專利名稱：治療糖尿病的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，特別是通過施用與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3復合的胰島素樣生長因子I(IGF-I/IGFBP-3復合物)來治療糖尿病癥狀。
背景技術(shù)：
糖尿病是與代謝、血管、和神經(jīng)病性成分有關(guān)的綜合征。特征通常是高血糖的代謝綜合征包括由于缺乏或顯著降低的胰島素分泌和/或無效的胰島素作用而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白代謝改變。血管綜合征包括血管異常，導致心血管、視網(wǎng)膜和腎并發(fā)癥。外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)異常也是糖尿病綜合征的一部分。
生長因子是在確定群體的靶細胞中刺激多種生物反應(例如DNA合成、細胞分裂、特定基因的表達等)的多肽。已鑒定出了多種生長因子，包括β-轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)超家族，而TGF-β超家族包括TGF-βs(1-5等)以及骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、活化素和抑制素等，表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子-I(IGF-1)和IGF-II。
IGF-I和IGF-II在氨基酸序列和結(jié)構(gòu)方面相關(guān)，每一多肽具有大約7.5千道爾頓(kD)的分子量。IGF-I介導生長激素的主要作用，因此是出生后生長的主要介質(zhì)。IGF-I和IGF-II都具有胰島素樣活性(因此它們稱為胰島素樣生長因子)，并且對神經(jīng)組織、肌肉、生殖組織、骨骼組織和多種其它組織有促有絲分裂作用(刺激細胞分裂)。與大多數(shù)生長因子不同，IGFs以相當大的量存在于循環(huán)中，但是在循環(huán)或其它體液中僅有少量IGF是游離的。大多數(shù)循環(huán)的IGF與稱為IGFBP-3的IGF結(jié)合蛋白結(jié)合。
幾乎所有IGF都是以由IGF-I或IGF-II、IGFBP-3、和稱為酸不穩(wěn)定亞單位(ALS)的較大蛋白亞單位組成的非共價連接的三元復合物形式存在于循環(huán)中。這樣的三元復合物由等摩爾量的三種成分組成。ALS不具有任何直接的IGF結(jié)合活性，并且似乎僅結(jié)合IGF/IGFBP-3二元復合物。IGF+IGFBP-3+ALS三元復合物的分子量約為150Kd。有人提出該三元復合物在循環(huán)中起的作用是“作為阻止游離IGF濃度迅速改變的IGF-I和IGF-II的貯器和緩沖物”(Blum等人，1991，“作為臨床指標的血漿IGFBP-3水平”，Modem Concepts in Insulin-LikeGrowth Factors，E.M.Spencer，ed.，Elsevier，紐約，pp.381-393)。據(jù)信該三元復合物還通過結(jié)合IGF-I/IGFBP-3復合物并限制其分布來防止由于高劑量IGF-I所致的低血糖(Zapf等人，1994，“靜脈內(nèi)注射的胰島素樣生長因子(IGF)I/IGF結(jié)合蛋白-3復合物在垂體切除的大鼠中表現(xiàn)出胰島素樣作用，但是在正常大鼠中則沒有”，ClinicalInvestigation 95179-186)。
