專利名稱：苯甲?；鶉}嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物， 其中R1、R2各自獨(dú)立地代表H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、F、Cl或A’2N-(CH2)n-O-，R1和R2一起代表-O-CH2-O-，R3、R4各自獨(dú)立地代表H、A、鹵素、OH、OA、NO2、NHA、NA2、CN、COOH、COOA、NHCOA、NHSO2A或NHCOOA，R5、R6各自獨(dú)立地代表H或C1-6烷基，A是可以被1-5個(gè)F和/或Cl原子取代的C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C5-10亞烷基環(huán)烷基或C2-8鏈烯基，A’是1、2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，n是1、2、3或4，鹵素是F、Cl、Br或I。
在例如J.Med.Chem.38，4878(1995)中描述了1-苯甲酰基四氫噠嗪作為黃體酮受體配位體。
類似的化合物也在DE19632549A1中公開。
本發(fā)明的目的是尋找有價(jià)值的新化合物，特別是可以用作制備藥物的化合物。
發(fā)現(xiàn)通式I化合物和它們的鹽和溶劑化物非常有藥物價(jià)值并有很好的耐受性。
特別是，它們顯示了對磷酸二酯酶IV的選擇性抑制，這與細(xì)胞內(nèi)cAMP的增加有關(guān)(N.Sommer等，天然藥物，1，244-248(1995))。
PDE IV的抑制可以被監(jiān)測，例如類似C.W.Davis在Biochim.Biophys.Acta 797，354-362(1984)的方法。
本發(fā)明化合物可用于治療哮喘疾病。PDE IV抑制劑的抗哮喘作用被例如T.J.Torphy等，在Thorax，46，512-523(1991)中描述并通過例如T.Olsson，Acta allergologica26，438-447(1971)的方法測定。
因?yàn)閏AMP抑制破骨細(xì)胞并刺激破骨細(xì)胞(S.Kasugai等，M681和K.Miyamoto，M682，美國骨和礦物研究學(xué)會(huì)18屆年會(huì)，1996)，所以本發(fā)明化合物可以用于治療骨質(zhì)疏松。
此化合物還顯示了對TNF(腫瘤壞死因子)產(chǎn)生的對抗作用，因此適用于過敏性和炎性疾病、自身免疫疾病的治療，例如風(fēng)濕病樣關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、可羅恩氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、移植排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)和膿毒病。
本發(fā)明的化合物的抗炎性作用和它們對于治療例如自身免疫的療效例如多發(fā)性硬化或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可以通過類似N.Sommer等，天然藥物1，244-248(1995)或L.Sekut等，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)方法測定。
本發(fā)明化合物可以用于惡病質(zhì)的治療。抗惡病質(zhì)作用可以通過惡病質(zhì)TNF-依賴模型試驗(yàn)(P.Costelli等，J.Clin.Invest.95，2367ff.(1995)；J.M.Argiles等，Med.Res.Rev.17，477ff(1997))。
PDE IV抑制劑也可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長并適于治療腫瘤(D.Marko等，Cell Biochem.Biophys.28，75ff.(1998))。PDEIV抑制劑對腫瘤的治療在例如WO9535281、WO9517399或WO9600215中描述。
PDE IV抑制劑可以防止膿毒病模型的死亡，因此適用于膿毒病的治療(W.Fischer等，Biochem.Pharmacol.45，2399ff.(1993))。
它們進(jìn)一步可用于治療記憶疾病，粥樣硬化、特應(yīng)性皮炎和AIDS。
