專利名稱：：藥物持續(xù)釋放顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于持續(xù)釋放藥物的顆粒，具體是持續(xù)釋放茶堿的顆粒，及制備該顆粒的方法。技術(shù)背景為了控制藥物釋放的速率并提高貯存穩(wěn)定性和味覺(jué)屏蔽效果，已經(jīng)公開(kāi)了將低熔點(diǎn)物質(zhì)(例如，脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸甘油酯)用作基質(zhì)材料的各種藥物制劑。例如，日本專利No.2893191公開(kāi)了得到球狀顆粒的方法，包括熔化含脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)、將熔化的基質(zhì)與藥物混合和通過(guò)噴霧冷凍將該混合物造粒的步驟。根據(jù)該專利，由于采用脂肪酸聚甘油酯，使得可以制備具有穩(wěn)定受控藥物釋放的藥物制劑。該專利還公開(kāi)了通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪酸聚甘油酯的HLB(親水親脂平衡)，可以控制藥物釋放速率。日本未審査專利公開(kāi)No.505841/1996公開(kāi)了基本無(wú)味的藥物遞送系統(tǒng)，其包含具有不愉快味道的藥物、低熔點(diǎn)物質(zhì)和憎水聚合物。日本已審査專利公開(kāi)No.47531/1994公開(kāi)了持續(xù)釋放鹽酸普魯卡因胺的顆粒，其制備方法是利用加熱將鹽酸普魯卡因胺附著至低熔點(diǎn)物質(zhì)核表面，同時(shí)使溫度保持在低熔點(diǎn)物質(zhì)的熔點(diǎn)或更高，并且將滑石附著至其表面。該持續(xù)釋放顆粒據(jù)稱具有優(yōu)異的持續(xù)釋放性能、外觀、強(qiáng)度、穩(wěn)定性等。日本專利No.3124063公開(kāi)了通過(guò)加熱熔點(diǎn)為40-80°C的粒狀脂肪酸聚甘油酯和粉末使其流化而制備顆粒，因而據(jù)報(bào)道能夠使包含在粉末中的活性成分穩(wěn)定釋放并使活性成分長(zhǎng)期穩(wěn)定。
發(fā)明內(nèi)容然而，作為前述現(xiàn)有技術(shù)中藥物制劑本身研究的結(jié)果，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)下述缺點(diǎn)(a)日本專利No.2893191公開(kāi)了制備基質(zhì)配方顆粒的方法，包括下列步驟加熱并混合藥物活性物質(zhì)和含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)，以得到熔融的混合物；和通過(guò)噴霧冷凍將所述熔融的混合物造粒。在該方法中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)茶堿用作藥物活性成分時(shí)，所得熔融混合物表現(xiàn)出明顯的高粘度，因而使得均勻攪拌和混合困難。具體而言，當(dāng)含有高比例的脂肪酸聚甘油酯作為基質(zhì)時(shí)，該趨勢(shì)更為明顯。因此，幾乎不可能制備茶堿均勻分散在每個(gè)核心顆粒的基質(zhì)中的核心顆粒，并且所得核心顆粒達(dá)不到穩(wěn)定可控的藥物釋放性(例如參見(jiàn)試驗(yàn)實(shí)施例1)。(b)本發(fā)明人制備含藥物活性物質(zhì)和基質(zhì)材料的核心顆粒，其中基質(zhì)材料由日本專利No.2893191所公開(kāi)的具有低親水親脂平衡(HLB)的脂肪酸聚甘油酯組成，并試圖在加熱和攪拌下用滑石等微細(xì)粉末對(duì)核心顆粒進(jìn)行熔融包覆。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)品溫度到達(dá)熔點(diǎn)之前，即核心顆粒用微細(xì)粉末包覆之前，核心顆粒靜電附著在混合機(jī)/造粒機(jī)的內(nèi)壁上，并且附著的核心顆粒聚積變厚，從而降低組分的攪拌效率，減小向核心顆粒的導(dǎo)熱性，并使得微細(xì)粉末難以完全熔融包覆核心顆粒表面，從而導(dǎo)致產(chǎn)品產(chǎn)率下降(例如參見(jiàn)試驗(yàn)實(shí)施例2)。因此，本發(fā)明的主要目的是克服缺點(diǎn)(a)，即通過(guò)降低含有脂肪酸聚甘油酯和茶堿的熔融混合物的粘度來(lái)增加混合效率，并得到具有穩(wěn)定可控藥物釋放性(溶解性)的基質(zhì)配方的均勻顆粒。本文中，短語(yǔ)"穩(wěn)定可控藥物釋放性(溶解性)"是指藥品制劑經(jīng)長(zhǎng)期貯存后，藥物釋放(溶解)速率基本不表現(xiàn)出時(shí)間依賴性變化，因而保持持續(xù)釋放(溶解)的性能。本發(fā)明的另一主要目的是克服缺點(diǎn)(b)，即當(dāng)微細(xì)粉末通過(guò)熔融包覆而涂覆至含有作為基質(zhì)材料的脂肪酸聚甘油酯的核心顆粒上時(shí)，阻止核心顆粒由于基質(zhì)材料而靜電附著在造粒機(jī)內(nèi)壁上，從而有效進(jìn)行熔融包覆過(guò)程，并得到具有穩(wěn)定可控藥物釋放性(溶解性)的基質(zhì)配方的顆粒。本發(fā)明人進(jìn)行深入的研究以克服缺點(diǎn)(a)，發(fā)現(xiàn)通過(guò)將特定量的乙基纖維素(下文中有時(shí)稱為"EC")加入脂肪酸聚甘油酯和茶堿的熔融混合物中，熔融混合物的粘度會(huì)急劇下降。本發(fā)明人基于該發(fā)現(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，完成了本發(fā)明。具體而言，本發(fā)明提供茶堿持續(xù)釋放顆粒及其制備方法(下文中有時(shí)稱為"第一實(shí)施方案")如下項(xiàng)目l.一種制備茶堿持續(xù)釋放顆粒的方法，包括加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)材料、茶堿和乙基纖維素，以得到液化混合物；和通過(guò)噴霧冷卻將所述液化混合物造粒。項(xiàng)目2.根據(jù)項(xiàng)目1的方法，包括加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)材料、茶堿和乙基纖維素，以得到液化混合物；通過(guò)噴霧冷卻將所述液化混合物造粒，得到球狀核心顆粒；和通過(guò)熔融包覆，將微細(xì)粉末涂覆在核心顆粒上。項(xiàng)目3.根據(jù)項(xiàng)目2的方法，其中所述核心顆粒具有約8-約50重量％的茶堿含量和約0.01-約5重量％的乙基纖維素含量，并且微細(xì)粉末以每100重量份核心顆粒約5-約50重量份的量涂覆至核心顆粒上。項(xiàng)目4.根據(jù)項(xiàng)目2或3的方法，其中所述核心顆粒的平均粒徑為250pm或更小，并且通過(guò)熔融包覆得到的茶堿持續(xù)釋放顆粒的平均粒徑為450)am或更小。項(xiàng)目5.根據(jù)項(xiàng)目1-4中任一項(xiàng)的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是脂肪酸聚甘油半酯。項(xiàng)目6.根據(jù)項(xiàng)目1-5中任一項(xiàng)的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是山崳酸三甘油半酯。項(xiàng)目7.根據(jù)項(xiàng)目1或2的方法，其中所述基質(zhì)材料還包含脂肪酸甘油酯。項(xiàng)目8.根據(jù)項(xiàng)目7的方法，其中脂肪酸甘油酯是選自山崳酸甘油酯和硬脂酸甘油酯的至少一員。項(xiàng)目9.根據(jù)項(xiàng)目8的方法，其中脂肪酸甘油酯是山崳酸甘油酯。項(xiàng)目10.根據(jù)項(xiàng)目2-9中任一項(xiàng)的方法，其中所述熔融包覆采用攪拌方法進(jìn)行。項(xiàng)目11.根據(jù)項(xiàng)目2-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述熔融包覆在基質(zhì)材料的熔點(diǎn)或軟化點(diǎn)溫度附近進(jìn)行。項(xiàng)目12.根據(jù)項(xiàng)目1-11中任一項(xiàng)的方法，其中所述基質(zhì)材料的羥基值為約60或更大。項(xiàng)目13.根據(jù)項(xiàng)目2-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述微細(xì)粉末是選自滑石、硬脂酸鎂、氧化鈦、乙基纖維素、硬脂酸鈣和醋酸纖維素的至少一員。項(xiàng)目14.根據(jù)項(xiàng)目2制備茶堿持續(xù)釋放顆粒的方法，還包括在熔融包覆之后進(jìn)行熱處理的步驟。項(xiàng)目15.根據(jù)項(xiàng)目2的方法，還包括在熔融包覆之前，對(duì)核心顆粒進(jìn)行熱處理的步驟。項(xiàng)目16.根據(jù)項(xiàng)目14或15的方法，其中所述熱處理在約4(TC至基質(zhì)材料的熔點(diǎn)或軟化點(diǎn)附近的溫度下進(jìn)行。項(xiàng)目17.通過(guò)項(xiàng)目1-16中任一項(xiàng)的方法得到的茶堿持續(xù)釋放顆粒。項(xiàng)目18.顆粒，包含含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)材料、茶堿和乙基纖維素，所述茶堿和乙基纖維素均勻分散在整個(gè)基質(zhì)材料中。項(xiàng)目19.茶堿持續(xù)釋放顆粒，每一所述顆粒包含作為核心顆粒的項(xiàng)目18的顆粒和含微細(xì)粉末并形成在核心顆粒周圍的包衣層。項(xiàng)目20.根據(jù)項(xiàng)目17-19中任一項(xiàng)的茶堿持續(xù)釋放顆粒，具有2小時(shí)約15-約55%的茶堿溶解速率，4小時(shí)約25-約70%的茶堿溶解速率和6小時(shí)約50-約95%的茶堿溶解速率，根據(jù)日本藥典，第14版，溶解測(cè)試(第二種方法，槳葉(Paddle)法)，在75rpm的攪拌速度下使用水或0.5%聚山梨糖醇酯80水溶液作為測(cè)試溶液來(lái)測(cè)量。此外，本發(fā)明人進(jìn)行深入研究以克服缺點(diǎn)(b)，并發(fā)現(xiàn)使用具有特定羥基值的基質(zhì)材料，可以防止熔融包覆時(shí)發(fā)生核心顆粒的靜電附著。本發(fā)明人基于該發(fā)現(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步研究，完成了本發(fā)明。具體而言，本發(fā)明提供藥物持續(xù)釋放顆粒及其制備方法(下文中有時(shí)稱為"第一實(shí)施方案")如下項(xiàng)目21.—種制備藥物持續(xù)釋放顆粒的方法，包括通過(guò)熔融包覆將微細(xì)粉末涂覆于含有藥學(xué)活性物質(zhì)和基質(zhì)材料的核心顆粒上，所述基質(zhì)材料的羥基值為60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯。項(xiàng)目22.根據(jù)項(xiàng)目21的方法，包括加熱藥學(xué)活性物質(zhì)和羥基值為60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)材料，以得到液化混合物；通過(guò)噴霧冷卻將所述液化混合物造粒，以得到球狀核心顆粒；和通過(guò)熔融包覆，將微細(xì)顆粒涂覆在核心顆粒上。