專利名稱：非類固醇類的il－5抑制劑,其制備的方法以及包含該抑制劑的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于抑制IL-5的6-氮尿嘧啶衍生物，它們用于治療嗜酸細(xì)胞依存的炎性疾病，它們的制備方法以及中間體與包含該衍生物的藥物組合物。本發(fā)明還是關(guān)于該衍生物作為藥物用途，以及使用該衍生物標(biāo)記受體或器官造影的方法。
支氣管性哮喘及過敏性疾病的重要病理病征是由于嗜酸細(xì)胞匯集而導(dǎo)致組織損害。主要由T淋巴細(xì)胞作為糖蛋白產(chǎn)生的細(xì)胞因子白介素-5(IL-5)可誘發(fā)骨髓嗜酸細(xì)胞的分化，并引發(fā)嗜酸細(xì)胞以活化周邊血液和維持它們在組織中的存活。因此，IL-5在嗜酸細(xì)胞炎癥的進(jìn)展中扮演關(guān)鍵性的角色。因此，IL-5產(chǎn)生抑制劑會降低嗜酸細(xì)胞的產(chǎn)生、活化和/或存活的可能性提供了對支氣管性哮喘以及過敏性疾病，如局部皮膚炎、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、以及其它嗜酸細(xì)胞依存的炎性疾病的治療方法。
類固醇在體外可強(qiáng)烈抑制IL-5產(chǎn)生，一直用作治療支氣管性哮喘以及局部皮炎的藥物，有卓越的功效，但它們會引起各種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如糖尿病、高血壓及白內(nèi)障。因此，需開發(fā)具有抑制人類T-細(xì)胞IL-5產(chǎn)生的能力且少有或沒有不良反應(yīng)的非類固醇化合物。
US 4,631,278揭示α-芳基-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯-乙腈類以及US 4,767,760揭示2-(取代苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，均具有抗原生動物的活性，尤其是抗球蟲病的活性。EP 831,088揭示1，2，4-三嗪-3，5-二酮作為抗球蟲病的藥劑。WO 99/02505揭示6-氮尿嘧啶衍生物，其證實為有效的IL-5產(chǎn)生抑制劑。
本發(fā)明首先涉及下式化合物 其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中p表示整數(shù)0、1、2、3或4；X表示O、S、NR5或直接鍵或-X-R2一起表示氰基；Y表示O、S、NR5、或S(O)2；各個R1獨(dú)立表示C(＝O)-Z-R14、C1-6烷基、鹵素、多鹵代C1-6烷基、羥基、氫硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或被C(＝O)-Z-R14、Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷基；R2為Het1、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基或被一個或二個選自C(＝O)-Z-R14、羥基、氫硫基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-6烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；或X為O、S或NR5，則R2亦可表示氨基硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1羰基或Het1硫羰基；R3表示氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R4表示氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；或R3與R4形成C2-6烷二基；R5表示氫或C1-4烷基；各個R6獨(dú)立表示C1-6烷基磺?；被酋；?、哌啶基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、單-或二(芐基)氨基磺?；?、多鹵代C1-6烷基磺?；1-6烷基亞磺?；⒈交鵆1-4烷基磺?；?、哌嗪基磺酰基、氨基哌啶基磺?；?、哌啶基-氨基磺酰基、N-C1-4烷基-N-哌啶基氨基磺酰基、Y-R14、單或二-(C1-4烷基)氨基C1-4烷基磺?；?、Het6磺酰基或C3-7環(huán)烷基磺?；?；各個R7和各個R8獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氫硫基-C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基-硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het3硫羰基、Het3羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3、Het4及R6；或R7和R8和與其相連的氮原子形成下式的基團(tuán) R9以及R10各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氫硫基-C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、芳基羰基、Het3羰基、Het3硫羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3、Het4以及R6；或R9和R10和與其相連的氮原子形成下式的基團(tuán) 各個R11獨(dú)立選自羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵基、三鹵代甲基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷硫基、甲?；?、三鹵代C1-4烷基硫酰氧基、R6、NR7R8、C(＝O)NR15R16、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、芳基、芳氧基、芳基羰基、芳基硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷硫基、鄰苯二甲酰亞氫-2-基、Het3、Het4、C(＝O)Het3、任選被一個或多個獨(dú)立選自羥基、氫硫基、鹵基及苯基的取代基取代的C(＝O)C1-4烷基；R12以及R13各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氫硫基-C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫羰基、芳基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14以及R6；或R12以及R13和與其相連的氮原子形成下式的基團(tuán) 各個R14獨(dú)立表示氫；C1-20酰基或任選被一個或多個選自羥基、氫硫基、羥基C1-4烷基、氫硫基C1-4烷基、NR17R18、芳基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基以及Het5的取代基取代的C1-20烷基C1-20?；?含有1至20個碳原子的直鏈或分支的飽和或不飽和烴鏈)；任選被一個或多個選自羥基、鹵基、氫硫基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氫硫基C1-4烷基、NR17R18、芳基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、Het5、C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷基硫羰基、芳基C1-4烷硫基、Het5C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、C3-7環(huán)烷基以及Het5C1-4烷硫基的取代基取代的C1-20烷基；任選被苯基取代的C3-20烯基；C3-20炔基；任選被一個或多個選自羥基、氫硫基、鹵基、氫硫基C1-4烷基以及羥基C1-4烷基的取代基取代的C3-7環(huán)烷基；Het5或苯基或R14表示具有任一下式的基團(tuán) 其中m為1至4、n為0至5、q為0至2、r為0至2而s為0至4；Rb選自氫、C1-6烷基、苯基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基以及C1-4烷基-Y-C1-4烷基；Ra、Rc、Rd、Re以及Rf各自獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、苯基以及C3-7環(huán)烷基，或Re以及Rf可一起形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或CH2-CH2-CH2-CH2-；Rg、Rh以及Rk各自獨(dú)立表示氫或C1-4烷基；Ri選自羥基、C3-7環(huán)烷基以及C1-4烷基、或由二個Ri形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或CH2-CH2-CH2-CH2-(如此構(gòu)成螺基團(tuán))；Rj選自-O-Rb；任選被苯基取代的C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；苯基；任選被C1-4烷氧基取代的C3-7環(huán)烷基以及單-或二(C1-4烷基)氨基；Rm為氫或C1-4烷氧基；Rn為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基或苯基C1-4烷基；以及W為O或S；各個Z獨(dú)立表示O、S、N、CH2-O-或-CH2-S-，從而-CH2與羰基連接；或由-Z-R14一起形成下式基團(tuán) R15以及R16各自獨(dú)立選自氫；任選被一個或多個獨(dú)立選自羥基、氫硫基、芳基、單-或二(C1-4烷基)氨基以及吡啶基的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；芳基；-C(＝O)-Z-R14；芳基羰基；芳基硫羰基；芳基氨基羰基；芳基氨基硫羰基；氨基羰基亞甲基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基；Het3氨基羰基；Het3氨基硫-羰基；吡啶基C1-4烷基；Het3以及R6；或R15以及R16和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) R17以及R18各自獨(dú)立選自氫、任選被一個或多個獨(dú)立選自羥基、氫硫基、芳基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基以及吡啶基的取代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基；芳基；C1-4烷基羰基；C1-4烷基硫羰基；芳基羰基；芳基硫羰基；芳基氨基羰基；芳基氨基硫羰基；C3-7環(huán)烷基；C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基；-C(＝O)-Z-C1-6烷基；-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基以及R6；
芳基表示任選被一個、二個或三個取代基取代的苯基，其取代基各自獨(dú)立選自硝基、疊氮基、氰基、鹵基、羥基、氫硫基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、甲?；?、多鹵代C1-4烷基、NR9R10、C(＝O)NR9R10、C(＝O)-Z-R14、R6、-O-R6、苯基、Het3、C(＝O)Het3及被一個或多個各自獨(dú)立選自鹵基、羥基、氫硫基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3或NR9R10的取代基取代的C1-4烷基；Het1表示三員、四員、五員或六員的芳族或非芳族、單環(huán)或多元環(huán)雜環(huán)系，包含一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷、或包括該雜環(huán)系的稠合的多元環(huán)系統(tǒng)(例如稠合的苯并雜環(huán))；該雜環(huán)系的非限制性實施例包括，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫喹啉基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11和任選被一個、(或可能)二個或三個各自獨(dú)立選自Het2以及R11取代基取代的C1-4烷基；Het2表示三員、四員、五員或六員的芳族或非芳族、單環(huán)或多元環(huán)雜環(huán)系，包含一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷、或包括該雜環(huán)系的稠合的多元環(huán)系統(tǒng)(例如稠合的苯并雜環(huán))；該雜環(huán)系的非限制性實施例包括，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自Het4、R11和任選被一個、(或可能)二個或三個各自獨(dú)立選自Het4以及R11的取代基取代的C1-4烷基；Het3表示三員、四員、五員或六員的芳族或非芳族的單環(huán)雜環(huán)系，其內(nèi)含一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷；該雜環(huán)的非限制性實施例包括，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氧雜環(huán)戊烷基以及四氫吡喃基；其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個、三個或四個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、哌啶基、NR12R13、C(＝O)-Z-R14、R6和被一個或二個獨(dú)立選自羥基、羰基、C1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、R6以及NR12R13的取代基取代的C1-4烷基；Het4表示三員、四員、五員或六員的芳族或非芳族的單環(huán)雜環(huán)系，包含一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，其優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷；該雜環(huán)的非限制性實施例包括，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基；Het5表示三員、四員、五員或六員的芳族或非芳族的、單環(huán)或多元環(huán)雜環(huán)系，包含一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，其優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷、或為包括該雜環(huán)系的稠合的多元環(huán)系統(tǒng)(例如稠合的苯并雜環(huán))；該雜環(huán)系的非限制性實施例包括例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、吲噪基、異吲噪基、吲噪啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)系各自獨(dú)立地被(或可能)一個、二個、三個或四個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自羥基、氫硫基、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基羰基、哌啶基、NR17R18、C(＝O)-Z-C1-6烷基、R6、磺酰氨基和被一個或二個獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基、氫硫基、C1-4烷硫基、苯基、C(＝O)-Z-C1-6烷基、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基、R6以及NR17R18的取代基取代的C1-4烷基；Het6為三員、四員、五員或六員的芳族或非芳族的單環(huán)雜環(huán)系，其中包括一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，其優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷；該雜環(huán)系的非限制性實施例包括，例如吡咯烷基、哌啶基、吖啶基、吡唑啉基以及吡咯啉基，其中該雜環(huán)系可任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11和任選被一個或多個獨(dú)立選自Het2以及R11的取代基取代的C1-4烷基；然而其限制條件為·R2不是C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或氨基羰基；且·R7、R8、R9以及R10不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、C(＝O)-O-R19、C1-4烷二基C(＝O)-O-R19或-Y-C1-4烷二基C(＝O)-O-R19；以及·R12以及R13不是C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基或C1-4烷基羰基羰基；以及·R11不是C(＝O)-O-R19、Y-C1-4烷二基-C(＝O)-OR19、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基或C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基；以及·R15以及R16不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基羰基；以及·芳基不是被C(＝O)-O-R19、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基和/或被帶有C(＝O)-O-R19取代的C1-4烷基或Y-C1-4烷二基-C(＝O)-O-R14取代的苯基；以及·Het3不是被C(＝O)-O-R19和/或被C(＝O)-O-R19取代的C1-4
烷基和/或Y-C1-4烷二基C(＝O)-O-R19取代的單環(huán)雜環(huán)系；以及·上述各限制條件之下，R19定義為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、氨基羰基亞甲基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基；以及其中該式(I)化合物至少含有一個-C(＝O)-Z-R14部分。前述文中及以下定義中-術(shù)語“鹵基”一般是指氟、氯、溴以及碘；-術(shù)語“C3-7環(huán)烷基一般是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基以及環(huán)庚基；-術(shù)語“C1-4烷基”定義為直鏈和支鏈的飽和烴基團(tuán)，其含有1至4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基；-術(shù)語“C1-6烷基”指包括C1-4烷基以及含有5或6個碳原子的較高碳的相似物，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基；-術(shù)語“C1-20烷基”意指包括C1-6烷基以及含有7至20個碳原子的較高碳的相似物，其例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一碳烷基、十二碳烷基、十三碳烷基、十四碳烷基、十五碳烷基、十八碳烷基、十九碳烷基、二十碳烷基等等；-術(shù)語“C5-20烷基”意指包括除C1-4烷基之外的C1-20烷基；-術(shù)語“C3-20烯基”為直鏈和支鏈的烴基團(tuán)，其中內(nèi)含一個雙鍵并含有3至20個碳原子，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基，該C3-20烯基的碳原子與其余的分子(優(yōu)選為飽和分子)連接；-術(shù)語“C3-20炔基”為直鏈和支鏈的烴基團(tuán)，其中內(nèi)含一個三鍵以及其含有3至20個碳原子，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等等，該C3-20炔基的碳原子與其余的分子(優(yōu)選為飽和分子)連接；-術(shù)語“多鹵代C1-4烷基”定義為被多個鹵基取代的C1-4烷基，尤其是被1至6個鹵素原子取代的C1-4烷基，更明確的說是二氟-或三氟甲基；-術(shù)語“多鹵代C1-6烷基”定義為被多個鹵基取代的C1-6烷基；-術(shù)語“多鹵代C1-20烷基”定義為被多個鹵基取代的C1-20烷基；
-術(shù)語“C1-4烷二基”是含有1至4個碳原子的二價直鏈的或支鏈的烷二基基團(tuán)，例如亞甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基；-術(shù)語“C2-6烷二基”是二價直鏈的或支鏈的含有2至6個碳原子的烷二基基團(tuán)，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基等等。
Het1、Het2、Het3、Het4以及Het5是指包括上述定義中提及的雜環(huán)系的所有可能的同分異構(gòu)形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基以及1，3，4-三唑基；硙二唑基包括1，2，3-硙二唑基、1，2，4-硙二唑基、1，2，5-硙二唑基以及1，3，4-硙二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基以及1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基以及4H-吡喃基。
雜環(huán)系Het1、Het2、Het3、Het4以及Het5可被由任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳或雜原子與剩余的式(I)分子連接。因此，例如當(dāng)雜環(huán)系為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基以及5-咪唑基；當(dāng)為噻唑基時，其可為2-噻唑基、4-噻唑基以及5-噻唑基；當(dāng)為三唑基時，其可為1，2，4-三唑基-1-基、1，2，4-三唑基-3-基、1，2，4-三唑基-5-基、1，3，4-三唑基-1-基以及1，3，4-三唑基-2-基；當(dāng)為苯并噻唑基時，其可以是2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基以及7-苯并噻唑基。C1-20酰基源自
上述藥學(xué)上可接受的加成鹽類是指包含式(I)化合物能夠形成的具有治療作用的無毒性酸式加成鹽形式。它可方便地用適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式而生成，所述酸包括無機(jī)酸，例如氫鹵酸，例如氯化氫、溴化氫等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙烷二酸、丙烷二酸、丁烷二酸、2-丁烯二酸、2-丁烯二酸、2-羥基丁烷二酸、2，3-二羥基丁烷二酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧基、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等等。相反地鹽形式可用堿處理轉(zhuǎn)換成游離堿形式。
含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物可用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)以及無機(jī)堿處理而轉(zhuǎn)換成具治療作用的無毒性金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A式鹽形式包含，例如銨鹽，堿金屬以及堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽，有機(jī)堿鹽類，例如芐星(benz athine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙烷二醇、羥基胺(hydra bamine)鹽、以及天然氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸的鹽類。相反地鹽形式可用酸處理轉(zhuǎn)換成游離酸形式。術(shù)語加成鹽還包含式(I)化合物能夠形成的鹽類的水合物以及溶劑加成形式。該形式的實施例是例如水合物、醇鹽等等。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式是指包含式(I)的化合物，其中一個或數(shù)個氮原子氧化成所謂的N-氧化物。例如，Het1、Het2、Het3、Het4以及Het5定義中的任何雜環(huán)系中的一個或多個氮原子可被N-氧化。
某些式(I)化合物也可以其互變異構(gòu)物的形式存在。該形式雖然未明確指出但也包括在本發(fā)明的范圍之中。例如羥基取代的三嗪部分也可以對應(yīng)的三嗪酮部分存在；羥基取代的嘧啶部分也可以對應(yīng)的嘧啶酮部分存在。
本文中的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)式”指式(I)可能存在的所有立體異構(gòu)形式。除非另行提及或指出，化合物化學(xué)的命名表示所有可能立體化學(xué)異構(gòu)物的混合物，該混合物中內(nèi)含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體以及對映體。立體中心可有R-或S-構(gòu)型，本文依據(jù)ChemicalAbstracts命名。式(I)化合物立體化學(xué)異構(gòu)式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明式(I)化合物以及某些中間體含有一個或多個不對稱碳原子。式(I)化合物的純以及混合的立體化學(xué)異構(gòu)式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語“式(I)的化合物”亦包括其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的加成鹽、以及其立體化學(xué)異構(gòu)式。
重要組的化合物是那些其中6-氮尿嘧啶部分連接至苯環(huán)相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的對或間位的式(I)化合物；優(yōu)選在對位上。另一組重要的式(I)化合物為含有其中一個或多個下列限制的式(I)化合物·p為0、1或2；·X為S、NR5或直接鍵；更優(yōu)選為直接鍵；·各個R1獨(dú)立為鹵基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基、優(yōu)選為氯或三氟甲基、更優(yōu)選氯；·R2帶有式(I)化合物的至少一個-C(＝O)-Z-R14部分。
·R2是Het1或被一個或二個取代基取代的C1-6烷基，其取代基選自羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C(＝O)-Z-R14、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基硫酰氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；且當(dāng)X是O、S或NR5時，則R2亦可為氨基硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1羰基或Het1硫羰基；更優(yōu)選R2為Het1；·R3為氫、甲基、乙基、丙基或環(huán)己基，更優(yōu)選甲基；·R4為氫或甲基，更優(yōu)選甲基；·R3與R4形成1，4-丁烷二基；·R6為C1-6烷基磺?；被酋；騂et6磺?；?、更優(yōu)選Het6磺?；?；·R7以及R8各自獨(dú)立為氫、C1-4烷基、Het3或R6；·R9以及R10各自獨(dú)立為氫、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、氨基羰基、Het3羰基、Het3或R6；·R11為氰基、硝基、鹵基、C1-4烷氧基、甲?；R7R8、C(＝O)NR15R16、-C(＝O)-Z-R14、芳基、芳基羰基、Het3或C(＝O)Het3；更優(yōu)選R11為苯基、-C(＝O)-O-R14、-C(＝O)-S-R14或-C(＝O)-NH-R14。
·各個R11獨(dú)立選自羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵基、三鹵代甲基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷硫基、甲?；?、三鹵代C1-4烷基硫酰氧基、R6、NR7R8、C(＝O)NR15R16、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、芳基、芳氧基、芳基羰基、芳基硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷硫基、鄰苯二甲酰亞氨-2-基、Het3、C(＝O)Het3、任選被一個或多個獨(dú)立選自羥基、氫硫基、鹵基以及苯基的取代基取代的C(＝O)C1-4烷基；·R14為二氫呋喃基、C5-20烷基、C3-20烯基、多鹵代C1-6烷基、Het5、式(a)基團(tuán)或被一個或多個選自苯基、C1-4烷基氨基、氰基、Het1、Het5、羥基以及C3-7環(huán)烷基的取代基取代的C1-20烷基，更優(yōu)選式(a)基團(tuán)以Rj為C1-6烷基且s為2，或為羥基取代的C1-20烷基或Het5；·R17以及R18各自獨(dú)立為氫或苯基；·芳基為任選被一個、二個或三個取代基取代的苯基，取代基各自獨(dú)立選自硝基、氰基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、甲酰基、多鹵代C1-4烷基、NR1R10、C(＝O)NR9R10、C(＝O)-O-R14、-O-R6、苯基、C(＝O)Het3以及被一個或多個各自獨(dú)立選自鹵基、羥基、C1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R14、Het3以及NR9R10
的取代基取代的C1-4烷基；·Het1為單環(huán)雜環(huán)系，其選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基、尤其是咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個各自獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被Het2或R11取代的C1-4烷基的取代基取代；更優(yōu)選Het1為咪唑基、噁二唑基、噻唑基或吡啶基，尤其是噻唑基，其各自獨(dú)立任選被一個、(或可能)二個或三個獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被Het2或R11取代的C1-4烷基的取代基取代，更優(yōu)選二種取代基各自獨(dú)立選自R11以及被R11取代的C1-4烷基；·Het2是芳族雜環(huán)系；尤其是呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并噻吩基，其中該芳族雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個各自獨(dú)立選自R11及C1-4烷基的取代基取代；·Het3是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或四氫吡喃基，其各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個、三個或四個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、哌啶基以及被一個或二個獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基以及苯基的取代基取代的C1-4烷基；·Het4是噻吩基；·Het5是哌啶基或任選被C1-4烷基、磺酰氨基或R6取代的哌嗪基，更優(yōu)選為R6；·Het6是吡咯烷基。