在循環(huán)中幾乎所有IGF-I、IGF-II和IGFBP-3都作為復合物存在，因此只有非常少的游離IGF可被檢測到。此外，在血液中高水平的IGF通常認為是不利的。施用IGF-I的最常見副作用是引起臨床顯著的低血糖。靜脈內(nèi)給藥時30μg/kg劑量以及皮下給藥時100μg/kg劑量的IGF-I在人體內(nèi)引起顯著的低血糖(顯著的低血糖通常定義為血糖下降30％或更多)(Lieberman等人，1992，“重組人胰島素樣生長因子-I(rhIGF-I)對人體中總的和游離IGF-I濃度、IGF-結(jié)合蛋白、以及血糖反應的影響”，J.Clin.Endocrinol.Metab.75(1)30-36；Guler等人，1987，“重組人胰島素樣生長因子I在健康成人中的短期代謝作用”，New England J.Med.317(3)137-140)。其它經(jīng)常觀察到的施用游離IGF-I的顯著副作用包括水腫、頜疼痛和低磷酸鹽血癥。
用IGF-I進行的實驗已表明了其在多種適應癥的治療中的應用。Clemmons和Underwood(1994，“人胰島素樣生長因子-I在臨床病癥中的應用”J.Clin.Endocrinol.Metabol.79(1)4-6)已提出，IGF-I可用于治療分解代謝的病癥，例如由創(chuàng)傷、嚴重燒傷和大手術(shù)引起的分解代謝病癥。Clemmons和Underwood(見上文)還提出IGF-I在治療急性和慢性腎病中的應用。IGF-I可用于治療淋巴細胞生成性疾病(Clark等人，1993，“胰島素樣生長因子I刺激淋巴細胞生成”J.Clin.Invest.92540-548)。還有人提出IGF-I可用于治療骨疾病例如骨質(zhì)疏松，以及傷口愈合和外周神經(jīng)疾病(Delany等人，1994，“骨骼胰島素樣生長因子I的細胞和臨床透視”J.Cell.Biochem.55(3)328-333；Steenfos，1994，“生長因子和傷口愈合”Scand J.Plast.Reconstr.Surg.Hand Surg.28(2)95-105；Lewis等人，1993，“胰島素樣生長因子I有可能用于治療運動原神經(jīng)疾病”Exp.Neurol.124(1)73-88)。
由于其胰島素樣作用(尤其是引起低血糖)，因此已研究了IGF-I在治療糖尿病—包括I型(少年型或非胰島素依賴型)和II型(成年型或胰島素依賴型)、以及在治療I型和II型糖尿病中的胰島素耐藥性中的應用。
U.S.專利5,674,845提出了IGF-I在治療A型糖尿病(一種罕見的胰島素抗性糖尿病)中的應用。U.S.專利4,988,675提出了單獨或與胰島素聯(lián)合使用的IGF-I對于具有胰島素耐藥性的I型和II型糖尿病的應用。U.S.專利5,466,670提出了IGF-I在治療I型糖尿病中的應用。這些專利都沒有提出或表明IGF-I/IGFBP-3復合物在治療任何類型糖尿病中的應用。
U.S.專利5,686,408提出依據(jù)特定給藥方案施用IGF-I來治療胰島素耐藥性。該專利提出，IGF-I/IGFBP-3復合物對于糖尿病的治療是不利的，因為據(jù)表明IGFBP’s能降低低血糖以及IGF-I的其它副作用。因為對于本領域技術(shù)人員眾所周知的是，當與IGFBP-3復合時，IGF-I不再引起低血糖、低磷酸鹽血、水腫或頜疼痛，所以預計IGF-I/IGFBP-3復合物不能以類似于游離IGF-I的方式降低胰島素需求。
據(jù)表明IGF-I/IGFBP-3復合物能治療多種不同的適應癥，包括傷口愈合(Sommer等人，1991，“結(jié)合蛋白-3的重組胰島素樣生長因子的分子遺傳學和作用”，Modem Concepts of Insulin-Like GrowthFactors，E.M.Spencer，ed.，Elsevier，N.Y.，pp.715-728；U.S.專利5,407,913)、骨質(zhì)疏松和其它骨疾病(U.S.專利5,681,818和國際專利申請WO 96/02565)，以及眼、神經(jīng)、腎、生殖、造血和免疫系統(tǒng)病癥(參見第08/008,915號U.S.專利申請，國際專利申請WO95/13823和WO 95/03817以及U.S.專利5,723,441和5,527,776)。