項(xiàng)目23.根據(jù)項(xiàng)目21或22的方法，其中所述熔融包覆在基質(zhì)材料的熔點(diǎn)或軟化點(diǎn)附近溫度下進(jìn)行。項(xiàng)目24.根據(jù)項(xiàng)目21-23中任一項(xiàng)的方法，其中基質(zhì)材料具有約80-約350的羥基值。項(xiàng)目25.根據(jù)項(xiàng)目21-24中任一項(xiàng)的方法，還包括在熔融包覆之后進(jìn)行熱處理的步驟o項(xiàng)目26.根據(jù)項(xiàng)目21-24中任一項(xiàng)的方法，還包括在熔融包覆之前，對(duì)核心顆粒進(jìn)行熱處理的步驟。項(xiàng)目27.根據(jù)項(xiàng)目25或26的方法，其中所述熱處理在約40'C至基質(zhì)材料的熔點(diǎn)或軟化點(diǎn)附近的溫度下進(jìn)行。項(xiàng)目28.根據(jù)項(xiàng)目21-27中任一項(xiàng)的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是脂肪酸聚甘油半酯。項(xiàng)目29.根據(jù)項(xiàng)目21-27中任一項(xiàng)的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是山崳酸三甘油半酯。項(xiàng)目30.通過(guò)項(xiàng)目21-29中任一項(xiàng)的方法得到的藥物持續(xù)釋放顆粒。項(xiàng)目31.—種顆粒，包含藥學(xué)活性物質(zhì)和羥基值為60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)材料，所述藥學(xué)活性物質(zhì)均勻分散在整個(gè)基質(zhì)材料中。項(xiàng)目32.—種藥物持續(xù)釋放顆粒，每一所述顆粒包含作為核心顆粒的項(xiàng)目31的顆粒和含微細(xì)粉末并形成在核心顆粒周圍的包衣層。圖1是示出比較例17的經(jīng)熱處理的熔融包覆顆粒的茶堿溶解性的圖。圖2是示出實(shí)施例28的經(jīng)熱處理的熔融包覆顆粒的茶堿溶解性的圖。圖3是示出實(shí)施例25的未經(jīng)熱處理的熔融包覆顆粒的茶堿溶解性的圖。圖4是示出實(shí)施例28的未經(jīng)熱處理的熔融包覆顆粒的茶堿溶解性的圖。圖5是利用攪拌方法熔融包覆顆粒的茶堿溶解性與通過(guò)流化床方法熔融包覆顆粒的茶堿溶解性的對(duì)比圖。具體實(shí)施方式以下說(shuō)明茶堿持續(xù)釋放顆粒及其制備方法(第一實(shí)施方案)和藥物持續(xù)釋放顆粒及其制備方法(第二實(shí)施方案)。A.茶堿持續(xù)釋放顆粒及其制備方法(第一實(shí)施方案)本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒為含有茶堿的基質(zhì)配方形式。該持續(xù)釋放基質(zhì)配方為顆粒形式，并且由于茶堿均勻分散在整個(gè)基質(zhì)中而具有穩(wěn)定可控的茶堿釋放性。本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒包括在基質(zhì)中含有茶堿的核心顆粒、通過(guò)對(duì)該核心顆粒熔融包覆微細(xì)顆粒如滑石粉等制備的熔融包覆顆粒和經(jīng)歷任意必要的稀釋過(guò)程的類似顆粒。A-l.核心顆粒茶堿^:發(fā)明的持續(xù)釋放顆粒的核心顆粒含有作為藥學(xué)活性物質(zhì)的茶堿。茶堿可以是結(jié)晶或無(wú)定形形式。核心顆粒具有的茶堿濃度為約8-約50重量％，優(yōu)選約15-約50重量％，更優(yōu)選約20-約50重量％?；|(zhì)本發(fā)明的核心顆粒的基質(zhì)包含基質(zhì)材料，該基質(zhì)材料含有作為主要成分的脂肪酸聚甘油酯，還含有乙基纖維素，需要的話還含有其它添加劑。除脂肪酸聚甘油酯之外，所述基質(zhì)材料還可含有脂肪酸甘油酯。脂肪酸聚甘油酯用作基質(zhì)材料的脂肪酸聚甘油酯是聚甘油的脂肪酸酯。聚甘油的具體實(shí)例有聚合度為2-10、優(yōu)選3-10的聚甘油。可用的例如有二甘油、三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等。尤其可用的是三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等?？捎玫闹舅崂缬芯哂?2-22個(gè)碳原子、優(yōu)選18-22個(gè)碳原子的飽和或不飽和高級(jí)脂肪酸。棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、肉豆蔻酸、月桂酸、蓖麻油酸、山崳酸等可用作該脂肪酸。具體而言，一般采用硬脂酸、油酸、山崳酸、蓖麻油酸等具有18-22個(gè)碳原子的飽和與不飽和高級(jí)脂肪酸。可用的脂肪酸聚甘油酯是其中d2-22脂肪酸連接至至少殘留有一個(gè)羥基的前述聚甘油的脂肪酸聚甘油酯。脂肪酸聚甘油酯的具體實(shí)例是山崳酸三甘油酯、硬脂酸三甘油酯、山崳酸四甘油酯、硬脂酸四甘油酯、山崳酸五甘油酯、硬脂酸五甘油酯、山崳酸六甘油酯、硬脂酸六甘油酯、山崳酸七甘油酯、硬脂酸七甘油酯、山崳酸八甘油酯、硬脂酸八甘油酯、山崳酸九甘油酯、硬脂酸九甘油酯、山崳酸十甘油酯、硬脂酸十甘油酯等。這些酯可單獨(dú)或作為2種或更多物質(zhì)的混合物使用。根據(jù)聚甘油中的羥基數(shù)目，脂肪酸聚甘油酯可分成脂肪酸單酯、二酯、三酯、四酯、五酯、六酯、半酯等。在這些脂肪酸聚甘油酯中，優(yōu)選脂肪酸聚甘油半酯。具體而言，更優(yōu)選使用山崳酸三甘油半酯、山崳酸四甘油半酯、山崳酸五甘油半酯、山崳酸六甘油半酯、山崳酸七甘油半酯、山崳酸八甘油半酯、山崳酸九甘油半酯、山崳酸十甘油半酯等山崳酸聚甘油半酯；和硬脂酸三甘油半酯、硬脂酸四甘油半酯、硬脂酸五甘油半酯、硬脂酸六甘油半酯、硬脂酸七甘油半酯、硬脂酸八甘油半酯、硬脂酸九甘油半酯、硬脂酸十甘油半酯等硬脂酸聚甘油半酯。最優(yōu)選使用山崳酸三甘油半酯。在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，聚甘油中所有羥基均被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯稱為脂肪酸聚甘油"全"酯，聚甘油中大約一半羥基被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯稱為脂肪酸聚甘油"半"酯。對(duì)于除了"脂肪酸聚甘油全酯"外的脂肪酸聚甘油酯而言，聚甘油中酯化的羥基沒(méi)有限制；任何給定的羥基均可被酯化。具體而言，"脂肪酸聚甘油半酯"是指脂肪酸聚甘油酯或其混合物，其中聚甘油中酯化的羥基數(shù)目(Ne)約為未酯化聚甘油中存在的羥基數(shù)目(N)的一半。該脂肪酸聚甘油半酯具有0.3SNE/NS0.7，優(yōu)選0.35^Ne/N^).65。例如，山崳酸三甘油半酯是指2-3個(gè)山崳酸以酯鍵連接具有5個(gè)羥基的三甘油的酯或其混合物，亦即山崳酸三甘油(二或三)酯，其中三甘油為三個(gè)甘油分子脫水縮合而成。脂肪酸聚甘油酯的分子量通常為200-5000，優(yōu)選300-2000，更優(yōu)選500-2000。優(yōu)選的是，脂肪酸聚甘油酯在常溫下(約15°C)為固體并具有15-90°C、更優(yōu)選45-80'C的熔點(diǎn)。本文中可用的脂肪酸聚甘油酯可以是2種或更多化合物的混合物。在此，甚至當(dāng)部分包含液體脂肪酸聚甘油酯時(shí)，只要該混合物在常溫下整體為固體就可用。核心顆粒含有的脂肪酸聚甘油酯的含量為約20-約90重量％，優(yōu)選約25-約80重量％，更優(yōu)選約30-約70重量％。脂肪酸甘油酯任選用作基質(zhì)材料第二組分的脂肪酸甘油酯是C,2-22脂肪酸甘油單-、二-、三酯。優(yōu)選的脂肪酸甘油酯包括山崳酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯等。如果必要，基質(zhì)材料中可以使用2種或更多的脂肪酸甘油酯。在這些酯中，優(yōu)選山崳酸甘油酯和硬脂酸甘油酯。具體實(shí)例是硬脂酸甘油單酯、硬脂酸甘油二酯、硬脂酸甘油三酯、山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯、山崳酸甘油三酯等。其中，優(yōu)選山崳酸甘油酯，尤其優(yōu)選山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯及其混合物。核心顆粒具有的脂肪酸甘油酯的含量為0-約60重量％，優(yōu)選約1-約50重量％，更優(yōu)選2-約40重量％。本發(fā)明中優(yōu)選的基質(zhì)材料包含脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚甘油酯?；|(zhì)材料的羥基值本發(fā)明中可用的基質(zhì)材料可以制備成羥基值為約60或更高，優(yōu)選約80-約350,更優(yōu)選約100-約300。由于這種羥基值，使得可以在下述熔融包覆過(guò)程中阻止核心顆粒靜電附著至造粒機(jī)的內(nèi)壁上，從而允許高效熔融包覆并生產(chǎn)具有穩(wěn)定可控的藥物釋放性的基質(zhì)配方顆粒。本文所用術(shù)語(yǔ)"羥基值"定義在6^b/n'"7fe^a&z^wi&Mfe&Ao"YushiruiShikenHou"(日本食品添加劑標(biāo)準(zhǔn)"脂肪和油的測(cè)試方法")，HirokawaShoten，1999，B-195中。具體而言，術(shù)語(yǔ)"羥基值"是指當(dāng)lg樣品中的羥基被乙?；瘯r(shí)，中和與乙?；鶊F(tuán)等量的乙酸所需的氫氧化鉀(KOH)的量(mg)。對(duì)于持續(xù)釋放藥學(xué)活性物質(zhì)的藥物制劑而言，一般認(rèn)為優(yōu)選對(duì)于基質(zhì)采用具有低親水親脂平衡(HLB)的脂肪酸聚甘油酯，以抑制從核心顆粒的溶解。然而，當(dāng)基質(zhì)的HLB低時(shí)，因而羥基值也低，這導(dǎo)致熔融包覆時(shí)靜電附著至造粒機(jī)內(nèi)壁上的趨勢(shì)更加明顯。為了防止該靜電附著，有必要采用幾乎不聚集靜電荷的核心顆粒。作為解決該問(wèn)題的方法，使用羥基值優(yōu)選為60或更大的基質(zhì)材料。脂肪酸甘油酯自身，尤其是甘油單酸酯(單酯)，其高羥基值導(dǎo)致幾乎不靜電附著于造粒機(jī)。然而，脂肪酸甘油酯等脂質(zhì)經(jīng)歷結(jié)晶轉(zhuǎn)變，從而難以制備穩(wěn)定的藥物制劑。為了阻止結(jié)晶轉(zhuǎn)變，優(yōu)選在基質(zhì)材料中含有50重量％或更多的脂肪酸聚甘油酯。因此，基質(zhì)材料中脂肪酸聚甘油酯的羥基值尤其重要。因而，脂肪酸聚甘油酯的羥基值應(yīng)該控制為優(yōu)選約60或更高，更優(yōu)選約80-約350，尤其優(yōu)選約100-約300。乙基纖維素在本發(fā)明的核心顆粒的基質(zhì)中含有乙基纖維素。如