特定的化合物是其中p為2且兩個R1取代基均為氯的；其二個氯取代基位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的鄰位上的式(I)化合物。
其它特定的化合物是其中6-氮尿嘧啶部分位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的對位上，且p為2，以致于兩個R1取代基是位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子鄰位上的氯的式(I)化合物。
其它特定的化合物是如下式(I)化合物，其中X為直接鍵且R2為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基、尤其是在咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被Het2或R11取代的C1-4烷基；更優(yōu)選R2任選被噻唑基、吡啶基或噁二唑基取代。
優(yōu)選化合物是其中R3以及R4均為甲基且-X-R2為Het1的式(I)化合物，其中Het1任選被噻唑基、吡啶基或噁二唑基取代。
更優(yōu)選化合物是如下式(I)化合物，其中R3以及R4均為甲基，-X-R2任選被2-噻唑基或3-噁二唑基取代，6-氮尿嘧啶部分位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的對位上且p為2，以致于此兩個R1取代基均為位在相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子鄰位的氯。尤其優(yōu)選的化合物是其中-X-R2為雙取代，取代基為苯基及(i)R11，其中R11為式-C(＝O)-Z-R14，其中Z為O且R14為羥基或Het5取代的C1-20烷基，其中Het5為被Het6磺?；〈倪哙夯?，其中Het6為吡咯烷基，或R14為式(a)基團(tuán)，其中Rj為C1-6烷基且s為2，或(ii)R11取代的C1-4烷基，其中R11為式-C(＝O)-Z-R14，其中Z為O且R14為式(a)基團(tuán)，其中Rj為C1-6烷基且s為2。
尤其優(yōu)選的化合物為以下的式(A)、(B)、(C)以及(D) 式(I)化合物的實施例并包括式(I′)的化合物，其中式(I′)化合物的p、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、n、m、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、R15、R16、Z、芳基、Het1、Het2、Het3、Het4的定義如下本發(fā)明涉及下式的化合物 N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其立體化學(xué)異構(gòu)式，其中p為整數(shù)0、1、2、3或4；X為O、S、NR5或直接鍵或-X-R2可一起表示氰基；Y為O、S、NR5、或S(O)2；各個R1獨(dú)立為C(＝O)-Z-R14、C1-6烷基、鹵素、多鹵代C1-6烷基、羥基、氫硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基-氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基、Het3、R6或NR7R8；R2表示Het1、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基或被一個或二個選自C(＝O)-Z-R14、羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-6烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基硫酰氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；且若X為O、S或NR5，則R2亦可為氨基硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1羰基或Het1硫羰基；R3為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R4為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；或R3與R4形成C2-6烷二基；R5為氫或C1-4烷基；各個R6獨(dú)立為C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、單-或二(芐基)氨基磺?；?、多鹵代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺?；?、苯基C1-4烷基磺?；⑦哙夯酋；?、氨基哌啶基磺?；?、哌啶基氨基磺?；?、N-C1-4烷基-N-哌啶基氨基磺?；騿位蚨?C1-4烷基)氨基C1-4烷基磺?；桓鱾€R7和各R8獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、芳基羰基、Het3羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3、以及R6；R9以及R10各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯羰基、Het3羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3以及R6；各個R11獨(dú)立選自羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵基、三鹵代甲基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷氧基、甲?；⑷u代C1-4烷基硫酰氧基、R6、NR7R8、C(＝O)NR15R16、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、芳基、芳氧基、芳基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷氧基、鄰苯二甲酰亞胺-2-基、Het3、Het4以及C(＝O)Het3；R12以及R13各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14以及R6；各個R14獨(dú)立為被一個或多個取代基取代的C1-4烷基，其取代基選自苯基、二-C1-4烷基氨基、氰基、Het1及C3-7環(huán)烷基、氫、C1-20?；?其含有直鏈的或分支的、飽和或不飽和1至20個碳原子的烴鏈)、C1-20烷基、C3-7環(huán)烷基、多鹵代C1-20烷基或下式基團(tuán) 其中n為0至5；Ra、Rb、Rc、Rd、Re以及Rf各自獨(dú)立為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；或Re與Rf可形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或CH2-CH2-CH2-CH2-；或下式的基團(tuán) 其中m為1至4Rg以及Rh各自獨(dú)立為C1-4烷基；各個Z獨(dú)立為O、S、NH、-CH2-O-或-CH2-S-，其中-CH2與羰基連接；-Z-R14一起形成下式基團(tuán) R15以及R16各自獨(dú)立選自二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(＝O)-Z-R14、芳基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、吡啶基C1-4烷基、Het3或R6；氨基羰基亞甲基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基；芳基為任選被一個、二個或三個取代基取代的苯基，取代基各自獨(dú)立選自硝基、疊氮基、氰基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、甲?；?、多鹵代C1-4烷基、NR9R10、C(＝O)NR9R10、C(＝O)-Z-R14、R6、-O-R6、苯基、Het3、C(＝O)Het3以及被一個或多個各自獨(dú)立選自鹵基、羥基、C1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3或NR9R10的取代基取代的C1-4烷基；Het1為雜環(huán)系，其選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫喹啉基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11和任選被一個或二個各自獨(dú)立選自Het2以及R11的取代基取代的C1-4烷基；Het2為雜環(huán)系，其選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲噪基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自R11和任選被一個或二個各自獨(dú)立選自R11的取代基取代的C1-4烷基；Het3為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基以及四氫吡喃基；其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個、三個或四個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、哌啶基、NR12R13、C(＝O)-Z-R14、R6以及被一個或二個獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、R6以及NR12R13的取代基取代的C1-4烷基；Het4為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基，然而其限制條件為·R2不是C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基；以及·R7、R8、R9以及R10不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基羰基C(＝O)-O-R14、C1-4烷二基C(＝O)-O-R14以及-Y-C1-4烷二基C(＝O)-O-R14；以及·R12以及R13不是C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基羰基；以及·R11不是C(＝O)-O-R14、Y-C1-4烷二基-C(＝O)-OR14、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基或C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基；以及·在Z為0時，R14不是氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、氨基羰基亞甲基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基；以及·R15以及R16不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基羰基；以及·芳基不是C(＝O)-O-R14、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基和/或C(＝O)-O-R14取代的C1-4烷基或Y-C1-4烷二基-C(＝O)-O-R14取代的苯基；以及·Het3不是C(＝O)-O-R14和/或C(＝O)-O-R14取代基的C1-4烷基和/或Y-C1-4烷二基-C(＝O)-O-R14取代的單環(huán)雜環(huán)；以及·該式(I)化合物含有至少一個-C(＝O)-Z-R14。
重要的化合物是式(I′)化合物，其中6-氮尿嘧啶部分連接在苯環(huán)上相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的對或間位上；優(yōu)選為對位。
本發(fā)明的另一個化合物包括式(I′)化合物，其中包括以下一個或多個限制·p為0、1或2；·X為S、NR5、或直接鍵；尤其是NH或直接鍵；·各個R1獨(dú)立為鹵基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基、優(yōu)選為氯或三氟甲基、更優(yōu)選為氯；·R2為Het1或被一個或二個取代基取代的C1-6烷基，取代基選自羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C(＝O)-Z-R14C1-6烷氧基、C1-6烷基硫酰氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；若X為O、S或NR5時，則R2也可表示氨基硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1羰基或Het1硫羰基；尤其是R2為Het1或當(dāng)X為NH時，R2也可以是氨基硫羰基或Het1羰基；·R3為氫、甲基、乙基、丙基或環(huán)己基；優(yōu)選甲基；·R4為氫或甲基，優(yōu)選甲基；·R3與R4形成1，4-丁烷二基；·R6為C1-6烷基磺?；虬被酋；?；·R7以及R8各自獨(dú)立為氫、C1-4烷基、Het3或R6；·R9以及R10各自獨(dú)立為氫、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、氨基羰基、Het3羰基、Het3或R6；
·R11為氰基、硝基、鹵基、C1-4烷氧基、甲酰基、NR7R8、C(＝O)NR15R16、-C(＝O)-Z-R14、芳基、芳基羰基、Het3、Het4以及C(＝O)Het3；·R14為二氫呋喃基、C5-20烷基、被一個或多個選自苯基、C1-4烷基氨基、氰基、Het1以及C3-7環(huán)烷基的取代基取代的C1-4烷基；·芳基為任選被一個、二個或三個取代基取代的苯基，取代基各自獨(dú)立選自硝基、氰基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、甲酰基、多鹵代C1-4烷基、NR9R10、C(＝O)NR9R10、C(＝O)-O-R14、-O-R6、苯基、C(＝O)Het3以及被一個或多個各自獨(dú)立選自鹵基、羥基、C1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R14、Het3或NR9R10的取代基取代的C1-4烷基；·Het1為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基、尤其是咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基、其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被Het2或R11取代的C1-4烷基；優(yōu)選Het1為咪唑基、噁二唑基、噻唑基或吡啶基，各自獨(dú)立以及任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被Het2或R11取代的C1-4烷基；·Het2是芳族雜環(huán)；尤其是呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并噻吩基，其中該芳族雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個各自獨(dú)立選自R11及C1-4烷基的取代基取代；·Het3是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基以及四氫吡喃基，其各自獨(dú)立任選被一個、(或可能)二個、三個或四個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、哌啶基以及被一個或二個獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基以及苯基的取代基取代的C1-4烷基；·Het4是噻吩基。
特定的化合物是式(I′)化合物，其中，p為2，兩個R1取代基均為氯；更優(yōu)選兩個氯取代基位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的鄰位上。
特定的化合物是式(I′)化合物，其中，6-氮尿嘧啶部分位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的對位，且p為2，兩個R1取代基均為氯，其位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的鄰位上。
其它特定的化合物是式(I′)化合物，其中，X為直接鍵且R2為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噠嗪基以及三嗪基、尤其是咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被Het2或R11取代的C1-4烷基；R2尤其是任選被取代噻唑基、吡啶基或噁二唑基。
優(yōu)選的化合物是式(I′)化合物，其中R3以及R4均為甲基，-X-R2為Het1其中Het1合適地為任選被取代的噻唑基、吡啶基或噁二唑基。
更優(yōu)選的(I′)化合物，其中，R3以及R4均為甲基，-X-R2為任選被取代的2-噻唑基或3-噁二唑基，6-氮尿嘧啶部分位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的對位上，以及p為2，而兩個R1取代基均為氯，其位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的鄰位置。
式(I)化合物的實施例還包括式(I″)化合物，式(I″)化合物中p、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m，n，q，r，s，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk、Ri、Rj、Rm、Rn、R15、R16、R17、R18、Z、芳基、Het1、Het2、Het3、Het4、Het5的定義如下本發(fā)明涉及下式的化合物 N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其立體化學(xué)異構(gòu)物，其中p為整數(shù)，為0、1、2、3或4；X為O、S、NR5或直接鍵或-X-R2一起表示氰基；Y為O、S、NR5、或S(O)2；各個R1獨(dú)立為C(＝O)-Z-R14、C1-6烷基、鹵素、多鹵代C1-6烷基、羥基、氫硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR5R6或被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基、Het3、R6或NR7R8；R2為Het1、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基或被一個或二個選自C(＝O)-Z-R14、羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-6烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基硫酰氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；且若X為O、S或NR5，則R2還可以是氨基硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1羰基或Het1硫羰基；R3為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R4為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；或R3與R4形成C2-6烷二基；R5為氫或C1-4烷基；各個R6獨(dú)立為C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、哌啶基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、單-或二(芐基)氨基磺酰基、多鹵代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、苯基C1-4烷基磺?；?、哌嗪基磺?；被哙せ酋；⑦哙せ被酋；-C1-4烷基-N-哌啶基氨基磺?；騿位蚨?C1-4烷基)氨基C1-4烷基磺?；?；
各個R7和各R8獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、芳基羰基、Het3羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3、Het4以及R6；或R7以及R8和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) R9以及R10各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯羰基、Het3羰基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3、Het4以及R6；或R9以及R10和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) 各個R11獨(dú)立選自羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵基、三鹵代甲基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷氧基、甲?；?、三鹵代C1-4烷基硫酰氧基、R6、NR1R6、C(＝O)NR15R16、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、芳基、芳氧基、芳基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷氧基、鄰苯二甲酰亞胺-2-基、Het3以及C(＝O)Het3；R12以及R13各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14以及R6；或R12以及R13和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) 各個R14獨(dú)立為氫、C1-20?；?其為含有1至20個碳原子的直鏈或分支的飽和或不飽和烴鏈)、C1-20烷基、任選被苯基取代的C3-20烯基、C3-20炔基、C3-7環(huán)烷基、多鹵代C1-20烷基、Het5、苯基或被一個或多個取代基取代的C1-20烷基，取代基選自羥基、NR17R18、苯基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、Het5、C1-4烷氧基羰基、苯基C1-4烷氧基羰基以及C3-7環(huán)烷基，或R14為下式基團(tuán) 其中m為1至4，n為0至5，q為0至2，r為0至2以及s為0至4；Ra、Rb、Rc、Rd、Re以及Rf各自獨(dú)立為氫、C1-6烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基；或Re與Rf可一起形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或CH2-CH2-CH2-CH2-；Rg、Rh以及Rk各自獨(dú)立為氫或C1-4烷基；Ri為C1-4烷基；Rj為-O-Rb、C1-6烷基、苯基或任選被C1-4烷氧基取代的C3-7環(huán)烷基；其中Rm為氫或C1-4烷氧基且Rn為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基或苯基C1-4烷基；各個Z獨(dú)立為O、S、NH、-CH2-O-或-CH2-S-，其中-CH2-與羰基連接；或-Z-R14一起形成下式基團(tuán) R15以及R16各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(＝O)-Z-R14、芳基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、氨基羰基亞甲基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、吡啶基C1-4烷基、Het3或R6；或R15以及R16和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) R17以及R18各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基、-C(＝O)-Z-C1-6烷基、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基以及R6；芳基為任選被一個、二個或三個取代基取代的苯基，取代基各自獨(dú)立選自硝基、疊氮基、氰基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、甲?；⒍帑u代C1-4烷基、NR9R10、C(＝O)NR9R10、C(＝O)-Z-R14、R6、-O-R6、苯基、Het3、C(＝O)Het3以及被一個或多個各自獨(dú)立選自鹵基、羥基、C1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3或NR9R10取代基取代的C1-4烷基；Het1為雜環(huán)，其選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、硙唑基、硙唑啉基、異硙唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、硙二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二硙烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并硙唑基、苯并二硙唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、硙唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被一個或二個各自獨(dú)立選自Het2以及R11的取代基取代的C1-4烷基；Het2為雜環(huán)，其選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、硙唑基、硙唑啉基、異硙唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、硙二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、二硙烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并硙唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、硙唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自Het4、R11以及任選被一個或二個各自獨(dú)立選自Het4以及R11的取代基取代的C1-4烷基；Het3為單環(huán)雜環(huán)，選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基以及四氫吡喃基；其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個、三個或四個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、哌啶基、NR12R13、C(＝O)-Z-R14、R6以及被一個或二個獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、R6以及NR12R13的取代基取代的C1-4烷基；Het4為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基；Het5為雜環(huán)，其選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、硫唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲噪基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地被(或可能)一個、二個、三個或四個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、哌啶基、NR17R18、C(＝O)-Z-C1-6烷基、R6、磺酰氨基以及被一個或二個獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-C1-6烷基、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基、R6以及NR11R18的取代基取代的C1-4烷基；然而其限制條件為·R2不是C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或氨基羰基；以及·R7、R8、R9以及R10不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、C(＝O)-O-R19、C1-4烷二基C(＝O)-O-R19或-Y-C1-4烷二基C(＝O)-O-R19；以及·R12以及R13不是C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基或C1-4烷基羰基羰基；以及·R11不是C(＝O)-O-R19、Y-C1-4烷二基-C(＝O)-OR19、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基或C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基；以及·R15以及R16不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基羰基；以及
·芳基不是被C(＝O)-O-R19、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基和/或C(＝O)-O-R19取代的C1-4烷基或Y-C1-4烷二基-C(＝O)-O-R14取代的苯基；以及·Het3不是被C(＝O)-O-R19和/或被C(＝O)-O-R19取代的C1-4烷基和/或Y-C1-4烷二基-C(＝O)-O-R19取代的單環(huán)雜環(huán)；以及·在上述各限制條件之下，R19的定義為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、氨基羰基亞甲基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基；以及·該式(I)化合物含有至少一個-C(＝O)-Z-R14部分。
重要的化合物是式(I″)化合物，其中，6-氮尿嘧啶部分連接在苯環(huán)上相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的對或間位上；優(yōu)選為對位。另一組重要的化合物包括式(I″)化合物其中存在一個或多個以下限制·p為0、1或2；·X為S、NR5或直接鍵；更優(yōu)選為直接鍵；·各個R1獨(dú)立為鹵基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基、優(yōu)選為氯或三氟甲基，更優(yōu)選氯；·(I″)化合物的R2至少帶有一個-C(＝O)-Z-R14部分，·R2為Het1或被一個或二個取代基取代的C1-6烷基，取代基選自羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C(＝O)-Z-R14、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基硫酰氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；以及若X為O、S或NR5，則R2亦可表示氨基硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1羰基或Het1硫羰基；更優(yōu)選R2為Het1；·R3為氫、甲基、乙基、丙基或環(huán)己基、更優(yōu)選甲基；·R4為氫或甲基，更優(yōu)選甲基；·R3與R4形成1，4-丁烷二基；·R6為C1-6烷基磺酰基或氨基磺酰基；·R7以及R8各自獨(dú)立為氫、C1-4烷基、Het3或R6；·R9以及R10各自獨(dú)立為氫、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、氨基羰基、Het3羰基、Het3或R6；·R11為氰基、硝基、鹵基、C1-4烷氧基、甲?；R7R8、C(＝O)NR15R16、-C(＝O)-Z-R14、芳基、芳基羰基、Het3或C(＝O)Het3；更優(yōu)選R11為苯基、-C(＝O)-O-R14、-C(＝O)-S-R14或-C(＝O)-NH-R14。