本領域需要不引起不利副作用的糖尿病的有效治療。
本發(fā)明公開本發(fā)明提供了治療糖尿病的新方法。在本發(fā)明方法中，將IGF-I/IGFBP-3復合物施用給患有I型糖尿病(IDDM)、II型糖尿病(NIDDM)、和胰島素耐藥性I型或II型糖尿病以及A型胰島素耐藥性的個體。施用IGF-I/IGFBP-3復合物能降低接受外源性胰島素的患者中的血清葡萄糖，降低對外源性胰島素的需求。
在一個方面，本發(fā)明提供了治療糖尿病的新方法，包括給患有糖尿病癥狀或并發(fā)癥的個體施用有效量的IGF-I/IGFBP-3復合物。所述糖尿病可以是I型、II型、妊娠抗性或胰島素耐藥性(I型、II型、或A型)糖尿病。給藥可連續(xù)進行或間斷進行。
另一方面，本發(fā)明提供了治療糖尿病的藥盒。本發(fā)明藥盒包含IGF-I/IGFBP-3復合物的包裝和關(guān)于使用IGF-I/IGFBP-3復合物治療糖尿病的說明書。
實施本發(fā)明的最佳方式IGF-I具有眾所周知的降血糖作用，這大半是使用IGF-I來治療糖尿病的基礎。據(jù)表明IGF-I與IGFBP-3的結(jié)合抑制了施用IGF-I引起的血糖下降。然而，本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，施用IGF-I/IGFBP-3復合物能有效地治療糖尿病癥狀，盡管存在著除了最高劑量之外完全阻斷IGF-I引起的血糖降低作用的IGFBP-3。此外，施用作為IGF-I/IGFBP-3復合物的IGF-I消除或降低了與IGF-I有關(guān)的其它不利作用例如水腫、頜疼痛和低磷酸鹽血癥。
本發(fā)明涉及治療糖尿病癥狀，包括I型糖尿病(IDDM)、II型糖尿病(NIDDM)、和兩種類型糖尿病中的胰島素耐藥性、以及A型胰島素耐藥性的方法，包括給患有糖尿病癥狀的個體施用IGF-I和IGFBP-3的復合物(IGF-I/IGFBP-3復合物)。本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，給患有糖尿病的個體施用IGF-I/IGFBP-3復合物可改善糖尿病癥狀。
本發(fā)明還提供了涉及糖尿病治療的藥盒。本發(fā)明藥盒包含IGF-I/IGFBP-3復合物、優(yōu)選重組人IGF-I/IGFBP-3復合物與關(guān)于使用這樣的復合物治療糖尿病的說明。定義本文所用的“IGF-I”是指源自任何物種包括牛、羊、豬和人的天然序列或變體形式的胰島素樣生長因子I，包括但不限于天然等位變體，并得自任何來源，無論是天然、合成還是重組的，只要其能結(jié)合IGFBP-3即可。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是人天然序列—成熟的IGF-I，更優(yōu)選沒有氨基末端蛋氨酸的成熟IGF-1。天然序列—成熟的IGF-I是通過重組產(chǎn)生的，例如描述在PCT出版物WO 95/04076中。
本文所用的“酸不穩(wěn)定亞單位”和“ALS”是指125-150kD三元復合物的酸不穩(wěn)定的84-86kD非-IGF-結(jié)合亞單位。ALS優(yōu)選為人ALS。ALS可得自任何來源，包括天然、合成、或重組來源。
“胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3”(IGFBP-3)是胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白家族的一個成員。IGFBP-3可源自任何物種包括牛、羊、豬和人，呈天然序列或變體形式，包括但不限于天然等位變體(例如在成熟蛋白的5位具有丙氨酸或甘氨酸)。優(yōu)選的IGFBP-3包括天然序列人IGFBP-3，和其中形成正常N-連接糖基化位點(位點89、109和172)的一個或多個天冬酰胺殘基變成天冬氨酸的人IGFBP-3變體(例如N89D；N109D；N172D；N89D，N109D；N89D，N172D；N109D，N172D；和N89D，N109D，N172D變體)或變成其它氨基酸殘基的變體(例如N89X；N109X；N172X；N89X，N109X；N89X，N172X；N109X，N172X；和N89X，N109X，N172X變體)，以及被改變來提高抗降解性例如在116和135位被改變的變體(例如D116E，D135E和D116E，D135E)，或進行了影響位于殘基215-232的IGFBP-3的核定位信號(NLS)的改變的變體(Radulescu，1994，Trends Biochem Sci.19(7)278)。優(yōu)選的NLS變體IGFBP-3的實例包括K228E、R230G、K228E、R230G、K228X、R230X和K228X、R230X，以及在殘基215、216和231上的變體。當然，IGFBP-3變體可包括一種以上類型的改變(例如IGFBP-3變體可以既是ND變體又是抗降解變體)。IGFBP-3可以與IGF形成二元復合物，也可以與IGF和酸不穩(wěn)定亞單位(ALS)形成三元復合物。IGFBP-3可得自任何來源，無論是天然、合成還是重組的，只要其能結(jié)合IGF-I與ALS即可。IGFBP-3優(yōu)選通過重組產(chǎn)生，例如描述在PCT出版物WO 95/04076中。
本文所用的“治療”是獲得有益或所需臨床結(jié)果的途徑。所需臨床結(jié)果包括(a)提高胰島素敏感性，(b)在維持血糖控制的同時降低胰島素劑量，(c)HbA1c下降，(d)改善血糖控制，(e)減輕血管、腎、神經(jīng)、視網(wǎng)膜、以及其它糖尿病并發(fā)癥，(f)預防或減輕“破曉現(xiàn)象”，(g)改善脂質(zhì)狀況，(h)減輕妊娠并發(fā)癥，和(h)減輕酮酸中毒。對于本發(fā)明，有益或所需的臨床結(jié)果包括但不限于減輕與糖尿病有關(guān)的癥狀，減輕糖尿病癥狀的程度，穩(wěn)定(即不惡化)糖尿病癥狀(例如降低胰島素需求)，和延遲或減緩糖尿病進展。本領域技術(shù)人員應當能夠理解，依據(jù)本發(fā)明治療的特定癥狀將取決于所治療的糖尿病類型。
本文所用的“治療組合物”定義為包含與其結(jié)合蛋白IGFBP-3復合的IGF-I(IGF-I/IGFBP-3復合物)。治療組合物還可以含有其它物質(zhì)例如水、無機物、載體例如蛋白、以及本領域技術(shù)人員已知的其它賦形劑。
本文所用的“糖尿病的癥狀和并發(fā)癥”定義為高血糖、不令人滿意的血糖控制、酮酸中毒、胰島素耐藥性、生長激素水平增高、糖基化血紅蛋白以及高級糖基化終產(chǎn)物(AGE)的水平增高、破曉現(xiàn)象、不令人滿意的脂質(zhì)狀況、血管性疾病(例如動脈粥樣硬化)、微血管疾病、視網(wǎng)膜疾病(例如增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病)、腎病、神經(jīng)病、妊娠的并發(fā)癥(例如早產(chǎn)終止和出生缺陷)等。
本文所用的術(shù)語“包含”及其同義詞是以其包括含義使用的；也就是說，等同于術(shù)語“包括”及其相應的同義詞。
