環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子。
R2表示氫原子或烷基。
R3和R4是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基、鹵原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或者疊氮基。
A表示下式 (式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基?；蛘?，R10和R11結(jié)合起來表示形成環(huán)烷基的基團(tuán)。l、m和n分別表示0或1～3的整數(shù)。)式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、一·二烷基氨基烷基、四氫化糠基、氨基甲酰基烷基、鄰苯二甲酰亞氨基烷基、脒基，或者表示下列化學(xué)式 (式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷?；趸榛?、烷氧基羰基烷基、α-氨基芐基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基。
Q1表示氫、鹵原子、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基。
W表示亞烷基。
Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷基氧基。
X表示亞烷基。
Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基。
Y表示單鍵、亞烷基、亞鏈烯基。)另外，在式(c)中虛線表示單鍵或雙鍵。
R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷?；趸蚍纪榛趸驶趸?。]Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一·二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
(3)上述第(1)或第(2)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由下列通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽 式中，Ra’表示下列化學(xué)式 [式中，R’表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基。
R1表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基。
或者，R’和R1結(jié)合與鄰接的氮原子一起形成環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子的雜環(huán)的基團(tuán)。
R2表示氫或烷基。
R3和R4是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基、鹵原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或者疊氮基。
A表示下式 (式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基?；蛘?，R10和R11結(jié)合起來表示形成環(huán)烷基的基團(tuán)。l、m和n分別表示0或1～3的整數(shù)。)]Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一·二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
(4)上述第(1)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自下面一組的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
(5)上述第(1)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(6)間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物，其特征是，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及制劑上允許使用的載體。
(7)上述第(6)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(8)上述第(6)或第(7)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(9)上述第(6)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自下面一組的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
(10)上述第(6)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(11)間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療方法，其特征是，將有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物給患者用藥。
(12)上述第(11)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(13)上述第(11)或第(12)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(14)上述第(11)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自下面一組的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
(15)上述第(11)項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(16)具有Rho激酶抑制活性的化合物用于制造間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥的用途。
(17)上述第(16)項所述的應(yīng)用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(18)上述第(16)或第(17)項所述的應(yīng)用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(19)上述第(16)項所述的應(yīng)用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自下面一組的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
(20)上述第(16)項所述的應(yīng)用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(21)商業(yè)藥盒，其特征在于，該藥盒中包含有上述第(6)-(10)項中任一項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物及其說明書，說明書中記載了可以或必須使用該藥物組合物預(yù)防和治療間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥。
附圖的簡要說明

圖1是表示博來霉素引發(fā)的間質(zhì)性肺炎(肺纖維化癥)動物模型中的ROCK-II基因的表達(dá)量的曲線圖。圖中，縱軸表示ROCK-II基因的相對表達(dá)量(ROCK-II mRNA/GAPDH mRNA)，橫軸表示博來霉素給藥后的時間(天數(shù))?！醣硎痉遣﹣砻顾亟o藥組，■表示博來霉素給藥組(合計給藥量200mg/kg)。(n＝4，*p＜0.05)圖2是表示本發(fā)明化合物(Y-27632)對于博來霉素引發(fā)的間質(zhì)性肺炎(肺纖維化癥)動物模型中的支氣管肺泡洗凈液中的炎癥細(xì)胞數(shù)量的效果。圖中，縱軸表示各炎癥細(xì)胞的數(shù)量，橫軸表示博來霉素給藥后的時間(天數(shù))?！醣硎痉謩e將博來霉素和生理食鹽水隔日交替給藥的組(BLM組)，○表示分別將博來霉素和Y-27632隔日交替給藥的組(Y-27632組)，△表示不使用博來霉素給藥、隔日用生理食鹽水給藥的組(Normal組)。(n＝5，*p＜0.05；BLM組vs Y-27632組，§p＜0.05；BLM組vs Normal組，+p＜0.05；Y-27632組vs Normal組)圖3是表示本發(fā)明化合物(Y-27632)對于細(xì)胞趨化性的作用的曲線圖。圖中，縱軸表示游走細(xì)胞的數(shù)量，橫軸表示Y-27632的濃度。(n＝6，*p＜0.05 Y-27632未處置組vs Y-27632處置組)發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明中所述的間質(zhì)性肺炎，是指肺的間質(zhì)即肺泡壁和末梢的支持組織的炎癥。間質(zhì)性肺炎有局限性間質(zhì)性肺炎和擴散性間質(zhì)性肺炎之分，一般情況下，所說的間質(zhì)性肺炎是指擴散性間質(zhì)性肺炎。這種肺炎有急性型和慢性型兩種。在組織學(xué)上分為5種類型，即UIP(普通型或古典型的間質(zhì)性肺炎)、BIP(阻塞性細(xì)支氣管炎性間質(zhì)性肺炎)、DIP(剝離性間質(zhì)性肺炎)、LIP(淋巴樣間質(zhì)性肺炎)、GIP(巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎)。原因不明的間質(zhì)性肺炎被稱為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)。病因明確的間質(zhì)性肺炎有塵肺、過敏性肺炎、放射線肺炎、感染癥等。另外，有些場合還伴隨有肉狀瘤病、組織細(xì)胞增多病X、膠原病等全身性疾病。在臨床上表現(xiàn)為干咳、運動性呼吸困難、發(fā)燒、杵狀變、青紫等，伴隨有全身性疾病者還可以觀察到其它的全身癥狀。在胸部聽診時可以聽到細(xì)微的捻發(fā)音(finecrackle)、在胸部X射線影像中，初期呈現(xiàn)磨砂玻璃狀影像、細(xì)微顆粒狀影像，隨著病情的發(fā)展，可以觀察到環(huán)形影像和蜂窩狀影像。在肺功能檢查時，可以觀察到限制性換氣障礙、擴散障礙、血氧不足。
本發(fā)明中所述的肺纖維化癥，是指在肺泡壁上引起擴散性纖維增殖，主要癥狀為干咳、運動性呼吸困難的疾病。肺纖維化癥這一稱謂，狹義地說是指間質(zhì)性肺炎的終結(jié)，但本發(fā)明中所述的肺纖維化癥是廣義的，是指狹義的肺纖維化癥和間質(zhì)性肺炎并存的狀態(tài)。所有的間質(zhì)性肺炎都可以成為該病癥的致病原因。在胸部X射線影像中，擴散性的蜂窩狀陰影和肺的萎縮十分明顯，在肺功能檢查時可以觀察到限制性換氣障礙、擴散障礙和血氧不足等。
本發(fā)明中所述的Rho激酶是指伴隨Rho的活化而活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶。例如，可以舉出ROKα(ROCKIILeung，T.等J.Biol.Chem.，270.29051-29054，1995)、p160ROCK(ROKβ、ROCK-IIshizaki，T.等The ENBO J.，15(8)，1885-1893，1996)以及其它具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)。