發(fā)明內(nèi)容(a)中所述，當(dāng)將茶堿加入通過(guò)加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)材料而制備的熔融混合物時(shí)，熔融混合物的粘度過(guò)量增加，使得難以均勻混合。當(dāng)茶堿作為藥物時(shí)，該現(xiàn)象尤為突出。然而，如果將少量乙基纖維素加入含有茶堿的熔融混合物中，則該混合物的粘度迅速下降，從而極大地改善在攪拌、混合、流體泵送等方面的加工性，并使得生成均勻混合的熔融混合物。通過(guò)噴霧冷卻該熔融混合物，可以得到具有穩(wěn)定可控藥物釋放性(溶解性)的基質(zhì)配方的均勻顆粒。以在80%甲苯和20%乙醇中的5%乙基纖維素溶液測(cè)定(25°C)的乙基纖維素的粘度一般優(yōu)選為約1-約100cps，尤其優(yōu)選約2-約50cps。，.核心顆粒通常應(yīng)該制備成具有乙基纖維素濃度為約0.01-約5重量％，優(yōu)選約0.1-約3重量％。當(dāng)乙基纖維素的含量處于上述范圍內(nèi)時(shí)，可以觀察到熔融混合物中所希望的粘度下降。添加劑只要本發(fā)明的作用和效果不受負(fù)面影響，除了上述化合物之外，常用于持續(xù)釋放藥物制劑領(lǐng)域的添加劑也可用在本發(fā)明的核心顆?；|(zhì)中。實(shí)例包括脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸山梨糖醇酯、石蠟、微晶蠟、地蠟、氫化油、日本蠟、可可油脂、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、卵磷脂、鯨蠟醇、硬脂醇、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、硬脂酸鈦、油酸鈣等。包含在核心顆粒中的這些添加劑的量為50重量％或更少，優(yōu)選40重量％或更少。核心顆粒的優(yōu)選形式本發(fā)明的持續(xù)茶堿釋放藥物制劑的核心顆粒的優(yōu)選形式如下。雖然基質(zhì)材料可只由脂肪酸聚甘油酯組成，但是優(yōu)選也可含有脂肪酸甘油酯。山崳酸聚甘油半酯是優(yōu)選的脂肪酸聚甘油酯，尤其優(yōu)選山崳酸三甘油半酯。山崳酸甘油酯或硬脂酸甘油酯是優(yōu)選的脂肪酸甘油酯，特別優(yōu)選山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯及其混合物。甚至當(dāng)使用該基質(zhì)材料時(shí)，優(yōu)選確保核心顆粒中基質(zhì)材料全部重量的50重量％或更多是脂肪酸聚甘油酯。基質(zhì)材料中滿足需要的脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是約50/50-約95/5，優(yōu)選約50/50-約90/10。核心顆粒含有茶堿的含量為約15-約50重量％，優(yōu)選約20-約50重量％，更優(yōu)選約25-約45重量％。核心顆粒含有脂肪酸聚甘油酯的含量為約25-約80重量％，優(yōu)選約30-約70重量％。核心顆粒含有脂肪酸甘油酯的含量為約1-約50重量％，優(yōu)選約2_約40重量％，更優(yōu)選約5-約35重量％。核心顆粒含有乙基纖維素的含量為約O.Ol-約5重量％，優(yōu)選約0.1-約3重量％。A-2.核心顆粒的制備方法前述核心顆?？芍苽淙缦聦⒑兄舅峋鄹视王サ幕|(zhì)材料、茶堿和乙基纖維素加熱成液化混合物(或熔融混合物)。將該液化混合物噴霧冷卻造粒得到球狀核心顆粒。該液化混合物包括懸浮混合物。該含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)材料的熔化溫度高，在基質(zhì)材料熔點(diǎn)(下文有時(shí)稱為"Tm")以上，優(yōu)選(Tm+10)'C以上，只要該溫度不損害茶堿的穩(wěn)定性即可。當(dāng)基質(zhì)材料是混合物時(shí)，可以不表現(xiàn)出確定的熔點(diǎn)。因此，該混合物的軟化溫度(軟化點(diǎn)，下文有時(shí)稱為"Ts")可以替代上述Tm。下文中，基質(zhì)材料的熔點(diǎn)(Tm)或軟化點(diǎn)(Ts)有時(shí)可稱為"T"，即T二Tm或Ts。為了能夠均勻溶解(熔化)或分散在整個(gè)基質(zhì)材料中，常用平均粒徑為約0.1-約200(am、優(yōu)選約0.5-約150pm的粉末乙基纖維素。為了能夠均勻分散在整個(gè)基質(zhì)材料中，常用平均粒徑為約0.1-約100pm、優(yōu)選約0.5-約50|am的粉末茶堿。平均粒徑可以根據(jù)已知方法如激光光散射等來(lái)測(cè)量。在熔融混合物的制備中，茶堿和乙基纖維素向熔融基質(zhì)材料的加入順序并不固定。可以在茶堿溶解或分散于熔融混合物中之后，將乙基纖維素溶解(熔化)在其中。同樣，可以在乙基纖維素溶解(熔化)或分散在熔融混合物中之后，將茶堿溶解或分散在其中。而且，茶堿在熔融混合物中的溶解或分散以及乙基纖維素的溶解或分散可以同時(shí)進(jìn)行。當(dāng)本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒的劑型為粉劑、粒劑、微粒、干糖漿、片劑、膠囊等時(shí)，優(yōu)選采用的熔融混合物制備方法是加熱和熔化基質(zhì)材料，將乙基纖維素和茶堿加入基質(zhì)材料中，并且將乙基纖維素和茶堿溶解或分散在其中，以得到熔融混合物。具體優(yōu)選方法的實(shí)例是將預(yù)混合的乙基纖維素和茶堿加入熔融基質(zhì)材料中，并且溶解或分散以得到熔融混合物。核心顆粒成分的含量如上面"A-1.核心顆粒"中所述。如本文所述，在本發(fā)明的方法中，熔融混合物的粘度通過(guò)加入少量乙基纖維素而明顯降低，因而使得攪拌和混合容易。因此，茶堿可以均勻分散在整個(gè)基質(zhì)材料中，使得制備具有穩(wěn)定可控的藥物釋放性(溶解性)的基質(zhì)配方均勻顆粒成為可能。核心顆?？梢酝ㄟ^(guò)噴霧冷卻上述熔融混合物來(lái)制備。熔融混合物的噴霧冷卻可以根據(jù)傳統(tǒng)方法使用例如配備轉(zhuǎn)動(dòng)盤、壓力噴嘴、雙流體噴嘴等的噴霧冷卻器來(lái)進(jìn)行。冷卻通?？梢栽谑覝叵逻M(jìn)行。適當(dāng)控制噴霧條件可以得到所期望顆粒直徑。根據(jù)該冷卻造粒得到的核心顆粒為球狀，其平均粒徑一般為250pm或更小，優(yōu)選200pm或更小，更優(yōu)選約30-約200pm，尤其優(yōu)選約50-約180|am。核心顆粒的平均粒徑可以根據(jù)已知方法如篩分來(lái)測(cè)量。雖然上述所得核心顆?？梢灾苯佑糜谌廴诎策^(guò)程中，但在熔融包覆之前可以對(duì)其進(jìn)行熱處理。該熱處理的條件為溫度約40'C-約T'C，在該溫度下核心顆粒在2-48小時(shí)(尤其是約3-24小時(shí))內(nèi)不熔化和不附著。由于該熱處理，基質(zhì)材料的結(jié)晶轉(zhuǎn)變可以增加并完成，從而使所得產(chǎn)物的茶堿釋放性能夠得以穩(wěn)定，并因而得到持續(xù)釋放顆粒的出色貯存穩(wěn)定性。如上所得本發(fā)明核心顆粒具有茶堿和乙基纖維素均勻分散在整個(gè)基質(zhì)材料中的結(jié)構(gòu)。具體而言，不是茶堿和乙基纖維素位于或鄰近基質(zhì)材料顆粒表面的層狀結(jié)構(gòu)；而是茶堿和乙基纖維素在分子水平上或作為微細(xì)顆粒均勻分散在整個(gè)基質(zhì)材料顆粒中，亦即遍布在顆粒結(jié)構(gòu)表面上和內(nèi)部。本文中，短語(yǔ)"在分子水平上均勻分散"是指茶堿、乙基纖維素和酯基質(zhì)形成固體均勻混合物(固體分散體)。短語(yǔ)"作為微細(xì)顆粒均勻分散"是指茶堿和乙基纖維素作為微細(xì)顆粒均勻分散基本遍布整個(gè)基質(zhì)。如上所述，由于茶堿均勻分散在整個(gè)基質(zhì)中，導(dǎo)致本發(fā)明的核心顆?？梢匝谏w茶堿的苦味，盡管其平均粒徑為約30-約200pm(優(yōu)選約50-約180pm)非常小，因此可以得到穩(wěn)定可控的藥物釋放性。此外，基質(zhì)材料存在于核心顆粒的表面。該結(jié)構(gòu)適合于下述熔融包覆。A-3.熔融包覆熔融包覆將微細(xì)粉末通過(guò)熔融包覆涂覆至上述所得核心顆粒，以進(jìn)一步制備本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒。選自例如滑石、硬脂酸鎂、氧化鈦、乙基纖維素、硬脂酸鈣和醋酸纖維素的至少一員可以用作該微細(xì)粉末。優(yōu)選滑石和乙基纖維素。尤其優(yōu)選滑石。此外，如果必要，為了消除熔融包覆期間可能聚集在顆粒上的任何靜電荷，可以加入輕無(wú)水硅酸等。與噴霧包覆不同，在熔融包覆中不使用有機(jī)溶劑。當(dāng)加熱和熔化根據(jù)"A-2.核心顆粒的制備方法"得到的核心顆粒時(shí)，熔融基質(zhì)材料作為熔融流體向核心顆粒滲透。由于在此熔融流體的粘附性，導(dǎo)致熔融流體附近的任何微細(xì)粉末均附著其上。本發(fā)明所采用的熔融包覆是利用熔融基質(zhì)材料的粘附性在核心顆粒表面上形成含有微細(xì)粉末的包衣(覆蓋)層的技術(shù)。微細(xì)粉末的平均粒徑根據(jù)待熔融包覆的核心顆粒的粒徑而變，但通常小于核心顆粒的直徑。一般選擇為約20pm或更小，優(yōu)選約l-約15nm，更優(yōu)選約1-約10pm。核心顆粒和微細(xì)粉末的混合比可以根據(jù)所希望的茶堿釋放速率、核心顆粒直徑和茶堿持續(xù)釋放顆粒成品所希望的直徑來(lái)確定。微細(xì)粉末的通常用量為每100重量份核心顆粒中約5-約50重量份，優(yōu)選約10-約50重量份，更優(yōu)選約10-約45重量份。熔融包覆可以根據(jù)已知方法進(jìn)行。例如，微細(xì)粉末可以與上述核心顆?；旌喜⒃跀嚢璧耐瑫r(shí)加熱。加熱溫度為基質(zhì)材料的熔點(diǎn)(Tm)或軟化點(diǎn)(Ts)附近，即約T。短語(yǔ)"約T"是指(T-15)。C-T。C，，優(yōu)選(T-10)。C-T。C。例如，當(dāng)基質(zhì)材料由脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸甘油酯組成時(shí)，"約T"是指約4(TC-約9(TC，優(yōu)選約45。C-約80。C。熔融包覆的持續(xù)時(shí)間取決于生產(chǎn)規(guī)模，通常為約5分鐘-約5小時(shí)。在本發(fā)明中，推薦在攪拌的同時(shí)通過(guò)熔融包覆將微細(xì)粉末涂覆于核心顆粒，例如使用攪拌法。日本專利公開(kāi)No.3124063公開(kāi)了在流化床中將粉末熔化并附著于脂肪酸聚甘油酯的方法。然而，在流化床中，為了將核心顆粒加熱至其熔點(diǎn)溫度附近，需要溫度高于其熔點(diǎn)的熱空氣，并且由于流化床設(shè)備的高溫(側(cè)壁、底部孔眼部分等)，核心顆粒熔化、附著在設(shè)備上并聚結(jié)，導(dǎo)致降低產(chǎn)率。此外，為了持續(xù)藥物釋放的目的，實(shí)際上不可能將粉末緊密且完全固定在核心顆粒上。相反，當(dāng)采用攪拌法時(shí)，混合器的容器溫度(夾套溫度)可以如所希望的那樣控制在基本等于核心顆粒溫度的溫度下。此外，通過(guò)將冷卻水導(dǎo)入夾套，可以快速冷卻整個(gè)設(shè)備。因此，核心顆粒幾乎不會(huì)過(guò)熱，徹底防止核心顆粒由于熔化和附著至側(cè)壁而聚結(jié)。熔融包覆后的核心顆粒為球狀并且通常平均粒徑為45(Hmi或更小，優(yōu)選約400pm或更小，更優(yōu)選約30-約400nm，尤其優(yōu)選約50-約350jam。由此獲得的熔融包覆的核心顆粒是在核心顆粒周圍具有含微細(xì)粉末的包衣層的茶堿持續(xù)釋放顆粒。熱后處理雖然上述所得熔融包覆顆?？