PDE IV抑制劑關(guān)于哮喘、炎性疾病、糖尿病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、AIDS、惡病質(zhì)、腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移的治療在例如EP779291中描述。
通式I化合物可以用作人用藥物活性化合物和獸用藥物。它們可以進(jìn)一步用作藥物活性化合物制備的中間體。
本發(fā)明涉及通式I的化合物和按權(quán)利要求1的通式I化合物和它們的鹽和溶劑化物的制備方法，特征在于通式II的化合物與通式III的化合物反應(yīng) 其中R1和R2定義如上， 其中R3、R4、R5、R6定義如權(quán)利要求1，和L是Cl、Br、OH或反應(yīng)性酯化OH基，或通式IV化合物與通式V的化合物反應(yīng) 其中R1、R2和R5如權(quán)利要求1定義， 其中R3、R4、R6如權(quán)利要求1定義，和L是Cl、Br、OH或反應(yīng)性酯化OH基，或通式VI化合物與通式VII的化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R5和R6如權(quán)利要求1定義， 其中R3、R4如權(quán)利要求1定義，和L是Cl、Br、OH或反應(yīng)性酯化OH基，和/或用酸處理通式I堿性化合物，將其轉(zhuǎn)變成鹽。
通式I化合物的溶劑化物是指惰性溶劑分子與通式I化合物的加成物，這是它們相互吸引的結(jié)果。溶劑化物如單-或二水合物或醇化物。
以上和以下R1、R2、R3、R4、R5、R6和L如果不特別地另外說明，如通式I、II、III、IV、V、VI和VII中的定義。
A優(yōu)選烷基，更優(yōu)選被1-5個(gè)氟和/或氯原子取代的烷基，更優(yōu)選環(huán)烷基。
在上式中，烷基優(yōu)選有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的非支鏈烷基，優(yōu)選1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子，并優(yōu)選甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，更優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還優(yōu)選正戊基、新戊基、異戊基或正己基。特別優(yōu)選基、乙基、三氟甲基、丙基、異丙基、丁基、正戊基、正己基或正癸基。
優(yōu)選3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)丁基，更優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基和環(huán)庚基；特別優(yōu)選環(huán)戊基。
鏈烯基優(yōu)選烯丙基、2-或3-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基；更優(yōu)選4-戊烯基、異戊烯基或5-己烯基。
亞烷基優(yōu)選非支鏈并優(yōu)選亞甲烷基或亞乙烷基，更優(yōu)選亞丙烷基或亞丁烷基。
優(yōu)選5-10個(gè)碳原子的亞烷基環(huán)烷基并優(yōu)選亞甲基環(huán)丙基、亞甲基環(huán)丁基，更優(yōu)選亞甲基環(huán)戊基、亞甲基環(huán)己基或亞甲基環(huán)庚基，還優(yōu)選亞乙基環(huán)丙基、亞乙基環(huán)丁基、亞乙基環(huán)戊基、亞乙基環(huán)己基或亞乙基環(huán)庚基、亞丙基環(huán)戊基、亞丙基環(huán)己基、亞丁基環(huán)戊基或亞丁基環(huán)己基。
A’優(yōu)選甲基、乙基、丙基或丁基。
N優(yōu)選2或3。
鹵素優(yōu)選F、Cl或Br和也可以是I。
R1和R2可以相同或不同并在苯環(huán)的3-或4-位。它們例如彼此獨(dú)立地為羥基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2-CH3、F、Cl、Br或I或一起為亞甲基二氧基。優(yōu)選它們?yōu)榧籽趸⒁已趸?、丙氧基、環(huán)戊氧基或氟-、二氟-或三氟甲氧基、或1-氟-、2-氟-、1，2-二氟-、2，2-二氟-、1，2，2-三氟-或2，2，2-三氟乙氧基.