本發(fā)明中用來作為有效成分的具有Rho激酶抑制活性的化合物，只要是具有Rho激酶抑制作用的化合物即可，可以使用任何一種。具體地說，可以舉出上述WO98/06433和WO97/28130[特別是Naunyn-Schmiedeberg’s Archives ofPharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998]中記載的酰胺化合物、異喹啉磺酰胺衍生物以及異喹啉衍生物。
例如，上述酰胺化合物可以使用上面所述的由通式(I)表示的化合物，特別是由通式(I’)表示的化合物。上述異喹啉磺酰胺衍生物可以使用鹽酸法舒地爾[六氫-1-(5-異喹啉基磺?；?-1H-1，4-二氮雜]等。另外，上述的異喹啉衍生物可以使用六氫-1-[(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；鵠-1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、(S)-(+)-六氫-2-甲基-1-[(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；鵠-1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、六氫-7-甲基-1-[(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；鵠-1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、六氫-5-甲基-1-[(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；鵠-1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、六氫-2-甲基-1-[(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；鵠-1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、(R)-(-)-六氫-2-甲基-1-[(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；鵠-1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、(R)-(+)-六氫-5-甲基-1-[(4-甲基-5-異喹啉基)磺酰基]-1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽。
優(yōu)選的是由通式(I)表示的酰胺化合物，特別優(yōu)選的是由通式(I’)表示的酰胺化合物。
另外，在本發(fā)明中，可以單獨含有1種具有Rho激酶抑制活性的化合物，或者根據(jù)需要也可以含有多種具有Rho激酶抑制活性的化合物。
在本發(fā)明書中，通式(I)和通式(I’)中的各符號的定義如下。
R、R’和R1中的烷基是1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，優(yōu)選的是1-4個碳原子的烷基。
R、R’和R1中的環(huán)烷基是表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等3-7個碳原子的環(huán)烷基。
R、R’和R1中的環(huán)烷基烷基是環(huán)烷基部分為上述3-7個碳原子的環(huán)烷基、烷基部分為1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基(甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基等)的環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基丙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)戊基丁基、環(huán)己基丁基、環(huán)庚基丁基、環(huán)丙基己基、環(huán)戊基己基、環(huán)己基己基、環(huán)庚基己基等。
R、R’和R1中的芳烷基是烷基部分具有1-4個碳原子的烷基的芳烷基，例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等苯基烷基。
R、R’的R1中的環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基、芳烷基的取代基是鹵素(氯、溴、氟、碘)、烷基(與R、R’和R1中的烷基含義相同)、烷氧基(1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳烷基(與R、R’和R1中的芳烷基含義相同)、鹵代烷基(R、R’和R1中所示的烷基被1-5個鹵原子取代的鹵代烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等)、硝基、氨基、氰基、疊氮基等。
R和R1或者R’和R1結(jié)合、與鄰接的氮原子一起形成環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子的雜環(huán)的基團(tuán)是5-6員環(huán)、它們的稠合環(huán)，例如1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、1-咪唑基、2，3-二氫噻唑-3-基等。另外，可以有取代基的氮原子的取代基可以舉出烷基、芳烷基、鹵代烷基等。其中，烷基、芳烷基和鹵代烷基與R、R’和R1中所述的含義相同。
R2中的烷基與R、R’和R1中的烷基含義相同。
R3和R4中的鹵素、烷基、烷氧基和芳烷基與R、R’和R1中所述的含義相同。
R2和R4中的酰基是表示2-6個碳原子的烷?；?乙?；⒈；?、丁?；⑽祯；?、三甲基乙酰基等)、苯甲酰基、或者烷?；糠质?-4個碳原子的苯基烷酰基(苯基乙?；⒈交；?、苯基丁?；?。
R3和R4中的烷基氨基是烷基部分具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
R3和R4中的酰氨基，是?；糠譃?-6個碳原子的烷?；?、芐基、或者烷?；糠譃?-4個碳原子的苯基烷?；鹊孽０被?，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、三甲基乙酰氨基、苯甲酰氨基、苯基乙酰氨基、苯基丙酰氨基、苯基丁酰氨基等。
R3和R4中的烷硫基是烷基部分為1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙基硫基、丁硫基、異丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊硫基、己硫基等。
R3和R4中的芳烷基氧基是具有烷基部分為1-4個碳原子的烷基的芳烷基的芳烷基氧基，例如芐氧基、1-苯乙基氧基、2-苯乙基氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基。
R3和R4中的芳烷基硫基是具有烷基部分為1-4個碳原子的烷基的芳烷基的芳烷基硫基，例如芐硫基、1-苯乙基硫基、2-苯乙基硫基、3-苯丙基硫基、4-苯丁基硫基等。
R3和R4中的烷氧基羰基，是烷氧基部分為1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
R3和R4中的烷基氨基甲?；潜?-4個碳原子的烷基一或二取代的氨基甲?；缂谆被柞；?、二甲基氨基甲?；⒁一被柞；?、二乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲?；?、二丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲?；?、二丁基氨基甲酰基等。
R5中的烷氧基與R、R’和R1中的烷氧基含義相同。
R5中的烷氧基羰氧基，是烷氧基部分為1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基的烷氧基羰氧基，例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、異丁氧基羰氧基、仲丁氧基羰氧基、叔丁氧基羰氧基、戊氧基羰氧基、己氧基羰氧基等。
R5中的烷酰氧基，是烷?；糠譃?-6個碳原子的烷酰基的烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、三甲基乙酰氧基等。
R5中的芳烷氧基羰氧基，是具有其烷基部分為1-4個碳原子的烷基的芳烷基的芳烷氧基羰氧基，例如芐氧基羰氧基、1-苯乙氧基羰氧基、2-苯乙氧基羰氧基、3-苯丙氧基羰氧基、4-苯丁氧基羰氧基等。
R6中的烷基與R、R’和R1中的烷基含義相同。另外，R8和R9中的烷基與R、R’和R1中的烷基含義相同，R8和R9中的芳烷基與R、R’和R1中的芳烷基含義相同。
R7中的烷基與R、R’和R1中的烷基含義相同，R7中的芳烷基與R、R’和R1中的芳烷基含義相同。
R6和R7結(jié)合形成環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子的雜環(huán)的基團(tuán)，可以舉出咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氫吡啶-2-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基，或者可以具有鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基等。其中所述的鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳烷基與R、R’和R1中所述的含義相同。
另外，上述可以有取代基的氮原子的取代基可以舉出烷基、芳烷基、鹵代烷基等。其中所述的烷基、芳烷基、鹵代烷基與R、R’和R1中所述的含義相同。
R10和R11中的羥基烷基，是1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基被1-3個羥基取代的羥基烷基，例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基等。
R10和R11中的烷基與R、R’和R1中的烷基含義相同，R10和R11中的鹵代烷基、烷氧基羰基與R、R’和R1中所述的含義相同，R10和R11中的芳烷基與R、R’和R1中的芳烷基含義相同。
R10和R11結(jié)合形成的環(huán)烷基也與R、R’和R1中的環(huán)烷基含義相同。
L中的烷基與R、R’和R1中的烷基含義相同。
L中的氨基烷基是1-6個碳原子的直鏈或支鏈的的烷基被氨基取代的氨基烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
L中的一、二烷基氨基烷基是被1-4個碳原子的烷基一或二取代的氨基烷基，例如甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。
L中的氨基甲?；榛?-6個碳原子的直鏈或支鏈的的烷基被氨基甲?；〈陌被柞；榛?，例如氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?-氨基甲?；一?、3-氨基甲?；?、4-氨基甲?；』?-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲酰基己基等。
L中的鄰苯二甲酰亞氨基烷基，是1-6個碳原子的直鏈或支鏈的的烷基被鄰苯二甲酰亞氨基取代的鄰苯二甲酰亞氨基烷基，例如鄰苯二甲酰亞氨基甲基、2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基、1-鄰苯二甲酰亞氨基乙基、3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基、4-鄰苯二甲酰亞氨基丁基、5-鄰苯二甲酰亞氨基戊基、6-鄰苯二甲酰亞氨基己基等。