梢灾苯佑糜诤罄m(xù)過(guò)程，但優(yōu)選在此之前對(duì)熔融包覆顆粒進(jìn)行熱處理。熱處理?xiàng)l件為溫度約4(TC-約T'C，在此溫度下熔融包覆顆粒不熔化和簇集并持續(xù)2-48小時(shí)(優(yōu)選約3-約24小時(shí))。由于該熱處理，基質(zhì)材料的結(jié)晶轉(zhuǎn)變可以增加并完成，從而使所得產(chǎn)物的茶堿釋放性能夠得以穩(wěn)定，并且甚至在長(zhǎng)時(shí)間貯存之后保持穩(wěn)定和長(zhǎng)期的茶堿釋放。具體而言，熔融包覆之后，在支架干燥器、夾套釜、夾套混合器、夾套旋渦混合器或流化床中進(jìn)行熱處理。加熱方法不限。加熱溫度根據(jù)基質(zhì)材料的成分而變。例如，熱處理含有硬脂酸聚甘油酯和硬脂酸甘油酯的系統(tǒng)可以在約40-約5CTC下進(jìn)行。對(duì)于含有山崳酸聚甘油酯和山崳酸甘油酯的系統(tǒng)，熱處理可以在約40-約6(TC下進(jìn)行，有時(shí)約45-約55'C是有效的。對(duì)于藥物制劑如公開(kāi)于日本專利公開(kāi)No.2893191中的藥物制劑，即包含通過(guò)噴霧冷卻造粒藥學(xué)活性物質(zhì)和脂肪酸聚甘油酯與脂質(zhì)混合物的熔融混合物得到的核心顆粒的藥物制劑，當(dāng)該藥物制劑貯存在40或5(TC下一段時(shí)間后，藥學(xué)活性物質(zhì)的釋放速率隨時(shí)間而下降。只要脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是50/50-90/10，就可觀察到該現(xiàn)象。換言之，當(dāng)脂肪酸聚甘油酯與甚至是少量的脂肪酸甘油酯或其他脂質(zhì)組合使用時(shí)，高溫貯存期間的結(jié)晶轉(zhuǎn)變發(fā)生，從而改變藥學(xué)活性物質(zhì)釋放速率。相反，由于熔融包覆顆粒的結(jié)晶轉(zhuǎn)變可以通過(guò)主動(dòng)熱處理而增強(qiáng)并完成，因此本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒即使在長(zhǎng)期貯存后也具有穩(wěn)定可控的茶堿釋放性(參見(jiàn)例如試驗(yàn)實(shí)施例4)。A-4.稀釋過(guò)程通過(guò)加入賦形劑和如果必要的話加入粘合劑；根據(jù)已知方法混合；以及造粒，在某些情況下壓制，上述根據(jù)"A-3.熔融包覆"得到的茶堿持續(xù)釋放顆粒可以配制成粉末、微細(xì)粉末、粒劑、干糖漿、片劑和膠囊。對(duì)于賦形劑，常用于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的賦形劑可以廣泛應(yīng)用于本發(fā)明，包括甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖等糖類；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等淀粉；無(wú)水磷酸氫鈣、磷酸鈣等無(wú)機(jī)鹽；結(jié)晶纖維素、羧甲基淀粉鈉；糊精；聚乙二醇(例如聚乙二醇6000，聚乙二醇4000等)等。對(duì)于粘合劑，常用于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的粘合劑可以廣泛應(yīng)用于本發(fā)明，包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯醇、支鏈淀粉、聚乙二醇(例如聚乙二醇6000，聚乙二醇4000等)、a-淀粉、部分a-淀粉等。在根據(jù)上述方法生產(chǎn)含有本發(fā)明持續(xù)茶堿釋放的藥物制劑中，除前述賦形劑和粘合劑外，還可以使用崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、增塑劑、甜味劑、著色劑和各種藥物載體。對(duì)于崩解劑，常用于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的崩解劑可以廣泛應(yīng)用于本發(fā)明，包括低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、結(jié)晶纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮等。對(duì)于表面活性劑，常用于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的表面活性劑可以廣泛應(yīng)用于本發(fā)明，包括十二垸基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、脂肪酸蔗糖酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等。對(duì)于潤(rùn)滑劑，常用于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的潤(rùn)滑劑可以廣泛應(yīng)用于本發(fā)明，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸聚烴氧酯、滑石、脂肪酸蔗糖酯、二甲基聚硅氧烷等。對(duì)于增塑劑，常用于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的增塑劑可以廣泛應(yīng)用于本發(fā)明，包括輕無(wú)水硅酸等。對(duì)于甜味劑，常用于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的甜味劑可以廣泛應(yīng)用于本發(fā)明，包括阿斯巴甜、果糖、木糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖(saccharose)、砂糖(sucrose)、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、索馬甜、赤藻糖醇等。對(duì)于著色劑，常用于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的著色劑可以廣泛應(yīng)用于本發(fā)明，包括煤焦油顏料等。調(diào)味劑如薄荷、橙味劑等可以加入根據(jù)上述方法獲得的本發(fā)明持續(xù)釋放藥物制劑中。根據(jù)所用藥物類型和所希望得到的藥物制劑來(lái)適當(dāng)選擇賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、增塑劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑等的用量。稀釋加工之后的茶堿持續(xù)釋放顆粒的平均粒徑為約500)am或更小，優(yōu)選410)am或更小，更優(yōu)選約30-約400nm，尤其優(yōu)選約50-約400pm。此外，本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒具有穩(wěn)定可控的茶堿釋放性(溶解性)。例如，當(dāng)對(duì)應(yīng)于100mg茶堿的持續(xù)釋放顆粒根據(jù)日本藥典，第14版，溶解試驗(yàn)(第二種方法，槳葉法)，在75rpm的攪拌速度下，使用水或0.5%的聚山梨糖醇酯水溶液作為測(cè)試溶液進(jìn)行茶堿溶解實(shí)驗(yàn)時(shí)，2小時(shí)茶堿溶解速率為約15-約55%，4小時(shí)溶解速率為約25-約70%，6小時(shí)溶解速率為約50-約95%。優(yōu)選的是，2小時(shí)溶解速率為約20-約50%，4小時(shí)溶解速率為約30-約65%，6小時(shí)溶解速率為約55-約90%。本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆?？捎米骼绶勰?、微細(xì)粉末、粒劑、干糖漿、片劑、膠囊等形式的藥物制劑。B.藥物持續(xù)釋放顆粒及其制備方法(第二實(shí)施方案)本發(fā)明的藥物持續(xù)釋放顆粒為含有藥學(xué)活性物質(zhì)的基質(zhì)配方形式。并且其基質(zhì)材料具有60或更大的羥基值。使用該基質(zhì)材料允許高效熔融包覆和生產(chǎn)具有穩(wěn)定可控的藥物釋放性的顆粒狀持續(xù)釋放基質(zhì)配方。本發(fā)明的藥物持續(xù)釋放顆粒包括在基質(zhì)中含有藥學(xué)活性物質(zhì)的核心顆粒；通過(guò)對(duì)該核心顆粒熔融包覆微細(xì)顆粒如滑石、藥學(xué)活性物質(zhì)等制備的熔融包覆顆粒和經(jīng)歷任意必要的稀釋過(guò)程的類似顆粒。B-l.核心顆?；|(zhì)本發(fā)明的核心顆粒的基質(zhì)包含基質(zhì)材料，該基質(zhì)材料的羥基值為60或更大并且含有作為主要成分的脂肪酸聚甘油酯，需要的話還含有乙基纖維素、其它添加劑等。除脂肪酸聚甘油酯之外，所述基質(zhì)材料還可含有脂肪酸甘油酯。在此，由脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚甘油酯組成的基質(zhì)材料的羥基值依然為60或更大。當(dāng)茶堿用作藥物活性物質(zhì)時(shí)，優(yōu)選的是，核心顆粒包含乙基纖維素，因?yàn)楹诵念w粒的制備中使用乙基纖維素顯著增加基質(zhì)材料和茶堿的熔融混合物的混合效率。脂肪酸聚甘油酯用作基質(zhì)材料的脂肪酸聚甘油酯是聚甘油的脂肪酸酯。脂肪酸聚甘油酯優(yōu)選具有60或更大的羥基值。聚甘油的具體實(shí)例有聚合度為2-10、優(yōu)選3-10的聚甘油?？捎玫睦缬卸视?、三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等。尤其可用的是三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等?？捎玫闹舅崂缬芯哂?2-22個(gè)碳原子、優(yōu)選18-22個(gè)碳原子的飽和或不飽和高級(jí)脂肪酸。棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、肉豆蔻酸、月桂酸、蓖麻油酸、山崳酸等可用作該脂肪酸。具體而言，一般采用硬脂酸、油酸、山崳酸、蓖麻油酸等具有18-22個(gè)碳原子的飽和與不飽和高級(jí)脂肪酸?？捎玫闹舅峋鄹视王ナ瞧渲衐2—22脂肪酸連接至至少殘留有一個(gè)羥基的前述聚甘油的脂肪酸聚甘油酯。脂肪酸聚甘油酯的具體實(shí)例是山崳酸三甘油酯、硬脂酸三甘油酯、山崳酸四甘油酯、硬脂酸四甘油酯、山崳酸五甘油酯、硬脂酸五甘油酯、山崳酸六甘油酯、硬脂酸六甘油酯、山崳酸七甘油酯、硬脂酸七甘油酯、山崳酸八甘油酯、硬脂酸八甘油酯、山崳酸九甘油酯、硬脂酸九甘油酯、山崳酸十甘油酯、硬脂酸十甘油酯等。這些酯可單獨(dú)或作為2種或更多物質(zhì)的混合物使用。根據(jù)聚甘油中的羥基數(shù)目，脂肪酸聚甘油酯可分成脂肪酸單酯、二酯、三酯、四酯、五酯、六酯、半酯等。在這些脂肪酸聚甘油酯中，優(yōu)選脂肪酸聚甘油半酯。具體而言，更優(yōu)選使用山崳酸三甘油半酯、山崳酸四甘油半酯、山崳酸五甘油半酯、山崳酸六甘油半酯、山崳酸七甘油半酯、山崳酸八甘油半酯、山崳酸九甘油半酯、山崳酸十甘油半酯等山崳酸聚甘油半酯；和硬脂酸三甘油半酯、硬脂酸四甘油半酯、硬脂酸五甘油半酯、硬脂酸六甘油半酯、硬脂酸七甘油半酯、硬脂酸八甘油半酯、硬脂酸九甘油半酯、硬脂酸十甘油半酯等硬脂酸聚甘油半酯。