·R14為二氫呋喃基、C5-20烷基、C3-20烯基、多鹵代C1-6烷基、Het5或被一個或多個選自苯基、C1-4烷基氨基、氰基、Het1、羥基以及C3-7環(huán)烷基的取代基取代的C1-20烷基；·R17以及R18各自獨(dú)立為氫或苯基；·芳基為任選被一個、二個或三個取代基取代的苯基，取代基各自獨(dú)立選自硝基、氰基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、甲?；⒍帑u代C1-4烷基、NR9R10、C(＝O)NR9R10、C(＝O)-O-R14、-O-R6、苯基、C(＝O)Het3以及被一個或多個各自獨(dú)立選自鹵基、羥基、C1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R14、Het3以及NR9R10的取代基取代的C1-4烷基；·Het1為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基、尤其是咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被Het2或R11取代的C1-4烷基；更優(yōu)選Het1為咪唑基、噁二唑基、噻唑基或吡啶基，各自獨(dú)立地以及任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被Het2或R11取代的C1-4烷基；·Het2是芳族雜環(huán)；更尤其是呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并噻吩基，其中該芳族雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自R11以及C1-4烷基；·Het3為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或四氫吡喃基，各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個、三個或四個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、哌啶基以及被一個或二個獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基以及苯基的取代基取代的C1-4烷基；
·Het4為噻吩基；·Het5為哌啶基或哌嗪基，任選被C1-4烷基或磺酰氨基取代。
特定的化合物是式(I″)化合物，其中，p為2，兩個R1取代基均為氯；更優(yōu)選為二個氯取代基，位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的鄰位置。
特定的化合物是式(I″)化合物，其中，6-氮尿嘧啶部分位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的對位上，以及p為2，因而R1取代基均為氯，并位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基碳原子的鄰位置。
其它特定的化合物是式(I″)化合物，其中，X為直接鍵且R2為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基、尤其是咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基、其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被Het2或R11取代的C1-4烷基；R2尤其是任選被取代的噻唑基、吡啶基或噁二唑基。
優(yōu)選的化合物是式(I″)化合物，其中R3以及R4均為甲基，以及-X-R2為Het1，其中Het1為適當(dāng)?shù)厝芜x被取代的噻唑基、吡啶基或噁二唑基。
更優(yōu)選化合物是式(I″)化合物，其中R3以及R4均為甲基，-X-R2為任選被取代的2-噻唑基或3-噁二唑基，6-氮尿嘧啶部分位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的對位上，以及p為2，從而R1取代基均為氯，并位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的鄰位置。
為了簡化的表示式(I)化合物的結(jié)構(gòu)，以下基團(tuán) 將用記號D表示。
式(I)的化合物一般而言可用包含式(II)中間體，其中W1為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵素原子與適當(dāng)?shù)氖?III)試劑反應(yīng)步驟的一系列反應(yīng)制備。 該反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、四氫呋喃、乙醇或其混合物。此外，如果以式(III)試劑作為溶劑時，則不需要使用其它種反應(yīng)惰性溶劑。反應(yīng)任選地在堿存在下進(jìn)行，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸氫鈉、乙醇鈉等等。合適的反應(yīng)溫度范圍在-70℃至回流溫度之間。在本制備方法以及下列制備方法中，反應(yīng)產(chǎn)物可自反應(yīng)介質(zhì)中分離，以及，如果需要，進(jìn)一步依據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法純化，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研制以及色譜分離法。
某些本發(fā)明化合物及中間體可依據(jù)或類似于EP-A-0,170,316、EP-A-0,232,932以及WO 99/02505中描述的方法制備。
此外，例如式(I)化合物一般可通過環(huán)化式(IV)中間體，其中L為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如C1-6烷氧基或鹵基，以及E為適當(dāng)?shù)奈娮踊?，例如酯、酰胺、氰化物、C1-6烷基硫酰氧基及其類似基團(tuán)；并消去得到的式(V)的三嗪二酮的基團(tuán)E制備。環(huán)化反應(yīng)可在酸性的介質(zhì)中(如乙酸)及在堿(例如乙酸鉀)存在下回流中間體(IV)進(jìn)行。 根據(jù)其特性，E可使用各種本領(lǐng)域已知的消去方法消去。例如，當(dāng)E是酰胺或氰基部分時，它可將通過例如帶有E基團(tuán)的中間體在鹽酸以及乙酸中回流水解成羧基部分。如此得到的中間體可再與氫硫基乙酸或其官能基衍生物反應(yīng)以得到式(I)化合物。該反應(yīng)可在升高至回流溫度的高溫下方便進(jìn)行。 式(IV)中間體的適當(dāng)制備方法包含將式(VI)中間體與硝酸鈉或其官能基衍生物在酸性介質(zhì)中，例如含鹽酸的乙酸反應(yīng)，且優(yōu)選在堿存在下，例如乙酸鈉，于相同的反應(yīng)混合物中，進(jìn)一步將得到的中間體與式(VII)試劑反應(yīng)，其中L以及E是如上定義的。 本發(fā)明感興趣的亞組是其中的-X-R2是任選被取代的2-噻唑基部分的式(I)化合物，該化合物用式(I-a)表示。任選被取代的2-噻唑基部分可在制備方法的不同階段引入式(I-a)化合物。
例如，上述的方案1描述制備式(I-a)化合物的三種可能方法。
方案1 第一路徑包含在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如吡啶以及在堿例如三乙胺存在下，使用H2S氣體將式(VIII)中間體的氰基部分反應(yīng)得到相應(yīng)的硫酰胺，因此得到中間體式(IX-a)。然后在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如乙醇，將此硫酰胺與式(XII)中間體，其中W為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基(例如溴)進(jìn)行環(huán)化。然后生成的式(IX-b)2-噻唑基衍生物的氨基部分可進(jìn)一步如上所述反應(yīng)形成6-氮尿嘧啶環(huán)，因此得到式(I-a)化合物。
形成式(I-a)化合物的第二路徑包含首先在式(VIII)中間體的氨基部分使用本領(lǐng)域已知的保護(hù)技術(shù)引入適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基P，例如烷基羰基，進(jìn)行保護(hù)。在P的實例為烷基羰基時，式(VII)中間體可在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如甲苯，與式烷基-C(＝O)-O-C(＝O)-烷基的相應(yīng)酐反應(yīng)。如此得到的式(X-a)中間體可進(jìn)一步依據(jù)以上第一路徑所述的方法反應(yīng)。最終步驟，在形成6-氮尿嘧啶環(huán)之前可使用已知的去保護(hù)技術(shù)將氨基部分去保護(hù)。在P的實例為烷基羰基時，式(X-c)中間體可在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如乙醇，在酸，例如鹽酸存在下反應(yīng)去保護(hù)。
第三路徑首先包含形成上述的6-氮尿嘧啶環(huán)，但自式(VIII)中間體開始，以及隨后將形成的式(XI-a)中間體與H2S反應(yīng)，然后進(jìn)一步再將式(XI-b)硫酰胺與式(XII)中間體反應(yīng)(如第一路徑中所述)，最后形成式(I-a)化合物。
本發(fā)明中另一個重要的亞組為式(I)的化合物，其中-X-R2是任選被取代的1，2，4-噁二唑-3-基部分，該化合物用式(I-b-1)表示。任選被取代的1，2，4-噁二唑-3-基部分可在相同反應(yīng)步驟階段(如2-噻唑基衍生物的流程1中所述)中引入。
例如，類似于方案1展示的三種路徑之一，式(I-b-1)的化合物可如方案2中所述式(VIII)中間體的反應(yīng)制備。
方案2 在所述方案2中，在適當(dāng)?shù)娜軇缂状?，以及在堿，例如甲醇鈉存在下，式(VIII)中間體的氰基與羥胺或其官能基衍生物進(jìn)行反應(yīng)。如此形成的式(XIII-a)中間體然后在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如二氯甲烷，以及在堿，例如N，N-(1-甲基乙基)乙烷胺，與式(XIV)中間體反應(yīng)，其中W為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基(例如氯)。生成的式(XIII-b)中間體然后環(huán)化成式(XIII-c)3-噁二唑基衍生物。然后式(XIII-c)中間體的部分可如上所述轉(zhuǎn)換成6-氨尿嘧啶環(huán)。
本發(fā)明另一個重要亞組是式(I)化合物，其中-X-R2是任選被取代的1，3，4-噁二唑-2-基部分，該化合物由式(I-b-2)表示。
例如，式(I-b-2)化合物可用方案3中所述的方法制備。
式(XV)中間體的腈部分可使用本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)形成羧酸部分。例如，腈衍生物可在硫酸以及乙酸的水混合物中回流。式(XVI-a)羧酸衍生物可進(jìn)一步與氯化劑，例如亞硫酰氯反應(yīng)形成式(XVI-b)酰基氯衍生物。隨后，酰基氯可在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如二氯甲烷，以及在堿，例如N，N-(1-甲基乙基)乙烷胺存在下，與式(XVII)嗪衍生物反應(yīng)。如此形成式(XVI-c)中間體可在磷酰氯存在下環(huán)化成式(XVI-d)1，2，4-噁二唑-2-基衍生物。在如上所述形成6-氮尿嘧啶環(huán)之前的最終步驟中，式(XVI-e)中間體的硝基可使用已知的還原技術(shù)，例如用氫在甲醇以及在催化劑存在下(如雷內(nèi)鎳)還原硝基形成氨基。
本發(fā)明另一重要的亞組是式(I)的化合物，其中-X-R2為-NH-R2，該化合物用式(I-c-1)表示。方案4描述得到式(I-c-1)化合物的適當(dāng)?shù)穆窂健?br> 方案4 在方案4中，將式(XI-a)中間體的氰基部分用已知的技術(shù)水解成相應(yīng)的酰胺，例如在乙酸以及硫酸存在下水解。如此形成的式(XVIII-a)中間體的酰胺可使用(二乙酰氧基碘)苯或官能基衍生物，在適當(dāng)?shù)娜軇缢约耙译娴幕旌衔?，轉(zhuǎn)變成胺。式(XVIII-b)的胺衍生物然后可與苯并三唑基-1-基氧基三(二甲氨基)六氟鏻-磷酸鹽(如Tetrahedron Letters No.14(1975)p.1219-1222所述)在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)化合物，或其官能基衍生物，例如異硫氰酸。
式(VIII)中間體可如描述于方案5的方法進(jìn)行制備。
方案5 式(XIX)中間體以及式(XX)中間體可在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如二甲基亞砜，在堿，例如氫氧化鈉存在下反應(yīng)以形成式(XV-a)中間體。式(XV-a)中間體的硝基部分可立刻使用已知的還原技術(shù)，例如用氫在甲醇以及催化劑如雷內(nèi)鎳存在下，還原硝基成氨基，或在還原硝基部分之前可先與式R4′-W中間體，其中R4′與R4相同(但不為氫)以及W為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基、例如碘，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如N，N-二甲基甲酰胺，以及在適當(dāng)?shù)膲A，例如氫化鈉存在下反應(yīng)。
式(I)的化合物亦可用下列已知官能基團(tuán)轉(zhuǎn)化技術(shù)，例如WO 99/0250中提及的和下文實驗部分舉例的方法相互轉(zhuǎn)換。尤其，R2帶有至少一種-C(＝O)-Z-R14部分的式(I)化合物，其中Z為O或S以及R14不為氫，可適當(dāng)?shù)貙⒑鄳?yīng)部分-C(＝O)-Z-H的式(XXI)化合物與適當(dāng)?shù)氖?XXII)試劑，其中W2為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，反應(yīng)制備，其反應(yīng)如下 例如該制備方法的第一方法包含將式(XXI)化合物，其含有相應(yīng)部分-C(＝O)-Z-H，與鹵化物，優(yōu)選為溴化物(其結(jié)構(gòu)式為Br-R14)在反應(yīng)惰性的溶劑(如以上定義)以及在碳酸氫鈉存在下反應(yīng)。該反應(yīng)在低于所用溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行，例如當(dāng)二甲基甲酰胺作為溶劑時反應(yīng)時間約2-18小時。該制備方法的第二方法包含將式(XXI)化合物，其含有相應(yīng)部分-C(＝O)-Z-H，與醇，其結(jié)構(gòu)式為R14-OH，在反應(yīng)惰性的溶劑(如以上定義)以及在1，1′-羰基二-1H-咪唑存在下，任選與1，8-二氮雜-7-雙環(huán)(5.4.0)十一烯混合反應(yīng)。當(dāng)以二氯甲烷作為溶劑時，反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行數(shù)個小時。
本發(fā)明還涉及以下結(jié)構(gòu)式的新化合物 其中R20以及R21各自獨(dú)立選自氫或C1-20烷基或R20以及R21和與其相連的碳原子形成環(huán)烷基基團(tuán)。當(dāng)Het5表示被磺酰氨基取代的哌嗪時，此類新化合物可用于制備式(I)化合物。該式(XXIII)中間體化合物可通過N，N-二甲基-1-哌嗪磺酰胺與環(huán)氧烷類在反應(yīng)-惰性溶劑如甲醇和/或二氯甲烷中反應(yīng)制備。此目的中適當(dāng)?shù)沫h(huán)氧烷類包括，例如環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧1，2-丁烷、環(huán)氧己烷等等。
本發(fā)明還涉及以下結(jié)構(gòu)式的新化合物 其是用以制備某些式(I)化合物的有用中間體。
式(I)化合物也可轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的N-氧化物形式，例如用已知技術(shù)的方法將三價氮轉(zhuǎn)換成其N-氧化物形式。一般而言該N-氧化反應(yīng)可將式(I)起始材料與3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧雜氮丙啶或與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包含，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可包含過氧基酸，例如苯碳化過氧酸或被鹵基取代的苯碳化過氧酸、例如3-氯苯碳化過氧酸、過氧羧酸，例如過氧乙酸、烷基過氧化氫，例如叔丁基過氧化氫。適當(dāng)?shù)娜軇?，例如水、低級烷醇，例如乙醇等等、烴，例如甲苯、酮，例如2-丁酮、鹵化的烴，例如二氯甲烷、以及該溶劑的混合物。
式(I)化合物純立體化學(xué)異構(gòu)式可經(jīng)現(xiàn)有技術(shù)已知的方法得到。非對映異構(gòu)物可用物理方法分離，如選擇的結(jié)晶以及色譜分離的技術(shù)，例如逆流分配、液相色譜法等等。
某些式(I)化合物以及某些本發(fā)明中間體可含有不對稱的碳原子。該化合物以及該中間體純立體化學(xué)異構(gòu)式可經(jīng)現(xiàn)有技術(shù)已知的方法得到。例如，非對映異構(gòu)物可用物理方法分離，如選擇的結(jié)晶或色譜分離的技術(shù)，例如逆流分布、液相色譜法等等方法。對映異構(gòu)物可由外消旋混合物得到，首先將該外消旋混合物用適當(dāng)?shù)牟鸱衷噭?，例如手性酸轉(zhuǎn)換成非對映異構(gòu)物的鹽或化合物的混合物；然后以物理的方法分離該非對映異構(gòu)物的鹽或化合物的混合物，例如選擇的結(jié)晶或色譜分離的技術(shù)，例如液相色譜法等等方法；以及最后將該分離的非對映異構(gòu)物的鹽或化合物轉(zhuǎn)換成對應(yīng)的對映異構(gòu)物。純立體化學(xué)異構(gòu)式亦可由適當(dāng)中間體以及起始材料的純立體化學(xué)異構(gòu)式得到，其限制條件為立體定向地發(fā)生所需反應(yīng)。
另一分離式(I)化合物以及中間體對映異構(gòu)形式的方法包含液相色譜法，尤其是在液相色譜法時使用手性靜止相。
上述反應(yīng)方法使用的某些中間體以及起始材料為已知的化合物以及可為市售的化合物或可依據(jù)已知的方法制備。
IL-5，亦為已知的嗜酸細(xì)胞分化因子(EDF)或嗜酸細(xì)胞菌落刺激因子(Eo-CSF)，為嗜酸細(xì)胞主要的存活以及分化因子，因此為嗜酸細(xì)胞滲入組織的關(guān)鍵作用物。這些證據(jù)顯示嗜酸細(xì)胞匯集是支氣管性哮喘以及過敏性疾病重要的病理癥征，如唇炎、過敏的腸道疾病、濕疹、蕁麻疹、脈管炎、外陰炎、冬足癥(winterfeet)、局部皮膚炎、花粉熱、過敏性鼻炎以及過敏性結(jié)膜炎；以及其它炎性疾病，如嗜酸細(xì)胞的綜合癥、過敏性的脈管炎、嗜酸細(xì)胞的筋膜炎、嗜酸細(xì)胞的肺炎、間質(zhì)性肺氣腫、原發(fā)的嗜酸粒細(xì)胞過多、嗜酸細(xì)胞的肌痛、局限性回腸炎、潰瘍性的結(jié)腸炎以及類似疾病。
本發(fā)明化合物亦可抑制其它化學(xué)激素的產(chǎn)生，如單核細(xì)胞化學(xué)吸引的蛋白質(zhì)-1以及-3(MCP-1以及MCP-3)。MCP-1已知可吸引T-細(xì)胞，其中主要產(chǎn)生IL-5，以及單核細(xì)胞，已知其與嗜酸細(xì)胞協(xié)同作用(Carret等，1994，Immunology，91，3652-3656)。MCP-3也在過敏性的炎癥中起主要作用，已知其可活動以及活化嗜堿細(xì)胞以及嗜酸細(xì)胞(Baggiolini等，1994，Immunology Today，15(3)，127-133)。
本發(fā)明化合物在產(chǎn)生其它化學(xué)激素，如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、γ-干擾素(IFN-·)以及顆粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞菌落刺激因子(GM-CSF)上沒有或少有效應(yīng)，顯示IL-5抑制劑不是廣譜的免疫抑制劑。
本發(fā)明化合物選擇的化學(xué)激素抑制效應(yīng)可用人類血液體外化學(xué)激素測定加以說明。體內(nèi)觀察，例如抑制小鼠耳朵內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞過多、抑制蛔蟲病小鼠模型的血液嗜酸粒細(xì)胞過多；降低小鼠血清中IL-5蛋白質(zhì)產(chǎn)生以及抗-CD3抗體引發(fā)的脾臟IL-5mRNA表達(dá)，以及抑制豚鼠過敏原-或Sephadex-引發(fā)的嗜酸細(xì)胞在肺部的匯集均顯示本發(fā)明化合物在治療嗜酸細(xì)胞依存的炎性疾病上非常有用。
本發(fā)明的IL-5抑制劑可用吸入方式給藥。
式(XI-a)中間體為重要的中間體。它不僅為制備式(I)化合物時有用的特定的中間體，它亦具有有價值的藥理活性。
基于上述藥理的性質(zhì)，式(I)化合物可作為藥物使用。尤其是，本發(fā)明化合物可用于生產(chǎn)治療上述嗜酸細(xì)胞依存的炎性疾病，更尤其是支氣管性哮喘、遺傳性過敏癥的皮膚炎、過敏性鼻炎以及過敏性結(jié)膜炎的藥劑。
基于式(I)化合物的用途，可提供治療溫血動物(其中包括人類)患有嗜酸細(xì)胞依存的發(fā)炎性疾病，尤其是支氣管性哮喘、遺傳性過敏癥的皮膚炎、過敏性鼻炎以及過敏性結(jié)膜炎的方法。該方法包含對溫血動物(其中包括人類)全身或局部給藥有效量的式(I)化合物、N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽或其立體異構(gòu)的形式。
本發(fā)明亦提供治療嗜酸細(xì)胞依存的炎性疾病的組合物，其中包含治療有效量的式(I)化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
為了制備本發(fā)明藥物組合物，堿形式或加成鹽形式的，作為活性成分的治療有效量的特定化合物與藥學(xué)上可接受的載體在緊密混合物中混合，根據(jù)給藥所需的制劑形式，載體可采用各種形式。此類適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥組合物為單一的劑量形式，優(yōu)選系統(tǒng)給藥，如非經(jīng)腸的給藥；或局部給藥，如經(jīng)吸入方式、鼻子噴淋等。施用該組合物可用氣溶膠，例如帶有推進(jìn)劑如氮、二氧化碳、二氯二氟代甲烷，或不用推進(jìn)劑，如泵噴淋、滴劑、洗劑、或半固體，如濃稠的組合物，其可經(jīng)紗布施用。尤其是便于使用的半固體組合物，如軟膏、乳膏、膠體、藥膏等等。
尤其有利的是配制劑量單體形式的醫(yī)藥組合物以易于給藥和劑量均勻。用于說明書以及權(quán)利要求的劑量單位形式意指物理上不連續(xù)的單位，適合用作單一劑量，各單位內(nèi)含預(yù)計可產(chǎn)生所需治療效應(yīng)的預(yù)定量的活性成分以及所需的醫(yī)藥載體。該劑量單位形式的實例為片(其中包括刻痕或涂覆的片)、膠囊、藥丸、粉末小包、糯米紙囊劑、注射溶液或懸浮液、茶匙液、湯匙液等等，以及分離的多重劑量。
為了增進(jìn)醫(yī)藥組合物中式(I)化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，有利的是使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物。亦可使用共溶劑如醇以改善醫(yī)藥組合物中式(I)化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性。制備水溶性組合物時由于化合物的加成鹽水的溶解度增加而明顯更為適當(dāng)。
適當(dāng)?shù)沫h(huán)糊精為α-、β-或γ-環(huán)糊精或醚以及混合的醚，其中環(huán)糊精的無水的葡萄糖單位中的一個或多個羥基被C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基、例如隨機(jī)甲基化的β-CD；羥基C1-6烷基、尤其是羥基乙基、羥基-丙基或羥基丁基；羧基C1-6烷基、尤其是羧基甲基或羧基-乙基；C1-6烷基羰基、尤其是乙酰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，尤其是2-乙?；趸〈＝j(luò)合劑和/或溶解劑中尤值得注意的是β-CD、隨機(jī)甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥基乙基-β-CD、2-羥基乙基-γ-CD、2-羥基丙基-γ-CD以及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD、以及尤其是2-羥基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術(shù)語混合的醚意指環(huán)糊精衍生物，其中至少有二種環(huán)糊精羥基與不同基團(tuán)醚化，例如羥基丙基和羥基乙基。
平均摩爾取代度(M.S.)是每摩爾無水葡萄糖烷氧基單位的摩爾平均數(shù)目。M.S.值可用各種分析的技術(shù)測定，優(yōu)選用質(zhì)譜分析法測量，M.S.范圍介于0.125至10。
平均取代度(D.S.)意指取代的羥基/無水的葡萄糖單位的平均數(shù)目。D.S.值可用各種分析的技術(shù)測定，優(yōu)選用質(zhì)譜分析法測量，D.S.范圍介于0.125至3。
由于其高程度的IL-5抑制劑選擇性，如上定義的式(I)化合物也適用于標(biāo)定或確認(rèn)受體。此目的下本發(fā)明的化合物須要加以標(biāo)記，尤其是分子上局部地或完全地、一個或多個原子被放射性同位素取代。重要的標(biāo)記的化合物的實例為具有至少一種鹵基的化合物，其為碘、溴或氟的放射性同位素；或具有至少一種11C-原子或氚原子的化合物。
特定的組由其中R1為放射性鹵素原子的式(I)化合物組成。理論上任何內(nèi)含鹵素原子的式(I)化合物均可用適當(dāng)?shù)耐凰厝〈u素原子來進(jìn)行放射性標(biāo)記。適當(dāng)?shù)柠u素放射性同位素為放射性碘化物，例如122I、123I、125I、131I；放射性溴化物，例如75Br、76Br、77Br以及82Br，以及放射性氟化物，例如18F。引入放射性鹵素原子可用適當(dāng)?shù)慕粨Q反應(yīng)或通過使用任何一種上述制備式(I)鹵基衍生物的方法進(jìn)行。
另一個重要的放射性標(biāo)記形式是用11C-原子取代碳原子，或用氚原子取代氫原子。
因此，該放射性標(biāo)記的式(I)化合物可用于標(biāo)記生物材料的受體位置的方法。該方法包含以下步驟(a)將式(I)化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記，(b)向生物材料給藥此放射性標(biāo)記的化合物，接著(c)檢測放射性標(biāo)記的化合物放射波。
術(shù)語生物的材料意指包含生物來源的每一種材料。此術(shù)語尤其意指組織樣品、血漿或體液，且亦指動物，尤其是溫血動物，或動物的部分，如器官。
放射性標(biāo)記的式(I)化合物也適用來篩選能夠占據(jù)或結(jié)合至特定的受體位置的試驗化合物的藥劑。試驗化合物從該特定的受體位置取代式(I)化合物的程度將顯示試驗化合物作為該受體激素劑、拮抗劑或混合的激動劑/拮抗劑的能力。
當(dāng)用于體內(nèi)試驗時，將適當(dāng)?shù)慕M合物中放射性標(biāo)記的化合物向動物給藥，使用影像技術(shù)，例如Single Photon Emission ComputerizedTomography(SPECT)或Positron Emission Tomography(PET)等等，檢測該放射性標(biāo)記化合物的位置。此方法中，可檢測全身特定的受體位置分布以及上述的影像技術(shù)可顯現(xiàn)內(nèi)含該受體位置的器官。此器官造影方法通過給藥式(I)放射性標(biāo)記的化合物，以及檢測放射性活性化合物放射波的器官造影方法也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
一般而言，考慮的治療上有效的每日量將是0.01毫克/公斤至50毫克/公斤體重，尤其是0.05毫克/公斤至10毫克/公斤體重。治療方法還可包括以每天二或四次攝入的制度給藥活性成分。實驗的部分以下實施例中“DMSO”為二甲基亞砜、“RT”為室溫、“DMF”為N，N-二甲基甲酰胺、“EtOAc”為乙酸乙酯、“DIPE”為異丙醚以及“THF”為四氫呋喃。A.制備中間體化合物實施例A1a)在RT下將含2-氯丙腈(0.2摩爾)以及1，3-二氯-5-硝基苯(0.2摩爾)在DMSO(50毫升)中的混合物逐滴加入NaOH(1摩爾)的DMSO(150毫升)溶液中，溫度保持在30℃以下。在RT下攪拌混合物1小時，然后傾入冰中并用HCl酸化。濾除沉淀物，用H2O清洗，溶于CH2Cl2。有機(jī)溶液用H2O清洗、干燥、過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠管色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/環(huán)己烷70/30)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生19.5克(40％)的(±)-2，6-二氯-α-甲基-4-硝基苯乙腈(中間體1)。
b)在0℃、N2流下，將NaH 80％(0.0918摩爾)逐份加入中間體(1)(0.0612摩爾)的DMF(100毫升)溶液中?；旌衔镌?℃、N2流下攪拌1小時。在0℃下，逐滴添加CH3I(0.0918摩爾)。在50℃下攪拌混合物12小時，然后傾入冰中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用H2O清洗、干燥、過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生17.1克的2，6-二氯-α，α-二甲基-4-硝基苯乙腈(中間體2)。
c)在RT下，于3巴(bar)壓力下將含中間體(2)(0.066摩爾)的CH3OH(200毫升)混合物用雷內(nèi)鎳(15克)作為催化劑氫化1小時。在攝入H2之后，經(jīng)硅藻土過濾催化劑，用CH3OH清洗并蒸干濾液，產(chǎn)生17.1克的4-氨基-2，6-二氯-α，α-二甲基苯乙腈(中間體3)。實施例A2a)將含NaNO2(0.36摩爾)的H2O(50毫升)溶液加入中間體(3)(0.34摩爾)在乙酸(700毫升)和HCl(102毫升)中的溶液中，在10℃下攪拌。反應(yīng)混合物在10℃下攪拌80分鐘。添加粉末狀的乙酸鈉(1.02摩爾)以及二乙基(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二氨基甲酸酯(0.374摩爾)混合物，攪拌反應(yīng)混合物40分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒至碎冰中。濾除沉淀物，用水清洗，溶于CH2Cl2中，以及餾分。干燥有機(jī)層、過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生138.5克(84％)N，N′-[2-[[3，5-二氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]亞嗪基]-1，3-二氧代-1，3-丙烷二基]二氨基甲基二乙酯(中間體4)。
b)將含中間體(4)(0.28摩爾)與乙酸鉀(0.28摩爾)的乙酸(1000毫升)溶液攪拌并回流3小時。含有[[2-[3，5-二氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-基]羰基]-氨基甲酸乙酯(中間體5)的反應(yīng)混合物用于下一步驟。
c)中間體(5)(粗反應(yīng)混合物)用HCl 36％(0.84摩爾)處理。攪拌反應(yīng)混合物，回流4小時，然后在RT下攪拌一個周末。將反應(yīng)混合物傾倒至碎冰中以及用CH2Cl2萃取此混合物。將分離出的有機(jī)層干燥，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生111.6克的2-[3，5-二氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧基酸(中間體6)。