B中的烷基與R、R’和R1中的烷基含義相同。
B中的烷氧基與R、R’和R1中的烷氧基含義相同。
B中的芳烷基與R、R’和R1中的芳烷基含義相同。
B中的芳烷氧基與R3和R4中的芳烷氧基含義相同。
B中的氨基烷基與L中的氨基烷基含義相同。
B中的羥基烷基與R10和R11中的羥基烷基含義相同。
B中的烷酰氧基烷基，是1-6個碳原子的直鏈或支鏈的的烷基被具有2-6個碳原子的烷?；糠值耐轷Ｑ趸〈耐轷Ｑ趸榛?，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基乙基、戊酰氧基乙基、三甲基乙酰氧基乙基等。
B中的烷氧基羰基烷基，是1-6個碳原子的直鏈或支鏈的的烷基被具有1-6個碳原子的烷氧基部分的烷氧基羰基取代的烷氧基羰基烷基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、異丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、異丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基乙基、異丁氧基羰基乙基、仲丁氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基乙基、己氧基羰基乙基等。
Q1、Q2和Q3中的鹵素與R、R’和R1中的鹵素含義相同。
Q1和Q2中的芳烷氧基與R3和R4中的芳烷氧基含義相同。
Q3中的烷氧基與R、R’和R1中的烷氧基含義相同。
W、X和Y中的亞烷基是1-6個碳原子的直鏈或支鏈的的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
Y中的亞鏈烯基是2-6個碳原子的直鏈或支鏈的的亞鏈烯基，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
Rb中的烷基與R、R’和R1中的烷基含義相同。
Rb中的芳烷基與R、R’和R1中的芳烷基含義相同。
Rb中的氨基烷基與L中的氨基烷基含義相同。
Rb中的一、二烷基氨基烷基與L中的一、二烷基氨基烷基含義相同。
Rc中的含氮雜環(huán)，在單環(huán)的場合表示吡啶、嘧啶、噠嗪、三嗪、吡唑、三唑，在稠環(huán)的場合例如表示吡咯并吡啶(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶、1H-吡咯并[3，4-b]吡啶等)、吡唑并吡啶(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶等)、咪唑并吡啶(1H-咪唑并[4，5-b ]吡啶等)、吡咯并嘧啶(1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶、1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶等)、吡唑并嘧啶(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡唑并[1，5-a]嘧啶、1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶等)、咪唑并嘧啶(咪唑并[1，2-a]嘧啶、1H-咪唑并[4，5-d]嘧啶等)、吡咯并三嗪(吡咯并[1，2-a]-1，3，5-三嗪、吡咯并[2，1-f]-1，2，4-三嗪等)、吡唑并三嗪(吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪等)、三唑并吡啶(1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶等)、三唑并嘧啶(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]嘧啶、1H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶等)、噌啉、喹唑啉、喹啉、吡啶并噠嗪(吡啶并[2，3-c]噠嗪等)、吡啶并吡嗪(吡啶并[2，3-b]吡嗪等)、吡啶并嘧啶(吡啶并[2，3-d]嘧啶、吡啶并[3，2-b]嘧啶等)、嘧啶并嘧啶(嘧啶并[4，5-d]嘧啶、嘧啶并[5，4-d]嘧啶等)、吡嗪并嘧啶(吡嗪并[2，3-d]嘧啶等)、萘啶(1，8-萘啶等)、四唑并嘧啶(四唑并[1，5-a]嘧啶等)、噻吩并吡啶(噻吩并[2，3-b]吡啶等)、噻吩并嘧啶(噻吩并[2，3-d]嘧啶等)、噻唑并吡啶(噻唑并[4，5-b]吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶等)、噻唑并嘧啶(噻唑并[4，5-d]嘧啶、噻唑并[5，4-d]嘧啶等)、噁唑并吡啶(噁唑并[4，5-b]吡啶、噁唑并[5，4-b]吡啶等)、噁唑并嘧啶(噁唑并[4，5-d]嘧啶、噁唑并[5，4-d]嘧啶等)、呋喃并吡啶(呋喃并[2，3-b]吡啶、呋喃并[3，2-d]吡啶等)、呋喃并嘧啶(呋喃并[2，3-d]嘧啶、呋喃并[3，2-d]嘧啶等)、2，3-二氫吡咯并吡啶(2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶等)、2，3-二氫吡咯并嘧啶(2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶等)、5，6，7，8-四氫化吡啶并[2，3-d]嘧啶、5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氫化喹啉等，在這些環(huán)形成加氫的芳香族環(huán)的場合，環(huán)中的碳原子也可以是羰基，例如也包含2，3-二氫-2-氧代吡咯并吡啶、2，3-二氫-2，3-二氧代吡咯并吡啶、7，8-二氫-7-氧代-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氫-7-氧代-1，8-萘啶等。
另外，這些環(huán)也可以被下列取代基取代鹵素、烷基、烷氧基、芳烷基、鹵代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、氰基、甲?；?、?；?、氨基烷基、一或二烷基氨基烷基、疊氮基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；⑼檠趸榛?甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、可以有取代基的肼基等。
其中，可以有取代基的肼基的取代基可以舉出烷基、芳烷基、硝基、氰基等，烷基和芳烷基與R、R’和R1中的烷基、芳烷基含義相同，例如甲基肼基、乙基肼基、芐基肼基等。
由通式(I)表示的化合物，具體地可以舉出下列化合物(1)4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(2)1-芐氧羰基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(3)1-苯甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(5)[3-(2-(2-噻吩基甲基)苯氧基)-2-羥丙基]-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(6)4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(7)1-芐基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶(8)3-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(9)1-芐基-3-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(10)1-(2-(4-芐氧基苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶基)-N-芐基氨基甲?；?吡啶(11)1-甲?；?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(12)4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(13)1-異丙基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(16)1-芐基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(17)1-(2-苯乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(20)1-(2-(4-氯苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(21)1-二苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(22)1-[2-(4-(5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基)苯基)乙基]-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(23)1-(4-(4，5-二氫-2-呋喃基)苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(26)1-煙?；?4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(27)1-異煙?；?4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(28)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(29)1-乙?；?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(30)1-(3-(4-氟苯甲?；?丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(31)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(32)1-(1-(4-羥基苯甲?；?乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(33)1-(1-(4-芐氧基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(34)1-(2-(4-羥基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(35)1-(4-(4-氟苯基)-4-羥基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(36)1-(1-甲基-2-(4-羥基苯基)-2-羥乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(37)1-肉桂基-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(38)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(39)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲?；?哌啶(40)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(41)1-(2-苯乙基)-4-[N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲?