專利名稱：控制釋放與掩蔽味道的口服藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及控制釋放與掩蔽味道的組合物，含有一種或多種摻入在三組分基質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)的活性成分，該結(jié)構(gòu)由連續(xù)的兩親性、親脂性或惰性基質(zhì)形成，最終摻入或分散在親水性基質(zhì)中。大量用于控制活性成分溶解的系統(tǒng)的使用調(diào)節(jié)活性成分在水性和/或生物液體中的溶解速率，從而控制在胃腸道內(nèi)的釋放動(dòng)力學(xué)，還可實(shí)現(xiàn)具有不適味道的性質(zhì)或者對(duì)給藥部位、特別是頰部黏膜具有刺激作用的活性成分的口服給藥。
本發(fā)明的組合物可以含有如下治療類活性成分止痛藥、抗炎藥、心臟活性藥物、鎮(zhèn)靜藥、抗高血壓藥、消毒劑與局部抗微生物劑、抗震顫麻痹藥、抗組胺藥，本發(fā)明的組合物適合于口服給藥或者局部作用于胃腸道的某些部位。
背景技術(shù)：
持續(xù)、控制、延遲或至少有所改變的釋放劑型可以按照不同的已知工藝進(jìn)行制備1、惰性基質(zhì)的使用，其中該基質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要組分由于對(duì)水性液體的親合性差，對(duì)溶劑滲入具有一定的抵抗性；這樣的性質(zhì)已知是親脂性。
2、親水性基質(zhì)的使用，其中該基質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要組分對(duì)溶劑前進(jìn)具有較高的抵抗性，因?yàn)樵谄滏溨?、主要在支鏈中存在?qiáng)親水性基團(tuán)，顯著增加了水合層內(nèi)部的黏度。
3、生物可侵蝕基質(zhì)的使用，它能夠被一些生物腔內(nèi)的酶所降解。
不過(guò)，所有上述操作都面臨著缺點(diǎn)和瑕疵。
惰性基質(zhì)例如一般賦予活性成分以非線性、而是指數(shù)性(esponential)釋放。
親水性基質(zhì)具有線性行為，直至某些部分的活性成分已經(jīng)被釋放，然后它們顯著偏離線性釋放。
生物可侵蝕基質(zhì)是進(jìn)行所謂“就地釋放”所理想的，但是它們牽涉找到適合的酶或者對(duì)降解呈反應(yīng)性的問(wèn)題。此外，它們經(jīng)常就地(in situ)釋放代謝產(chǎn)物，后者在毒理學(xué)上并不是完全惰性的。
人們已經(jīng)描述了大量基于惰性親脂性基質(zhì)的制劑《Drug Dev.Ind.Pharm.》13(6)，1001-1022，(1987)公開了利用不同量膠體二氧化硅作為親脂性惰性基質(zhì)的微孔化成分的方法，在該基質(zhì)中摻有活性成分。
US 4,608,248描述了相同的惰性基質(zhì)成管作用構(gòu)思，其中將少量親水性聚合物與各物質(zhì)按不同基質(zhì)材料的非連續(xù)共同滲入(compenetration)方式混合形成惰性基質(zhì)。
EP 375,063公開了用于活性成分控制釋放的多粒子顆粒劑的制備工藝，包括將聚合物或適合的物質(zhì)共溶，與活性成分形成惰性基質(zhì)，隨后使所述溶液沉積在充當(dāng)藥具核心的惰性載體上。作為替代選擇，將惰性載體與含有惰性聚合物和活性成分的溶液捏和，然后蒸發(fā)除去其溶解所用的有機(jī)溶劑，得到固體殘余物。所得結(jié)構(gòu)是一種“藥庫(kù)”，也就是沿最終形狀的所有對(duì)稱軸都不是宏觀均勻的。
《化學(xué)與藥學(xué)通報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)46(3)，531-533也描述了相同的“藥庫(kù)”結(jié)構(gòu)，通過(guò)沉積在丸粒表面上的惰性聚合物層的退火工藝，提高了實(shí)用性。