d)將含中間體(6)(0.28摩爾)在氫硫基乙酸(250毫升)中的懸浮液在100℃下攪拌4小時，然后冷卻至RT以及攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾倒至碎冰中，此混合物用CH2Cl2萃取。干燥分離的有機(jī)層，過濾并蒸干溶劑。添加甲苯并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中共沸。殘余物用硅膠的短柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物在DIPE中攪拌，過濾，用DIPE清洗，然后干燥產(chǎn)生36.8克(41％)2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α，α-二甲基苯乙腈。濾液在DIPE中攪拌以及濾除生成的沉淀物，用DIPE清洗，以及干燥產(chǎn)生2.5克(3％)2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α，α-二甲基苯乙腈(中間體7)。
e)將含中間體(7)(0.107摩爾)及N，N-雙(1-甲基乙基)乙胺(0.315摩爾)的吡啶(500毫升)溶液攪拌并加熱至80℃。此溶液在80℃下吹入H2S 24小時。停止吹入H2S氣體，反應(yīng)混合物在RT下攪拌一個周末。蒸干溶劑。添加9∶1 CH2Cl2/CH3OH混合物(500毫升)，然后在0℃下將生成的混合物傾倒至2N HCl(1000毫升)中并攪拌10分鐘。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生23.2克(64％)2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4)-α，α-二甲基苯乙烷硫酰胺(中間體8)。實施例A3于氮?dú)庵?，?0℃下將中間體(8)(0.0125摩爾)以及含 (0.0157摩爾)在乙醇(60毫升)以及DMF(30毫升；分子篩干燥)中的溶液攪拌6.5小時，然后在RT下過夜。干燥溶劑。殘余物溶于水(100毫升)中以及用CH2Cl2萃取(100毫升)此混合物。將分離的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，然后與甲苯共同蒸發(fā)。殘余物(13克)經(jīng)硅膠快速柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH2OH 100/0，然后99/1、最后98/2)。收集所需餾分，蒸干溶劑。加入甲苯以及在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中共沸。殘余物(6.5克)自CH3CN中結(jié)晶。濾除沉淀物，用CH3CN以及DIPE清洗，然后在50℃、真空下干燥，產(chǎn)生3.17克(46.5％)2-[1-[2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-1-甲基乙基]-4-苯基-5-噻唑乙酸乙酯(中間體9)，熔點(diǎn)為148℃。實施例A4將中間體(9)(0.00183摩爾)以及NaOH 1N(0.0055摩爾)在CH3OH(25毫升)以及THF(25毫升)中的混合物在RT下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N HCl(8毫升)酸化，生成的產(chǎn)物溶于EtOAc。有機(jī)層用濃鹽水清洗，干燥，過濾并蒸干溶劑。殘余物自CH3CN中結(jié)晶。濾除沉淀物，用DIPE清洗，以及干燥，產(chǎn)生0.8克(79％)2-[1-[2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-?；?苯基]-1-甲基乙基]-4-苯基-5-噻唑乙酸(中間體10)。實施例A5首先在10℃、于氮?dú)饬髦聦?0.02摩爾)的CH2Cl2(20毫升)溶液逐滴加入含下式 化合物(0.0227摩爾)的CH2Cl2(50毫升)混合物中?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時。添加H2O及固體K2CO3。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。使用相同量進(jìn)行反應(yīng)4次，合并殘余物，產(chǎn)生14克(51％)1，1-二甲基乙基-溴- -氧代苯丙酸酯。將中間體(8)(0.0119摩爾)、1，1-二甲基乙基-溴- -氧代苯丙酸酯(0.0137摩爾)以及K2CO3(0.0357摩爾)的CH3CN(55毫升)混合物在室溫下攪拌3.5小時。加入冰以及EtOAc?；旌衔镉?N HCl酸化。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑?？墒褂卯a(chǎn)物無須進(jìn)一步的純化，產(chǎn)生8克的下式中間體11 實施例A6將中間體(11)(0.0119摩爾)與叔丁醇(24克)攪拌以及回流2小時。待混合物回溫至室溫。蒸干溶劑。殘余物溶于CH2Cl2。有機(jī)溶液用H2O清洗、干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(7.8克)經(jīng)硅膠色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)。收集二種餾分以及其蒸干溶劑，分別地產(chǎn)生2.66克(餾分1)以及0.7克(餾分2)。餾分2經(jīng)柱色譜法純化(洗脫液CH3OH/NH4OAc 0.5％80/20；管柱HYPERSIL C18，3微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.45克的中間體12，其熔點(diǎn)為130℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例A7將中間體12(0.00465摩爾)在0℃下-10℃下逐份加入三氟乙酸(35毫升)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時以及傾倒至H2O中。濾除沉淀物，用H2O清洗以及溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.4克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.2；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物自CH3CN中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生1.16克的中間體13，其熔點(diǎn)為232℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例A8在RT下于氨氣流之下將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0159摩爾)逐份加入中間體(13)(0.00795摩爾)的DMF(60毫升)溶液中?；旌衔镌赗T下攪拌過夜?；旌衔锎等際2S 1小時?；旌衔镌赗T下攪拌1小時，傾倒至飽和的NaCl溶液中以及用CH2Cl2萃取兩次。干燥合并有機(jī)層(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。生成的中間體14可直接使用無須進(jìn)一步的純化，其結(jié)構(gòu)式為 實施例A9將中間體(8)(0.0158摩爾)和 (0.0237摩爾)在乙醇(60毫升)以及DMF(40毫升)中的混合物在60℃下攪拌4小時。蒸干溶劑。添加EtOAc。有機(jī)溶液用H2O清洗3次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(11.2克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40微米)。收集所需的餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生4.2克(47％)產(chǎn)物，其部分(1.5克)自石油醚以及DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生1.15克的中間體15，其熔點(diǎn)為126℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例A10將中間體(15)(0.0045摩爾)以及NaOH(0.0135摩爾)在甲醇(30毫升)以及THF(30毫升)中的混合物在室溫下攪拌12小時，注入冰，用HCl酸化并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.2克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生1.5克(64％)產(chǎn)物，其部分(1克)自乙醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.5克的中間體16，其熔點(diǎn)為192℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例A11a)將NaOCH230％(0.592摩爾)加入鹽酸胲(0.1085摩爾)的CH3OH(200毫升)溶液中，在RT下攪拌混合物10分鐘。逐份添加中間體(3)(0.0542摩爾)以及攪拌生成的反應(yīng)混合物并回流過夜。蒸干溶劑。殘余物用CH2Cl2及水分配。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸干溶劑。殘余物在DIPE中攪拌，過濾，用DIPE清洗，以及干燥，產(chǎn)生3.7克(26％)4-氨基-2，6-二氯-N′-羥基-α，α-二甲基苯乙亞胺酰胺(中間體17)。
b)將中間體(17)(0.0323摩爾)以及N，N-二(甲基乙基)乙胺(0.0339摩爾)的CH2Cl2(190毫升)溶液在15℃下攪拌。逐滴添加2-甲基苯甲?；?0.0323摩爾)的CH2Cl2(10毫升)溶液，生成的反應(yīng)混合物攪拌1小時。加入水。分離有機(jī)層，干燥過濾并蒸干溶劑。添加甲苯并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上共沸，產(chǎn)生13.0克的[1-氨基-2-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-2-甲基亞丙基]氨基2-甲基苯甲酸酯(中間體18)。
c)將中間體(18)(0.0323摩爾)與對甲苯磺酸(0.0323摩爾)的DMSO(100毫升)溶液在150℃下攪拌30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物。添加水以及此混合物用甲苯萃取。干燥分離有機(jī)層，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠短柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2)。收集所需餾分并蒸干溶劑。濃縮物與EtOAc共蒸發(fā)，產(chǎn)生11.7克的3，5-二氯-4-[1-[5-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-甲基乙基]苯胺(中間體19)。
d)將中間體(19)(0.0302摩爾)以及濃HCl(0.0906摩爾)的乙酸(100毫升)溶液在0℃下攪拌。在0℃下逐滴添加NaNO2(0.032摩爾)水(10毫升)溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時。逐份添加粉末狀的乙酸鈉(0.0906摩爾)以及二乙基(1，3-二氧代-1，3-丙烷二基)二氨基甲酸酯(0.0332摩爾)混合物。混合物加熱至RT以及攪拌1小時。添加水，混合物用CH2Cl2萃取。干燥分離的有機(jī)層，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生二乙基N，N′-[2-[[3，5-二氯-4-[1-[5-(2-甲基苯基)1，2，4-噁二唑-3-基]-1-甲基乙基]苯基]亞嗪基]-1，3-二氧代-1，3丙烷二基]二氨基甲酸酯(中間體20)。
e)將中間體(20)(0.0302摩爾)以及乙酸鈉(0.0302摩爾)的乙酸(200毫升)溶液攪拌以及回流3小時。將反應(yīng)混合物傾倒至水中，混合物用CH2Cl2萃取。干燥分離的有機(jī)層，過濾并蒸干溶劑。添加甲苯以及在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上共沸，產(chǎn)生[[2-[3，5-二氯-4-[1-[5-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-甲基乙基]苯基]-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-基]羰基]氨基甲酸乙酯(中間體21)。
f)將中間體(21)(0.0302摩爾)在HCl 36％(10毫升)以及乙酸(200毫升)中的混合物攪拌以及回流過夜。將反應(yīng)混合物傾倒至碎冰上，混合物用CH2Cl2萃取。干燥分離的有機(jī)層，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生16.3克的2-[3，5-二氯-4-[1-[5-[2-甲基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基]1-甲基乙基]苯基]-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧基酸(中間體22)。實施例A12將中間體(22)(0.0133摩爾)在氫硫基乙酸(7毫升)中的混合物在175℃下攪拌2小時。冷卻混合物，傾倒至冰水，用K2CO3堿化并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用H2O清洗、干燥，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生2.2克(36％)的中間體23其結(jié)構(gòu)式為 實施例A13將中間體(23)(0.0011摩爾)、1-溴-2，5-吡咯啉二酮(0.0011摩爾)以及二過氧化二苯甲酰(催化量)在CCl4(30毫升)中的混合物攪拌以及回流3小時。混合物冷卻至RT?；旌衔镉檬惺鄣墓柙逋粒虡?biāo)名稱為Dicalite過濾，濾液含2-[4-[1-[5-[2-(溴甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-甲基乙基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體24)。實施例A14將中間體(24)(0.017摩爾)以及KCN(0.034摩爾)在乙醇(100毫升)以及H2O(30毫升)中的溶液在60℃下攪拌8小時。于減壓之下蒸干溶劑。殘余物溶于CH2Cl2，然后用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生8.2克的中間體25，其結(jié)構(gòu)式為 實施例A15將中間體(25)(0.017摩爾)在HOAc(50毫升)，H2SO4(50毫升)以及H2O(50毫升)中的溶液攪拌以及回流2小時。反應(yīng)混合物傾倒至冰水以及濾除沉淀物，清洗，然后溶于CH2Cl2。干燥有機(jī)溶液，過濾并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)硅膠玻璃過濾器純化(洗脫液CH2Cl2/CH2OH 95/5)。收集所需餾分并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)RP BIDSHyperprep C18高效液體色譜法純化(100，8微米；梯度洗脫(0.5％NH4OAc水溶液/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物在己烷中攪拌，過濾以及在真空60℃下干燥，產(chǎn)生0.084克的中間體26，其結(jié)構(gòu)式為 實施例A16將中間體(26)(0.0014摩爾)的SOCl2(15毫升)溶液攪拌以及回流1小時。于減壓之下蒸發(fā)SOCl2。添加甲苯以及在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上共沸，產(chǎn)生100％中間體27，其結(jié)構(gòu)式為 B.制備最終的化合物實施例B1將3-溴二氫-2(3H)-呋喃酮(0.0081摩爾)在DMF(16毫升)中的混合物在室溫下逐滴加入中間體(10)(0.00773摩爾)以及NaHCO3(0.0081摩爾)在DMF(30毫升)中的混合物中?；旌衔镌?0℃下攪拌5小時以及回溫至室溫。添加H2O以及飽和NaCl溶液?；旌衔镉肊tOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(5克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物溶于DIPE。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生1.24克的化合物1，其熔點(diǎn)為72℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B2將1-溴十五烷(0.0051摩爾)在DMF(18毫升)中的溶液在室溫下逐滴加入中間體(10)(0.00483摩爾)以及NaHCO3(0.0051摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物?；旌衔镌?0℃下攪拌5小時以及在45℃下過夜，然后回溫至室溫。添加H2O以及NaCl。混合物用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用飽和NaCl溶液清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3.8克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.49克的化合物2，其熔點(diǎn)為80℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B3將3-溴二氫-2(3H)-呋喃酮(0.0073摩爾)在DMF(12毫升)中的溶液在RT下逐滴加入中間體(13)(0.00695摩爾)以及NaHCO3(0.0073摩爾)在DMF(22毫升)中的混合物中?；旌衔镌?0℃下攪拌2.5小時，回溫至RT以及傾至至H2O。濾除沉淀物以及溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，用H2O清洗、干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(5.4克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40微米)。收集所需餾分并蒸干溶劑。殘余物自CH3CN、乙醚以及DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥。產(chǎn)生1.3g。此餾分自CH3CN、2-丙酮以及乙醚中重結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.89克的化合物3，其熔點(diǎn)為208℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B4將NaHCO3(0.00835摩爾)在5℃、氮?dú)饬髦轮鸬渭尤胫虚g體(14)(0.00795摩爾)在DMF(22毫升)中的混合物中。然后逐滴加入3-溴二氫-2(3H)-呋喃酮(0.00835摩爾)在DMF(12毫升)中的溶液?；旌衔锘販刂罵T以及在RT下攪拌30分鐘，然后傾倒至水以及飽和NaCl溶液。加入少量的3N HCl。濾除沉淀物以及溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(5.1克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物自CH3CN、乙醚以及DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥。殘余物自CH3CN、乙醚以及DIPE中重結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.85克的化合物4，其熔點(diǎn)為212℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B5將3-溴二氫-2(3H)-呋喃酮(0.00172摩爾)在DMF(5毫升)中的混合物在RT下逐滴加入中間體(16)(0.00172摩爾)以及NaHCO3(0.00172摩爾)在DMF(5毫升)中的混合物中。混合物在70℃下攪拌5小時，傾倒至水中以及飽和NaCl溶液中，并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水清洗數(shù)次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(1.2克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40微米)。收集所需餾分并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/2-丙醇97/3；15-40微米)。收集所需餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.13克的化合物5，其熔點(diǎn)為110℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B6將中間體(27)(0.001摩爾)在乙醇(15毫升)以及二氯甲烷(15毫升)中的溶液攪拌以及回流1小時。于減壓之下蒸干溶劑。殘余物溶于CH2Cl2，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)Hyperprep C18的高效液體色譜法純化(洗脫液((0.5％NH4OAc in H2O)/CH3CN 90/10)/CH3CN(0分鐘)80/20，(44分鐘)20/80，(57-61分鐘)0/100)。收集所需餾分并蒸干溶劑。殘余物在己烷中攪拌，過濾，清洗以及在60℃、真空下干燥，產(chǎn)生0.059克的化合物6，其熔點(diǎn)為157℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B7將中間體(10)(0.00387摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0058摩爾)在二氯甲烷(40毫升)中的混合物在RT下攪拌90分鐘，然后添加環(huán)己基甲醇(0.0058摩爾)?；旌衔镌赗T下攪拌過夜，用CH2Cl2稀釋以及用NaCl水溶液清洗兩次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 50/50)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物自EtOAc中結(jié)晶。濾除沉淀物，用DIPE清洗以及在50℃下干燥過夜，產(chǎn)生1.43克的化合物7，分子量為613.5，熔點(diǎn)為180℃，其結(jié)構(gòu)式為 其中R14為環(huán)己基甲基。實施例B8至B53將以下表1列舉的式(IA)化合物依據(jù)實施例B7的方法制備，同時用結(jié)構(gòu)式為R14OH的相關(guān)醇取代環(huán)己基甲醇。合成化合物8、15-18、21-23、27、32-34、40-42以及44時，二氯甲烷的用量增加至50毫升，以及合成化合物53時至60毫升。合成化合物51時，二氯甲烷用45毫升DMF取代。此表亦指出該化合物的熔點(diǎn)(當(dāng)可得到時)M.P.(以℃表示)以及產(chǎn)量Y(以百分比表示)。
表1 實施例B54將2-溴甲基-1，4-苯并二噁烷(0.0044摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物加入中間體(13)(0.0044摩爾)以及NaHCO3(0.0044摩爾)在DMF(8毫升)中的混合物中?；旌衔镌?0℃下攪拌6小時，然后添加0.0022摩爾中間體(13)?；旌衔镌僖淮卧?0℃下攪拌過夜，然后傾倒至水中，用HCl酸化(3N)，用EtOAc萃取以及用水清洗。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3.9克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(1.2克)自CH3CN/DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.57克化合物54，其分子量為651.5，如以下的表2(其中M.P.以及Y如表1)所述，其結(jié)構(gòu)式為 其中R14為 實施例B55將溴-1-苯基-2-乙烷(0.0065摩爾)、中間體(13)(0.0050摩爾)以及NaHCO3(0.0050摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌12小時，然后注入冰中，用HCl酸化(3N)直到pH 5，用EtOAc萃取以及用水清洗數(shù)次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3.2克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；70-200微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(0.6克)自二乙基醚/DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.42克式(IB)化合物55，其分子量為607.5，如以下表2中所述。實施例B56將苯基溴甲烷(0.0065摩爾)、中間體(13)(0.0050摩爾)以及NaHCO3(0.0050摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌12小時，然后冷卻以及注入冰中。過濾沉淀物，用水清洗并蒸干溶劑。殘余物依序溶于稀HCl及水。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3.0克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5；70-200微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(0.9克)自二乙基醚/DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.51克式(IB)化合物，其分子量為593.5，如以下表2中所述。實施例B57將叔丁基溴乙酸酯(0.0060摩爾)、中間體(13)(0.0050摩爾)以及NaHCO3(0.0050摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌12小時，然后冷卻以及傾倒至冰水中。過濾沉淀物，用H2O清洗，離心以及溶于EtOAc。分離有機(jī)層，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3.0克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2；70-200微米)。收集兩個餾分并蒸干溶劑。第一餾分(0.9克)自DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.53克式(IB)化合物57，其分子量為617.5，如以下表2所述。實施例B58將環(huán)丙基溴甲烷(0.0040摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在RT下逐滴加入中間體(13)(0.0040摩爾)以及NaHCO3(0.0040摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物中。混合物在70℃下攪拌5小時，注入冰中，緩慢的用HCl(3N)中和并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，清洗數(shù)次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.8克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 92/8；15-40微米；CH3CN/NH4Ac 1％60/40 10微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.34克式(IB)化合物58，其分子量為557.5，如以下表2所述。實施例B59將氯-1-二甲氨基-2-乙烷(0.0044摩爾)以及NaHCO3(0.0087摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在RT下攪拌30分鐘。逐份添加中間體(13)(0.0050摩爾)?；旌衔镌?0℃下攪拌過夜，冷卻、傾倒至水中以及用3N HCl中和。過濾沉淀物，用水清洗以及溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.4克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 94/6；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.58克式(IB)化合物59，其分子量為574.5，如以下表2所述。實施例B60將1-氯乙基乙基碳酸酯(0.0065摩爾)、中間體(13)(0.0050摩爾)、NaHCO3(0.0050摩爾)以及碘化鉀(0.0050摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌12小時，然后冷卻以及傾倒至冰水中。濾除沉淀物，用HCl稀釋溶液清洗，用水清洗，離心以及溶于EtOAc。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3.3克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2；70-200微米)。收集所需餾分并蒸干溶劑。殘余物(0.7克)自二乙基醚/DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.34克式(IB)化合物60，其分子量為619.5，如以下表2所述。實施例B61將乙基溴乙酸酯(0.0040摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物在RT下攪拌。添加中間體(13)(0.0040摩爾)以及NaHCO3(0.0040摩爾)在DMF(8毫升)中的溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時，冷卻、傾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。濾除沉淀物，用水清洗以及溶于EtOAc。分離有機(jī)層，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.2克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(1.2克)自二乙基醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.98g式(IB)化合物61，其分子量為589.5，如以下表2所述。實施例B62將溴-1-苯基-3-丙烷(0.0065摩爾)、中間體(13)(0.0050摩爾)、NaHCO3(0.0050摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌12小時，然后傾倒至冰水中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用稀HCl溶液清洗，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3.5克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2；70-200微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(1.2克)自二乙基醚/DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.85克式(IB)化合物62，其分子量為621.5，如以下表2所述。