；鵠吡啶(42)1-芐氧羰基-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(43)1-(3-氯苯基)氨基甲?；?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(44)1-[N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基甲?；鵠哌啶(45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?-1，2，5，6-四氫吡啶(46)1-煙酰基-3-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(47)1-[2-(4-氟苯甲酰基)乙基]-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(49)1-(4-硝基芐基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(51)1-芐氧羰基-4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(53)1-(2-氯煙?；?-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(55)1-(4-鄰苯二甲酰亞氨基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(56)1-(3，5-二叔丁基-4-羥基肉桂?；?-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(57)1-氨基甲?；谆?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(58)1-芐氧羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(60)反式-4-芐氧基甲酰胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(62)反式-4-甲酰胺基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(63)反式-4-二甲氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(64)N-亞芐基-反式-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己基甲胺(65)反式-4-芐基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(66)反式-4-異丙基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(67)反式-4-煙?；被谆?1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(68)反式-4-環(huán)己基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(69)反式-4-芐氧基甲酰胺基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(71)反式-4-氨基-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(72)反式-4-氨基甲基-順式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(73)(+)-反式-4-(1-芐氧基甲酰胺基丙基)-1-環(huán)己烷羧酸(74)(+)-反式-4-(1-芐氧基甲酰胺基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(75)(-)-反式-4-(1-芐氧基甲酰胺基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(78)(-)-反式-4-(1-芐氧基甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(79)(+)-反式-4-(1-芐氧基甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(82)反式-4-(氯苯甲?；?氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(84)反式-4-芐氧基甲酰胺基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(85)反式-4-甲氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(86)反式-4-(N-芐基-N-甲氨基)甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(88)反式-4-氨基甲基-1-[(3-羥基-2-吡啶基)氨基甲?；鵠環(huán)己烷(89)反式-4-芐氧基甲酰胺基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(90)反式-4-芐氧基甲酰胺基甲基-1-[(3-芐氧基-2-吡啶基)氨基甲?；鵠環(huán)己烷(91)反式-4-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(92)反式-4-芐氧基甲酰胺基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(94)4-(反式-4-芐氧基甲酰胺基甲基環(huán)己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(95)4-(反式-4-氨基甲基環(huán)己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(97)反式-4-(1-芐氧基甲酰胺基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(103)反式-4-芐基氨基甲基-順式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(104)反式-4-(1-芐氧基甲酰胺基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(105)反式-4-芐氧基甲酰胺基甲基-1-(N-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(106)反式-4-(1-乙酰胺基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(107)反式-N-(6-氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(108)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(110)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(111)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(112)(+)-反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(113)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(115)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(116)(+)-反式-N-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-氨乙基)環(huán)己烷甲酰胺(117)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(118)反式-N-(4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(120)反式-N-(7H-咪唑并[4，5-d]嘧啶-6-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(121)反式-N-(3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(122)反式-N-(1-芐基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(124)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(125)反式-N-(4-噠嗪基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(126)反式-N-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(128)反式-N-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(129)反式-N-(5-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(131)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(132)反式-N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(133)反式-N-(2，6-二氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-基)-4-(1-氨乙基)環(huán)己烷甲酰胺(135)反式-N-(1-芐氧基甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(137)反式-N-芐基-N-(2-芐基氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(138)反式-N-(2-疊氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(139)反式-N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(140)反式-N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(141-2)(R)-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨乙基)環(huán)己烷甲酰胺(142)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(143)反式-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(145)反式-N-(1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(146)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(147)反式-N-(1-芐氧基甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(149)反式-N-(1-芐氧基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(150)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-芐基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