最優(yōu)選使用山崳酸三甘油半酯。本文中，聚甘油中所有羥基均被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯稱為脂肪酸聚甘油"全"酯，聚甘油中大約一半羥基被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯稱為脂肪酸聚甘油"半"酯。對(duì)于除了"脂肪酸聚甘油全酯"外的脂肪酸聚甘油酯而言，聚甘油中酯化的羥基沒(méi)有限制；任何給定的羥基均可被酯化。具體而言，"脂肪酸聚甘油半酯"是指聚甘油中酯化的羥基數(shù)目(NE)約為未酯化聚甘油中存在的羥基數(shù)目(N)的一半的脂肪酸聚甘油酯或其混合物。該脂肪酸聚甘油半酯具有0.3^Ne/N幼.7，優(yōu)選0.35《NE/NS0.65。例如，山崳酸三甘油半酯是指2-3個(gè)山崳酸以酯鍵連接具有5個(gè)羥基的三甘油的酯或其混合物，亦即山崳酸三甘油(二或三)酯，其中三甘油為三個(gè)甘油分子脫水縮合而成o脂肪酸聚甘油酯的分子量通常為200-5000，優(yōu)選300-2000，更優(yōu)選500-2000。優(yōu)選的脂肪酸聚甘油酯在常溫下(約15。C)為固體并具有15-90°C、更優(yōu)選45-80。C的熔點(diǎn)。本文中可用的脂肪酸聚甘油酯可以是2種或更多化合物的混合物。在此，甚至當(dāng)部分包含液體脂肪酸聚甘油酯時(shí)，只要該混合物在常溫下整體為固體就可用。核心顆粒含有的脂肪酸聚甘油酯的含量為約20-約99.999重量％，優(yōu)選約25-約95重量%，更優(yōu)選約30-約90重量％。脂肪酸甘油酯任選用作基質(zhì)材料第二組分的脂肪酸甘油酯是<:12.22脂肪酸甘油酯。優(yōu)選的脂肪酸甘油酯包括山崳酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯等。如果必要，基質(zhì)材料中可以使用2種或更多的脂肪酸甘油酯。在這些酯中，優(yōu)選山崳酸甘油酯和/或硬脂酸甘油酯。具體實(shí)例是硬脂酸甘油單酯.、硬脂酸甘油二酯、硬脂酸甘油三酯、山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯、山崳酸甘油三酯等。其中，優(yōu)選山崳酸甘油酯，尤其優(yōu)選山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯及其混合物。核心顆粒具有的脂肪酸甘油酯的含量為0-約60重量％，優(yōu)選約1-約50重量％，更優(yōu)選2-約40重量％。本發(fā)明優(yōu)選的基質(zhì)材料包含脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚甘油酯?；|(zhì)材料的羥基值本發(fā)明中可用的基質(zhì)材料具有約60或更高的羥基值，優(yōu)選約80-約350，更優(yōu)選約100-約300。由于這種羥基值，使得可以在下述熔融包覆過(guò)程中阻止核心顆粒靜電附著至造粒機(jī)的內(nèi)壁上，從而允許高效熔融包覆并生產(chǎn)具有穩(wěn)定可控的藥物釋放性的基質(zhì)配方顆粒。本文所用術(shù)語(yǔ)"羥基值"定義在SyokuhinTenkabutsuKouteisho"YushiruiShikenHou"(日本食品添加劑標(biāo)準(zhǔn)"脂肪和油的測(cè)試方法")，HirokawaShoten，1999，B-195中。具體而言，術(shù)語(yǔ)"羥基值"是指當(dāng)lg樣品中的羥基被乙?；瘯r(shí)，中和與乙酰基團(tuán)等量的乙酸所需的氫氧化鉀(KOH)的量(mg)。對(duì)于持續(xù)釋放藥學(xué)活性物質(zhì)的藥物制劑而言，一般認(rèn)為優(yōu)選對(duì)于基質(zhì)采用具有低親水親脂平衡(HLB)的脂肪酸聚甘油酯，以抑制從核心顆粒的溶解。然而，當(dāng)基質(zhì)的HLB低時(shí)，羥基值也低，這導(dǎo)致熔融包覆時(shí)靜電附著至造粒機(jī)內(nèi)壁上的趨勢(shì)更加明顯。為了防止該靜電附著，有必要采用幾乎不聚集靜電荷的核心顆粒。作為解決該問(wèn)題的方法，使用羥基值優(yōu)選為60或更大的基質(zhì)材料。脂肪酸甘油酯自身，尤其是甘油單酸酯(單酯)，其高羥基值導(dǎo)致幾乎不靜電附著于造粒機(jī)。然而，脂肪酸甘油酯等脂質(zhì)經(jīng)歷結(jié)晶轉(zhuǎn)變，從而難以制備穩(wěn)定的藥物制劑。為了阻止結(jié)晶轉(zhuǎn)變，優(yōu)選在基質(zhì)材料中含有50重量％或更多的脂肪酸聚甘油酯。因此，基質(zhì)材料中脂肪酸聚甘油酯的羥基值尤其重要。因而，脂肪酸聚甘油酯的羥基值應(yīng)該控制為優(yōu)選約60或更高，更優(yōu)選約80-約350，尤其優(yōu)選約100-約300。藥學(xué)活性物質(zhì)可用于本發(fā)明的藥物持續(xù)釋放顆粒中的藥學(xué)活性物質(zhì)沒(méi)有限制，可以廣泛使用己知物質(zhì)。該藥學(xué)活性物質(zhì)的實(shí)例包括通常用于各種藥物制劑的那些，如抗生素、抗真菌藥、抗血脂藥、循環(huán)系統(tǒng)藥物、抗血小板藥(血小板凝聚抑制劑)、抗腫瘤藥、解熱藥、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、止咳/咳痰藥、鎮(zhèn)定藥、肌肉松弛劑、抗癲癇藥、抗?jié)?、抗抑郁藥、抗過(guò)敏藥、強(qiáng)心藥、抗心律不齊藥、血管擴(kuò)張藥、降壓利尿藥、糖尿病藥、抗凝血藥、止血藥、抗結(jié)核藥、激素藥、抗麻醉藥、骨重吸收抑制劑、血管形成抑制劑、抗痛風(fēng)藥等。具體實(shí)例包括茶堿、西洛他唑、葛帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、雷巴米特、阿立哌唑等。上述藥學(xué)活性物質(zhì)的組可單獨(dú)或組合使用。核心顆粒含有藥學(xué)活性物質(zhì)的含量為約0.001-約60重量％，優(yōu)選約0.01-約55重量％，更優(yōu)選約0.1-約50重量％。乙基纖維素乙基纖維素可包含在本發(fā)明的核心顆粒的基質(zhì)中。具體而言，當(dāng)將茶堿用作藥學(xué)活性物質(zhì)時(shí)，可以使用乙基纖維素。如
發(fā)明內(nèi)容(a)中所述，當(dāng)將茶堿加入通過(guò)加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)材料而制備的熔融混合物時(shí)，熔融混合物的粘度過(guò)量增加，使得難以均勻混合。當(dāng)茶堿作為藥物時(shí)，該現(xiàn)象尤為突出。然而，如果將少量乙基纖維素加入含有茶堿的熔融混合物中，則該混合物的粘度迅速下降，從而極大地改善在攪拌、混合、流體泵送等方面的加工性，并允許生產(chǎn)均勻混合的熔融混合物。通過(guò)噴霧冷卻該熔融混合物，可以得到具有穩(wěn)定可控藥物釋放性(溶解性)的基質(zhì)配方的均勻顆粒。以在80%甲苯和20%乙醇中的5%乙基纖維素溶液測(cè)定(25°C)的乙基纖維素的粘度一般優(yōu)選為約1-約100cps，尤其優(yōu)選約2-約50cps。當(dāng)將茶堿用作藥學(xué)活性物質(zhì)時(shí)，核心顆粒通常應(yīng)該制備成具有乙基纖維素含量為約0.01-約5重量％，優(yōu)選約0.1-約3重量％。當(dāng)乙基纖維素的含量處于上述范圍內(nèi)時(shí)，可觀察到熔融混合物中所希望的粘度下降。添加劑只要本發(fā)明的作用和效果不受負(fù)面影響，除了上述化合物之外，還可在本發(fā)明的核心顆粒基質(zhì)中使用常用于持續(xù)釋放藥物制劑領(lǐng)域的添加劑。實(shí)例包括脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸山梨糖醇酯、石蠟、微晶蠟、地蠟、氫化油、日本蠟、可可油脂、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、卵磷脂、鯨蠟醇、硬脂醇、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、硬脂酸鈦、油酸鈣等。包含在核心顆粒中的這些添加劑的量為50重量％或更少，優(yōu)選40重量％或更少。核心顆粒的優(yōu)選形式本發(fā)明的持續(xù)茶堿釋放藥物制劑的核心顆粒的優(yōu)選形式實(shí)例如下。藥學(xué)活性物質(zhì)的實(shí)例是茶堿、西洛他唑、葛帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、雷巴米特、阿立哌哇等，其中特別優(yōu)選茶堿。雖然基質(zhì)材料可只由脂肪酸聚甘油酯組成，但是優(yōu)選也可含有脂肪酸甘油酯。山崳酸聚甘油半酯是優(yōu)選的脂肪酸聚甘油酯，尤其優(yōu)選山崳酸三甘油半酯。山崳酸甘油酯或硬脂酸甘油酯是優(yōu)選的脂肪酸甘油酯，特別優(yōu)選山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯及其混合物。甚至當(dāng)使用該基質(zhì)材料時(shí)，優(yōu)選確保核心顆粒中基質(zhì)材料全部重量的50重量％或更多是脂肪酸聚甘油酯?；|(zhì)材料中滿足需要的脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是約50/50-約99/1，優(yōu)選約50/50-約90/10。核心顆粒含有藥學(xué)活性物質(zhì)的含量(優(yōu)選茶堿含量)為約15-約50重量％，優(yōu)選約20-約50重量％，更優(yōu)選約25-約45重量％。核心顆粒含有脂肪酸聚甘油酯的含量為約25-約80重量％，預(yù)選約30-約70重量％。核心顆粒含有脂肪酸甘油酯的含量為約1-約50重量％，優(yōu)選約2-約40重量％，更優(yōu)選約5-約35重量％。具體而言，當(dāng)使用茶堿時(shí)，核心顆粒含有乙基纖維素的含量為約0.01-約5重量％，優(yōu)選約0.1-約3重量％。當(dāng)核心顆粒含有較低比例的活性成分時(shí)，每一成分的含量可配置在以下范圍內(nèi)。例如，當(dāng)核心顆粒含有約0.001-約10重量％的活性成分時(shí)，核心顆?？梢院屑s90-約99.999重量％的基質(zhì)材料。當(dāng)核心顆粒含有約0.01-約10重量％的活性成分時(shí)，核心顆粒可以含有約90-約99.99重量％的基質(zhì)材料?；|(zhì)材料中脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比可以是50/50-95/1，優(yōu)選50/50-90/10。B-2.核心顆粒的制備方法前述核心顆?？芍苽淙缦聦⒑兄舅峋鄹视王サ幕|(zhì)材料、藥學(xué)活性物質(zhì)加熱成液化混合物(或熔融混合物)。將該液化混合物噴霧冷卻造粒得到球狀核心顆粒。該液化混合物包括懸浮混合物。該含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)材料的熔化溫度高，在基質(zhì)材料熔點(diǎn)(下文有時(shí)稱為"Tm")以上，優(yōu)選(Tm+10)'C以上，只要該溫度不損害藥物活性物質(zhì)的穩(wěn)定性即可。當(dāng)基質(zhì)材料是混合物時(shí)，可以表現(xiàn)出不確定的熔點(diǎn)。