實施例B63將2-(氯甲基)苯并咪唑(0.0044摩爾)在DMF(5毫升)中的混合物在RT下逐滴加入中間體(13)(0.0044摩爾)以及NaHCO3(0.0044摩爾)在DMF(5毫升)中的混合物中。混合物在70℃下攪拌15小時，冷卻以及注入冰中。濾除沉淀物，用水清洗數(shù)次，離心以及溶于EtOAc。分離有機(jī)層，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3.5克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98/2；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(0.9克)自二乙基醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.4克式(IB)化合物63，其分子量為633.5，如以下表2所述。實施例B64將環(huán)丁基溴甲烷(0.0040摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物在RT下加入中間體(13)(0.0040摩爾)以及NaHCO3(0.0040摩爾)在DMF(8毫升)中的混合物中?；旌衔镌?0℃下攪拌過夜，然后冷卻、傾倒至冰水中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.1克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99.25/0.75；15-40微米，CH3CN/NH4Ac75/25；10微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(0.9克)自二乙基醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.44克式(IB)化合物64，其分子量為571.5，如以下表2所述。實施例B65將溴-3-丙醇-1(0.0050摩爾)、中間體(13)(0.0046摩爾)、NaHCO3(0.0046摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌6小時，然后冷卻以及傾倒至冰水中。過濾沉淀物，用稀HCl溶液清洗以及干燥。殘余物溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.6克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5；15-40微米)。收集所需餾分并蒸干溶劑。殘余物(0.8克)自DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.55克式(IB)化合物65，其分子量為561.5，如以下表2所述。實施例B66將溴-1-甲基-3-丁烯-2(0.0040摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物在RT下加入中間體(13)(0.0040摩爾)以及NaHCO3(0.0040摩爾)在DMF(8毫升)中的溶液中?；旌衔镌?0℃下攪拌20小時，冷卻、傾倒至冰水中，用3N HCl酸化，然后用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.0)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5；70-200微米)。收集所需餾分并蒸干溶劑。殘余物(0.5克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH3CN/0.5％NH4OAc 70/30；10微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.25克式(IB)化合物66，其分子量為571.5，如以下表2所述。實施例B67將碘甲基三甲基乙酸酯(0.01199摩爾)、中間體(13)(0.0040摩爾)以及NaHCO3(0.0050摩爾)在DMF(20毫升)中的混合物在70℃下攪拌12小時，然后注入冰中以及用3N HCl酸化。濾除沉淀物以及干燥。殘余物溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.3克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5；15-40微米至CH3COONH2/CH3CN 25/75；10微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.25克式(IB)化合物67，其分子量為617.5，如以下表2所述。實施例B68將N，N-二乙基溴乙酰胺(0.0065摩爾)，中間體(13)(0.0050摩爾)以及NaHCO3(0.0050摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌12小時，冷卻以及注入冰中。過濾沉淀物，用水清洗，離心以及溶于EtOAc。分離有機(jī)層，用稀HCl溶液清洗，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3.1克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(1.4克)自CH3CN以及二乙基醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.7克式(IB)化合物68，其分子量為616.5，如以下表2所述。實施例B69將4-氯-1，3-二氧雜戊環(huán)-2-酮(0.0031摩爾)，中間體(13)(0.0024摩爾)，NaHCO3(0.0024摩爾)以及碘化鉀(0.0024摩爾)在DMF(6毫升)中的混合物在70℃下攪拌5小時，傾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。濾除沉淀物，用水清洗以及溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(1.8克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.65克式(IB)化合物69，其分子量為589.5，如以下表2所述。實施例B70將4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(0.0034摩爾)，中間體(13)(0.0026摩爾)，NaHCO3(0.0026摩爾)在DMF(6毫升)中的混合物在70℃下攪拌12小時，然后傾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。過濾沉淀后，用水清洗以及溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(1.8克)經(jīng)硅膠(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40微米)然后經(jīng)Kromasil柱色譜法純化(洗脫液CH2CN/CH3OH 80/20；3.5微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.28克式(IB)化合物70，其分子量為615.5，如以下表2所述。實施例B71將4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(0.0046摩爾)，中間體(14)(0.0035摩爾)，NaHCO3(0.0035摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌5小時，傾倒至冰水中以及用3NHCl酸化。過濾沉淀物，用水清洗以及溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.5克)經(jīng)硅膠(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)然后經(jīng)Kromasil柱色譜法純化(洗脫液CH3CN/AcNH465/35；10微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.36克(33％)化合物71，其分子量為631.5，熔點(diǎn)為97℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B72將4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(0.0081摩爾)溶于DMF(20毫升)。在氮?dú)庀轮鸬渭又林虚g體(10)(0.0077摩爾)以及NaHCO3(0.0081摩爾)在DMF(30毫升)中的溶液。反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3小時，傾倒至水(+NaCl)中以及用EtOAc萃取三次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)硅膠高效液體色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3CN)。收集所需餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.86克油狀餾分，在己烷/EtOAc(1∶1)中攪拌直到白色沉淀物形成為止，濾除沉淀物，用DIPE清洗以及干燥過夜，產(chǎn)生0.58克化合物72，其分子量為629.5以及熔點(diǎn)為149℃，其結(jié)構(gòu)式為 表2 實施例B73將中間體(10)(0.00387摩爾)以及1，1′-羰基二-1H咪唑(0.0058摩爾)在二氯甲烷(40毫升)中的混合物在RT下攪拌90分鐘，然后添加3-氨基二氫-2(3H)呋喃酮(0.0058摩爾)。混合物在RT下攪拌過夜，用CH2Cl2稀釋以及用NaCl水溶液清洗兩次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。用硅膠過濾殘余物(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 50/50)。收集產(chǎn)物餾分并蒸干溶劑。殘余物自EtOAc中結(jié)晶。殘余物在DIPE中攪拌，過濾，清洗以及在50℃、真空下干燥二天，產(chǎn)生1.43克(62％)化合物73，其分子量為600.5，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B74以及B75將中間體(10)(0.0156摩爾)以及1，1′-羰基二-1H咪唑(0.0232摩爾)在DMF(160毫升)中的混合物在RT下攪拌3小時，然后用過量的硫化氫在RT下處理20分鐘，然后在氮?dú)庵羞^夜。將此反應(yīng)混合物的-半，其中含有0.0078摩爾化合物74，其結(jié)構(gòu)式為 在80毫升DMF中用4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(0.013摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液處理。反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后傾倒至水以及用EtOAc萃取兩次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)硅膠在玻璃過濾器上純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 92.5/7.5)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物在DIPE中攪拌，過濾，清洗以及在真空下干燥1小時，產(chǎn)生2.68克(54％)化合物75，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B76將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0017摩爾)添加至中間體(13)(0.0014摩爾)在DMF(6毫升)中的混合物?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時。添加N，N-二甲基乙醇胺磺酰胺(0.0028摩爾)以及1，8-二氧雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.0014摩爾)在DMF(3毫升)中的溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌3小時，然后回溫至RT，傾倒至水，用3NHCl酸化，過濾以及用水清洗。濾除沉淀物以及干燥。殘余物溶于乙醚。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物自乙醚/CH3CNDIPE中結(jié)晶，產(chǎn)生0.77克(65％)化合物76，其分子量為653.5，熔點(diǎn)為150℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B77將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0013摩爾)在RT下加入中間體(13)(0.0010摩爾)在DMF(4毫升)中的混合物中?；旌衔镌?0℃下攪拌45分鐘。快速添加N-(2-羥基乙基)-1-哌啶磺酰胺(0.0019摩爾)以及1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.0010摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物?；旌衔镌?0℃下攪拌90分鐘，然后回溫至RT，傾倒至水中以及用3N HCl酸化。濾除沉淀物以及干燥。殘余物溶于CH2Cl2，然后過濾以及再次干燥，然后經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(0.34克)溶于DIPE。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.18克(57％)化合物77，其分子量為693.5克，熔點(diǎn)為126℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B78將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0030摩爾)在RT下加入中間體(13)(0.0024摩爾)在DMF(12毫升)中的混合物中?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時。添加2，2，2-三氟乙醇(0.0048摩爾)以及1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.0024摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液。混合物在40℃下攪拌2小時，注入冰/3N HCl中，過濾以及用水清洗。沉淀物溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物自乙醚中結(jié)晶，然后過濾以及干燥，產(chǎn)生0.51克(31％)化合物78，其分子量為583.5克，熔點(diǎn)為180℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B79將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0050摩爾)加入中間體(13)(0.0040摩爾)在DMF(15毫升)中的混合物中。混合物在40℃下攪拌1小時。添加N-(2-羥基乙基)-N′-哌嗪磺酰胺(0.0104摩爾)以及1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.0040摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時，然后回溫至RT，注入冰水以及用3N HCl酸化。過濾沉淀物，用水清洗以及溶于CH2Cl2/CH3OH。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.7克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 96/4；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.3克(10％)化合物79，其分子量為694.5克，熔點(diǎn)為133℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B80將中間體(8)(0.0097摩爾)以及·-溴-·-氧代苯戊酸乙基酯(0.0126摩爾)在乙醇(150毫升)中的混合物攪拌以及回流過夜。蒸干溶劑以及將殘余物溶于二氯甲烷中。分離有機(jī)層，依次用10％K2CO3溶液及水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(5.7克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生3.2克(59％)化合物80，其分子量為559.5克，熔點(diǎn)為155℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例81將化合物80(0.0032摩爾)以及氫氧化鈉(0.0096摩爾)在甲醇(20毫升)以及THF(20毫升)中的混合物在RT下攪拌12小時，注入冰中，用1N HCl酸化并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生1.7克化合物，結(jié)構(gòu)式為 于乙醚中結(jié)晶之后，熔點(diǎn)為186℃。將·-溴-·-丁內(nèi)酯(0.0021摩爾)在DMF(5毫升)中的混合物在RT下逐滴加入上述步驟得到化合物(0.0021摩爾)以及NaHCO3(0.0021摩爾)在DMF(5毫升)中的混合物中?；旌衔镌?0℃下攪拌5小時，注入冰中，用HCl(3N)緩慢中和并用EtOAc萃取以及用水清洗。分離有機(jī)層，用水清洗數(shù)次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(1.1克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(1.2克)自二乙基醚以及CH3CN中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.25克(19％)化合物81，其分子量為615.5克，熔點(diǎn)為190℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B82于氮?dú)饬髦聦⒅虚g體(13)(0.0050摩爾)加入DMF(20毫升)中。添加1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0062摩爾)以及混合物，在40℃下攪拌1小時。然后添加2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.0099摩爾)以及1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.005摩爾)，生成的混合物在40℃下攪拌12小時，冷卻，然后用乙醚稀釋。分離有機(jī)層，依次用3N HCl及水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.5克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98.5/1.5；15-40微米)收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(1.5克)自DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生1.03克(34％)化合物82，其分子量為605.5克，熔點(diǎn)為151℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B83在5℃下將N，N-二甲基-1-哌嗪磺酰胺(0.0423摩爾)在甲醇(100毫升)以及二氯甲烷(30毫升)中的混合物用過量的環(huán)氧乙烷氣體處理90分鐘。反應(yīng)混合物在RT下攪拌3小時。蒸干溶劑，然后與甲苯共蒸發(fā)。殘余物在7N NH3/CH3OH中攪拌過夜，并蒸干溶劑，然后與甲苯共蒸發(fā)。殘余物(10.3克)經(jīng)硅膠在玻璃過濾器上純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH＝92.5/7.5)。收集所需餾分并蒸干溶劑，然后與甲苯共蒸發(fā)，產(chǎn)生6.9克(69％)化合物83，其結(jié)構(gòu)式為 其余乙醚中結(jié)晶之后，顯示熔點(diǎn)為186℃。實施例B84于氮?dú)饬髦聦⒅虚g體(13)(0.0036摩爾)加入DMF(15毫升)中。添加1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0045摩爾)，混合物在40℃下攪拌1小時。然后在二分鐘之內(nèi)添加化合物83(0.0072摩爾)以及1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.0036摩爾)的溶液，生成的混合物在40℃下攪拌5小時，回溫至RT，傾倒至水中，過濾以及溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.5克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97/3；15-40微米)收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(1.3克)自CH3CN以及乙醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生1.0克化合物84，其分子量為722.7克，熔點(diǎn)為220℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B85在RT下將溴乙腈(0.0040摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物加入中間體(13)(0.0040摩爾)以及NaHCO3(0.0040摩爾)在DMF(8毫升)中的溶液中。混合物在70℃下攪拌過夜，冷卻，傾倒至冰水中，用HCl酸化(3N)，然后用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(1.9克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99.25/0.75；15-40微米)收集餾分，于蒸干溶劑之后，經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99.25/0.75；15-40微米)收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.26克(12％)化合物85，其分子量為542.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B86于氮?dú)饬髦聦⒅虚g體(13)(0.0034摩爾)加入DMF(25毫升)中。添加1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0043摩爾)，混合物在40℃下攪拌一小時。添加(羥基甲基)膦酸二乙酯(0.0068摩爾)以及1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.0034摩爾)，混合物在40℃下攪拌5小時，然后回溫至室溫，傾倒至水中以及用3N HCl酸化。濾除沉淀物以及溶于二氯甲烷。分離有機(jī)層，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3.0克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40微米)收集餾分并蒸干溶劑。殘余物(1.4克)溶于DIPE。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生1.3克化合物86，其具有分子量為653.5克，熔點(diǎn)為88℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B87
將溴-3-丙烯-1(0.0040摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物在RT下加入中間體(13)(0.0040摩爾)以及NaHCO3(0.0040摩爾)在DMF(8毫升)中的溶液中。混合物在70℃下攪拌過夜，傾倒至冰水中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.2克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99.5/0.5；35-70微米)收集餾分并蒸干溶劑，殘余物(0.8克)自乙腈中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.31克(15％)化合物87，其分子量為543.5克，熔點(diǎn)為172℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B88在RT下將溴乙炔(0.0040摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物加入中間體(13)(0.0040摩爾)以及NaHCO3(0.0040摩爾)在DMF(8毫升)中的溶液中?；旌衔镌?0℃下攪拌過夜，傾倒至冰水中并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.5克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2；柱70-200微米)。收集所需餾分并蒸干溶劑。殘余物再次經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2CN/NH4OAc 68/32；柱Kromasil C1810微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(0.6克)自乙醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.41克化合物88，其分子量為541.5克，熔點(diǎn)為180℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B89將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0048摩爾)加入中間體(13)(0.00397摩爾)在二氯甲烷(36毫升)中的混合物中。生成的混合物在室溫下攪拌24小時，然后添加1N HCl。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(1.95克)經(jīng)硅膠快速柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；35-70微米)收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生1.16克(53％)化合物89，其分子量為546.4克，熔點(diǎn)為112℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B90將中間體(10)(0.02摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.003摩爾)在二氯甲烷(250毫升)中的混合物在室溫下攪拌2小時。添加2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(0.03摩爾)，生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。形成固體。添加水以及飽和NaCl水溶液。產(chǎn)物用CH2Cl2/THF(70/30)萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生12.9克產(chǎn)物，其部分(2.2克)經(jīng)硅膠在玻璃過濾器上純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集餾分并蒸干溶劑。殘余物在DIPE下攪拌，過濾以及干燥，產(chǎn)生0.7克化合物90，其分子量為679.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B91將化合物90(0.013摩爾)在乙酸(50毫升)以及水(100毫升)中的混合物攪拌，回流(油浴)2小時同時析出CO2?；旌衔飪A倒至冰水中，然后用CH2Cl2萃取。干燥分離有機(jī)層，過濾并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)硅膠在玻璃過濾器上純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97/3)收集餾分并蒸干溶劑。殘余物自CH3CN(10毫升)中結(jié)晶，過濾，用DIPE清洗以及干燥，產(chǎn)生3.4克化合物91，其分子量為515.4克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B92攪拌中間體(13)(0.002摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物。添加1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0025摩爾)?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時。依次添加2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(0.004摩爾)、2，3，4，6，7，8，910-八氫-嘧啶并[1，2-a]吖庚因(0.002摩爾)?；旌衔镌?0℃下攪拌二小時，注入冰中，用3N HCl酸化，并用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，用水清洗數(shù)次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(1.2克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97/3；15-40微米)收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(1克)自乙醚/DIPE中結(jié)晶，然后濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.66克(54％)化合物92，其分子量為617.5克，熔點(diǎn)為163℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B93將1-(氯甲氧基)-2-甲氧基-乙烷(0.0116摩爾)逐滴加入中間體(10)(0.0078摩爾)以及1H-咪唑(0.0116摩爾)在DMF(80毫升)中的溶液中，在室溫下攪拌。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后傾倒至水中，水層用EtOAc萃取。干燥分離的有機(jī)層，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生2.4克餾分，用硅膠柱色譜法純化(Merck Art.11695洗脫液CH2Cl2/CH3CN自85/15至80/20)。收集所需餾分并蒸干溶劑，然后產(chǎn)物自EtOAc/己烷1/1(20毫升)中結(jié)晶，過濾以及干燥，產(chǎn)生0.11克化合物93，其分子量為605.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B94將1-(氯甲氧基)-2-甲氧基-乙烷(0.0116摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物逐滴加入化合物B74(0.00783摩爾)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后傾倒至水，此混合物用EtOAc萃取。干燥分離的有機(jī)層，過濾以及于減壓之下蒸干溶劑，產(chǎn)生4.7克餾分，用硅膠(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 95/5)，然后LiChroprep柱色譜法純化；(洗脫液CH2Cl2/EtOAc/CH3CN 100/0/0、1/100/0、0/0/100)然后自EtOAc/己烷1/1(30毫升)中結(jié)晶，過濾以及干燥，產(chǎn)生0.47克化合物94，其分子量為621.6克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B95將中間體(10)(0.0078摩爾)以及碳酸氫鈉(0.0086摩爾)在DMF(80毫升)中的混合物在室溫下攪拌二小時。添加碘化鈉(0.0086摩爾)、逐滴添加1氯-2-甲基丙基1-甲基乙基碳酸酯(0.0086摩爾)在THF(10毫升)中的溶液。反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過夜，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物傾倒至冰水，此混合物用EtOAC萃取。干燥分離的有機(jī)層(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)RP BDSSpherical，高效液體色譜法純化(200克Hyperprep C18(100，8微米；洗脫液[(0.5％NH4OAc水溶液)/CH3CN 90/10)]/CH3CN(0分鐘)60/40，(24分鐘)40/60，(至32分鐘)0/100)收集產(chǎn)物餾分并蒸干溶劑。殘余物在真空、50℃下干燥，產(chǎn)生0.25克化合物95，其分子量為675.6克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B96以及B97