R1特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基、環(huán)戊氧基或異丙氧基。
R2特別優(yōu)選甲氧基或乙氧基。
R3優(yōu)選A、F、Cl、Br或I、羥基、烷氧基、苯氧基、硝基、烷氨基、環(huán)烷氨基、二烷氨基、烷基環(huán)烷基氨基、NHCO烷基、NHCO環(huán)烷基、NHSO2烷基、NHSO2環(huán)烷基、NHCOO烷基或NHCOO環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基的定義如上。特別優(yōu)選R3是硝基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或癸氧基、Cl或F、NCOOCH3、NCOOC2H5、NSO2CH3、NCOCH3或NCOCH(CH3)2。
R3特別優(yōu)選在苯環(huán)的3-或4-位。R4優(yōu)選是H。
被R3/R4取代的苯環(huán)優(yōu)選為苯基、鄰-、間-或?qū)谆交?、?、間-或?qū)σ一交?、?、間-或?qū)Ρ交?、?、間-或?qū)Ξ惐交⑧?、間-或?qū)κ宥』交?、?、間-或?qū)?N，N-二甲氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)αu基苯基、鄰-、間-或?qū)籽趸交?、?、間-或?qū)σ已趸交?、?、間-或?qū)Ξ惐趸交?、?、間-或?qū)Χ⊙趸交?、?、間-或?qū)ξ煅趸交?、?、間-或?qū)貉趸交?、?、間-或?qū)镅趸交⑧?、間-或?qū)θ谆交?、?、間-或?qū)Ψ交?、?、間-或?qū)β缺交?、?、間-或?qū)︿灞交?、?、間-或?qū)σ阴０被交?、?、間-或?qū)Ξ惐驶被交?、?、間-或?qū)谆酋；被交⑧?、間-或?qū)σ一酋；被交?、?、間-或?qū)籽趸驶被交?、?、間-或?qū)σ已趸驶被交?，更?yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羥基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基。
R5、R6優(yōu)選獨(dú)立地為H或甲基。
在整個(gè)本發(fā)明中多次出現(xiàn)的所有基團(tuán)都可以相同或不同，即是互相獨(dú)立的。
本發(fā)明涉及那些特別是至少一個(gè)基團(tuán)是上述優(yōu)選的定義之一的通式I化合物。一些優(yōu)選化合物可以以下亞式Ia-Ih表示，其對應(yīng)于通式I并且其中的基團(tuán)沒有明確定義時(shí)是指同通式I的定義，但是其中在Ia中R1和R2各自獨(dú)立地代表OA；在Ib中R1和R2各自獨(dú)立地代表OA，A是1-10個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；在Ic中R1和R2各自獨(dú)立地代表OA，A是1-10個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R3、R4各自獨(dú)立地代表H、NO2、Cl、CF3、CN或OA；在Id中R1和R2各自獨(dú)立地代表OA，A是1-10個(gè)碳原子的烷基或3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R3、R4各自獨(dú)立地代表H、NO2、Cl、CF3、CN或OA，R5、R6各自獨(dú)立地代表H或甲基；在Ie中R1是OA或3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，R2是OA，A是1-6個(gè)碳原子的烷基，R3、R4各自獨(dú)立地代表H、NO2、Cl、CF3、CN、COOA或OA，R5、R6是H；在If中R1是OH、OA或3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，R2是OH或OA，A是1-6個(gè)碳原子的烷基，R3、R4各自獨(dú)立地代表H、NO2、Cl、CF3、CN、COOA或OA，R5、R6各自獨(dú)立地是H或A；在Ig中R1是OH、OA或3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基或A’N-(CH2)n-O-，R2是OH或OA，
A是1-6個(gè)碳原子的烷基，A’是1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，R3、R4各自獨(dú)立地代表H、NO2、Cl、CF3、CN、COOA或OA，R5、R6各自獨(dú)立地是H或A；n是2或3；在Ih中R1是OH、OA或3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基或A’N-(CH2)n-O-，R2是OH或OA，A是1-6個(gè)碳原子的烷基，A’是1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，R3、R4各自獨(dú)立地代表H、NO2、Cl、CF3、CN、COOA或OA，R5、R6是H；n是2或3；通式I化合物和制備它們的起始物，可以通過其它已知的方法制備，例如文獻(xiàn)方法(如Houben-Weyl標(biāo)準(zhǔn)方法，Methoden derorganischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，即反應(yīng)條件是已知的和適合于上述反應(yīng)。一些改變也是已知的，但不再具體敘述。
在通式II-IV化合物中，R1和R2如上定義，特別是優(yōu)選定義同上。
如果L是反應(yīng)活性的酯化了的羥基，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰基氧基(優(yōu)選甲磺?；趸?或6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰基氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋；趸?，還優(yōu)選2-萘磺?；趸?。
如果需要，起始物也可以就地制備，它們無需從反應(yīng)混合物中分離而立即繼續(xù)反應(yīng)以制備通式I化合物。
另一方面，也可以分步進(jìn)行反應(yīng)。
通式I化合物優(yōu)選通過通式II化合物與通式III化合物反應(yīng)獲得。
通式II和III的起始物在某些情況下是已知的。如果它們不是已知的，可以通過本身已知的方法制備。
具體地說，通式II化合物與通式III化合物在惰性溶劑的存在或不存在下，在約-20-約150℃，優(yōu)選20-100℃下進(jìn)行。
適合的惰性溶劑是例如烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或上述溶劑的混合物。
通式I化合物也可以通過通式IV和通式V化合物反應(yīng)制備。
作為規(guī)律起始物的通式IV和V化合物是已知的。如果不是已知的，它們可通過本身已知的方法制備。