根據(jù)WO 93/00889所述工藝所得產(chǎn)品也屬于“藥庫(kù)”結(jié)構(gòu)，其中公開了親水性基質(zhì)中的丸粒的制備方法，包括-將活性成分與胃耐受性親水性聚合物溶于有機(jī)溶劑；-干燥所述懸液；-隨后在親水性或親脂性基質(zhì)中捏和和配制丸粒，在兩種類型應(yīng)用之間沒(méi)有有效性上的區(qū)別。
EP 0 453 001公開了在親水性基質(zhì)中插入“藥庫(kù)”結(jié)構(gòu)的多粒子?；镜亩嗔Ｗ硬捎脙蓪影履?，以降低活性成分的釋放速率，pH-依賴性膜的目的是對(duì)胃的保護(hù)作用，pH-獨(dú)立性甲基丙烯酸膜的目的是減緩水性液體的滲入。
WO 95/16451公開了僅由被胃耐受性膜包衣的親水性基質(zhì)所形成的組合物，用于控制活性成分的溶解速率。
在制備通常對(duì)胃腸道具有活性的藥物的持續(xù)、控制釋放劑型時(shí)，確保從給藥后第一階段的控制釋放是很重要的，此時(shí)惰性基質(zhì)在對(duì)數(shù)期內(nèi)具有最大釋放速率，也就是更高地偏離線性釋放。
本發(fā)明已經(jīng)達(dá)到了所述目標(biāo)，也就是將兩親性基質(zhì)結(jié)合在惰性基質(zhì)內(nèi)，后者與親脂性聚合物配制在表面親水性基質(zhì)中。本發(fā)明的組合物是以不存在第一相為特征的，其中存在于基質(zhì)表面的藥物迅速溶解，本發(fā)明的組合物還以兩親層補(bǔ)償了水性溶劑缺乏與形成內(nèi)部惰性基質(zhì)的親脂性化合物的親合性這一事實(shí)為特征的。
發(fā)明的公開本發(fā)明提供了含有活性成分的控制釋放與掩蔽味道的口服藥物組合物，包含a)由熔點(diǎn)低于90℃的親脂性化合物和可選的兩親性化合物組成的基質(zhì)，其中至少部分摻有活性成分；b)可選的兩親性基質(zhì)；c)外部親水性基質(zhì)，其中分散有親脂性基質(zhì)和可選的兩親性基質(zhì)；d)可選的其他賦形劑。
本發(fā)明的特定方面由含有一種或多種活性成分的控制釋放的口服組合物組成，包含a)由兩親性化合物和熔點(diǎn)低于90℃的親脂性化合物組成的基質(zhì)，其中至少部分摻有活性成分；b)外部親水性基質(zhì)，其中分散有親脂性/兩親性基質(zhì)；c)可選的其他賦形劑。
本發(fā)明的另一方面提供含有一種或多種活性成分的掩蔽味道的口服組合物，包含-惰性或親脂性基質(zhì)，由C6-C20醇或C8-C20脂肪酸或脂肪酸與甘油或山梨糖醇或其他碳原子鏈不超過(guò)六的多元醇的酯組成；-兩親性基質(zhì)，由I或II型極性脂質(zhì)或被C1-C4烷基鏈部分酯化的二醇類組成；-含有上述基質(zhì)的外部親水性基質(zhì)，主要由糖、糊精、多元醇或纖維素化合物或者由水凝膠構(gòu)成；-可選的賦形劑，賦予藥物制劑以穩(wěn)定性。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明利用包括下列步驟的方法可以制備本發(fā)明的組合物a)首先通過(guò)簡(jiǎn)單的捏和或混合將活性成分包容(inglobate)在由具有兩親性質(zhì)的化合物組成的基質(zhì)或包衣中，下文將有進(jìn)一步說(shuō)明?；钚猿煞峙c兩親性化合物的混合可以借助少量水-醇溶劑或者不用溶劑。
b)將a)中所得基質(zhì)摻入在低熔點(diǎn)親脂性賦形劑或賦形劑混合物中，同時(shí)加熱以軟化和/或熔化賦形劑本身，從而通過(guò)簡(jiǎn)單的分散作用摻入活性成分。在室溫下冷卻后，惰性基質(zhì)成型，其體積有可能減小，得到含有活性成分粒子的惰性基質(zhì)顆粒。