將中間體(8)(0.02摩爾)以及β-溴-α甲基-γ-氧代苯丁酸(0.02摩爾)在乙醇(20毫升)以及DMF(20毫升)中的溶液在70℃下攪拌4天，然后冷卻以及于減壓之下蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc從95/5至80/200)收集所需餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生2.2克餾分A以及8.0克餾分B。后者經(jīng)RP BIDSSpherical高-效液體色譜法純化(200克Hyperprep C18(100A，8微米；洗脫液[(0.5％NH4OAc的H2O)/CH3CN 90/10)〕/CH3CN(0分鐘)70/30，(24分鐘)30/70，(至32分鐘)0/100)收集純餾分，蒸干溶劑，生成的產(chǎn)物自EtOAc中再結(jié)晶，過濾以及干燥，產(chǎn)生0.97克化合物96，其分子量為559.5克，其結(jié)構(gòu)式為 餾分A經(jīng)RP BIDS Spherical高-效能液體色譜法純化(200克Hyperprep C18(100A，8微米；洗脫液[(0.5％NH4OAc的H2O)/CH3CN90/10)]/CH3CN(0分鐘)65/35，(24分鐘)65/35，(至32分鐘)0/100)收集純餾分，蒸干溶劑，生成的產(chǎn)物自EtOAc/己烷1/1(20毫升)中再結(jié)晶，過濾以及干燥，產(chǎn)生0.33克化合物97，其分子量為531.4克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B98在室溫下將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.012摩爾)加入化合物97(0.0088摩爾)在DMF(70毫升)中的混合物?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，在室溫下添加乙醇(20毫升)?；旌衔飻嚢瓒r，然后于減壓之下蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOH99.5/0.5至95/5)收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(3.3克)在EtOAc/己烷30/70中攪拌。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生2.26克(46％)化合物96實施例B99在5℃、于氮?dú)饬髦聦(0.014摩爾)在二氯甲烷(8毫升)中的溶液逐滴加入甲氧基乙醇(0.0168摩爾)以及吡啶(0.0182摩爾)在二氯甲烷(8毫升)中的溶液中?；旌衔镌?0℃下攪拌二小時，然后添加水以及二氯甲烷，混合物用3N HCl酸化。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生2.3克(89％)化合物98，其分子量為182.6克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B100將中間體(13)(0.0073摩爾)、化合物98(0.0109摩爾)、碳酸氫鈉(0.0073摩爾)以及碘化鉀(0.0073摩爾)在DMF(25毫升)中的溶液在70℃下攪拌24小時，然后回溫至室溫，傾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。過濾沉淀物，用水清洗以及溶于二氯甲烷。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(4.6克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生1.4克(31％)化合物99，其分子量為649.5克，熔點(diǎn)為88℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B101將氫氧化鈉1M(0.175毫升)加入在THF(2毫升)中的化合物3(0.00008716摩爾)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。生成的產(chǎn)物經(jīng)逆相高效液體色譜法純化。收集餾分并蒸干溶劑。水溶性濃縮物用柱脫鹽以及用CH3CN洗脫，然后收集產(chǎn)物餾分以及在室溫下蒸干溶劑，產(chǎn)生0.011克(21％)化合物100，其分子量為649.4克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B102在室溫、于氮?dú)饬髦聦?，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0116摩爾)加入攪拌的中間體(10)(0.00773摩爾)在二氯甲烷(75毫升)中的混合物中。攪拌混合物二小時。添加N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-、L-絲氨酸甲酯(0.0116摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液?；旌衔飻嚢柽^夜，然后用水清洗三次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)過濾并蒸干溶劑。殘余物(8.6克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/THF 98/2)收集所需餾分并蒸干溶劑。殘余物(5.4克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/THF 98/2)收集所需餾分并蒸干溶劑。加入甲苯。蒸干溶劑。殘余物在EtOAc/DIPE 1/1(35毫升)中攪拌過夜。沉淀物在EtOAc/DIPE 1/1攪拌，過濾，用EtOAc/DIPE 1/1以及DIPE清洗，在真空、50℃下干燥。殘余物自CH3CN以及DIPE中再結(jié)晶。濾除沉淀物，用CH3CN以及DIPE清洗，在真空下、50℃下干燥，產(chǎn)生1.72克(31％)化合物101，其分子量為718.6克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B103在室溫下將3-溴二氫-2(3H)-呋喃酮(0.0076摩爾)逐滴加入化合物96(0.0038摩爾)以及3-溴二氫2(3H)-呋喃酮(0.008摩爾)在CH3CN(80毫升)中的混合物中?；旌衔镌?0℃下攪拌過夜，然后傾倒至水中，分離水層。水層用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，干燥，過濾以及于減壓之下蒸干溶劑。殘余物(2.7克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 99.5/0.5至95/5)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.6克餾分，經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc99.5/0.5至95/5)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.1克(4.3％)化合物102，其分子量為615.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B104在室溫下將氯(甲硫基)-甲烷(0.007摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液逐滴加入化合物74(0.0043摩爾)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后傾倒至水中并用EtOAc萃取。干燥分離之有機(jī)層，過濾以及于減壓之下蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc從99.5/0.5至95/5)。收集所需餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生1.03克的化合物103，其分子量為593.6克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B105在室溫下將氯-3-苯甲酸(0.0042摩爾)加入化合物103(0.0042摩爾)在二氯甲烷(120毫升)中的混合物中。混合物在室溫下攪拌過夜。于減壓之下蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc＝99.5/0.5至95/5)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物在EtOAc/己烷50/50(20毫升)中攪拌。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生1.85克(72％)化合物104，其分子量為609.6克，熔點(diǎn)為154℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B106將中間體8(6.75克)在乙醇(80毫升)以及DMF(20毫升)中的混合物攪拌，在5℃的冰浴中冷卻。在30分鐘內(nèi)5℃下逐滴添加在乙醇(20毫升)中的(2-溴-1-苯基-1，3-丁二酮(5.4克)。反應(yīng)混合物在5℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌18小時。蒸干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠高效液體色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/THF97/1/2)，產(chǎn)生5克第一產(chǎn)物餾分，蒸干溶劑。此產(chǎn)物餾分在DIPE中攪拌，過濾以及干燥，產(chǎn)生1.25克化合物105，其分子量為501.4克，熔點(diǎn)為212℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B107在溫度10℃至20℃之間，于氮?dú)饬飨?，將?0.0097摩爾)在二氯甲烷(8毫升)中的混合物逐滴加入2-(2-甲基1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-1-苯基-乙酮(0.0097摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中。生成的混合物在5℃下攪拌30分鐘。添加飽和的NaHCO3溶液。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生2.7克化合物106，其分子量為285.1克，其結(jié)構(gòu)式為 此產(chǎn)物可直接用于下一實施例無須進(jìn)一步的純化。實施例B108將中間體8(0.0073摩爾)以及化合物106(0.0095摩爾)在乙醇(30毫升)以及DMF(5毫升)中的混合物在80℃下攪拌4小時。蒸干溶劑?；旌衔锶苡贏cOEt以及用H2O/NaCl清洗三次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(5克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)。收集兩個餾分并蒸干溶劑。第一餾分(0.4克)自乙醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.29克化合物105。第二餾分(0.44克)自乙醚中結(jié)晶，濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.19克化合物107，其分子量為501.4克，熔點(diǎn)為174℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B109將中間體(13)(0.00496摩爾)、碘甲基丁酸酯(0.00992摩爾)以及碳酸氫鈉(0.00496摩爾)在DMF(15毫升)中的混合物在70℃下攪拌48小時，注入冰中以及用3N HCl酸化直到pH 4-5。過濾沉淀物，用水清洗，溶于二氯甲烷以及再一次用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物(0.25克)自乙醚/DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.2克(6.6％)化合物108，其分子量為603.5克，熔點(diǎn)為146℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B110在5℃、于氮?dú)饬髦聦?-氯乙基卡波酸酯(esterCarbonochloridic acid)(0.014摩爾)在二氯甲烷(8毫升)中的混合物加入2-(甲基磺?；?乙醇(0.017摩爾)以及吡啶(0.018摩爾)在二氯甲烷(8毫升)中的溶液中。生成的混合物在10℃下攪拌二小時以及加入H2O/CH2Cl2?；旌衔镉?N HCl酸化。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生2.22克(68％)化合物109，其分子量為230.7克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B111將中間體(13)(0.0054摩爾)、化合物109(0.0082摩爾)、碳酸氫鈉(0.0054摩爾)以及碘化鉀(0.0054摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液在70℃下攪拌24小時，回溫至室溫，傾倒至冰水，用3N HCl酸化以及過濾。沉淀物用水清洗以及溶于二氯甲烷。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(3.5克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.6克(16％)化合物110，其分子量為697.6克，熔點(diǎn)為104℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B112將中間體(13)(0.003摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0039摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在40℃下攪拌1小時，然后回溫至室溫。添加4-(羥基甲基)1，3-二氧戊環(huán)-2-硫酮(0.006摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時，傾倒至水中以及用3N HCl酸化。過濾沉淀物，用水清洗，溶于EtOAc，再一次用水清洗兩次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(2.08克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物自乙醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.35克化合物111，其分子量為619.5克，熔點(diǎn)為130℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B113將中間體(10)(0.0039摩爾)以及二乙基-，1-氯乙基氨基甲酸酯(0.0039摩爾)的CH3CN(40毫升)混合物在60℃下攪拌。添加三乙胺(0.0039摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌24小時。蒸干溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99.7/0.3)。收集所需餾分并蒸干溶劑干燥。殘余物在己烷中攪拌，濾除沉淀物，清洗以及在真空下、50℃下干燥，產(chǎn)生0.4克化合物112，其分子量為660.6克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B114將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0084摩爾)加入中間體(10)(0.0056摩爾)在DMF(30毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。添加C(0.0112摩爾)。然后在室溫下添加0.0056摩爾，生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌二小時。反應(yīng)混合物傾倒至水中，水層用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾以及于減壓下蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 99.5/0.5至高96/4)。收集產(chǎn)物餾分，于減壓下蒸干溶劑。殘余物在真空下干燥，產(chǎn)生0.95克餾分，在70℃、真空下干燥二天，產(chǎn)生0.78克(21％)化合物113，其分子量為649.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B115在0℃、于氮?dú)饬髦聦l(fā)表于EP 98203148.6(0.0085摩爾)在THF(70毫升)中的混合物逐滴加入氫化鋁鋰(0.0085摩爾)在THF(10毫升)中的懸浮液中?；旌衔镌跍囟?℃至15℃之間攪拌3小時。添加水以及EtOAc。混合物用3N HCl酸化。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(8.9克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-35微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物自CH3CN中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.44克化合物114，其分子量為489.4克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B116在室溫下將亞硫?；?0.0049摩爾)加入化合物114(0.0033摩爾)在二氯甲烷(120毫升)中的混合物中。混合物在室溫下攪拌二小時，用NaHCO3(飽和)清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生1.7克(100％)化合物115，其分子量為507.8克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B117將化合物115(0.0033摩爾)、二氫-3-氫硫基-2(3H)呋喃酮(0.0065摩爾)以及碳酸鉀(0.0065摩爾)在CH3CN(70毫升)以及DMF(5毫升)中的混合物在90℃下攪拌二小時，回溫至室溫，蒸發(fā)，溶于水，用3N HCl酸化，用EtOAc萃取以及用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)。收集餾分，于蒸干溶劑之后，溶于DIPE以及過濾，產(chǎn)生0.43克化合物116，其分子量為589.5克，熔點(diǎn)為100℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B118在室溫下將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.941克)加入中間體(10)(0.00387摩爾)在二氯甲烷(40毫升)中的懸浮液以及攪拌?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。添加甲基-2-氨基-2-丙醇(0.0058摩爾)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水清洗。餾分后。干燥有機(jī)層(MgSO4)，過濾以及于減壓下蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 99/1至95/5)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生的餾分在EtOAc中攪拌。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.5克(22％)化合物117，其分子量為588.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B119將中間體(13)(0.003摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.045摩爾)在DMF(15毫升)中的混合物在40℃下攪拌1小時。依次添加1，4-環(huán)己烷二醇(0.015摩爾)、1，8-二氧雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.003摩爾)在DMF(3毫升)中的溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌二小時，傾倒至水中，用3N HCl酸化，用EtOAc萃取以及用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 96/4；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。產(chǎn)生0.86克(47％)化合物118，其分子量為601.5克，其結(jié)構(gòu)式為 進(jìn)一步的分析顯示其由35％異構(gòu)物，熔點(diǎn)為141℃以及65％另一異構(gòu)物，熔點(diǎn)128℃組成的混合物。實施例B120在40℃下將中間體(13)(0.0018摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0023摩爾)在DMF(8毫升)中的混合物攪拌1小時。添加1，4-二(羥基甲基)環(huán)己烷(0.0089摩爾)以及1，8-二氧雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.0018摩爾)在DMF(3毫升)中的溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌二小時，回溫至室溫并添加水?；旌衔镉?N HCl酸化，過濾并用水清洗沉淀物，溶于EtOAc中并用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生的餾分自乙醚/CH3CN中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.282克化合物119，其分子量為629.6克，其結(jié)構(gòu)式 實施例B121將中間體(13)(0.0028摩爾)，四氫-3-碘-2H-吡喃-2-酮(0.0056摩爾)以及碳酸氫鈉(0.0028摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌二小時，回溫至室溫，傾倒至水以及酸化。過濾沉淀物，用水清洗，溶于EtOAc以及用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生2.44克化合物120，其分子量為601.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B122將化合物120(0.0028摩爾)用300克的硅膠進(jìn)行色譜分離(洗脫液CH2Cl2/CH3OH＝99/1)。收集餾分，于蒸干溶劑之后，經(jīng)Kromasil柱色譜法純化(洗脫液CH3CN/AcNH465/35)。收集餾分，于蒸干溶劑之后，溶于戊烷，過濾產(chǎn)生0.061克化合物121，其分子量為633.5克，熔點(diǎn)為100℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B123在室溫下、于氮?dú)饬髦聦?，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0116摩爾)加入攪拌的中間體(10)(0.0073摩爾)在二氯甲烷(75毫升)中的混合物中?；旌衔飻嚢?小時。添加(2-羥基乙基)(苯基甲基)-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯(0.0116摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液。混合物攪拌過夜，然后用水清洗三次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/THF 98/2)。收集所需餾分并蒸干溶劑。加入甲苯，然后蒸干溶劑。殘余物經(jīng)Hyperprep高效液體色譜法純化(洗脫液(0.5％乙酸銨水溶液/CH3CN90/10)/CH3CN 40/60以及3/97；柱C18HS BIDS100A，8微米)。收集所需餾分并蒸干溶劑。殘余物溶于CH2Cl2/EtOAc中、過濾并蒸干濾液，殘余物在己烷中攪拌過夜。濾除沉淀物，用己烷清洗以及在真空、50℃下干燥，產(chǎn)生3.2克化合物122，其分子量為633.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B124在室溫下、于氮?dú)饬髦袑⑷宜?3毫升)加入化合物101(0.00122摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中，以及攪拌3小時。蒸干溶劑，然后添加甲苯，再一次蒸干溶劑。殘余物在二氯甲烷(15毫升)中攪拌?；旌衔镉寐然瘹錃怏w處理15分鐘。添加甲苯，然后再一次蒸發(fā)所有溶劑。生成的油在2-丙酮中攪拌，傾析，在氮?dú)庀蚂o置二天，混合物在DIPE中攪拌過夜，過濾，清洗以及在真空、50℃下干燥，產(chǎn)生0.34克化合物123，其分子量為655.0克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B125將中間體(13)(0.0024摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0031摩爾)在DMF(8毫升)中的混合物在40℃下攪拌1小時。添加二氫-3-羥基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃酮(0.0048摩爾)以及1，8-二氧雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.0024摩爾)在DMF(1毫升)中的混合物。混合物在40℃下攪拌二小時，回溫至室溫，傾倒至1N HCl以及過濾。沉淀物用水清洗，溶于EtOAc以及用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物于乙醚/CH3CN中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.78克(53％)化合物124的(R)異構(gòu)物(其具有旋光性，在DMF中測量為+16.23°)，其分子量為615.5克，熔點(diǎn)為248℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B126將中間體(13)(0.0029摩爾)、氯甲基環(huán)己烷羧酸酯(0.0058摩爾)、碳酸氫鈉(0.0029摩爾)以及碘化鉀(0.0029摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌12小時，回溫至室溫以及添加1NHCl。過濾混合物，將不溶物溶于EtOAc中，用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)。收集餾分，在蒸干溶劑之后，自乙醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.5克的化合物125，其分子量為643.5克，熔點(diǎn)為130℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B127將中間體(13)(0.00278摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0036摩爾)在DMF(9毫升)中的混合物在40℃下攪拌1小時。添加(-)-(D)二氫-3-羥基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃酮(0.00556摩爾)以及1，8-二氧雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.00278摩爾)在DMF(1毫升)中的溶液。混合物在40℃下攪拌二小時，然后回溫至室溫。添加1N HCl。過濾沉淀物，用水清洗，溶于EtOAc，再一次用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH＝99/1；35-70微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物自乙醚/CH3CN中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生1.15克(68％)化合物126的(S)異構(gòu)物(其具有旋光性，在DMF中測量為-11.84°)，其分子量為615.5克，熔點(diǎn)為244℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B128將化合物97(0.027摩爾)分離自Chiralpak AD手性的柱色譜法(500克) (洗脫液己烷/乙醇+1％三氟乙酸70/30)。收集兩個餾分，于蒸干溶劑之后得到兩種0.7克油狀物，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。此混合物用二氯甲烷萃取。與EtOAc共蒸發(fā)。殘余物在DIPE中攪拌，用DIPE清洗，以及干燥在真空、50℃下過夜，產(chǎn)生0.5克第一對映異構(gòu)物(其具有旋光性，在甲醇中測量為-63.95°)以及0.5克的第二對映異構(gòu)物(其具有旋光性，在甲醇中測量為+61.36°)。實施例B129在80℃下將2-甲基-，1，1-二氧化物1，2，5-噻二唑啶(thladiazolidin)(0.014摩爾)、溴-2-乙醇(0.028摩爾)以及碳酸鉀(0.0167摩爾)在CH3CN(15毫升)中的混合物攪拌60小時，進(jìn)一步的加入溴-2-乙醇(0.014摩爾)。混合物攪拌以及回流12小時，以及再添加溴-2-乙醇(0.014摩爾)?；旌衔飻嚢枰约盎亓?2小時，回溫至室溫以及過濾。沉淀物用二氯甲烷清洗，蒸發(fā)混合物。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH；98/2；35-70微米)。收集餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.91克化合物127，其分子量為180.2克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B130將中間體(13)(0.0024摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0031摩爾)在DMF(6毫升)中的混合物在40℃下攪拌1小時。