本發(fā)明方法包括給患有糖尿病，特別是I型糖尿病(IDDM)、II型糖尿病(NIDDM)、和胰島素耐藥性糖尿病(包括I型和II型胰島素耐藥性糖尿病、以及A型胰島素耐藥性)的個體施用一定劑量的IGF-I/GFBP-3復合物。
糖尿病是相當普遍的疾病(估計在總?cè)丝谥屑s有1％患有糖尿病)，其特征是高血糖。有3種基本類型的糖尿病，I型或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、II型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、和A型胰島素耐藥性，其中A型比較少見。I型或II型糖尿病患者可經(jīng)由多種機制變得對外源性胰島素的作用不敏感(″胰島素抗性″)。A型胰島素耐藥性是由于胰島素受體基因發(fā)生突變或者對于葡萄糖代謝很關(guān)鍵的受體后作用位點有缺損而導致的。糖尿病一般是通過施用外源性胰島素(尤其是I型糖尿病)、飲食控制和鍛煉(尤其是II型糖尿病)或兩種手段都采用來控制。糖尿病個體易于為醫(yī)生確認，其特征是高血糖、葡萄糖耐量減少、糖基化血紅蛋白、以及在某些情況下與創(chuàng)傷或疾病有關(guān)的酮酸中毒。
用于形成本發(fā)明方法所用的IGF-I/IGFBP-3復合物的IGF-I和IGFBP-3優(yōu)選是“物種匹配的”(即IGF-I和IGFBP-3源自與施用它們的個體一樣的同一物種)。因此，當個體是人時，用于形成復合物的IGF-I和IGFBP-3優(yōu)選為人的IGF-I和IGFBP-3。用于形成復合物的IGF-I和IGFBP-3更優(yōu)選為重組蛋白，但是得自天然來源的IGF-I和/或IGFBP-3也是可以接受的。
IGF-I/IGFBP-3復合物優(yōu)選通過非胃腸道給藥途徑施用，例如但不限于靜脈內(nèi)(IV)、肌內(nèi)(IM)、皮下(SC)、腹膜內(nèi)(IP)、透皮、鼻內(nèi)和吸入途徑。IV、IM、SC、和IP給藥可通過快速濃縮劑量施用或輸注來進行，對于SC，還可以通過緩釋可植入裝置包括但不限于泵、緩釋制劑和機械裝置來進行。施用IGF-I/IGFBP-3復合物的一種優(yōu)選方法是皮下輸注，特別是使用計量輸注裝置例如泵的皮下輸注。
制劑、給藥途徑和方法、以及劑量將取決于患者的病史，包括糖尿病和/或胰島素耐藥性的嚴重程度。通過皮下注射施用的劑量一般大于靜脈內(nèi)或肌內(nèi)施用的同等療效劑量。包含等摩爾量的IGF-I和IGFBP-3的組合物是優(yōu)選的。優(yōu)選在給藥前將IGF-I與IGFBP-3復合。該復合物優(yōu)選通過將溶解在生理相容載體例如生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水溶液中的大約等摩爾量的IGF-I和IGFBP-3混合來形成。最優(yōu)選將rhIGF-I的濃溶液與rhIGFBP-3的濃溶液一起混合足夠長時間來形成等摩爾復合物。
對于非胃腸道給藥，復合物的組合物可以是半固體或液體制劑，例如液體和懸浮液等。生理相容載體包括但不限于生理鹽水、血清白蛋白、5％葡萄糖、血漿制品以及其它含有蛋白的溶液。對于鼻內(nèi)和吸入給藥，可使用粉化制劑(例如冷凍干燥的粉末)。載體還可以任選包括抗微生物劑、防腐劑、洗滌劑或表面活性劑。
根據(jù)所治療的病癥、病癥的嚴重程度和患者的病史，本領域技術(shù)人員可很容易地確定出復合物的給藥劑量。優(yōu)選地，當復合物每日施用時，對于人，靜脈內(nèi)或肌內(nèi)施用的劑量為約0.3mg/kg-10mg/kg體重/天。更優(yōu)選地，靜脈內(nèi)或肌內(nèi)施用的日劑量為約0.5mg/kg-5mg/kg。最優(yōu)選地，靜脈內(nèi)或肌內(nèi)施用的日劑量為約0.5mg/kg-3mg/kg。對于皮下給藥，劑量優(yōu)選大于靜脈內(nèi)施用的同等治療效果劑量。對于人，皮下施用的日劑量優(yōu)選為0.3mg/kg-20mg/kg，更優(yōu)選為0.5mg/kg-5mg/kg或約0.5mg/kg-3mg/kg。