(151)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-苯基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(152)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-丙基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(153)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(3-辛基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(154)反式-N-(1-芐氧基甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(2-芐基-3-乙基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(155)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(咪唑-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(156)反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(噻唑-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-芐氧基苯甲酰胺(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯甲酰胺(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氯苯甲酰胺
(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯甲酰胺(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨乙基)苯甲酰胺(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨乙基)苯甲酰胺(167)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯甲酰胺(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯甲酰胺(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羥基苯甲酰胺(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨乙基)苯甲酰胺(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯甲酰胺(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(177)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-氯苯甲酰胺(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-(3-丙基胍基)乙基)苯甲酰胺(179)(R)-(-)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-疊氮基苯甲酰胺(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(181)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-乙氧基苯甲酰胺
(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨乙基)苯甲酰胺(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨乙基)-3-疊氮基苯甲酰胺(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-羥基苯甲酰胺(185)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3-硝基苯甲酰胺(186)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(187)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(188)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-胍基苯甲酰胺(189)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(190)(R)-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)苯甲酰胺(191)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2-羥基乙基)苯甲酰胺(192)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(193)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(194)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(195)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1-氨基乙?；?4-哌啶甲酰胺(196)N-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(197)N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(198)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺(199)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-脒基-4-哌啶甲酰胺(200)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(3-苯基丙基)-4-哌啶甲酰胺(201)N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-芐基-4-哌啶甲酰胺(202)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺(203)N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲酰胺。
上述化合物中，優(yōu)先選用化合物(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)和(179)。
用來作為本發(fā)明中的具有Rho激酶抑制活性的化合物的化合物，也可以是可以藥用的酸加成鹽，所述的酸可以舉出鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸，或者甲磺酸、富馬酸、馬來酸、苦杏仁酸、檸檬酸、酒石酸、水楊酸等有機酸。另外，具有羧基的化合物也可以是與鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等金屬的鹽，或者與賴氨酸等氨基酸的鹽。此外，它們的1水合物、2水合物、1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物等也包括在本發(fā)明中。
由通式(I)表示的化合物，可以采用特開昭62-89679、特開平3-218356、特開平5-194401、特開平6-41080、WO95/28387和WO98/06433等記載的方法合成。
上述具有Rho激酶抑制活性的化合物中存在光學(xué)異構(gòu)體、其外消旋體或順式-反式異構(gòu)體時，在本發(fā)明中它們?nèi)伎梢允褂?，這些異構(gòu)體可以采用常規(guī)方法離析，或者可以使用各異構(gòu)體原料制造。
具有Rho激酶抑制活性的化合物，特別是由通式(I)表示的化合物、其異構(gòu)體和/或其藥用的酸加成鹽，除了人以外，對于牛、馬、狗、小鼠、大鼠等哺乳動物具有預(yù)防和治療間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的效果，因此可以用來作為各種間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥。
本發(fā)明的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥，可以制成一般的醫(yī)藥制劑，經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。
例如，可以將上述具有Rho激酶抑制活性的化合物與可以藥用的載體(賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋劑、助溶劑等)混合，將所得到的藥物組合物或其片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、錠劑、糖漿劑、液劑、乳劑、懸浮劑、注射劑(液劑、懸浮劑等)、栓劑、吸入劑、經(jīng)皮吸收劑、滴眼劑、眼膏劑等制劑經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。
在制成固體制劑時，可以使用添加劑例如蔗糖、乳糖、纖維素糖、D-甘露醇、麥芽糖、右旋糖苷、淀粉類、瓊脂、藻酸鹽類、甲殼質(zhì)類、聚氨基葡糖類、膠質(zhì)類、黃芪膠類、阿拉伯樹膠類、明膠類、膠原質(zhì)類、酪蛋白、白蛋白、磷酸鈣、山梨糖醇、甘氨酸、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘油、聚乙二醇、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、滑石等。另外，根據(jù)需要，片劑可以進(jìn)行通常的包衣，例如制成糖衣片、腸溶性包衣片、薄膜包衣片或者二層包衣片、多層包衣片。
在制成半固體制劑時，可以使用動植物性油脂(橄欖油、玉米油、蓖麻油等)、礦物性油脂(凡士林、白凡士林、固形石蠟等)、蠟類(霍霍巴油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟等)、部分合成或全合成甘油脂肪酸脂(月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸等)。
這些制劑的市售品例如可以舉出Witeosol(ダイナミツドノ-ベル社制造)、Farmazol(日本油脂社制造)等。
在制成液體制劑時，可以使用添加劑，例如氯化鈉、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、橄欖油、丙二醇、乙醇等。特別是在制成注射劑時，可以使用無菌水溶液例如生理食鹽水、等張液、油性液例如芝麻油、大豆油。另外，必要時還可以并用適當(dāng)?shù)膽腋』瘎├玺燃谆w維素鈉、非離子表面活性劑、助溶劑例如苯甲酸芐基酯、芐醇等。此外，在制成滴眼劑時，可以使用水性液劑或水溶液，特別是可以舉出無菌的注射用水溶液。在滴眼用液劑中還可以適當(dāng)添加緩沖劑(為了減輕刺激最好是硼酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑等)、等張化劑、助溶劑、防腐劑、粘稠劑、螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑(pH通常最好是調(diào)整為約6-8.5)、芳香劑等各種添加劑。