添加化合物127(0.0029摩爾)以及1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.0024摩爾)在DMF(1毫升)中的溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌4小時，回溫至室溫，添加冰水。混合物用3N HCl酸化以及過濾。沉淀物用水清洗，溶于二氯甲烷以及用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99/1；15-40微米)。收集餾分，于蒸干溶劑之后，溶于乙醚，過濾，產(chǎn)生0.43克(26％)化合物128，其分子量為665.6克，熔點(diǎn)為112℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B131在室溫下攪拌化合物105(0.0030摩爾)在THF(10毫升)中的溶液。緩慢的逐滴添加B(0.0028摩爾)在THF(10毫升)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時。濾除沉淀物，用THF清洗以及于減壓下蒸發(fā)濾液。殘余物溶于二氯甲烷，用水清洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生1.7克化合物129，其分子量為580.3克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B132將化合物129(0.003摩爾)、二氫-3-氫硫基-2(3H)-呋喃酮(0.006摩爾)以及碳酸鉀6(0.006摩爾)在CH3CN(20毫升)以及DMF(3毫升)中的混合物在90℃下攪拌90分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫。添加水(25毫升)終止反應(yīng)以及用EtOAc萃取兩次。干燥分離的有機(jī)層(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99.8/0.2)。收集所需餾分并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)硅膠高效液體色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH從100/0至50/50)。收集產(chǎn)物餾分并蒸干溶劑。殘余物在DIPE中攪拌，過濾，清洗以及在真空、50℃下干燥，產(chǎn)生0.35克化合物130，其分子量為617.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B133將中間體(13)(0.004摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0052摩爾)在DMF(13毫升)中的混合物在40℃下攪拌1小時。添加二氫-3，4-二羥基-，(3R，4R)-2(3H)-呋喃酮(0.008摩爾)以及1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.004摩爾)在DMF(2毫升)中的溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌5小時，然后在室溫下攪拌過夜以及添加0.5N HCl。過濾混合物，沉淀物用水清洗，溶于EtOAc，用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97/3；15-40微米)。收集兩個餾分并蒸干溶劑。將第一餾分(0.25克)溶于DIPE以及過濾，產(chǎn)生0.2克化合物131，其分子量為603.4克，熔點(diǎn)為144℃，旋光性(于甲醇中測量)為-44.95°，其結(jié)構(gòu)式為 第二餾分由0.3克的化合物132組成，其分子量為635.5克，熔點(diǎn)為110℃，旋光性(于甲醇中測量)為-14.8°，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B134將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0027摩爾)加入中間體(13)(0.0021摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液中?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時，依次添加1-(氫甲基)-，γ-內(nèi)酯環(huán)己烷乙醇酸(0.0032摩爾)、1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.0021摩爾)?；旌衔镌?0℃下攪拌12小時，傾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。過濾沉淀物以及用水清洗?；旌衔锔稍?，溶于二氯甲烷以及用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗膠液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，得到0.6克餾分，自CH3CN/乙醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.31克(22％)化合物133，其分子量為655.6克，其結(jié)構(gòu)式為， 實施例B135在0℃下緩慢的將十六碳酯氯(0.002摩爾)加入化合物65(0.002摩爾)以及三乙胺(0.003摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時以及傾倒至水中。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(1.9克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5；15-40微米)。收集兩個餾分，于蒸干溶劑之后，自DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.27克(17％)化合物134，其分子量為799.9克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B136將中間體(13)(0.006摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0077摩爾)在DMF(25毫升)中的混合物在40℃下攪拌1小時。添加二氫-3-羥基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃酮(0.012摩爾)以及1，8二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.006摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌3小時，然后回溫至室溫，傾倒至1N HCl中，過濾，溶于EtOAc以及用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物(8.9克)經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-35微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物自乙醚/CH3CN中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生2.3克化合物135，其分子量為615.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B137將氫氧化鈉1M(0.000328摩爾)加入在THF(4毫升)中的化合物135(0.000164摩爾)中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。生成的產(chǎn)物經(jīng)Hyperprep RP-C18BIDS高效液體色譜法純化(洗脫液0.5％乙酸銨水溶液/CH3CN 90/10/CH3CN 90/10)。收集產(chǎn)物餾分并蒸干有機(jī)溶劑。將水溶性濃縮物用柱脫鹽以及用CH3CN洗脫。收集產(chǎn)物餾分以及在室溫下蒸干溶劑，產(chǎn)生0.045克(41％)化合物136，其分子量為677.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B138在室溫下將溴(二滴)加至α，α-二甲基-γ-氧代苯丁酸(0.01摩爾)在二氯甲烷(10毫升)以及乙酸(2毫升)中的溶液。加入溴化氫/乙酸混合物(1滴)。在室溫下進(jìn)一步的將溴(0.0105摩爾)加至混合物，在室溫下攪拌1小時，混合物吹入氮?dú)?小時。于減壓下蒸干溶劑。殘余物與甲苯共蒸發(fā)，產(chǎn)生2.7克(95％)化合物137，其分子量為285.1克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B139將中間體(8)(0.05摩爾)以及化合物137(0.05摩爾)在乙醇(150毫升)以及DMF(50毫升)中的混合物在70℃下攪拌72小時，產(chǎn)生餾分，將其傾倒至水中，然后餾分。水層用EtOAc萃取。合并有機(jī)層用水清洗，干燥，過濾以及于減壓下蒸干溶劑。殘余物自CH3CN中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，得到產(chǎn)物再一次自CH3CN中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生8.73克的化合物138，其分子量為545.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B140將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0042摩爾)加入中間體(13)(0.0034摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液中?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時。依次添加1，3-二羥基環(huán)己烷(0.02摩爾)、1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳烯-7(0.0034摩爾)?；旌衔镌?0℃下攪拌6小時，傾倒至冰水中以及用3N HCl酸化。過濾沉淀物，用水清洗，干燥，溶于二氯甲烷以及用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.14克(2.5％)化合物139的順-異構(gòu)物，其分子量為1086.9克以及熔點(diǎn)為180℃，其結(jié)構(gòu)式為 以及1.4克餾分，自2-丙酮/乙醚中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生1克(49％)化合物140，其分子量為601.5克以及熔點(diǎn)為175℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B141將中間體(13)(0.0037摩爾)、α-環(huán)戊基-、1-氯乙基苯乙酸酯(0.00733摩爾)、碳酸氫鈉(0.0037摩爾)以及碘化鉀(0.0037摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌2天，回溫至室溫。添加1N HCl。沉淀物溶于EtOAc以及用水清洗。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)Kromacil C-18高效液體色譜法純化(洗脫液5％乙酸銨水溶液/CH3CN 20/80)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.69克(25％)化合物141，其分子量為733.7克以及熔點(diǎn)為110℃，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B142在室溫下攪拌N，N，N-三甲基-(三溴化物)苯銨(0.005摩爾)在THF(25毫升)中的混合物。在室溫下1小時內(nèi)逐份添加苯基三甲基溴化銨(0.005摩爾)。添加水后，混合物用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生1.55克(100％)化合物142，其分子量為313.1克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B143將中間體(8)(0.0045摩爾)以及化合物142(0.005摩爾)在乙醇(20毫升)以及DMF(10毫升)中的混合物在60℃下攪拌二小時。蒸干溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99.7/0.3)。收集純餾分并蒸干溶劑，得到餾分與乙醇(10毫升)攪拌。濾除生成的沉淀物，用DIPE清洗以及干燥，產(chǎn)生0.4克化合物143，其分子量為573.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B144在室溫下攪拌化合物143(0.0094摩爾)在甲醇(50毫升)中的混合物。在30分鐘內(nèi)逐份添加硼氫化鈉(0.01摩爾)?；旌衔飻嚢?0分鐘。在30分鐘內(nèi)逐份添加硼氫化鈉(0.014摩爾)，生成的混合物進(jìn)一步攪拌90分鐘。濾除生成的沉淀物，用甲醇以及DIPE清洗，干燥，產(chǎn)生4.5克化合物144，其分子量為575.5克，其結(jié)構(gòu)式為 實施例B145a)室溫、氮?dú)庀聦-氧代-3-羥基丙基苯丙酸酯(0.097摩爾；26.0克，83％純度)在氯仿(250毫升)中的溶液劇烈地攪拌。在2小時內(nèi)逐份添加N-溴琥珀酰亞胺(0.1摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。再添加N-溴琥珀酰亞胺(2.5克)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加NaHCO3水溶液(16.8克NaHCO3，200毫升水)，繼續(xù)攪拌5分鐘。餾分后干燥有機(jī)層，過濾并蒸干溶劑，然后與甲苯共蒸發(fā)，產(chǎn)生35.9克的(中間體28) b)將中間體(8)(0.00457摩爾)、中間體(28)(0.00503摩爾)以及DMF(0.00457摩爾)在1，3-丙二醇(10毫升)中的混合物在70℃下攪拌6小時，然后冷卻以及傾倒至冰水中。過濾沉淀物，用稀HCl/H2O清洗以及干燥。殘余物溶于CH2Cl2。分離有機(jī)層，用H2O清洗、干燥，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)；15-40微米)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物自DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.55克3-羥基丙基2-〔1-〔2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基〕-1-甲基乙基〕-4-苯基-5-噻唑羧酸酯(化合物145)。實施例B146a)將中間體(8)(0.0119摩爾)、α-溴β-氧代-苯丙酸(+)-1，1-二甲基乙酯(0.0137摩爾)以及K2CO3(0.0357摩爾)在乙腈(55毫升)中的混合物在室溫下攪拌3.5小時。添加冰以及乙酸乙酯。混合物用3N HCl酸化。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)物可直接使用無須進(jìn)一步純化，產(chǎn)生8克(中間物29)。 b)將中間體(29)(0.0119摩爾)以及叔丁醇(24克)攪拌以及回流2小時?；旌衔锘販刂潦覝?。蒸干溶劑。殘余物溶于二氯甲烷。有機(jī)溶液用水清洗，干燥，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集純餾分并蒸干溶劑，產(chǎn)生0.45克(中間物30，熔點(diǎn)130℃)。 c)將中間體(30)(0.0518摩爾)在三氟乙酸(200毫升)中的混合物在室溫下攪拌4小時以及注入冰中。過濾沉淀物，用水清洗以及干燥。殘余物溶于二氯甲烷。分離有機(jī)層，用水清洗，干燥，過濾并蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/乙酸；97/3/0.1)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物自乙腈中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生27.1克(中間物31、mp.＞250℃) d)在室溫下將1-氯磺酰基吡咯烷(0.0088摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液逐滴加入1，1-二甲基乙基1-哌嗪羧酸酯(0.0088摩爾)以及三乙胺(0.0177摩爾)在二氯甲烷(15毫升)中的混合物中。混合物在室溫下攪拌12小時以及添加0.5N HCl。分離混合物以及用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層，干燥，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生2.8克(中間物32)。 e)將中間體(32)(0.088摩爾)以及HCl(5N)/異丙醇(0.0263摩爾)在異丙醇(30毫升)中的混合物攪拌以及回流5小時，蒸發(fā)，溶于DIPE，過濾以及干燥，產(chǎn)生2克(中間物33)。 鹽酸(1∶1)f)將中間體(33)(0.0078摩爾)、1-溴-2-乙醇(0.0313)以及Na2CO3(0.047摩爾)在乙醇(45毫升)中的混合物在80℃下攪拌18小時，回溫至室溫以及添加水?；旌衔镉枚燃淄檩腿纱巍７蛛x有機(jī)層，干燥，過濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生2克(中間物34)。 g)將中間體(31)(0.003摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(CDI)(0.0037摩爾)在40℃下攪拌1小時以及添加中間體(34)(0.0051摩爾)以及1，8-二氮雜-7-雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳烯(DBU)(0.003摩爾)在DMF(15毫升)中的溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌6小時，回溫至室溫，傾倒至冰水中，用3N HCl酸化以及過濾。沉淀物用水清洗，溶于二氯甲烷以及用水清洗。分離有機(jī)層，干燥，過濾以及干燥。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2)，產(chǎn)生0.775克(化合物146，mp.196℃)。 實施例B147a)在室溫下將溴(2滴)加入3-苯甲?；?2，2-二甲基-丙酸(0.01摩爾)在二氯甲烷(10毫升)以及乙酸(2毫升)中的溶液中。添加HBr在乙酸中的混合物(1滴)。進(jìn)一步在室溫下將溴(0.0105摩爾)加入混合物中。混合物在室溫下攪拌1小時。在混合物中吹氮?dú)?小時。于減壓下蒸干溶劑。殘余物與甲苯共蒸發(fā)，產(chǎn)生2.7克(中間物35)。 b)將中間體(8)(0.05摩爾)以及中間體(35)(0.05摩爾)在乙醇(150毫升)以及DMF(50毫升)中的混合物在70℃下攪拌72小時。將反應(yīng)產(chǎn)物傾倒至水中然后餾分。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水清洗，干燥，過濾以及于減壓下蒸干溶劑。殘余物自乙腈中結(jié)晶。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生(中間物36)。 c)將中間體(36)(0.00275摩爾)以及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.00416摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中的混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下添加丁酸(0.00416摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。于減壓下蒸干溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/THF100/0至80/20)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物用乙酸乙酯/己烷(30/70)攪拌。濾除沉淀物以及干燥，產(chǎn)生0.8克(中間物37)。 d)將中間體(37)(0.00173摩爾)以及二氫-3-羥基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃酮(0.04摩爾)在100℃下攪拌2.5小時。混合物傾倒至水中，然后用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸干溶劑。殘余物經(jīng)硅膠在玻璃過濾器上純化(洗脫液CH2Cl2/THF100/0至98/2)。收集純餾分并蒸干溶劑。殘余物在乙酸乙酸/己烷(1/1)中攪拌。濾除沉淀物以及在50℃下干燥過夜，產(chǎn)生0.38克(化合物147)。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物 其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)物，其中p為整數(shù)0、1、2、3或4；X為O、S、NR5或直接鍵或-X-R2一起可表示氰基；Y為O、S、NR5或S(O)2；各個R1獨(dú)立為C(＝O)-Z-R14、C1-6烷基、鹵基、多鹵代C1-6烷基、羥基、氫硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或C(＝O)-Z·R14、Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷基；R2為Het1、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基或被一個或二個選自C(＝O)-Z-R14、羥基、氫硫基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-6烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷硫基、C1-6烷基硫酰氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；若X為O、S或NR5，則R2也可表示氨基硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1羰基或Het1硫羰基；R3為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R4為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；或R3與R4形成C2-6烷二基；R5為氫或C1-4烷基；各個R6獨(dú)立為C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、哌啶基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、單-或二(芐基)氨基磺酰基、多鹵代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺?；?、苯基C1-4烷基磺?；?、哌嗪基磺?；被哙せ酋；?、哌啶基-氨基磺酰基、N-C1-4烷基-N-哌啶基氨基磺酰基、Y-R14、單或二-(C1-4烷基)氨基C1-4烷基磺?；?、Het6磺?；駽3-7環(huán)烷基磺酰基；各個R7和各R8獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氫硫基-C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基-硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het3硫羰基、Het3羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3、Het4及R6；或R7及R8和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) R9以及R10各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氫硫基-C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、芳基羰基、Het3羰基、Het3硫羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3、Het4及R6；或R9及R10和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) 各個R11是獨(dú)立選自羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵基、三鹵代甲基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷硫基、甲?；?、三鹵代C1-4烷基硫酰氧基、R6、NR7R8、C(＝O)NR15R16、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、芳基、芳氧基、芳基羰基、芳基硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷硫基、鄰苯二甲酰亞胺-2-基、Het3、Het4、C(＝O)Het3、任選被一個或多個獨(dú)立選自羥基、氫硫基、鹵基及苯基的取代基取代的C(＝O)C1-4烷基；R12以及R13各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氫硫基-C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫羰基、芳基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14以及R6；或R12以及R13和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) 各個R14獨(dú)立為氫；C1-20酰基或任選被一個或多個選自羥基、氫硫基、羥基C1-4烷基、氫硫基C1-4烷基、NR17R18、芳基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氰基以及Het5的取代基取代的C1-20烷基C1-20?；?含有1至20個碳原子的直鏈或分支的飽和或不飽和烴鏈)；任選被一個或多個選自羥基、鹵基、氫硫基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氫硫基C1-4烷基、NR17R18、芳基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、Het5、C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷基硫羰基、芳基C1-4烷硫基、Het5C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、C3-7環(huán)烷基以及Het5C1-4烷硫基的取代基取代的C1-20烷基；任選被苯基取代的C3-20烯基；C3-20炔基；任選被一個或多個選自羥基、氫硫基、鹵基、氫硫基C1-4烷基以及羥基C1-4烷基的取代基取代的C3-7環(huán)烷基；Het5或苯基或R14表示具有下式任何之一的基團(tuán) 其中m為1至4、n為0至5、q為0至2、r為0至2而s為0至4；Rb選自氫、C1-6烷基、苯基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基以及C1-4烷基-Y-C1-4烷基；Ra、Rc、Rd、Re以及Rf各自獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、苯基以及C3-7環(huán)烷基，或Re以及Rf可形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；Rg、Rh以及Rk各自獨(dú)立為氫或C1-4烷基；Ri是選自羥基、C3-7環(huán)烷基以及C1-4烷基、或由二個Ri形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-(如此構(gòu)成螺基團(tuán))；Rj選自-O-Rb；任選被苯基取代的C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；苯基；任選被C1-4烷氧基取代的C3-7環(huán)烷基以及單-或二(C1-4烷基)氨基；Rm為氫或C1-4烷氧基；Rn為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基或苯基C1-4烷基；以及W為O或S；各個Z獨(dú)立為O、S、N、CH2-O-或-CH2-S-，從而-CH2與羰基連接；或-Z-R14形成下式基團(tuán) R15以及R16各自獨(dú)立選氫；任選被一個或多個獨(dú)立選自羥基、氫硫基、芳基、單-或二(C1-4烷基)氨基以及吡啶基的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；芳基；-C(＝O)-Z-R14；芳基羰基；芳基硫羰基；芳基氨基羰基；芳基氨基硫羰基；氨基羰基亞甲基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基；Het3氨基羰基；Het3氨基硫-羰基；吡啶基C1-4烷基；Het3以及R6；或R15以及R16和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) R17以及R18各自獨(dú)立選自氫、任選被一個或多個獨(dú)立選自羥基、氫硫基、芳基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基以及吡啶基的取代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基羰基；芳基；C1-4烷基羰基；C1-4烷基硫羰基；芳基羰基；芳基硫羰基；芳基氨基羰基；芳基氨基硫羰基；C3-7環(huán)烷基；C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基；-C(＝O)-Z-C1-6烷基；-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基以及R6；芳基為任選被一個、二個或三個取代基取代的苯基，其取代基各自獨(dú)立選自硝基、疊氮基、氰基、鹵基、羥基、氫硫基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、甲?；?