因此，該混合物的軟化溫度(軟化點(diǎn)，下文有時(shí)稱為"Ts")可以替代上述Tm。下文中，基質(zhì)材料的熔點(diǎn)(Tm)或軟化點(diǎn)(Ts)有時(shí)可稱為"T"，即T二Tm或Ts。為了能夠均勻分散在整個(gè)基質(zhì)材料中，常用平均粒徑為約0.1-約100pm，優(yōu)選約0.5-約50pm的粉末狀藥學(xué)活性物質(zhì)。平均粒徑可以根據(jù)己知方法如激光光散射等來(lái)測(cè)量。加熱基質(zhì)材料和藥學(xué)活性物質(zhì)的方法沒(méi)有限制。用來(lái)制備熔融混合物的示例性方法是加熱和熔化基質(zhì)材料，將藥學(xué)活性物質(zhì)和必要的其它成分加入熔融基質(zhì)材料中，并且溶解或分散在其中，以得到熔融混合物。核心顆粒的成分的含量如上面"B-1.核心顆粒"中所述。當(dāng)茶堿用作藥學(xué)活性物質(zhì)時(shí)，優(yōu)選使用乙基纖維素。核心顆粒通常制備成含有乙基纖維素的含量為約0.01-約5重量％，優(yōu)選約0.1-約3重量％。熔融混合物的粘度通過(guò)加入少量乙基纖維素而明顯降低，因而使得攪拌和混合容易。因此，茶堿可以均勻分散在整個(gè)基質(zhì)材料中，使得制備具有穩(wěn)定可控的藥物釋放性(溶解性)的基質(zhì)配方均勻顆粒成為可能。核心顆粒可以通過(guò)噴霧冷卻上述熔融混合物來(lái)制備。噴霧冷卻熔融混合物可以根據(jù)傳統(tǒng)方法使用例如配備轉(zhuǎn)動(dòng)盤、壓力噴嘴、雙流體噴嘴等的噴霧冷卻器來(lái)進(jìn)行。冷卻通?？梢栽谑覝叵逻M(jìn)行。適當(dāng)控制噴霧條件可以得到所期望的顆粒直徑。根據(jù)該冷卻造粒得到的核心顆粒為球狀，其平均粒徑一般為250nm或更小，優(yōu)選200pm或更小，更優(yōu)選約30-約200pm，尤其優(yōu)選約50-約180fim。核心顆粒的平均粒徑可以根據(jù)已知方法如篩分來(lái)測(cè)量。雖然上述所得核心顆?？梢灾苯佑糜陔S后的熔融包覆過(guò)程中，但在熔融包覆之前其可進(jìn)行熱處理。該熱處理的條件為溫度約4(TC-約T'C，在該溫度下核心顆粒不熔化和不附著并持續(xù)2-48小時(shí)(尤其是約3-約24小時(shí))。由于該熱處理，基質(zhì)材料的結(jié)晶轉(zhuǎn)變可以增強(qiáng)和完成，從而使所得產(chǎn)物的藥學(xué)活性物質(zhì)的釋放性能夠得以穩(wěn)定，并因而得到持續(xù)釋放顆粒的出色貯存穩(wěn)定性。如上所得本發(fā)明核心顆粒具有藥學(xué)活性物質(zhì)均勻分散在整個(gè)基質(zhì)材料中的結(jié)構(gòu)。具體而言，不是藥學(xué)活性物質(zhì)位于或鄰近基質(zhì)材料顆粒表面的層狀結(jié)構(gòu)；而是藥學(xué)活性物質(zhì)在分子水平上或作為微細(xì)顆粒均勻分散在整個(gè)基質(zhì)材料顆粒中，亦即遍布在顆粒結(jié)構(gòu)表面上和內(nèi)部。本文中，短語(yǔ)"在分子水平上均勻分散"是指茶堿、乙基纖維素和酯基質(zhì)形成固體均勻混合物(固體分散體)。短語(yǔ)"作為微細(xì)顆粒均勻分散"是指茶堿和乙基纖維素作為微細(xì)顆粒均勻分散基本遍布整個(gè)基質(zhì)。如上所述，由于藥學(xué)活性物質(zhì)均勻分散在整個(gè)基質(zhì)中，導(dǎo)致本發(fā)明的核心顆粒可以掩蓋其苦味，盡管其平均粒徑為約30-約200pm(優(yōu)選約50-約180pm)并且非常小，因此可以得到穩(wěn)定可控的藥物釋放性。此外，基質(zhì)材料存在于核心顆粒的表面。該結(jié)構(gòu)適合于下述熔融包覆。B-3.熔融包覆熔融包覆將微細(xì)粉末通過(guò)熔融包覆涂覆至上述所得核心顆粒，以進(jìn)一步制備本發(fā)明的藥物持續(xù)釋放顆粒。對(duì)于該微細(xì)粉末而言，.可以使用(a)選自例如滑石、硬脂酸鎂、氧化鈦、乙基纖維素、硬脂酸鈣和醋酸纖維素的至少一員，或(b)藥學(xué)活性物質(zhì)。(b)藥學(xué)活性物質(zhì)的實(shí)例是描述在以上"B-1.核心顆粒"中的那些。此外，如果必要，為了消除熔融包覆期間可能聚集在顆粒上的任何靜電荷，可以加入輕無(wú)水硅酸等。與噴霧包覆不同，在熔融包覆中不使用有機(jī)溶劑。當(dāng)加熱和熔化根據(jù)"B-2.核心顆粒的制備方法"得到的核心顆粒時(shí)，熔融基質(zhì)材料作為熔融流體向核心顆粒滲透。由于這里的熔融流體的粘附性，導(dǎo)致熔融流體附近的微細(xì)粉末均附著其上。本發(fā)明所采用的熔融包覆是利用熔融基質(zhì)材料的粘附性在核心顆粒表面上形成含有微細(xì)粉末的包衣(覆蓋)層的技術(shù)。微細(xì)粉末的平均粒徑根據(jù)待熔融包覆的核心顆粒的粒徑而變，但通常小于核心顆粒的直徑。一般選擇為約20pm或更小，優(yōu)選約l-約15pm，更優(yōu)選約1-約lOpm。核心顆粒和微細(xì)粉末的混合比可以根據(jù)所希望的藥物釋放速率、核心顆粒直徑和藥物持續(xù)釋放顆粒成品所希望的顆粒直徑來(lái)確定。微細(xì)粉末的通常用量為每100重量份核心顆粒中約5-約50重量份，優(yōu)選約10-約50重量份，更優(yōu)選約10-約45重量份。熔融包覆可以根據(jù)已知方法進(jìn)行。例如，微細(xì)粉末可以與上述獲得的核心顆粒混合并在攪拌的同時(shí)加熱。加熱溫度為基質(zhì)材料的熔點(diǎn)(Tm)或軟化點(diǎn)(Ts)附近，即約T。短語(yǔ)"約T"是指(T-i5)'c-rc，優(yōu)選(T-io)'c-rc。例如，當(dāng)基質(zhì)材料由脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸甘油酯組成時(shí)，"約T"是指約4(TC-約90°C，優(yōu)選約45°C-約80'C。熔融包覆的持續(xù)時(shí)間取決于生產(chǎn)規(guī)模，通常為約5分鐘-約5小時(shí)。在本發(fā)明中，以微細(xì)粉末熔融包覆核心顆粒可以利用攪拌(攪拌法)或流化床(流化床法)來(lái)進(jìn)行。當(dāng)在攪拌的同時(shí)進(jìn)行包覆時(shí)，可以使用傳統(tǒng)混合機(jī)/造粒機(jī)。當(dāng)在流化床中進(jìn)行包覆時(shí)，可以使用傳統(tǒng)的流化床造粒機(jī)。在流化床中，為了將核心顆粒加熱至其熔點(diǎn)溫度附近，需要溫度高于其熔點(diǎn)的熱空氣，并且由于流化床設(shè)備的高溫(側(cè)壁、底部孔眼部分等)，核心顆粒熔化、附著在設(shè)備上并簇集，導(dǎo)致降低產(chǎn)率。此外，為了持續(xù)藥物釋放的目的，有時(shí)實(shí)際上不可能將粉末緊密且完全固定在核心顆粒上。相反，當(dāng)采用攪拌法時(shí)，混合器的容器溫度(夾套溫度)可以如所希望的那樣控制在基本等于核心顆粒溫度的溫度下。此外，通過(guò)將冷卻水導(dǎo)入夾套，可以快速冷卻整個(gè)設(shè)備。因此，核心顆粒幾乎不會(huì)過(guò)熱，徹底防止核心顆粒由于熔化和附著至側(cè)壁而聚結(jié)。熔融包覆后的核心顆粒為球狀并且通常平均粒徑為450pm或更小，優(yōu)選約400pm或更小，更優(yōu)選約30-約400nm，尤其優(yōu)選約50-約350pm。所得熔融包覆顆粒是圍繞其核心顆粒具有含微細(xì)粉末的包衣層的茶堿持續(xù)釋放顆粒。熱后處理雖然上述所得熔融包覆顆?？梢灾苯佑糜诤罄m(xù)過(guò)程，但優(yōu)選在此之前對(duì)熔融包覆顆粒進(jìn)行熱處理。熱處理?xiàng)l件為溫度約40"C-基質(zhì)材料的熔點(diǎn)(軟化點(diǎn))附近，在此溫度下熔融包覆顆粒不熔化和簇集并持續(xù)2-48小時(shí)(優(yōu)選約3-約24小時(shí))。由于該熱處理，基質(zhì)材料的結(jié)晶轉(zhuǎn)變可以增加和完成，從而使所得產(chǎn)物的藥物活性物質(zhì)的釋放性能夠得以穩(wěn)定，甚至在長(zhǎng)時(shí)間貯存之后保持穩(wěn)定和長(zhǎng)期的藥物活性物質(zhì)釋放。具體而言，熔融包覆之后，在夾套混合器、夾套旋渦混合器或流化床中進(jìn)行前述熱處理。加熱方法不限。加熱溫度根據(jù)基質(zhì)材料的成分而變。例如，熱處理含有硬脂酸聚甘油酯和硬脂酸甘油酯的系統(tǒng)可以在約40-約5(TC下進(jìn)行，對(duì)于含有山崳酸聚甘油酯和山崳酸甘油酯的系統(tǒng)，熱處理可以在約40-約60'C下進(jìn)行，有時(shí)約45-約55'C是有效的。對(duì)于藥物制劑如公開(kāi)于日本專利公開(kāi)No.2893191中的藥物制劑，即包含通過(guò)噴霧冷卻造粒藥學(xué)活性物質(zhì)和脂肪酸聚甘油酯與脂質(zhì)混合物的熔融混合物得到的核心顆粒的藥物制劑，當(dāng)該藥物制劑貯存在40或50。C下一段時(shí)間后，藥學(xué)活性物質(zhì)的釋放速率隨時(shí)間而下降。只要脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是50/50-90/10，就可觀察到該現(xiàn)象。換言之，當(dāng)脂肪酸聚甘油酯與甚至是少量的脂肪酸甘油酯或其他脂質(zhì)組合使用時(shí)，高溫貯存期間的結(jié)晶轉(zhuǎn)變發(fā)生，從而改變藥學(xué)活性物質(zhì)釋放速率。相反，由于熔融包覆顆粒的結(jié)晶轉(zhuǎn)變可以通過(guò)主動(dòng)熱處理而增強(qiáng)和完成，因此本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒即使在長(zhǎng)期貯存后也具有穩(wěn)定可控的茶堿釋放性(參見(jiàn)例如試驗(yàn)實(shí)施例4)。B-4.稀釋過(guò)程由上述"B-3.熔融包覆"得到的持續(xù)藥物釋放藥物制劑可進(jìn)行稀釋過(guò)程。該稀釋過(guò)程如以上"A-4.稀釋過(guò)程"所述。稀釋加工之后的藥物持續(xù)釋放顆粒的平均粒徑為約50(Vm或更小、優(yōu)選410pm或更小、更優(yōu)選約30-約350nm，尤其優(yōu)選約50-約350|_im。.此外，本發(fā)明的藥物持續(xù)釋放顆粒具有保留藥物活性物質(zhì)延時(shí)釋放(溶解性)的特性。例如，當(dāng)對(duì)應(yīng)于100mg藥物活性物質(zhì)的持續(xù)釋放顆粒根據(jù)日本藥典，第14版，溶解試驗(yàn)(第二種方法，槳葉法)，在75rpm的攪拌速度下使用水或0.5。/。的聚山梨糖醇酯水溶液作為測(cè)試溶液進(jìn)行茶堿溶解實(shí)驗(yàn)時(shí)，2小時(shí)溶解速率為約15-55%，4小時(shí)溶解速率為約25-70%，6小時(shí)溶解速率為約50-95%。優(yōu)選的是，2小時(shí)溶解速率為約20-50%，4小時(shí)溶解速率為約30-65%，6小時(shí)溶解速率為約55-90%。本發(fā)明的藥物持續(xù)釋放顆?？捎米骼绶勰?、微細(xì)粉末、粒劑、干糖漿、片劑、膠囊等形式的藥物制劑。本發(fā)明最佳實(shí)施方式以下給出實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限于這些實(shí)施例。