這些制劑中的有效成分的具有Rho激酶抑制活性的化合物量，是制劑的0.1-100％(重量)，最好是1-50％(重量)。給藥量可以根據(jù)患者的癥狀、體重和年齡等而改變，在經(jīng)口給藥的場合，通常成人每日1-500mg左右，可以一次給藥或者分幾次給藥。
實施例下面舉出制劑處方例及其藥理作用進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。
以下通過制劑處方例說明本發(fā)明的醫(yī)藥制劑的制配方法。
制劑處方例1片劑本發(fā)明化合物10.0mg乳糖50.0mg玉米淀粉20.0mg結(jié)晶纖維素 29.7mg聚乙烯吡咯烷酮K305.0mg滑石 5.0mg硬脂酸鎂 0.3mg120.0mg將本發(fā)明化合物、乳糖、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素、使用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液練合，使之通過20目的篩進(jìn)行造粒。在50℃下干燥2小時后，使之通過24目的篩，混入滑石和硬脂酸鎂，使用直徑7mm的杵，制成每片120mg的片劑。
制劑處方例2膠囊劑本發(fā)明化合物 10.0mg乳糖 70.0mg玉米淀粉 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0mg滑石2.7mg硬脂酸鎂0.3mg120.0mg將本發(fā)明化合物、乳糖和玉米淀粉混合、使用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液練合，使之通過20目的篩進(jìn)行造粒。在50℃下干燥2小時后，使之通過24目的篩，混入滑石和硬脂酸鎂，將其填充到硬膠囊(4號)中，制成120mg的膠囊劑。
下面通過實驗例說明本發(fā)明藥物的藥理作用。
在下面的實驗例中，具有Rho激酶抑制活性的化合物使用(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷2HCl·1H2O(以下簡稱Y-27632)。在各實驗中，將Y-27632溶解在生理食鹽水中，稀釋成規(guī)定的濃度后使用。
實驗例1在博來霉素引發(fā)間質(zhì)性肺炎(肺纖維化癥)模型中的ROCK-II基因的表達(dá)(方法)以4只(n＝4)6周齡(約15g)的雌性C57BL/6小鼠為一組，每隔一日用博來霉素對其腹腔內(nèi)給藥5次(合計給藥量200mg/kg)、制成博來霉素引發(fā)間質(zhì)性肺炎(肺纖維化癥)模型。
與未用博來霉素給藥的動物一起，測定博來霉素給藥開始后第7、14、21和40日的肺中的ROCK-II基因的表達(dá)量。ROCK-II基因的表達(dá)量使用實時定量RT-PCR法測定。作為引物使用以下的序列[正向CATGGTGCATTGCGACACA(序列表序列編號1)、反向TCGCCCATAGTAACATCACCT(序列表序列編號2)]。ROCK-II基因的表達(dá)量，是以GAPDH(甘油醛-3-磷酸脫氫酶)基因的表達(dá)量作為基準(zhǔn)，以(Rock-II m RNA)/(GAPDH m RNA)的形式相對地表示。結(jié)果用平均±SEM(n＝4)表示。檢驗按(Satical分析通過單向ANOVA檢驗接著進(jìn)行Fisher最少顯著性測試)進(jìn)行。
(結(jié)果)ROCK-II基因的表達(dá)量，博來霉素給藥組第7天和第21天的數(shù)值明顯地高于非博來霉素給藥組(圖1)。特別是第21天，比非博來霉素給藥組高大約9倍。
實驗例2在博來霉素引發(fā)間質(zhì)性肺炎(肺纖維化癥)模型中的效果使用實驗例1中制備的博來霉素引發(fā)間質(zhì)性肺炎(肺纖維化癥)模型，調(diào)查本發(fā)明對于間質(zhì)性肺炎(肺纖維化癥)的效果。
(方法)在博來霉素給藥之前，將Y-27632腹腔內(nèi)給藥，從博來霉素給藥開始日(第0次)直到第8日(第5次)，此后直到第40日隔日單獨給藥。第40天通過羥基脯氨酸含量和組織染色來分析肺的纖維化程度，羥基脯氨酸的含量按Tran等人的報告(Tran等，J.Clin.Invest.，99608-617，1997)進(jìn)行測定。另外，組織染色中的纖維化程度采用Aschcroft評分(Aschcroft等，J.Clin.Pathol.，41467-70，1998)進(jìn)行評價。
(結(jié)果)1.羥基脯氨酸含量Y-27632抑制了由博來霉素給藥引起的羥基脯氨酸含量的升高，抑制程度依賴于用量大小(表1)。另外，將博來霉素單獨給藥組設(shè)定為0％抑制，將生理食鹽水給藥組設(shè)定為100％抑制，計算出抑制率，
表1抑制率(％)博來霉素+Y-27632(100μg/kg) 53.8+Y-27632(10μg/kg)38.6+Y-27632(1μg/kg) 30.0+Y-27632(0.1μg/kg) 28.2+Y-27632(0.01μg/kg) -10.6Y-27632單獨(1000μg/kg) 92.12.采用組織染色法測定肺纖維化的程度Y-276362的用量在10μg/kg以上時，抑制了博來霉素給藥引起的Aschcroft評分的上升(表2)。表中，*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。
表2Aschcroft評分(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)博來霉素單獨 3.54±0.43博來霉素+Y-27632(0..1μg/kg) 2.79±0.26+Y-27632(10μg/kg) 1.85±0.26**+Y-27632(100μg/kg) 1.98±0.41*Y-27632單獨(1000μg/kg) 1.33±0.21生理食鹽水給藥組 1.12±0.32實驗例3對于博來霉素引發(fā)間質(zhì)性肺炎(肺纖維化癥)模型的支氣管肺泡洗凈液(BALF)中的炎癥細(xì)胞數(shù)量的作用(方法)與實施例1同樣，使用經(jīng)過博來霉素給藥的肺纖維化癥模型，探討Y-27632對于BALF中發(fā)現(xiàn)的各種炎癥細(xì)胞數(shù)目的作用。
Y-27632的給藥量為100μg/kg，與實驗例2同樣隔日給藥。博來霉素給藥開始后第7天、14天、21天和40天回收BALF，測定總細(xì)胞數(shù)、巨噬細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)和中性粒細(xì)胞數(shù)(n＝5)。總細(xì)胞數(shù)用血球計測定。各種細(xì)胞的數(shù)量通過用BALF細(xì)胞自旋(Auto Smer CF-12D，Chiyoda seisakusho，Tokyo，Japan)制成涂抹標(biāo)本，進(jìn)行May-Gruenwald染色，然后在顯微鏡下測定。
(結(jié)果)結(jié)果示于圖2中。圖中，□表示將博來霉素、生理食鹽水隔日交替給藥的組(BLM組)，○表示將博來霉素、Y-27632隔日交替給藥的組(Y-27632組)，△表示不用博來霉素給藥、隔日將生理食鹽水給藥的組(Normal組)。結(jié)果用平均±SEM(n＝5)。檢驗按照(Satical分析通過單向ANOVA檢驗接著進(jìn)行Fisher′最少顯著性測試)進(jìn)行(*P＜0.05；BLM組vs Y-27632組)(§P＜0.05；BLM組vs Normal組)(+P＜0.05；Y-27632組vs Normal組)淋巴球數(shù)(c)在3組之間沒有明顯差別。與BLM組相比，Y-27632組的總細(xì)胞數(shù)(a)、巨噬細(xì)胞數(shù)(b)和中性粒細(xì)胞數(shù)(d)都明顯減少。
由此可以看出，通過Y-27632處理可以抑制在BALF中的炎癥細(xì)胞的浸潤。
實驗例4對于細(xì)胞趨化性的作用(方法)使用由小鼠肺泡巨噬細(xì)胞得來的細(xì)胞株(MH-S細(xì)胞)、成纖維細(xì)胞(NIH3T3細(xì)胞)和小鼠中性粒細(xì)胞。小鼠中性粒細(xì)胞采用用酪蛋白對小鼠腹腔內(nèi)給藥、由6小時后的腹水中離析出的中性粒細(xì)胞。細(xì)胞趨化性用Boyden chamber(chemotaxicell，KURABO，Japan)測定。使用的過濾器的孔徑大小，對于MH-S細(xì)胞和中性粒細(xì)胞是5μm，對于NIH3T3細(xì)胞是8μm。作為趨化性因子，對MH-S細(xì)胞使用脂多糖(LPS，E.coliB-4，Sigma，StLouis，MO，USA)，對于中性粒細(xì)胞使用小鼠白細(xì)胞介素-1β(IL-1β，Genzyme/techne，USA)，對于NIH3T3細(xì)胞使用血小板活化因子(PDGF-BB，UBI，Lake Placid，USA)。趨化性因子加在下層，Y-27632以各種不同濃度添加到上層。對于MH-S細(xì)胞和NIH3T3細(xì)胞，反應(yīng)在37℃下進(jìn)行120分鐘，對于中性粒細(xì)胞，在37℃下進(jìn)行90分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，用Giemsa(Muto，CO.，Ltd，Japan)將游走細(xì)胞染色，測定細(xì)胞數(shù)。細(xì)胞數(shù)用平均±SEM表示。
(結(jié)果)在MH-S細(xì)胞中，依賴于濃度的大小，Y-27632抑制了因LPS(1μg/ml)引起的游走，其IC50值是4.8±2.0μM(n＝6)(圖3(a))。在中性白細(xì)胞中，依賴于濃度的大小，Y-27632抑制了因IL-1β(5ng/ml)引起的游走，其IC50值是8.4±2.1μM(n＝6)(圖3(b))。在NIH3T3細(xì)胞中，依賴于濃度的大小，Y-27632抑制了因PDGF-BB(10ng/ml)引起的游走，其IC50值是1.6±0.5μM(n＝6)(圖3(c))。
產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用通過上述制劑處方例和實驗例以及其它藥理實驗表明，具有Rho激酶抑制活性的化合物對于間質(zhì)性肺炎和肺纖維化癥顯示出預(yù)防和治療效果，可以用來作為間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥。
另外，本發(fā)明中使用的博來霉素引發(fā)間質(zhì)性肺炎(肺纖維化癥)模型中的ROCK-II基因的表達(dá)量明顯地數(shù)值較高，這表明，ROCK-II活化與間質(zhì)性肺炎和肺纖維化癥表達(dá)有關(guān)。
此外還證實，本發(fā)明的具有Rho激酶抑制活性的化合物可以抑制本發(fā)明中使用的博來霉素引發(fā)間質(zhì)性肺炎(肺纖維化癥)模型中的各炎癥細(xì)胞對于支氣管肺泡的浸潤，同時，可以抑制由巨噬細(xì)胞而來的細(xì)胞、或纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等各種細(xì)胞的游走。
本申請是以在日本提交的平成11年專利申請第81072號為基礎(chǔ)，其內(nèi)容全部包含在本說明書中。
序列表序列表序列編號1設(shè)計作為測序引物(正向)的低聚核苷酸序列表序列編號2設(shè)計作為測序引物(反向)的低聚核苷酸序列表<110>吉富制藥株式會社(Yoshitomi Pharmaceutical Industries，Ltd)。<120>用于預(yù)防和治療間質(zhì)性肺炎和肺纖維化癥的藥劑<130>09352<150>JP 11-122960<151>1999-4-28<160>2<210>1<211>19<212>DNA<213>人工序列<220><223>用作正向測序引物的低聚核苷酸。<400>1catggtgcat tgcgacaca 19<210>2<211>21<212>DNA<213>人工序列<220><223>用作正向測序引物的低聚核苷酸。<400>2tcgcccatag taacatcacc t 2權(quán)利要求