在通式III、V和VII化合物中，-CO-L基是預(yù)活化的羧酸，優(yōu)選羧酸酰鹵。
通式IV化合物與通式V化合物的反應(yīng)在同通式II化合物與通式III化合物反應(yīng)的相同條件下進(jìn)行，涉及反應(yīng)時(shí)間、溫度和溶劑。
通式I化合物還可以通過通式VI化合物和通式VII化合物反應(yīng)制備。作為規(guī)律，通式VI和VII起始物是已知的。因此，例如通式VI的化合物在DE19826841中描述。如果不是已知的，它們可通過本身已知的方法制備。
通式VI化合物與通式VII化合物的反應(yīng)在相同條件下進(jìn)行，所涉及的反應(yīng)時(shí)間、溫度和溶劑同通式II化合物與通式III化合物的反應(yīng)條件。
用酸可將通式I的堿基轉(zhuǎn)變成酸加成鹽，例如將當(dāng)量的堿和酸在例如乙醇的惰性溶劑中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。此反應(yīng)可能的酸特別是那些制備可藥用鹽的酸。因此，可以使用的無機(jī)酸如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，和有機(jī)酸特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)單-或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸和十二烷基硫酸。與非藥用酸形成的鹽，如苦味酸鹽，可以用于分離和/或提純通式I化合物。
另一方面，如果需要，也可以從它們的鹽與堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀)釋放出通式I的游離堿。
本發(fā)明涉及作為藥物的通式I化合物和它們的可藥用鹽和溶劑化物。
本發(fā)明還涉及作為磷酸二酯酶IV抑制劑的通式I化合物和它們的可藥用鹽和溶劑化物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用通式I化合物和/或它們的可藥用鹽和/或溶劑化物制備藥物，特別是非化學(xué)方法。它們可以與適量的至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑混合，如果適合，與一種或多種其它活性化合物聯(lián)合使用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及含至少一種通式I化合物和/或一種藥用鹽和/或溶劑化物的藥物制劑。
這些制劑可以用于人用藥或獸藥。適用的賦形劑是適于胃腸(如口服)或胃腸外給藥或局部給藥且不與新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、糖類如果糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。特別是由于口服給藥的片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿、糖汁或滴劑，直腸給藥的栓劑，用于胃腸外給藥的溶液優(yōu)選油或水溶液和懸浮液、乳液或植入物，和用于局部給藥的軟膏、乳膏或粉末。新化合物也可凍干和以例如注射制劑的制備方法進(jìn)行凍干。此制劑可以滅菌和/或含例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物、著色劑、調(diào)味劑的輔助劑和/或一種或多種其它活性化合物如一種或多種維生素。
通式I化合物和它們的生理上可接受的鹽和溶劑化物可以用于因cAMP(環(huán)狀磷酸腺甙)水平升高導(dǎo)致的疾病以抑制或預(yù)防炎癥和肌肉松弛等。本發(fā)明PDE IV抑制劑特別適用于治療過敏性疾病、哮喘、慢性支氣管炎、過敏性濕疹、牛皮癬和其它皮膚病，炎癥、自身免疫疾病如風(fēng)濕病樣關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、可羅恩氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、移植排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移、膿毒病、記憶疾病、粥樣硬化和AIDS。
作為規(guī)律，本發(fā)明化合物給藥劑量優(yōu)選為1-500mg，特別優(yōu)選5-100mg每劑量單位。日劑量優(yōu)選約0.02-10mg/kg體重。對于每位患者的具體劑量取決于多種因素，例如所用化合物的療效、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間和給藥途徑、以及代謝途徑。對于特別嚴(yán)重的疾病可以使用聯(lián)合藥物治療。優(yōu)選口服給藥。
上述和下述的所有溫度都以℃表示。在以下實(shí)施例中，“慣用后處理”是指如果需要，加水，調(diào)整混合物，如果需要，根據(jù)終產(chǎn)物的構(gòu)成調(diào)節(jié)至pH2-10，并以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，硫酸鈉干燥和蒸發(fā)，并將殘余物通過硅膠色譜和/或結(jié)晶提純。實(shí)施例1用0.96g 4-硝基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷溶液處理2.2g 4-氨基-N-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-羰基]-苯基}苯甲酰胺(“A”)[在室溫下，在3.5g阮內(nèi)鎳的存在下，由4-硝基-N-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪基-1-羰基]-苯基}苯甲酰胺的150ml四氫呋喃溶液催化氫化制備]和0.6ml吡啶的70ml二氯甲烷溶液，并攪拌20小時(shí)。除去溶劑并將混合物以慣用方法處理。重結(jié)晶后，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-4H-1-噠嗪羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，熔點(diǎn)272℃。