本發(fā)明涉及多種給藥方案。本發(fā)明包括連續(xù)給藥方案，其中rhIGF-I/IGFBP-3在有規(guī)律的(根據(jù)劑型每日、每周或每月)基礎上基本上不中斷地給藥。優(yōu)選的連續(xù)給藥方案包括其中rhIGF-I/IGFBP-3每日輸注的每日連續(xù)輸注，和其中rhIGF-I/IGFBP-3通過快速濃注或吸入或鼻內(nèi)途徑每天至少給藥一次的連續(xù)快速濃縮劑量施用。連續(xù)給藥方案優(yōu)選進行至少2、3、4、5、6或7天，1、2、3、4、5或6周，或至少其任意組合。本發(fā)明還包括不連續(xù)的給藥方案。不連續(xù)給藥方案的準確參量將隨制劑、給藥方法和個體的臨床需求而變。例如，如果IGF-I/IGFBP-3復合物是通過輸注給藥，給藥方案(或″周期″)包括第一個給藥期間(″開周期″)，然后是不施用IGF-I/IGFBP-3的第二個期間(″斷周期″)，其中斷周期長于、等于、或短于開周期。對于輸注給藥，不連續(xù)給藥方案的實例包括這樣的方案，其中包括選自1、2、3、4、5、6或7天，1、2、3、4或更多周，或其任意組合的開周期，和選自1、2、3、4、5、6或7天，1、2、3、4或更多周的斷周期。
當給藥是通過快速濃注、尤其是緩釋制劑的快速濃注來進行時，給藥方案也可以是其中每天施用IGF-I/IGFBP-3的連續(xù)給藥，或者可以是不連續(xù)給藥。例如，不連續(xù)快速濃注給藥方案包括選自1、2、3、4、5、6或7天，1、2、3、4或更多周，或其任意組合的開周期(進行給藥的那些天)，和選自1、2、3、4、5、6或7天，1、2、3、4或更多周的斷周期(未進行給藥的那些天)。
對于本領域技術(shù)人員來說顯而易見的是，鼻內(nèi)和吸入給藥對于個體通常是更方便的，因為其不使用注射、導管或透皮輸注裝置。因此，鼻內(nèi)和吸入劑量可能小于其它非胃腸道途徑的給藥劑量，但是會更頻繁地給藥。所以鼻內(nèi)和吸入給藥方案可包括每日施用的單劑量，或者可包括多個劑量(例如每天施用2、3、4、5或更多個劑量)。給藥方案可以是連續(xù)或不連續(xù)給藥，其中不連續(xù)給藥方案使用選自1、2、3、4、5、6或7天，1、2、3、4或更多周，或其任意組合的開周期(例如每日至少施用一次IGF-I/IGFBP-3的那些天)，和選自1、2、3、4、5、6或7天，1、2、3、4或更多周的斷周期(例如未施用IGF-I/IGFBP-3的那些天)。
通過任一方法進行的連續(xù)和不連續(xù)給藥方案還包括這樣的給藥方案其中在″開″周期調(diào)整劑量、這樣例如在開周期開始時劑量最低，然后增加劑量直至開周期結(jié)束；開始時劑量最高，在開周期期間降低劑量，開始時劑量較低，然后增加至峰值水平，之后朝著開周期結(jié)束的方向降低，以及這樣調(diào)整方式的任意組合。
施用rhIGF-I/IGFBP-3的作用可通過多種本領域已知方法測定。減輕糖尿病的影響經(jīng)?？筛纳蒲强刂?如通過系列測試血糖所測定的)、降低維持良好血糖控制所需的胰島素、降低血清胰島素水平、減少糖基化血紅蛋白、降低高級糖基化終產(chǎn)物(AGE)的血液水平、減輕“破曉現(xiàn)象”、減輕酮酸中毒和改善脂質(zhì)狀況?；蛘撸┯胷hIGF-I/IGFBP-3可穩(wěn)定糖尿病癥狀(表現(xiàn)為降低血糖水平)、降低胰島素需求、降低血清胰島素水平、減少糖基化血紅蛋白和血液AGE、減輕血管、腎、神經(jīng)和生物膜并發(fā)癥、減輕妊娠并發(fā)癥以及改善脂質(zhì)狀況。