1.間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥，其特征在于，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
2.權(quán)利要求1所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由下列通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽 式中，Ra表示下列化學(xué)式 式(a)和(b)中，R表示氫、烷基或者環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或者表示下面的化學(xué)式 式中，R6表示氫、烷基或化學(xué)式-NR8R9，其中，R8和R9是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基或苯基，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者R6與R7結(jié)合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述的雜環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子；R1表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1結(jié)合，與鄰接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述的雜環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子；R2表示氫原子或烷基；R3和R4是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基、鹵原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、?；€基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；蛘忒B氮基；A表示下式 式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者，R10和R11結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m和n分別表示0或1～3的整數(shù)；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、一、二烷基氨基烷基、四氫化糠基、氨基甲?；榛?、鄰苯二甲酰亞氨基烷基、脒基，或者表示下列化學(xué)式 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰基氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基芐基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基；Q1表示氫、鹵原子、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷基氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基、亞鏈烯基；另外，在式(c)中虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷?；趸蚍纪榛趸驶趸?；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一、二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1或2所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由下列通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽 式中，Ra’表示下列化學(xué)式 式中，R’表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R’和R1結(jié)合，與鄰接的氮原子一起形成環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3和R4是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基、鹵原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蛘忒B氮基；A表示下式 式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者，R10和R11結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m和n分別表示0或1～3的整數(shù)；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一、二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
4.權(quán)利要求1所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自下面一組的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
5.權(quán)利要求1所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
6.間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物，其特征是，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及制劑上允許使用的載體。
7.權(quán)利要求6所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽 式中，Ra表示下列化學(xué)式 式(a)和(b)中，R表示氫、烷基或者環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或者表示下面的化學(xué)式 式中，R6表示氫、烷基或化學(xué)式-NR8R9，其中，R8和R9是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基或苯基，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者R6與R7結(jié)合，形成雜環(huán)基團(tuán)，所述的雜環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子；R1表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1結(jié)合，與鄰接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述的雜環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子；R2表示氫原子或烷基；R3和R4是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基、鹵原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；蛘忒B氮基；A表示下式 式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者，R10和R11結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m和n分別表示0或1～3的整數(shù)；式(c)中，L表示烷基、氨基烷基、一、二烷基氨基烷基、四氫化糠基、氨基甲?；榛?、鄰苯二甲酰亞氨基烷基、脒基，或者表示下列化學(xué)式 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰基氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基芐基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基；Q1表示氫、鹵原子、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷基氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基、亞鏈烯基；另外，在式(c)中虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷?；趸蚍纪榛趸驶趸?；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一、二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
8.權(quán)利要求6或7所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽 式中，Ra’表示下列化學(xué)式 式中，R’表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R’和R1結(jié)合，與鄰接的氮原子一起形成環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3和R4是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基、鹵原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蛘忒B氮基；A表示下式 式中，R10和R11是相同的或不同的，表示烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者，R10和R11結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m和n分別表示0或1～3的整數(shù)；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一、二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
9.權(quán)利要求6所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自下面一組的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
10.權(quán)利要求6所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
11.間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療方法，其特征是，將有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物給患者用藥。