c)隨后將惰性基質(zhì)顆粒與一種或多種親水性水可溶脹的賦形劑混合在一起。然后對(duì)混合物進(jìn)行壓制或壓片。以這種方式，當(dāng)片劑與生物液體接觸時(shí)，形成高黏度溶脹層，它協(xié)調(diào)溶劑分子，充當(dāng)水性液體本身滲入新結(jié)構(gòu)內(nèi)部的屏障。所述屏障拮抗由包容在惰性基質(zhì)內(nèi)的藥物的溶解作用所致起始“爆發(fā)效應(yīng)”，這也出現(xiàn)在親水性基質(zhì)內(nèi)部。
按照本發(fā)明可以使用的兩親性化合物包括I或II型極性脂質(zhì)(卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺)，神經(jīng)酰胺，二元醇烷基醚(glycolalkyl ethers)、例如二甘醇一甲醚(Transcutol)。
親脂性基質(zhì)由選自如下的物質(zhì)組成不飽和和/或氫化的醇或脂肪酸、它的鹽、酯或酰胺，脂肪酸單-、二-或三-甘油酯、它的聚乙氧基化衍生物，蠟，神經(jīng)酰胺，膽固醇衍生物或其混合物，它們的熔點(diǎn)在40至90℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為60至70℃。
如果需要的話，可以將脂肪酸鈣鹽摻入親脂性基質(zhì)，隨后將其分散在由藻酸制成的親水性基質(zhì)中，因而在前面的溶劑滲入之后直至與分散其中的親脂性基質(zhì)顆粒接觸，顯著增加親水性基質(zhì)的黏度。
按照本發(fā)明的實(shí)施方式，首先制備具有高含量、通常為5至95％w/w活性成分的兩親性基質(zhì)，也就是將活性成分或活性成分混合物分散在兩親性化合物混合物中，例如卵磷脂、其他II型極性脂質(zhì)、表面活性劑或二甘醇一甲醚；然后將所得兩親性基質(zhì)通常趁熱與適合于形成惰性基質(zhì)的親脂性化合物混合或捏和，后者例如飽和或不飽和脂肪酸，例如棕櫚酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、月桂酸、laurylic酸或油酸，或者它們與其他短鏈脂肪酸的混合物，或者所述脂肪酸的鹽或醇或衍生物，例如單-、二-或三-甘油酯或聚乙二醇酯，單獨(dú)或者與蠟、神經(jīng)酰胺、膽固醇衍生物或其他非極性脂質(zhì)結(jié)合，混合比例是不同的，以便該親脂性化合物混合物的熔點(diǎn)或軟化溫度在40至90℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為60至70℃。
作為替代選擇，形成惰性基質(zhì)和兩親性基質(zhì)的順序是可以顛倒的，也就是在兩親性化合物內(nèi)摻入惰性基質(zhì)。
通過(guò)擠出和/或造粒方法或任意其他已知保留起始混合物的均勻分散性和基質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法，可以將所得惰性親脂性基質(zhì)縮小為顆粒。
親水性基質(zhì)由已知為水凝膠的賦形劑組成，也就是這樣的物質(zhì)，它從干燥狀態(tài)到水合狀態(tài)經(jīng)歷所謂的“分子松弛”，也就是在賦形劑本身聚合鏈中存在的極性基團(tuán)與大量水分子的協(xié)調(diào)作用之后，質(zhì)量和重量有顯著增加。
按照本發(fā)明可以使用的水凝膠實(shí)例是選自如下的化合物丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、多糖、糊精、果膠、淀粉與衍生物、天然或合成的樹膠、藻酸。
在掩蔽味道的制劑的情況下，使用多元醇作為親水性化合物也可能是有利的，例如木糖醇、麥芽糖醇和甘露糖醇。