、多鹵代C1-4烷基、NR9R10、C(＝O)NR9R10、C(＝O)-Z-R14、R6、-O-R6、苯基、Het3、C(＝O)Het3及被一個或多個各自獨(dú)立選自鹵基、羥基、氫硫基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3或NR9R10的取代基取代的C1-4烷基；Het1為三元、四元、五元或六元的芳族或非芳族、單環(huán)或多元環(huán)雜環(huán)，包含一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷、或為包括該雜環(huán)的稠合的多元環(huán)系統(tǒng)(例如稠合的苯并雜環(huán))；該雜環(huán)是化合物的非限制性實施例包括，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11和任選被一個、(或可能)二個或三個各自獨(dú)立選自Het2以及R11的取代基取代的C1-4烷基；Het2為三元、四元、五元或六元的芳族或非芳族、單環(huán)或多元環(huán)雜環(huán)，包含一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷、或為包括該雜環(huán)的稠合的多元環(huán)系統(tǒng)(例如稠合的苯并雜環(huán))；該雜環(huán)是化合物的非限制性實施例包括，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹啉啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自Het4、R11和任選被一個、(或可能)二個或三個各自獨(dú)立選自Het4以及R11的取代基取代的C1-4烷基；Het3為三元、四元、五元或六元的芳族或非芳族的單環(huán)雜環(huán)，其內(nèi)含一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷；該雜環(huán)的非限制性實施例包括，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氧雜環(huán)戊烷基以及四氫吡喃基；其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個、三個或四個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、哌啶基、NR12R13、C(＝O)-Z-R14、R6和被一個或二個獨(dú)立選自羥基、羰基C1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、R6以及NR12R13的取代基取代的C1-4烷基；Het4為三元、四元、五元或六元的芳族或非芳族的單環(huán)雜環(huán)，包含一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，其優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷；該雜環(huán)的非限制性實施例包括，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基；Het5為三元、四元、五元或六元的芳族或非芳族的、單環(huán)或多元環(huán)雜環(huán)，包含一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，其優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷、或為包括該雜環(huán)的稠合的多元環(huán)系統(tǒng)(例如稠合的苯并雜環(huán))；該雜環(huán)是化合物的非限制性實施例包括，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地被(或可能)一個、二個、三個或四個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自羥基、氫硫基、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基羰基、哌啶基、NR17R18、C(＝O)-Z-C1-6烷基、R6、磺酰氨基和被一個或二個獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基、氫硫基、C1-4烷硫基、苯基、C(＝O)-Z-C1-6烷基、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基、R6以及NR17R18的取代基取代的C1-4烷基；Het6為三元、四元、五元或六元的芳族或非芳族的單環(huán)雜環(huán)，其中包括一個或多個(優(yōu)選一至四個)雜原子，其優(yōu)選選自氮、氧、硫及磷；該雜環(huán)的非限制性實施例包括，例如吡咯烷基、哌啶基、吖啶基、吡唑啉基以及吡咯啉基，其中該雜環(huán)任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11和任選被一個或多個獨(dú)立選自Het2以及R11的取代基取代的C1-4烷基；然而其限制條件為·R2不是C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或氨基羰基；且·R7、R8、R9以及R10不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、C(＝O)-O-R19、C1-4烷二基C(＝O)-O-R19或-Y-C1-4烷二基C(＝O)-O-R19；以及·R12以及R13不是C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基或C1-4烷基羰基羰基；以及·R11不是C(＝O)-O-R19、Y-C1-4烷二基-C(＝O)-OR19、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基或C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基；以及·R15以及R16不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基羰基；以及·芳基不是被C(＝O)-O-R19、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基和/或被C(＝O)-O-R19取代的C1-4烷基或Y-C1-4烷二基-C(＝O)-O-R14取代的苯基；以及·Het3不是被C(＝O)-O-R19和/或被C(＝O)-O-R19取代的C1-4烷基和/或Y-C1-4烷二基C(＝O)-O-R19取代的單環(huán)雜環(huán)；以及·上述各限制條件之下，R19的定義為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、氨基羰基亞甲基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基；以及其中該式(I)化合物至少含有一個-C(＝O)-Z-R14部分。
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式 N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其立體化學(xué)異構(gòu)式，其中p為整數(shù)0、1、2、3、或4；X為O、S、NR5或直接鍵或-X-R2可表示氰基；Y為O、S、NR5、或S(O)2；各個R1獨(dú)立為C(＝O)-Z-R14、C1-6烷基、鹵基、多鹵代C1-6烷基、羥基、氫硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基-氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基、Het3、R6或NR7R8；R2為Het1、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基或被一個或二個選自C(＝O)-Z-R14、羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-6烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基硫酰氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；且若X為O、S或NR5，則R2也可表示氨基或硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1羰基或Het1硫羰基；R3為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R4為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；或R3與R4形成C2-6烷二基；R5為氫或C1-4烷基；各個R6獨(dú)立為C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、單-或二(芐基)氨基磺?；?、多鹵代C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺?；⒈交鵆1-4烷基磺?；?、哌嗪基磺?；?、氨基哌啶基磺?；?、哌啶基氨基磺酰基、N-C1-4烷基-N-哌啶基氨基磺酰基或單或二-(C1-4烷基)氨基C1-4烷基磺?；?；各個R7和各R8獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、芳基羰基、Het3羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3及R6；R9以及R10各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯羰基、Het3羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3以及R6；各個R11獨(dú)立選自羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵基、三鹵代甲基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷氧基、甲?；⑷u代C1-4烷基硫酰氧基、R6、NR7R8、C(＝O)NR15R16、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、芳基、芳氧基、芳基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷氧基、鄰苯二甲酰亞胺-2-基、Het3、Het4以及C(＝O)Het3；R12以及R13各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14以及R6；各個R14獨(dú)立為被一個或多個取代基取代的C1-4烷基，其取代基選自苯基、二-C1-4烷基氨基、氰基、Het1及C3-7環(huán)烷基、氫、C1-20?；?其含有直鏈的或分支的、飽和或不飽和1至20個碳原子的烴鏈)、C1-20烷基、C3-7環(huán)烷基、多鹵代C1-20烷基或下式基團(tuán) 其中n為0至5而m為1至4；Ra、Rb、Rc、Rd、Re以及Rf各自獨(dú)立為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；或Re與Rf可形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；Rg以及Rh各自獨(dú)立為C1-4烷基；各個Z獨(dú)立為O、S、NH、-CH2-O-或-CH2-S-，其中-CH2與羰基連接；-Z-R14一起形成下式基團(tuán) R15以及R16各自獨(dú)立選自二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(＝O)-Z-R14、芳基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、吡啶基C1-4烷基、Het3或R6；氨基羰基亞甲基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基；芳基為任選被一個、二個或三個取代基取代的苯基，其取代基各自獨(dú)立選自硝基、疊氮基、氰基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、甲?；⒍帑u代C1-4烷基、NR9R10、C(＝O)NR9R10、C(＝O)-Z-R14、R6、-O-R6、苯基、Het3、C(＝O)Het3以及被一個或多個各自獨(dú)立選自鹵基、羥基、C1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3或NR9R10的取代基取代的C1-4烷基；Het1為雜環(huán)，其選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11和任選被一個或二個各自獨(dú)立選自Het2以及R11的取代基取代的C1-4烷基；Het2為雜環(huán)，其選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲噪基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立地選自Het4、R11和任選被一個或二個各自獨(dú)立地選自Het4以及R11的取代基取代的C1-4烷基；Het3為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基以及四氫吡喃基；其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個、三個或四個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、哌啶基、NR12R13、C(＝O)-Z-R14、R6以及被一個或二個獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、R6以及NR12R13的取代基取代的C1-4烷基；Het4為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基；然而其限制條件為·R2不是C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基；以及·R7、R8、R9以及R10不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基羰基C(＝O)-O-R14、C1-4烷二基C(＝O)-O-R14以及-Y-C1-4烷二基C(＝O)-O-R14；以及·R12以及R13不是C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基羰基；以及·R11不是C(＝O)-O-R14、Y-C1-4烷二基-C(＝O)-OR14、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基或C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基；以及·在Z為0時，R14不是氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、氨基羰基亞甲基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基；以及·R15以及R16不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基羰基；以及·芳基不是被C(＝O)-O-R14、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基和/或被C(＝O)-O-R14取代的C1-4烷基或Y-C1-4烷二基-C(＝O)-O-R14取代的苯基；以及·Het3不是被C(＝O)-O-R14和/或被C(＝O)-O-R14取代的C1-4烷基和/或Y-C1-4烷二基C(＝O)-O-R14取代的單環(huán)雜環(huán)；以及·該式(I)化合物含有至少一個-C(＝O)-Z-R14。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其具有下式 N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其立體化學(xué)異構(gòu)物，其中p為整數(shù)，其為0、1、2、3、或4；X為O、S、NR5或直接鍵或-X-R2可表示為氰基；Y為O、S、NR5、或S(O)2；各個R1獨(dú)立為C(＝O)-Z-R14、C1-6烷基、鹵基、多鹵代C1-6烷基、羥基、氫硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基、Het3、R6或NR7R8；R2為Het1、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基或被一個或二個選自C(＝O)-Z-R14、羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-6烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基硫酰氧基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基；且若X為O、S或NR5，則R2也可表示氨基硫羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷基硫羰基、芳基羰基、芳基硫羰基、Het1羰基或Het1硫羰基；R3為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R4為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；或R3與R4形成C2-6烷二基；R5為氫或C1-4烷基；各個R6獨(dú)立為C1-6烷基磺?；?、氨基磺?；?、哌啶基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?或二(芐基)氨基磺?；?、多鹵代C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；?、苯基C1-4烷基磺?；?、哌嗪基磺酰基、氨基哌啶基磺?；⑦哙せ被酋；-C1-4烷基-N-哌啶基氨基磺?；騿?或二-(C1-4烷基)氨基C1-4烷基磺?；桓鱾€R7和各個R8獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、芳基羰基、Het3羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3、Het4以及R6；或R7以及R8和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) R9以及R10各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯羰基、Het3羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3、Het4以及R6；或R9以及R10和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) 各個R11獨(dú)立選自羥基、氫硫基、氰基、硝基、鹵基、三鹵代甲基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C1-4烷氧基、甲?；⑷u代C1-4烷基硫酰氧基、R6、NR7R8、C(＝O)NR15R16、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、芳基、芳氧基、芳基羰基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷基、任選被C(＝O)-Z-R14取代的C3-7環(huán)烷氧基、鄰苯二甲酰亞胺-2-基、Het3、Het4以及C(＝O)Het3；R12以及R13各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、-C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14以及R6；或R12以及R13和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) 各個R14獨(dú)立為氫；C1-20?；?其為含有1至20個碳原子的直鏈或分支的飽和或不飽和烴鏈)、C1-20烷基、任選被苯基取代的C3-20烯基、C3-20炔基、C3-7環(huán)烷基、多鹵代C1-20烷基、Het5、苯基或被一個或多個取代基取代的C1-20烷基，其取代基選自羥基、NR17R18、苯基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、Het5、C1-4烷氧基羰基、苯基C1-4烷氧基羰基以及C3-7環(huán)烷基，或R14為下式基團(tuán) 其中m為1至4，n為0至5，q為0至2，r為0至2以及s為0至4；Ra、Rb、Rc、Rd、Re以及Rf各自獨(dú)立為氫、C1-6烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，或Re與Rf可形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；Rg、Rh以及Rk各自獨(dú)立為氫或C1-4烷基；Ri為C1-4烷基；Rj為-O-Rb、C1-6烷基、苯基或任選被C1-4烷氧基取代的C3-7環(huán)烷基；其中Rm為氫或C1-4烷氧基且Rn為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基或苯基C1-4烷基；各個Z獨(dú)立為O、S、NH、-CH2-O-或-CH2-S-，其中-CH2-與羰基連接；或-Z-R14形成下式基團(tuán) R15以及R16各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(＝O)-Z-R14、芳基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、氨基羰基亞甲基；單或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基；Het3氨基羰基；Het3氨基硫羰基；吡啶基C1-4烷基；Het3或R6；或R15以及R16和與其相連的氮原子形成下式基團(tuán) R17以及R18各自獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、苯羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基、-C(＝O)-Z-C1-6烷基、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基以及R6；芳基為任選被一個、二個或三個取代基取代的苯基，取代基各自獨(dú)立選自硝基、疊氮基、氰基、鹵基、羥基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、甲?；⒍帑u代C1-4烷基、NR9R10、C(＝O)NR9R10、C(＝O)-Z-R14、R6、-O-R6、苯基、Het3、C(＝O)Het3以及被一個或多個各自獨(dú)立選自鹵基、羥基、C1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、Het3或NR9R10取代基取代的C1-4烷基；Het1為雜環(huán)，其選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被一個或二個各自獨(dú)立選自Het2以及R11的取代基取代的C1-4烷基；Het2為雜環(huán)，其選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個取代基取代，其取代基各自獨(dú)立地選自Het4、R11以及任選被一個或二個各自獨(dú)立選自Het4以及R11的取代基取代的C1-4烷基；Het3為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基以及四氫吡喃基；其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個、三個或四個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、哌啶基、NR12R13、C(＝O)-Z-Z-R14、R6以及被一個或二個獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-R14、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-R14、R6以及NR12R13的取代基取代的C1-4烷基；Het4為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基；Het5為雜環(huán)，其選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、二噁烷基、二硫雜環(huán)己烷基、三硫雜環(huán)己烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中該雜環(huán)各自獨(dú)立地被(或可能)一個、二個、三個或四個取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、哌啶基、NR17R18、C(＝O)-Z-C1-6烷基、R6、磺酰氨基以及被一個或二個獨(dú)立選自羥基、C1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-C1-6烷基、-Y-C1-4烷二基-C(＝O)-Z-C1-6烷基、R6以及NR17R18的取代基取代的C1-4烷基；然而其限制條件為·R2不是C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或氨基羰基；以及·R7、R8、R9以及R10不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷基羰基、羥基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、C(＝O)-O-R19、C1-4烷二基C(＝O)-O-R19或-Y-C1-4烷二基C(＝O)-O-R19；以及·R12以及R13不是C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基或C1-4烷基羰基羰基；以及·R11不是C(＝O)-O-R19、Y-C1-4烷二基-C(＝O)-OR19、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基或C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基；以及·R15以及R16不是氨基羰基、C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基羰基、羥基C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基羰基；以及·芳基不是被C(＝O)-O-R19、C(＝O)NH2、C(＝O)NHC1-4烷基、C(＝O)NHC3-7環(huán)烷基和/或被C(＝O)-O-R19取代的C1-4烷基或Y-C1-4烷二基-C(＝O)-O-R14取代的苯基；以及·Het3不是被C(＝O)-O-R19和/或被C(＝O)-O-R19取代的C1-4烷基和/或Y-C1-4烷二基C(＝O)-O-R19取代的單環(huán)雜環(huán)；以及·在上述各限制條件之下，R19的定義為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、氨基羰基亞甲基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基亞甲基；以及·該式(I)化合物含有至少一個-C(＝O)-Z-R14部分。
4.權(quán)利要求1-3任何之一的化合物，其中6-氮尿嘧啶部分在相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的對位上。
5.權(quán)利要求1-4任何之一的化合物，其中R2為單環(huán)雜環(huán)，其選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、 唑基、異 唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基以及三嗪基，其中該單環(huán)雜環(huán)各自獨(dú)立地任選被一個、(或可能)二個或三個各自獨(dú)立選自Het2、R11以及任選被Het3或R11取代的C1-4烷基的取代基取代。
6.權(quán)利要求1-5任何之一的化合物，其中R3以及R4均為甲基且-X-R2為Het1。
7.權(quán)利要求1-6任何之一的化合物，其中p為1或2而各個R1為氯。
8.權(quán)利要求1-7任何之一的化合物，其中R3以及R4均為甲基，-X-R2為任選被取代的2-噻唑基或3- 二唑基，6-氮尿嘧啶部分在相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的對位上，p為2，而兩個R1取代基均為位于相對于帶有-X-R2、R3以及R4取代基的碳原子的鄰位上的氯。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中X-R2是被雙取代，其取代基為苯基以及(i)R11，其中R11為式-C(＝O)-Z-R14，其中Z為O且R14為被羥基或Het5取代的C1-20烷基，其中Het5為被Het6磺?；〈倪哙夯?，或R14為式(a)的基團(tuán)，其中Rj為C1-6烷基且s為2，或(ii)被R11取代的C1-4烷基，其中R11為式-C(＝O)-Z-R14基團(tuán)，其中Z為O且R14為式(a)基團(tuán)，其中Rj為C1-6烷基且s為2。
10.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列的式(A)、(B)、(C)以及(D)
11.一種組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-10任何之一的化合物。
12.一種制備權(quán)利要求11的組合物的方法，其中藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的權(quán)利要求1-10任何之一的化合物緊密地混合。
13.用作藥物的權(quán)利要求1-10任何之一的化合物。
14.權(quán)利要求1-10任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療嗜酸細(xì)胞依存的炎性疾病的藥物中的用途。
15.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其包含下列步驟a)任選在反應(yīng)惰性溶劑及任選在堿存在下，在-70℃至回流溫度的溫度下將式(II)中間物，其中W1為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，與適當(dāng)?shù)氖?III)試劑進(jìn)行反應(yīng)； 其中R1、R2、R3、R4、p及X的定義如權(quán)利要求1所述，或；b)將式(V)三嗪二酮的基團(tuán)E脫除 其中E是適當(dāng)?shù)碾娮游鶊F(tuán)而R1、R2、R3、R4、X及p的定義如權(quán)利要求1中所述；根據(jù)需要，并以下列已知的轉(zhuǎn)化工藝將式(I)化合物轉(zhuǎn)換，以及，根據(jù)需要，再用酸處理式(I)化合物以轉(zhuǎn)換成具有治療作用的無毒性酸式加成鹽，或用堿處理式(I)化合物以轉(zhuǎn)換成具有治療作用的無毒性堿式加成鹽，或相反地用堿處理酸式加成鹽形式以轉(zhuǎn)換成游離堿，或用酸處理堿式加成鹽以轉(zhuǎn)換成游離酸；并根據(jù)需要制備其立體化學(xué)異構(gòu)物或N-氧化物形式。
16.一種標(biāo)記受體的方法，其包含步驟a)將權(quán)利要求1中定義的化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記；b)將該放射性標(biāo)記的化合物向生物體給藥；c)檢測放射性標(biāo)記的化合物的放射性。
17.一種器官造影方法，其特征在于給藥足量的經(jīng)放射性標(biāo)記的適當(dāng)組合物中的式(I)化合物，并檢測放射性活性化合物的放射性。
18.一種化合物，其結(jié)構(gòu)式為 其中R20及R21各自獨(dú)立選自氫或C1-20烷基或R20及R21和與其相連的碳原子形成環(huán)烷基基團(tuán)。
19.權(quán)利要求18的化合物制備權(quán)利要求1的化合物的用途，其中Het5為被磺酰氨基取代的哌嗪。
20.一種化合物，其結(jié)構(gòu)式為
21.權(quán)利要求20的化合物作為制備權(quán)利要求1的化合物的中間體的用途。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于抑制IL－5的6－氮尿嘧啶衍生物,它用于治療嗜酸細(xì)胞依存的炎性疾病,它們的制備方法及中間體與包含該衍生物的藥物組合物。本發(fā)明還是關(guān)于該衍生物作為藥物的用途,以及使用該衍生物標(biāo)記受體或器官造影的方法。
文檔編號A61P1/04GK1368972SQ00811339
公開日2002年9月11日 申請日期2000年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月6日
發(fā)明者J·F·A·拉克拉姆佩, E·J·E·弗雷尼, F·D·德羅斯, J·M·C·福爾廷, E·科斯曼斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司