本發(fā)明還涉及用于治療糖尿病(I型和II型，以及I型、II型和A型胰島素耐藥性糖尿病)的藥盒。本發(fā)明藥盒包含一個或多個IGF-I/IGFBP-3的包裝，以及一系列關(guān)于使用IGF-I/IGFBP-3治療糖尿病及其劑量的說明書、通常是文字說明書。包含在本發(fā)明藥盒中的說明書通常包括關(guān)于為治療糖尿病而采用的劑量、給藥方案和給藥途徑方面的信息。IGF-I/IGFBP-3的包裝可以是單位劑量、大量包裝(例如多劑量包裝)或亞單位劑量。
IGF-I/IGFBP-3可以以任意方便、適當?shù)陌b方式包裝。例如，如果IGF-I/IGFBP-3是冷凍干燥制劑，通常使用具有彈性塞子的安瓿，這樣可易于通過經(jīng)由彈性塞子注射液體來重新配制藥物。具有非彈性可移去封閉物(例如密封玻璃)或彈性塞子的安瓿可最方便地用于注射形式的IGF-I/IGFBP-3。還包括與特定裝置例如吸入器、鼻給藥裝置(例如噴霧器)或輸注裝置例如小型泵組合使用的包裝。
實施例實施例1用IGF-I/IGFBP-3復合物治療I型糖尿病在I型糖尿病中測試施用重組人IGF-I/IGFBP-3(rhIGF-I/IGFBP-3)的效果。用12名年齡為19-47歲(平均＝32歲)的受試者進行雙盲、安慰劑對照、多中心實驗。該實驗使用交叉設計，并讓各受試者作為自己的對照。
在進入該實驗時，將受試者隨機分配到兩個組中，然后進入2-3周的維持期間。在維持期間，讓受試者保持其正常、體重維持飲食，以在整個維持期間保持各受試者的體重。讓受試者完成食物日記，這樣如果觀察到體重下降可調(diào)節(jié)飲食。監(jiān)測各受試者的葡萄糖水平，以在維持期間保持其正常的血糖控制水平。
維持期間結(jié)束后，讓受試者參與便于進行“模型天”實驗的住院部。在模型天實驗期間，每2小時測定一次血清葡萄糖和胰島素水平，并且對于進餐或吃快餐后的2小時，以30分鐘的間隔采集另外的樣本。采集血樣，并測定多個參數(shù)，包括禁食血紅蛋白A1C和果糖胺、IGF-I、IGFBP-2和IGFBP-3。
在模型天實驗后的早晨，受試者開始該實驗的循環(huán)I。第一組中的受試者通過使用小型泵的連續(xù)皮下輸注來接受作為測試物的rhIGF-I/IGFBP-3(2mg/kg/天，在105mM氯化鈉，50mM乙酸鈉，pH5.5中)。第二組的受試者也通過連續(xù)皮下輸注來接受作為測試物的安慰劑(105mM氯化鈉，50mM乙酸鈉，pH5.5)。在開始循環(huán)I后的當天，讓所有受試者離開住院部，并繼續(xù)施用2周的測試物。在2周的治療期間，監(jiān)測受試者的血糖水平，并因此調(diào)節(jié)其胰島素攝取。在給藥的最后一天，讓受試者再進入住院部，以進行重復的模型天實驗。
離開住院部后，讓受試者進入2-3周的“沖洗”期間，在該期間每天至少監(jiān)測4次血糖水平，并通過注射胰島素來維持正常的血糖水平。
沖洗期間后，讓受試者返回住院部，在住院部重復第3次模型天實驗，并讓受試者進入實驗的循環(huán)II，該循環(huán)除了將測試物顛倒(例如第1組受試者接受安慰劑，第2組受試者接受rhIGF-I/IGFBP-3)之外與循環(huán)I相同。通過讓受試者再進入住院部并重復模型天實驗來結(jié)束循環(huán)II。
rhIGF-I/IGFBP-3使24小時胰島素需求降低了49％(27.3±12.8vs.53.6±18.7U/24小時；p＜0.001)，并將平均葡萄糖值降低了23％(144±73vs.187±95mg/dL；p＜0.02)。接受rhIGF-I/IGFBP-3的所有患者都表現(xiàn)出胰島素需求下降。通過測定血液循環(huán)中的游離胰島素證實了患者提交的胰島素日記的準確度，其中在接受rhIGF-I/IGFBP-3的患者中游離胰島素減少了47％(20.1±9.0vs.37.5±15.9)。在接受rhIGF-I/IGFBP-3的患者中，已知實質(zhì)上導致胰島素耐藥性的生長激素下降了77％(0.55±0.23vs.2.48±0.73)。