將含有活性成分的親脂性基質(zhì)顆粒與上述親水性化合物混合，二者的重量比通常為100∶0.5至100∶20(親脂性基質(zhì)親水性基質(zhì))?？蛇x地可以將一部分活性成分與親水性物質(zhì)混合，得到其中活性成分既分散在親脂性基質(zhì)中、也分散在親水性基質(zhì)中的組合物，所述組合物優(yōu)選地是片劑、膠囊劑和/或微型片劑。
親脂性和/或兩親性基質(zhì)、形成水凝膠的化合物與可選的未包容在親脂性基質(zhì)中的活性成分的混合物經(jīng)過(guò)壓制，得到宏觀上全體均勻的結(jié)構(gòu)，也就是含有親脂性顆粒在親水性基質(zhì)中的分散系的基質(zhì)。將親脂性基質(zhì)顆粒用親水性聚合物包衣，也可以得到相似的結(jié)果。
可根據(jù)本發(fā)明得到的片劑可以可選地用胃耐受性膜進(jìn)行已知的包衣過(guò)程，膜例如由甲基丙烯酸聚合物(Eudragit)或纖維素衍生物(例如纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯)組成。
按照本發(fā)明適宜配制的活性成分包括-止痛藥，例如對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁、水楊酸鈉；-鎮(zhèn)咳藥，例如右美沙芬、磷酸可待因；-支氣管擴(kuò)張藥，例如沙丁胺醇、丙卡特羅；-抗精神病藥，例如氟哌啶醇、氯丙嗪；-抗高血壓藥與冠脈擴(kuò)張藥，例如單硝酸異山梨醇酯與二硝酸異山梨醇酯、卡托普利；-選擇性β2拮抗藥，例如沙丁胺醇、特布他林、麻黃堿、硫酸奧西那林；-鈣拮抗藥，例如硝苯地平、尼卡地平、地爾硫、維拉帕米；-抗震顫麻痹藥，例如培高利特、卡比多巴、左旋多巴；-非甾體抗炎藥，例如酮洛芬、布洛芬、雙氯芬酸、二氟尼柳、吡羅昔康、萘普生、酮咯酸、尼美舒利、thiaprophenic acid、美沙拉秦(5-氨基水合物)；-抗組胺藥，例如特非那定、氯雷他定；-止瀉藥與腸道抗炎藥，例如洛派丁胺、5-氨基水楊酸、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、布地奈德；-解痙藥，例如溴化辛基鎓；-安定藥，例如氯氮、奧沙西泮、美達(dá)西泮、阿普唑侖、多那西泮、勞拉西泮；-口服抗糖尿病藥，例如格列吡嗪、二甲雙胍、苯乙雙胍、格列齊特、格列本脲；-瀉藥，例如比沙可啶、匹可硫酸鈉；-抗癲癇藥，例如丙戊酸酯、卡馬西平、苯妥英、加巴噴??；-抗腫瘤藥，例如氟他胺、依托泊苷；-口腔消毒劑或抗微生物劑，例如苯扎氯銨、氯化十六烷基吡啶或碘硫苯銨，和某些氨基衍生物，例如芐達(dá)明和氯己定，以及它們的鹽和衍生物；-氟化鈉。
本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步含有常規(guī)的賦形劑，例如生物粘附性賦形劑，例如殼聚糖、聚丙烯酰胺、天然或合成樹膠、丙烯酸聚合物。
本發(fā)明的組合物可以含有一種以上的活性成分，它們各自可選地被包含在親水性基質(zhì)或惰性兩親性基質(zhì)內(nèi)，該組合物優(yōu)選地是片劑、膠囊劑或微型片劑。
從溶解特征上來(lái)說(shuō)，與水或水性液體接觸導(dǎo)致水立即滲入基質(zhì)的多表面層，由于水性溶劑的存在，基質(zhì)因水凝膠聚合鏈膨脹而溶脹，引起前面水合的黏度增高，這防止溶劑本身的進(jìn)一步滲入，線性減緩溶解過(guò)程至既定的點(diǎn)，可以位于厚度的大約一半，直至水的進(jìn)一步滲入將導(dǎo)致親水層的崩解和內(nèi)容物的釋放，不過(guò)，由惰性基質(zhì)顆粒組成的內(nèi)容物誘發(fā)這些結(jié)構(gòu)特有的擴(kuò)散機(jī)理，因此進(jìn)一步減緩活性成分的溶解。
兩親性基質(zhì)在惰性親脂性基質(zhì)內(nèi)的存在可防止活性成分釋放的所有不均勻性。兩性部分中存在的表面活性劑促進(jìn)多孔小管的可濕性，這些小管交叉在惰性基質(zhì)中，防止或減少對(duì)溶劑滲入惰性基質(zhì)內(nèi)的抵抗性。