12.權(quán)利要求11所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽 式中，Ra表示下列化學(xué)式 式(a)和(b)中，R表示氫、烷基或者環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或者表示下面的化學(xué)式 式中，R6表示氫、烷基或化學(xué)式-NR8R9，其中，R8和R9是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基或苯基，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者R6與R7結(jié)合，形成雜環(huán)基團(tuán)，所述的雜環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子；R1表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1結(jié)合，與鄰接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述的雜環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子；R2表示氫原子或烷基；R3和R4是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基、鹵原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或者疊氮基；A表示下式 式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者，R10和R11結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m和n分別表示0或1～3的整數(shù)；式(c)中，L表示烷基、氨基烷基、一、二烷基氨基烷基、四氫化糠基、氨基甲酰基烷基、鄰苯二甲酰亞氨基烷基、脒基，或者表示下列化學(xué)式 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷?；趸榛?、烷氧基羰基烷基、α-氨基芐基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基；Q1表示氫、鹵原子、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷基氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基、亞鏈烯基；另外，在式(c)中虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷?；趸蚍纪榛趸驶趸?；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一、二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
13.權(quán)利要求11或12所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽 式中，Ra’表示下列化學(xué)式 式中，R’表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R’和R1結(jié)合；與鄰接的氮原子一起形成環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3和R4是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基、鹵原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；蛘忒B氮基；A表示下式 式中，R10和R11是相同的或不同的，表示烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者，R10和R11結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m和n分別表示0或1～3的整數(shù)；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一、二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
14.權(quán)利要求11所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自下面一組的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
15.權(quán)利要求11所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療方法，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
16.具有Rho激酶抑制活性的化合物在制造間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥中的用途。
17.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽 式中，Ra表示下列化學(xué)式 式(a)和(b)中，R表示氫、烷基或者環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或者表示下面的化學(xué)式 式中，R6表示氫、烷基或化學(xué)式-NR8R9，其中，R8和R9是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基或苯基，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者R6與R7結(jié)合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述的雜環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子；R1表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1結(jié)合，與鄰接的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述的雜環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子；R2表示氫原子或烷基；R3和R4是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基、鹵原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、?；€基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蛘忒B氮基；A表示下式 式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者，R10和R11結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m和n分別表示0或1～3的整數(shù)；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、一、二烷基氨基烷基、四氫化糠基、氨基甲?；榛?、鄰苯二甲酰亞氨基烷基、脒基，或者表示下列化學(xué)式 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰基氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基芐基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基；Q1表示氫、鹵原子、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷基氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基、亞鏈烯基；另外，在式(c)中虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷?；趸蚍纪榛趸驶趸籖b表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一、二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
18.權(quán)利要求16或17所述的應(yīng)用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是由通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽 式中，Ra’表示下列化學(xué)式 式中，R’表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或者環(huán)上可以有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R’和R1結(jié)合，與鄰接的氮原子一起形成環(huán)中還可以含有氧原子、硫原子或可以有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3和R4是相同的或不同的，表示氫、烷基、芳烷基、鹵原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷基氧基、氰基、?；€基、烷硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蛘忒B氮基；A表示下式 式中，R10和R11是相同的或不同的，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基，或者，R10和R11結(jié)合起來形成環(huán)烷基，l、m和n分別表示0或1～3的整數(shù)；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或一、二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
19.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自下面一組的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺、(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺。
20.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
21.商業(yè)的藥盒，其特征在于，該藥盒中包含有上述 6-10中任一項所述的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療用藥物組合物及其說明書，說明書中記載了可以或必須使用該藥物組合物預(yù)防和治療間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有具有Rho激酶抑制活性的化合物而構(gòu)成的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的治療和預(yù)防藥,特別是含有作為具有Rho激酶抑制活性的化合物的由通式(I)(式中,各符號的含義與說明書中相同)表示的化合物、例如(+)－反式－4－(1－氨乙基)－1－(4－吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化癥的預(yù)防和治療藥。
文檔編號A61K31/445GK1351504SQ00807967
公開日2002年5月29日 申請日期2000年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月25日
發(fā)明者飯塚邦彥, 土橋邦生, 上畑雅義 申請人:衛(wèi)福有限公司