沒有觀察到任何與藥物有關(guān)的顯著副作用。受試者沒有出現(xiàn)水腫、頜疼痛或頭痛副作用(當用較大劑量的游離IGF-I治療受試者時幾乎總是出現(xiàn)這些副作用)。rhIGF-I/IGFBP-3在糖尿病受試者中產(chǎn)生了IGF-I的理想生物作用，并令人驚奇地沒有副作用。
在本文中引用的專利、專利申請和出版物均全文引入本發(fā)明以作參考。
已通過直接說明和實施例詳細描述了本發(fā)明。本發(fā)明的等同形式和變型對于本領域技術(shù)人員來說是顯而易見的，并包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.治療糖尿病的方法，包括給患有糖尿病癥狀或并發(fā)癥的個體施用有效量的IGF-I/IGFBP-3復合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述IGF-I/IGFBP-3復合物是人IGF-I/IGFBP-3復合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述IGF-I/IGFBP-3復合物是重組人IGF-I/IGFBP-3復合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述I型糖尿病是胰島素耐藥性I型糖尿病。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述II型糖尿病是胰島素耐藥性II型糖尿病。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述糖尿病是A型胰島素耐藥性糖尿病。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述IGF-I/IGFBP-3復合物是以連續(xù)給藥方案施用。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述IGF-I/IGFBP-3復合物是以不連續(xù)的給藥方案施用，所述不連續(xù)給藥方案包括包含下述周期的循環(huán)其中施用IGF-I/IGFBP-3復合物的開周期和其中不施用IGF-I/IGFBP-3復合物的斷周期。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述斷周期短于所述開周期。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述斷周期長于所述開周期。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述斷周期等于所述開周期。
14.藥盒，其中包含IGF-I/IGFBP-3復合物的包裝；和關(guān)于使用IGF-I/IGFBP-3復合物治療糖尿病的說明書。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療糖尿病,包括I型、II型以及胰島素耐藥性糖尿病(I型和II型)的新方法。本發(fā)明方法包括給患有糖尿病癥狀的個體施用rhIGF－I/IGFBP－3復合物。給患有糖尿病癥狀的個體施用rhIGF－I/IGFBP－3可改善或穩(wěn)定糖尿病癥狀。
文檔編號A61K38/22GK1387440SQ00811264
公開日2002年12月25日 申請日期2000年5月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月4日
發(fā)明者A·索默 申請人:謝爾特里克斯藥品公司