除非另有說(shuō)明，表中符號(hào)"％"表示"重量％"，。<實(shí)施例所用成分>茶堿PoemB-100:RikenVitaminCo.，Ltd.，山崳酸甘油單酯PoemB-200:RikenVitaminCo.,Ltd.,山崳酸甘油酯(包括單酯和二酯)單硬脂酸甘油酯P-IOO:RikenVitaminCo.,Ltd.,單硬脂酸甘油酯J-46B:RikenVitaminCo.,Ltd.,六山崳酸四甘油酯TR-HB:RikenVitaminCo.,Ltd.,山崳酸三甘油半酯TR-FB:RikenVitaminCo.,Ltd.,山崳酸三甘油全酯TR-2B:RikenVitaminCo.,Ltd.,單山崳酸三甘油酯DI-FB:RikenVitaminCo.,Ltd.,山崳酸二甘油全酯DDB-750:SakamotoYakuhinKogyoCo.,Ltd.,七山崳酸十甘油酯HB-750:SakamotoYakuhinKogyoCo.,Ltd.,十二山崳酸十甘油酯乙基纖維素(EC)(7cps):DowChemicalCompany,乙基纖維素7cps乙基纖維素(EC)(10cps)-FP:DowChemicalCompany,乙基纖維素lOcps-FP滑石輕無(wú)水硅酸蔗糖(磨細(xì)的)D-甘露醇聚山梨糖醇80十二烷基硫酸鈉試驗(yàn)實(shí)施例1(通過(guò)加入EC降低熔融混合物的粘度)加熱和熔化脂肪酸聚甘油酯，必要的話，還有脂肪酸甘油酯。使用均化機(jī)將藥物(茶堿、西洛他唑或葛帕沙星)分散在其中。利用粘度計(jì)模式C測(cè)量熔融混合物的粘度。.同樣，熔融混合物以相同方式制備，除了另外添加EC(7cps)或醋酸纖維素。同樣測(cè)量這些熔融混合物的粘度。下表1-6示出實(shí)施例1-12、比較例1-9和參考例1-7的結(jié)果。表l比較例l實(shí)施例l比較例2實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表2比較例3實(shí)施例5比較例4實(shí)施例6實(shí)施例7實(shí)施例8<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表3比較例5實(shí)施例9實(shí)施例IO實(shí)施例ll實(shí)施例12<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>粘度(mPa.S)1,160480460540880表4<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>當(dāng)考慮表1所示比較例1和實(shí)施例1以及表2所示比較例3和實(shí)施例5時(shí)，乙基纖維素在減低粘度方面的作用是明顯的。換言之，當(dāng)基質(zhì)材料只由脂肪酸聚甘油酯(TR-HB或HB-750)組成時(shí)，熔融混合物表現(xiàn)出高粘度(比較例1中為4000，比較例3中為3800)。因此，難以將藥物均勻分散在各基質(zhì)中。相反，當(dāng)加入少量EC時(shí)，熔融混合物的粘度大大下降(實(shí)施例1中為2000，實(shí)施例5中為1600)。根據(jù)表1所示比較例2和實(shí)施例2-4的結(jié)果和表2所示比較例4和實(shí)施例6-8的結(jié)果，當(dāng)基質(zhì)材料由脂肪酸聚甘油酯(TR-HB或HB-750)和山崳酸甘油酯(B-IOO)組成時(shí)，熔融混合物表現(xiàn)出高粘度。然而，當(dāng)加入少量EC時(shí)，熔融混合物的粘度大大下降。根據(jù)表1-3所示的結(jié)果，優(yōu)選以相對(duì)于熔融混合物的特定比例加入EC。當(dāng)EC用量過(guò)量時(shí)，粘度上升。換言之，當(dāng)包含在熔融混合物中的茶堿、脂肪酸聚甘油酯和根據(jù)需要的脂肪酸甘油酯的比例恒定時(shí)，加入特定比例的EC可以觀察到熔融混合物粘度的明顯下降。.如表4所示，當(dāng)用醋酸纖維素代替EC時(shí)，未觀察到熔融混合物粘度的下降。如表5和6所示，當(dāng)用其它藥學(xué)活性物質(zhì)(西洛他唑和葛帕沙星)即代替茶堿時(shí)，未觀察到熔融混合物粘度的下降。亦即，僅當(dāng)將EC加入到含有脂肪酸聚甘油酯和茶堿的熔融混合物中時(shí)，熔融混合物的粘度才下降。當(dāng)將EC加入含茶堿以外藥物的熔融混合物中時(shí)，和將乙基纖維素以外的聚合物加入含茶堿的熔融混合物中時(shí)，沒(méi)有觀察到粘度的下降。實(shí)施例13-18(核心顆粒的制備)根據(jù)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1的結(jié)果，實(shí)施例13的核心顆粒制備如下加熱和熔化6750g山崳酸三甘油半酯(羥基值130，商品名TR-HB)和1800g單山崳酸甘油酯(羥基值280，商品名PoemB-IOO)，并將450g乙基纖維素(7cps，DowChemicalCompany生產(chǎn))和6000g茶堿混入其中，得到15kg熔融混合物。將該熔融混合物通過(guò)在噴霧器上配備有直徑2.5米的轉(zhuǎn)盤的噴霧冷卻機(jī)(ODT-25，OkawaraMfgCo.,Ltd.制造)，在15000rpm的速度下噴霧冷卻，并且將所得顆粒用355)am篩進(jìn)行篩分，從而得到平均粒徑為130pm的含茶堿核心顆粒。根據(jù)表7所示結(jié)果，實(shí)施例14-18按照與實(shí)施例13相同的方法制備類似的核心顆粒。在所有情況下，熔融混合物均可以有效混合，并且得到其中成分均勻分散的含茶堿的核心顆粒。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>試驗(yàn)實(shí)施例2(羥基值與靜電附著的關(guān)系)使用不含藥學(xué)活性物質(zhì)的低熔點(diǎn)物質(zhì)的顆粒作為核心顆粒，研究熔融包覆過(guò)程中羥基值與核心顆粒靜電附著的關(guān)系。將低熔點(diǎn)物質(zhì)(750g)和滑石(105g)的顆粒裝入夾套高剪切混合機(jī)/造粒機(jī)(垂直造粒機(jī)，F(xiàn)M-VG-05，Powrex公司制造)，并且在攪拌的同時(shí)以?shī)A套溫度約7(TC加熱，從而進(jìn)行熔融包覆。當(dāng)滑石的微細(xì)粉末消失時(shí)，在夾套中加入水來(lái)冷卻，從而得到參考例8的熔融包覆顆粒。對(duì)于參考例9-11和比較參考例1和2，以上述相同方法進(jìn)行熔融包覆。核心顆粒靜電附著在造粒機(jī)內(nèi)壁的程度示于表8。表8示出在比較參考例1和2的熔融包覆中，顆粒的羥基值低，核心顆粒在造粒<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例19-21(熔融包覆滑石+EC)根據(jù)試驗(yàn)實(shí)施例2的結(jié)果，將實(shí)施例17中得到的750g核心顆粒、18g乙基纖維素(10cps-FP，DowChemicalCompany生產(chǎn))禾Q162g滑石裝入夾套高剪切混合機(jī)/造粒機(jī)(垂直造粒機(jī)，F(xiàn)M-VG-05，Powrex公司制造)，并且在攪拌的同時(shí)以?shī)A套溫度約7(TC加熱，從而進(jìn)行熔融包覆。當(dāng)滑石和EC已附著在核心顆粒上時(shí)，通過(guò)降低夾套溫度來(lái)冷卻顆粒，從而得到熔融包覆顆粒。在加入并混合輕無(wú)水硅酸之后，所得顆粒用355pm篩進(jìn)行篩分，從而得到實(shí)施例19的持續(xù)釋放顆粒。對(duì)于實(shí)施例20和21，以上述相同方法進(jìn)行熔融包覆。在實(shí)施例19-21的熔融包覆過(guò)程中，根本不發(fā)生核心顆粒在造粒機(jī)內(nèi)壁上的靜電附著，得到約99%的產(chǎn)率。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實(shí)施例22-32(熔融包覆滑石)使用表10和11中所示的配方，將核心顆粒(750g)和滑石裝入夾套高剪切混合機(jī)/造粒機(jī)(垂直造粒機(jī)，F(xiàn)M-VG-05，Powrex公司制造)，并且在攪拌的同時(shí)以?shī)A套溫度約7(TC加熱，從而進(jìn)行熔融包覆。當(dāng)滑石已附著在核心顆粒上時(shí)，通過(guò)降低夾套溫度來(lái)冷卻顆粒，從而得到熔融包覆顆粒。在加入并混合輕無(wú)水硅酸之后，所得顆粒用355pm篩進(jìn)行篩分，從而得到持續(xù)釋放顆粒。在實(shí)施例22-32的熔融包覆過(guò)程中，根本不發(fā)生核心顆粒在造粒機(jī)內(nèi)壁上的靜電附著，得到約99%的產(chǎn)率。在表10和11中，"滑石(％)"是指滑石包衣相對(duì)于核心顆粒重量的重量％。表l0<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表l1<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例33-36(熔融包覆滑石)使用表12中所示的配方，將核心顆粒(750g)和滑石裝入夾套高剪切混合機(jī)/造粒機(jī)(垂直造粒機(jī)，F(xiàn)M-VG-05，Powrex公司制造)，并且在攪拌的同時(shí)以?shī)A套溫度約70'C加熱，從而進(jìn)行熔融包覆。當(dāng)滑石已附著在核心顆粒上時(shí)，通過(guò)降低夾套溫度來(lái)冷卻顆粒，從而得到熔融包覆顆粒。在加入并混合輕無(wú)水硅酸之后，所得顆粒用355pm篩進(jìn)行篩分，從而得到持續(xù)釋放顆粒。在實(shí)施例33-36的熔融包覆過(guò)程中，根本不發(fā)生核心顆粒在造粒機(jī)內(nèi)壁上的靜電附著，得到約99%的產(chǎn)率。在表12中，"滑石(％)"是指滑石包衣相對(duì)于核心顆粒重量的重量％。表l2<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>比較例17(具有低羥基值的基質(zhì)材料)加熱和熔化山崳酸三甘油全酯TR-FB(8400g，羥基值15)，與1200gEC和6400g茶堿混合，通過(guò)噴霧冷卻造粒，從而得到平均粒徑130pm的核心顆粒。將這些核心顆粒(700g)和滑石(350g)裝入夾套高剪切混合機(jī)/造粒機(jī)(垂直造粒機(jī)，F(xiàn)M-VG-05，Powrex公司制造)，并且在攪拌的同時(shí)以?shī)A套溫度約70。C加熱，從而進(jìn)行熔融包覆。加熱過(guò)程中，滑石在徹底附著在核心顆粒上之前，靜電附著在造粒機(jī)的內(nèi)壁上。當(dāng)繼續(xù)加熱和攪拌時(shí)，核心顆粒熔化并附著在內(nèi)壁上，得到顆粒沒(méi)有完全熔融包覆。試驗(yàn)實(shí)施例3使用比較例17所得的熔融包覆顆粒進(jìn)行溶解試驗(yàn)。該溶解試驗(yàn)根據(jù)日本藥典，第14版，溶解試驗(yàn)(第二種方法，槳葉法)進(jìn)行。試驗(yàn)條件包括槳葉攪拌速度75rpm，試驗(yàn)溶液900ml0.5%的聚山梨糖醇酯80水溶液，和樣品茶堿對(duì)應(yīng)于100mg茶堿的特定藥物制劑。圖1示出結(jié)果。由圖1清楚可見(jiàn)，比較例17的熔融包覆顆粒沒(méi)有表現(xiàn)出可控(持續(xù))的茶堿釋放。試驗(yàn)實(shí)施例4(熱處理)將實(shí)施例28所得的熔融包覆顆粒在50'C下進(jìn)行12小時(shí)的熱處理，隨后冷卻至室溫。