為了得到掩蔽味道的片劑，小心地選擇親水性基質(zhì)的組分，以縮短活性物質(zhì)通過(guò)滲入作用釋放的時(shí)間，由親水性化合物誘發(fā)的成管作用加速了滲入。
下列實(shí)施例更詳細(xì)地闡述發(fā)明。
實(shí)施例1在約50℃下，將10g大豆卵磷脂溶于50g水∶乙醇1∶3混合物，與500g 5-氨基水楊酸和20g溴化辛基鎓混合。勻化和干燥后，將所得混合物顆粒在捏和機(jī)內(nèi)用20g巴西棕櫚蠟和50g硬脂酸處理，加熱直至均勻分散，然后冷擠壓成小顆粒。將惰性基質(zhì)顆粒裝入混合機(jī)，向其中按順序加入30g Carbopol 971P和65g羥丙基甲基纖維素。在用于均勻分散粉末的第一個(gè)混合步驟之后，加入60g微晶纖維素和5g硬脂酸鎂。混合后，將最終的混合物壓制成單重760mg/片。將所得片劑用纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯或聚甲基丙烯酸酯和增塑劑進(jìn)行膜包衣，以提供胃耐受性，防止產(chǎn)品在胃內(nèi)過(guò)早釋放。
在模擬腸液中對(duì)所得片劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)，顯示活性成分具有如下釋放60分鐘后不超過(guò)30％，180分鐘后不超過(guò)60％，5小時(shí)后不超過(guò)80％。
實(shí)施例2將50g二甘醇一甲醚均勻分布在500g微晶纖維素上；然后加入100g布地奈德，混合至完全勻化。向該混合物中進(jìn)一步加入400g布地奈德，然后分散在預(yù)先在60℃下加熱的、含有100g巴西棕櫚蠟和100g硬脂酸的捏和機(jī)中。捏和5分鐘后，將混合物冷卻至室溫，擠出大小小于1mm的顆粒。
在適合的混合機(jī)內(nèi)裝入如上制備的基質(zhì)顆粒和如下量的親水性賦形劑1500g羥丙基甲基纖維素和500g聚丙烯酸樹脂(policarbophil)。
將各組分混合，直至基質(zhì)均勻分散，然后加入2450g微晶纖維素、400g乳糖、100g膠體二氧化硅和50g硬脂酸鎂。進(jìn)一步混合5分鐘后，將混合物壓制成單重250mg/片。
實(shí)施例3在造粒/捏和機(jī)內(nèi)將35g二甘醇一甲醚用100g硬脂酸和55g巴西棕櫚蠟熔化，將850g二甲雙胍分散其中。加熱該系統(tǒng)，進(jìn)行活性成分在惰性基質(zhì)中的造粒。向所得1040g制劑中加入110g羥丙基甲基纖維素和20g硬脂酸鎂。
將最終的混合物壓制成單重1170mg/片，相當(dāng)于850mg活性成分。
在模擬腸液中對(duì)所得片劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)，顯示活性成分具有如下釋放60分鐘后不超過(guò)35％，180分鐘后不超過(guò)60％，5小時(shí)后不超過(guò)80％。
實(shí)施例4在造粒/捏和機(jī)內(nèi)將120g溴化辛基鎓用30g硬脂酸和15g蜂蠟分散，其中10g二甘醇一甲醚已事先被熔化。
加熱該系統(tǒng)，進(jìn)行活性成分在惰性基質(zhì)中的造粒。向所得10g制劑中加入5g羥丙基甲基纖維素、5g聚丙烯酸樹脂、2g硬脂酸鎂和3g微晶纖維素。
將最終的混合物壓制成單重200mg/片，相當(dāng)于120mg活性成分。
在模擬腸液中對(duì)所得片劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)，顯示活性成分具有如下釋放60分鐘后不超過(guò)25％，180分鐘后不超過(guò)50％，5小時(shí)后不超過(guò)70％。