以類似的方法通過“A”與苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)苯甲酰胺，熔點(diǎn)267℃；與3-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-硝基苯甲酰胺，熔點(diǎn)204℃；與2，4-二氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]苯基氨基羰基}苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)253℃；與3-氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)219℃；與4-氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)253℃；與3，4-二氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3，4-二氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)224℃；與4-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-三氟甲基苯甲酰胺，熔點(diǎn)262℃；以3-氨基-N-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-羰基]-苯基}苯甲酰胺(“B”)為起始物，以類似的方法得到以下化合物N-(3-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)苯甲酰胺，熔點(diǎn)146℃；N-(3-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-硝基苯甲酰胺，熔點(diǎn)228℃；N-(3-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-硝基苯甲酰胺，熔點(diǎn)245℃；N-(3-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)128℃；N-(3-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)207℃；N-(3-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)210℃；N-(3-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺，熔點(diǎn)208℃。
以類似的方法通過“A”與4-甲氧基羰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-甲氧基羰基苯甲酰胺，熔點(diǎn)248-250℃；與4-氰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-氰基羰基苯甲酰胺，熔點(diǎn)243-245℃；與2，4-二硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-2，4-二硝基基苯甲酰胺，熔點(diǎn)246-247℃；
與4-甲氧基羰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-甲氧基羰基苯甲酰胺，熔點(diǎn)248-250℃；與4-氟苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-氟甲基苯甲酰胺，與4-丁氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-丁氧基苯甲酰胺，與4-戊氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-戊氧基苯甲酰胺，與4-乙氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-乙氧基苯甲酰胺，與3，4-二甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，與3-甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-甲基苯甲酰胺，與3-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺。
類似地4-氨基-N-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-羰基]-苯基}苯甲酰胺(“C”)與苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)苯甲酰胺，熔點(diǎn)278℃；與3-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-硝基苯甲酰胺，熔點(diǎn)284℃；
與4-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-硝基苯甲酰胺，熔點(diǎn)279℃；與3-氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)278℃；與4-氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)281℃；與3-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺，熔點(diǎn)228-230℃；與4-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺，熔點(diǎn)331℃；與4-甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺，熔點(diǎn)298℃；與4-氰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-氰基苯甲酰胺，熔點(diǎn)258℃。
類似地3-氨基-N-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-羰基]-苯基}苯甲酰胺(“C”)與苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(3-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)苯甲酰胺，熔點(diǎn)217-218℃；與3-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(3-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-硝基苯甲酰胺，熔點(diǎn)269-271℃；與4-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(3-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-硝基苯甲酰胺，熔點(diǎn)279℃；