將這些顆粒裝入玻璃瓶中并在5(TC貯存2個(gè)月。在熱處理后立刻(貯存前)、貯存1個(gè)月后和貯存2個(gè)月后對(duì)顆粒進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果示出je存前(熱處理后)和貯存后的顆粒的釋放速率沒(méi)有明顯不同(見(jiàn)圖2)。前述溶解試驗(yàn)根據(jù)日本藥典，第14版，溶解試驗(yàn)(第二種方法，槳葉法)，在與試驗(yàn)實(shí)施例3相同的條件下進(jìn)行。相反，將實(shí)施例25得到的未熱處理的熔融包覆顆粒裝入玻璃瓶中并在40或50'C下貯存。如圖3所示，熔融包覆后(貯存前)、貯存2周后和貯存1月后的顆粒如上進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果表明與貯存前的顆粒相比，貯存后的顆粒的溶解速率表現(xiàn)出下降。這可能是因?yàn)槿廴诎差w粒的基質(zhì)材料在貯存期間發(fā)生結(jié)晶轉(zhuǎn)變所致。此外，將實(shí)施例28所得的未熱處理的熔融包覆顆粒裝入玻璃瓶中并在40或50'C下貯存。如圖4所示，熔融包覆后(貯存前)、貯存2周后和貯存1月后的顆粒如上進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果表明與貯存前的顆粒相比，貯存后的顆粒的溶解速率表現(xiàn)出下降。這可能是因?yàn)槿廴诎差w粒的基質(zhì)材料在貯存期間發(fā)生結(jié)晶轉(zhuǎn)變所致。試驗(yàn)實(shí)施例5(利用攪拌法和流化床法的熔融包覆)將實(shí)施例16所得的核心顆粒(800g)和滑石(160g)裝入流化床造粒機(jī)(MP-Ol，Powrex公司制造)，進(jìn)行熔融包覆。供應(yīng)75-90'C的空氣以加熱和流化。在產(chǎn)品被加熱至67'C之后，將空氣供應(yīng)加熱器關(guān)閉并逐漸冷卻，從而得到熔融包覆顆粒。當(dāng)取出這些顆粒時(shí)，觀察到熔融物質(zhì)附著在容器下部的孔眼部分上，并且存在許多粗糙顆粒。將回收顆粒用355^im篩進(jìn)行篩分并與1.5g輕無(wú)水硅酸混合，以得到本發(fā)明的流化床熔融包覆的顆粒。將利用攪拌法熔融包覆的實(shí)施例28的顆粒和利用流化床法熔融包覆的前述顆粒進(jìn)行溶解試驗(yàn)。溶解試驗(yàn)根據(jù)日本藥典，第14版，溶解試驗(yàn)(第二種方法，槳葉法)，在與試驗(yàn)實(shí)施例3相同的條件下進(jìn)行。圖5示出結(jié)果。如圖5所示，與利用流化床法熔融包覆的顆粒相比，利用攪拌法熔融包覆的實(shí)施例28的顆粒表現(xiàn)出明顯增強(qiáng)的持續(xù)茶堿釋放。實(shí)施例37(稀釋過(guò)程)將實(shí)施例27得到的熔融包覆顆粒(290.5g)、蔗糖(100.5g)和D-甘露醇(70g)裝入流化床造粒機(jī)(MP-Ol，Powrex公司制造)，使用蔗糖水溶液作為粘合劑溶液來(lái)進(jìn)行流化床造粒。所得顆粒經(jīng)干燥、以850pm篩篩分和與0.5g輕無(wú)水硅酸混合，從而得到本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒。實(shí)施例38(稀釋過(guò)程)將實(shí)施例32得到的熔融包覆顆粒Gl3g)、蔗糖(90g)和D-甘露醇(55g)裝入流化床造粒機(jī)(MP-Ol，Powrex公司制造)，使用80g蔗糖和2g聚山梨糖醇酯80的水溶液作為粘合劑溶液來(lái)進(jìn)行流化床造粒。所得顆粒經(jīng)干燥、以850)am篩篩分和與0.5g輕無(wú)水硅酸混合，從而得到本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒。實(shí)施例39(稀釋過(guò)程)將實(shí)施例28得到的熔融包覆顆粒(300.5g)、蔗糖(95g)和D-甘露醇(63.5g)裝入流化床造粒機(jī)(MP-Ol，Powrex公司制造)，使用120g蔗糖和1.5g聚山梨糖醇酯80的水溶液作為粘合劑溶液來(lái)進(jìn)行流化床造粒。所得顆粒經(jīng)干燥、以850pm篩篩分和與0.5g輕無(wú)水硅酸混合，從而得到本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒。實(shí)施例40(稀釋過(guò)程)將實(shí)施例29得到的熔融包覆顆粒G00.5g)、蔗糖(105g)和D-甘露醇(73.5g)裝入流化床造粒機(jī)(MP-Ol，Powrex公司制造)，使用40g蔗糖和lg聚山梨糖醇酯80的水溶液作為粘合劑溶液來(lái)進(jìn)行流化床造粒。所得顆粒經(jīng)干燥、以850iam篩篩分和與0.5g輕無(wú)水硅酸混合，從而得到本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒。實(shí)施例41(稀釋過(guò)程)將實(shí)施例31得到的熔融包覆顆粒(288g)、蔗糖(101.5g)和D-甘露醇(80g)裝入流化床造粒機(jī)(MP-Ol，Powrex公司制造)，使用30g蔗糖和0.5g十二垸基硫酸鈉的水溶液作為粘合劑溶液來(lái)進(jìn)行流化床造粒。所得顆粒經(jīng)干燥、以850pm篩篩分和與0.5g輕無(wú)水硅酸混合，從而得到本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒。實(shí)施例42(稀釋過(guò)程)將實(shí)施例33得到的熔融包覆顆粒(313g)、蔗糖(100g)和D-甘露醇(81.5g)裝入流化床造粒機(jī)(MP-Ol，Powrex公司制造)，使用4%的羥丙基纖維素水溶液作為粘合劑溶液來(lái)進(jìn)行流化床造粒。所得顆粒經(jīng)干燥、以850pm篩篩分和與0.5g輕無(wú)水硅酸混合，從而得到本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒。本說(shuō)明書(shū)中所引用的所有參考文獻(xiàn)均通過(guò)引用并入本文。本發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明的茶堿持續(xù)釋放顆粒的制備方法，通過(guò)將乙基纖維素加入脂肪酸聚甘油酯和茶堿的熔融混合物中，來(lái)降低熔融混合物的粘度。從而增強(qiáng)混合效率。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法，采用通過(guò)攪拌進(jìn)行的熔融包覆可以高產(chǎn)率生產(chǎn)所希望的熔融包覆顆粒，而不像在流化床熔融包覆中那樣，沒(méi)有熔融物質(zhì)附著在設(shè)備壁上。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法，熔融包覆顆?？山?jīng)歷熱處理，以增強(qiáng)和完成結(jié)晶轉(zhuǎn)變，使得能夠生產(chǎn)釋放速率不隨時(shí)間改變的穩(wěn)定藥物制劑。根據(jù)前述方法得到的本發(fā)明茶堿持續(xù)釋放顆粒是其中茶堿均勻分散的均勻基質(zhì)配方，其具有優(yōu)異的持續(xù)藥物釋放性(溶解性)和出色的貯存穩(wěn)定性。此外，其有效掩蓋藥物的不愉快味道。另外，在本發(fā)明中，使用具有特定羥基值的基質(zhì)材料。因此，當(dāng)通過(guò)熔融包覆將微細(xì)粉末涂覆到核心顆粒上時(shí)，有效防止由于基質(zhì)材料而發(fā)生的核心顆粒靜電在混合機(jī)/造粒機(jī)的內(nèi)壁上的附著，使得可以高效生產(chǎn)具有持續(xù)藥物釋放的顆粒狀藥物制劑。權(quán)利要求1.一種制備藥物持續(xù)釋放顆粒的方法，包括通過(guò)熔融包覆將微細(xì)粉末涂覆于含有藥學(xué)活性物質(zhì)和基質(zhì)材料的核心顆粒上，所述基質(zhì)材料的羥基值為60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括加熱藥學(xué)活性物質(zhì)和羥基值為60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)材料，以得到液化混合物；通過(guò)噴霧冷卻將所述液化混合物造粒，得到球狀核心顆粒；和通過(guò)熔融包覆，將微細(xì)顆粒涂覆在核心顆粒上。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述熔融包覆在基質(zhì)材料的熔點(diǎn)或軟化點(diǎn)附近溫度下進(jìn)行。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述基質(zhì)材料具有約80-約350的羥基值。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，還包括在熔融包覆之后進(jìn)行熱處理的步驟。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，還包括在熔融包覆之前，對(duì)核心顆粒進(jìn)行熱處理的步驟。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的方法，其中所述熱處理在約4(TC至基質(zhì)材料的熔點(diǎn)或軟化點(diǎn)附近的溫度下進(jìn)行。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是脂肪酸聚甘油半酯。9.根據(jù)權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是山崳酸三甘油半酯。10.通過(guò)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法得到的藥物持續(xù)釋放顆粒。11.一種顆粒，包含藥學(xué)活性物質(zhì)和羥基值為60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)材料，所述藥學(xué)活性物質(zhì)均勻分散在整個(gè)基質(zhì)材料中。12.—種藥物持續(xù)釋放顆粒，每一所述顆粒包含作為核心顆粒的權(quán)利要求11的顆粒和含微細(xì)粉末并形成在核心顆粒周圍的包衣層。全文摘要提供茶堿持續(xù)釋放顆粒，其是包含脂肪酸聚甘油酯作為基質(zhì)的茶堿持續(xù)釋放顆粒，具有均勻的核心顆粒結(jié)構(gòu)，可有效掩蓋藥物的不愉快味道，并且具有控制藥物釋放(溶出)的優(yōu)異性能和高貯存穩(wěn)定性。更具體而言，提供一種茶堿持續(xù)釋放顆粒的制備方法，其特征在于包括加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質(zhì)、茶堿和乙基纖維素，以得到液體混合物；噴霧冷卻液體混合物得到平均粒徑為250μm或更小的球狀核心顆粒；然后用微粉末等熔融包覆核心顆粒。文檔編號(hào)A61K9/14GK101219115SQ200810006798公開(kāi)日2008年7月16日申請(qǐng)日期2004年6月17日優(yōu)先權(quán)日2003年6月27日發(fā)明者友平裕三申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社