實(shí)施例5將12g二甘醇一甲醚裝在6g微晶纖維素和6g碳酸鈣上，然后加入100g加巴噴丁，將混合物勻化。然后，加入800g在造粒/捏和機(jī)內(nèi)用4.5g白蠟和5g硬脂酸分散的加巴噴丁。加熱該系統(tǒng)，進(jìn)行活性成分在惰性基質(zhì)中的造粒。向所得916.5g制劑中加入39.5g羥丙基甲基纖維素、10g藻酸、11g硬脂酸鎂和6g syloid。將最終的混合物壓制成單重1000mg/片，相當(dāng)于900mg活性成分。
實(shí)施例6在造粒/捏和機(jī)內(nèi)將10g(5g)二甘醇一甲醚熔化，然后用60g(30g)硬脂酸和30g(15g)黃蠟將50g(25g)卡比多巴和200g(100g)左旋多巴分散其中。
加熱該系統(tǒng)，進(jìn)行活性成分在惰性基質(zhì)中的造粒。向所得340g(170g)制劑中加入20g(10g)羥丙基甲基纖維素、10g(5g)黃原膠、16g(8g)微晶纖維素、4g(2g)硬脂酸鎂。
將最終的混合物壓制成單重400(200)mg/片，相當(dāng)于50(25)mg卡比多巴和200(100)mg左旋多巴(dilevodopa)。
實(shí)施例7將4g尼美舒利溶于50g二甘醇一甲醚，然后加入100g微晶纖維素，得到均勻混合物。
在造粒/捏和機(jī)內(nèi)裝入196g尼美舒利、50g硬脂酸和25g巴西棕櫚蠟，再加入上述所得混合物。加熱該系統(tǒng)，進(jìn)行活性成分在惰性和兩親性基質(zhì)系統(tǒng)中的造粒。
向所得425g顆粒中加入60g羥丙基甲基纖維素、5g聚丙烯酸樹脂和10g硬脂酸鎂。
將最終的混合物壓制成單重500mg/片，相當(dāng)于200mg活性成分。
在模擬腸液中對(duì)所得片劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)，顯示活性成分具有如下釋放1小時(shí)后不超過(guò)25％，2小時(shí)后不超過(guò)40％，4小時(shí)后不超過(guò)60％，8小時(shí)后不超過(guò)90％。
實(shí)施例8在造粒/捏和機(jī)內(nèi)將20g二甘醇一甲醚熔化，然后用90g硬脂酸和40g巴西棕櫚蠟將500g丙酰肉毒堿分散其中。加熱該系統(tǒng)，進(jìn)行活性成分在惰性/兩親性基質(zhì)中的造粒。向所得650g制劑中加入60g羥丙基甲基纖維素和10g硬脂酸鎂。
將最終的混合物壓制成單重720mg/片，相當(dāng)于500mg活性成分。
在模擬腸液中對(duì)所得片劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)，顯示活性成分具有如下釋放60分鐘后不超過(guò)40％，180分鐘后不超過(guò)60％，4小時(shí)后不超過(guò)80％，8小時(shí)后不超過(guò)90％。
實(shí)施例9將高速率造粒機(jī)預(yù)熱至約70℃，放入1kg尼美舒利以及200g鯨蠟醇和25g甘油棕櫚酰硬脂酸酯；將混合物捏和約15分鐘，攪拌，同時(shí)降溫至約30℃。加入所得惰性基質(zhì)，在冷卻期間保持?jǐn)嚢韬团c50g大豆卵磷脂和50g乙二醇一甲醚捏和。通過(guò)適合大小的金屬篩擠出顆粒，與50g羥丙基甲基纖維素、1320kg麥芽糖糊精、2kg乳糖-纖維素混合物、50g膠體二氧化硅、40g阿司帕坦、150g檸檬酸、75g矯味劑和65g硬脂酸鎂混合。將最終的混合物壓制成單重約500mg，硬度適合于在口內(nèi)溶解，具有令人愉快的味道。
實(shí)施例10操作同前實(shí)施例，用甘露糖醇代替糊精，用木糖醇代替乳糖-纖維素混合物，制備咀嚼片。所得片劑具有令人愉快的味道，經(jīng)過(guò)咀嚼產(chǎn)生新鮮感，改善味道。