與3-氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(3-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)232-233℃；與4-氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(3-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)270℃；與3-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(3-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺，熔點(diǎn)237-239℃；與4-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(3-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺，熔點(diǎn)248-249℃；與4-甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(3-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺，熔點(diǎn)254-255℃；與4-氰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(3-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-氰基苯甲酰胺，熔點(diǎn)260℃；
以類似實(shí)施例1的方法，將4-氨基-N-{3-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-羰基]-苯基}苯甲酰胺(“E”)與3-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-硝基苯甲酰胺，熔點(diǎn)208℃；與4-氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-氯苯甲酰胺，熔點(diǎn)257℃；
與4-氰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(4-{3-[3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-氰基苯甲酰胺，熔點(diǎn)271℃。
以下實(shí)施例涉及藥物制劑
制備1g通式I活性化合物、9.38g NaH2PO4·H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯化芐烷銨的940ml雙蒸水溶液。調(diào)節(jié)至pH6.8，定容至1升并用紫外線照射滅菌。此溶液可用作滴眼液。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物和它們的生理可接受的鹽和溶劑化物， 其中R1、R2各自獨(dú)立地代表H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、F、Cl或A’2N-(CH2)n-O-，R1和R2一起代表-O-CH2-O-，R3、R4各自獨(dú)立地代表H、A、鹵素、OH、OA、NO2、NHA、NA2、CN、COOH、COOA、NHCOA、NHSO2A或NHCOOA，R5、R6各自獨(dú)立地代表H或C1-6烷基，A是可以被1-5個(gè)F和/或Cl原子取代的C1-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C5-10亞烷基環(huán)烷基或C2-8鏈烯基，A’是1、2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，n是1、2、3或4，鹵素是F、Cl、Br或I。
2.權(quán)利要求1的通式I化合物是(a)N-(4-{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-噠嗪基羰基]-苯基氨基羰基}苯基)-4-硝基苯甲酰胺。
3.權(quán)利要求1的通式I化合物和它們的鹽及溶劑化物的制備方法，特征在于通式II的化合物與通式III的化合物反應(yīng) 其中R1和R2定義如上， 其中R3、R4、R5、R6定義如權(quán)利要求1，和L是Cl、Br、OH或反應(yīng)性酯化的OH基，或通式IV化合物與通式V的化合物反應(yīng) 其中R1、R2和R5如權(quán)利要求1定義， 其中R3、R4、R6如權(quán)利要求1定義，和L是Cl、Br、OH或反應(yīng)性酯化的OH基，或通式VI化合物與通式VII的化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R5和R6如權(quán)利要求1定義， 其中R3、R4如權(quán)利要求1定義，和L是Cl、Br、OH或反應(yīng)性酯化的OH基，和/或用酸處理通式I的堿性化合物，將其轉(zhuǎn)變成鹽。
4.權(quán)利要求1的通式I化合物和其生理上可接受的鹽和溶劑化物作為藥物。
5.權(quán)利要求1的通式I化合物和其生理上可接受的鹽和溶劑化物作為磷酸二酯酶IV抑制劑。
6.藥物制劑，其特征在于含至少一種權(quán)利要求1的通式I化合物和/或一種其生理上可接受的鹽和/或一種其溶劑化物。
7.藥物制劑的生產(chǎn)方法，其特征是權(quán)利要求1的通式I化合物和/或一種其生理上可接受的鹽和/或一種其溶劑化物與至少一種適量的固體、液體或半液體賦形劑或輔助劑混合。
8.權(quán)利要求1的通式I化合物和它們的生理上可接受的鹽和溶劑化物用于防治過敏性疾病、哮喘、慢性支氣管炎、過敏性濕疹、牛皮癬和其它皮膚病，炎癥、自身免疫疾病如風(fēng)濕病樣關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、可羅恩氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、移植排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移、膿毒病、記憶疾病、粥樣硬化和AIDS。
9.用權(quán)利要求1的通式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽或溶劑化物來生產(chǎn)用于防治過敏性疾病、哮喘、慢性支氣管炎、過敏性濕疹、牛皮癬和其它皮膚病，炎癥、自身免疫疾病如風(fēng)濕病樣關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、可羅恩氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、移植排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移、膿毒病、記憶疾病、粥樣硬化和AIDS的藥物的用途。
10.權(quán)利要求1的通式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽和/或溶劑化物在防治疾病方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的苯甲酰基衍生物和其生理上可接受的鹽和溶劑化物,其中R
文檔編號(hào)A61P11/08GK1360581SQ00810030
公開日2002年7月24日 申請日期2000年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月10日
發(fā)明者R·約納斯, M·沃爾夫, N·貝爾 申請人:默克專利股份公司