實(shí)施例11操作同實(shí)施例9所述，但是具有下列組分-活性成分布洛芬100mg-親脂性/惰性基質(zhì)組分鯨蠟醇 15mg-兩親性基質(zhì)組分大豆卵磷脂 8mg-親水性基質(zhì)組分甘露糖醇167mg-麥芽糖糊精 150mg-甲基羥丙基纖維素30mg-助劑阿司帕坦 15mg-矯味劑 5mg-膠體二氧化硅5mg-硬脂酸鎂5mg得到單重500mg的片劑，經(jīng)過(guò)頰給藥逐漸被侵蝕，有效地掩蔽了活性成分的刺激性苦味。
實(shí)施例12操作同實(shí)施例9所述，但是具有下列組分-活性成分雙氯芬酸鈉25mg-親脂性/惰性基質(zhì)組分鯨蠟醇 5mg-甘油棕櫚酰硬脂酸酯 5mg-兩親性基質(zhì)組分大豆卵磷脂 7mg-親水性基質(zhì)組分木糖醇 168mg-麥芽糖糊精 150mg-羥丙基甲基纖維素20mg-助劑阿司帕坦 5mg-矯味劑 5mg-膠體二氧化硅5mg-硬脂酸鎂5mg
得到單重400mg的片劑，經(jīng)過(guò)頰給藥逐漸被侵蝕，有效地掩蔽了活性成分的刺激性苦味。
實(shí)施例13操作同實(shí)施例9所述，但是具有下列組分-活性成分氯己定 2.5mg-親脂性/惰性基質(zhì)組分鯨蠟醇 0.5mg-甘油棕櫚酰硬脂酸酯 0.5mg-兩親性基質(zhì)組分二甘醇一甲醚 0.3mg-親水性基質(zhì)組分木糖醇 38mg-麥芽糖糊精 96mg-羥丙基甲基纖維素 10mg-助劑阿司帕坦 3mg-矯味劑 5mg-膠體二氧化硅 2mg-硬脂酸鎂 2mg得到單重150mg的片劑，經(jīng)過(guò)頰給藥逐漸被侵蝕，有效地掩蔽了活性成分的刺激性苦味。
實(shí)施例14將高速率造粒機(jī)預(yù)熱至約70℃，放入1kg尼美舒利以及125g鯨蠟醇；將混合物捏和約15分鐘，攪拌，同時(shí)降溫至約30℃，然后加入30g卵磷脂。然后通過(guò)適合大小的金屬篩擠出所得混合物，與2.415kg乳糖、1.0kg麥芽糖糊精、50g羥丙基甲基纖維素、50g膠體二氧化硅、40g阿司帕坦、150g檸檬酸、75g矯味劑和65g硬脂酸鎂混合。將最終的混合物壓制成單重約500mg，硬度適合于在口內(nèi)溶解，具有令人愉快的味道。
權(quán)利要求
1.含有活性成分的控制釋放與掩蔽味道的口服藥物組合物，包含a)由熔點(diǎn)低于90℃的親脂性化合物組成的基質(zhì)，其中活性成分至少部分被包容；b)可選的兩親性基質(zhì)；c)外部親水性基質(zhì)，其中分散有親脂性基質(zhì)和可選的兩親性基質(zhì)；d)可選的其他賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的控制釋放的組合物，其包含親脂性或惰性基質(zhì)和親水性基質(zhì)，所述親水性或惰性基質(zhì)由熔點(diǎn)低于90℃的親脂性化合物組成，其中該活性成分至少部分被包容。
3.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的掩蔽味道的制劑，包含親脂性基質(zhì)、兩親性基質(zhì)和親水性基質(zhì)，其中該親脂性基質(zhì)由C6-C20醇或C8-C20脂肪酸或脂肪酸與甘油或山梨糖醇或其他碳原子鏈不超過(guò)六的多元醇的酯組成。
4.如權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的組合物，其中該兩親性化合物是I或II型極性脂質(zhì)(卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺)、神經(jīng)酰胺、二元醇烷基醚、脂肪酸與聚乙二醇或二甘醇的酯。
5.如權(quán)利要求1、2或3所要求保護(hù)的組合物，其中該親脂性基質(zhì)由選自如下的化合物組成不飽和的和/或氫化的醇或脂肪酸、它的鹽、酯或酰胺，脂肪酸單-、二-或三-甘油酯、它的聚乙氧基化衍生物，蠟，膽固醇衍生物。
6.如上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的組合物，其中該親水性基質(zhì)由形成水凝膠的化合物組成。
7.如權(quán)利要求6所要求保護(hù)的組合物，其中該親水性基質(zhì)由選自如下的化合物組成丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、多糖、糊精、果膠、淀粉與衍生物、藻酸、天然或合成的樹膠、多元醇。
8.如上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的組合物，包含胃耐受性包衣。
9.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的組合物，其中該胃耐受性包衣由甲基丙烯酸聚合物或纖維素衍生物組成。
10.如上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的組合物，呈片劑、膠囊劑、微型片劑的形式，其中該活性成分被完全包含在該惰性/兩親性基質(zhì)內(nèi)。
11.如權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的組合物，呈片劑、膠囊劑、微型片劑的形式，其中該活性成分被分散在該親水性基質(zhì)與該親脂性/兩親性基質(zhì)中。
12.如上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的組合物，其中該活性成分屬于治療類的止痛藥、鎮(zhèn)咳藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗精神病藥、選擇性β2拮抗藥、鈣拮抗藥、抗震顫麻痹藥、非甾體抗炎藥、抗組胺藥、止瀉藥與腸道抗炎藥、解痙藥、安定藥、口服抗糖尿病藥、瀉藥、抗癲癇藥、局部抗微生物劑。
13.如權(quán)利要求11所要求保護(hù)的組合物，其中該活性成分選自美沙拉秦(5-氨基水楊酸)、布地奈德、二甲雙胍、溴化辛基鎓、加巴噴丁、卡比多巴、尼美舒利、丙酰肉毒堿、單硝酸異山梨醇酯與二硝酸異山梨醇酯、萘普生、布洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸、thiaprophenic acid、氯己定、芐達(dá)明、碘硫苯銨、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯銨、氟化鈉。
14.如上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的組合物，含有生物粘附性物質(zhì)。
15.如上述權(quán)利要求所要求保護(hù)的藥物組合物，呈片劑的形式，它在頰腔內(nèi)或第一部分胃腸道內(nèi)是可咀嚼的或可侵蝕的。
全文摘要
本發(fā)明涉及控制釋放與掩蔽味道的組合物,含有一種或多種包容在三組分基質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)的活性成分,該結(jié)構(gòu)由連續(xù)的兩親性、親脂性或惰性基質(zhì)形成,最終包容或分散在親水性基質(zhì)中。大量控制活性成分溶解的系統(tǒng)的使用調(diào)節(jié)活性成分在水性和/或生物液體中的溶解速率,從而控制在胃腸道內(nèi)的釋放動(dòng)力學(xué)。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1355693SQ00808894
公開日2002年6月26日 申請(qǐng)日期2000年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月14日
發(fā)明者R·維拉, M·帕德拉尼, M·阿加尼, L·弗薩蒂 申請(qǐng)人:科斯默股份公司