專利名稱：：用于類固醇陰道釋放的新體系的藥物組合物的制作方法用于類固醇陰道釋放的新體系的藥物組合物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明包括一種經(jīng)陰道施用的固體藥物劑型，其僅含有孕酮，或者與雌二醇組合的孕酮。當前已經(jīng)證實效應生殖器官(腦下垂體-卵巢和子宮)接受比來自呈送給它們的激素的控制類型更具有寬容性的剌激(deZiegler，1995)。另一方面，關(guān)于激素及其在經(jīng)陰道施用時的效果，近來已經(jīng)公開了另一個甚至更出乎意料的現(xiàn)象。在子宮內(nèi)膜組織水平上的高效率以及用這種給藥方式獲得的低孕酮血漿濃度已經(jīng)變得明顯(Miles等，1994;Fanchin等，1997)。從90年代開始，已經(jīng)注意到對于施用藥物的替代方式的研究的臨床興趣越來越大。這種興趣的原因主要是避免首發(fā)于肝臟的、口服藥物的過早代謝的需要。與其a-還原代謝物的高濃度相比，經(jīng)口達到的循環(huán)孕酮濃度非常低，其a-還原代謝物已知是一種神經(jīng)心理學副作用的來源(Nahoul等，1987;Arafat等，1988)。這種最小的血漿濃度激素分布解釋了排除口服孕酮作為子宮內(nèi)膜的經(jīng)前變化的誘導物(Bourgain等，1990;Gibbons等，199S)和作為體外受精周期中黃體期的支持(Devroey等，1989)的原因。另一方面，在長期治療中的注射方式是令人不舒服的，并且不能避免副作用，例如疼痛和并發(fā)癥，如寒性膿腫。從古代以來，陰道方式就被認為是替代方法之一。最近，我們見證了這種藥物施用方式的復興，因為新的釋放體系的發(fā)展已經(jīng)導致了優(yōu)異的藥物代謝動力學分布，并具有最小的副作用。激素替代療法和其他長時間需要激素的癥狀中的許多與類固醇釋放相關(guān)的問題可以用陰道內(nèi)給藥來克服。已知的是，一般來說，包括雌激素，它們通過陰道粘膜的上皮高效快速地被吸收(Chien，1992)，(Rigg.LA.等，1978)。術(shù)語"第一子宮步驟"在文獻中用來描述藥物在骨盆器官中比在外周循環(huán)中達到更高濃度水平的現(xiàn)象(Bulletti等，1997)，(Einer-Jensen等，2001)。為此，所謂的脈管逆流機制需要溶質(zhì)的局部靜脈_動脈傳遞，文獻中已經(jīng)廣泛證明了這種傳遞的存在(Cicinelly等，1998;Alexander等，2004)。陰道具有自清潔系統(tǒng)，這增強了與保持藥物在陰道系統(tǒng)內(nèi)相反的重力作用。因此，粘膜附著是陰道水平藥物釋放體系的基本特征。聚合物使得藥物可以停留在陰道內(nèi)并且以恒定的速度向陰道系統(tǒng)釋放，形成在陰道內(nèi)腔與下面的靜脈和靜脈毛細管的寬泛網(wǎng)絡之間的'濃度梯度'(Bernkop等，2004)，(GaviniE.等，2002)。后一個概念對于能夠?qū)崿F(xiàn)透膜被動擴散的分子而言是基本的(Vermani和Garg，2000)。陰道系統(tǒng)內(nèi)的這種擴散對低分子量(約300道爾頓)的親脂性分子是有利的(Niswender，2002)。天然孕酮和雌二醇具有這樣的要求，并且它們主要的臨床應用與輔助受精周期中黃體期的支持有關(guān)，其中，已經(jīng)使用了釋放激素的促性腺激素(GnRH)的類似物。關(guān)于前妊娠蛋白的連續(xù)或按期治療的使用在'后WHI時代'(婦女健康倡議)中是一個有爭議的問題，并且其與乳腺癌的關(guān)聯(lián)性也是有懷疑的。但是，最近，瑞典的兩組隨機臨床研究表明，在經(jīng)歷乳腺癌后，每三個月使用io天前妊娠蛋白的依次重復，乳腺癌的復發(fā)每一表現(xiàn)出增加的趨勢，但是，連續(xù)組合治療組則在乳腺癌的顯著增加變得明顯時被中斷(vonSchulta等，2005)。激素替代療法的心血管風險的最新發(fā)現(xiàn)已經(jīng)提高了在停經(jīng)后婦女中的擔心，這些婦女選擇不使用這種治療減緩更年期癥狀。在本文內(nèi)，采用了沒有傷害的方式，這種傷害使得提出通過替代措施的激素治療。在這樣的方案中，陰道孕酮(45-100mg)每月或者兩周施用10天。最近，HealthNationalInstituteofFrance(INSERM)的研究表明，與用前妊娠蛋白發(fā)生的情況相比，微粉化的孕酮不增加乳腺癌的風險(Fournie等，2005)。因此孕酮的陰道給藥意味著實現(xiàn)類固醇對效應器官(子宮肌膜和子宮內(nèi)膜)的顯著作用，而在系統(tǒng)循環(huán)水平上幾乎沒有影響，避免距離效應(Norman和MacLennan;2005)。黃體期支持以及激素替代療法都需要長期使用孕酮。由于這些原因，已經(jīng)確定通過陰道方式給藥對孕酮是最合適的。藥物陰道釋放體系陰道方式傳統(tǒng)上已經(jīng)用于局部起作用的藥物例如抗菌劑和抗寄生物劑的釋放。但是，由于陰道的自清潔系統(tǒng)，傳統(tǒng)的體系如乳膏、泡沫、子宮托和膠狀物在它們的目標位置保持較短的時間。所以，藥物的有效治療水平限于短時間內(nèi)，因此需要定時重復施用。良好的藥物釋放體系必須提供可控且持久的施用藥物水平。許多藥物釋放體系基于粘膜附著聚合物(Lee等，2000)。已經(jīng)開發(fā)了藥物釋放的粘膜附著體系，用于通過不同的粘膜進行局部施用和全身性施用口(Giimchedi等，2002)，鼻(Lim等，2000)和陰道(Valenta等，2001)，(Lee等，1996)。促進吸收的藥劑，在文獻中稱為'滲透促進劑'，在過去幾年中已經(jīng)被廣泛研究。其中，包括具有高分子量和低分子量的聚合物。殼聚糖是其中之一(Luessen等，1997)，與低分子量聚合物相比，它一般表現(xiàn)出一些優(yōu)點，例如粘膜附著特征的提高，因此使得它們可以在吸收位置保持高濃度(Uchiyama等，1999)。殼聚糖是一種由部分甲殼素脫乙酰化獲得的多糖(Muzzarelli等，1988)。由于其優(yōu)異的生物相容性和生物降解性，它被廣泛用作藥物賦形劑。殼聚糖還表現(xiàn)出抗菌性和愈合性(Conti等，2000)，(Ken等，2000)。殼聚糖通過口腔方式在人體內(nèi)用作粘膜附著聚合物已經(jīng)進行了研究(Gi皿chedi等，2002)。但是，用于該目的的陰道方式還沒有研究?！銇碚f，聚合物可以分為陰離子的和陽離子的，殼聚糖是最廣泛應用的陽離子聚合物之一。通過對單層Caco-2細胞進行的若干研究和大鼠內(nèi)的體內(nèi)模型表明了這種聚合物的滲透效果(Artursson等，1994)，(Takeuchi等，1996)，(Tozaki等，1997)。殼聚糖實現(xiàn)緊密結(jié)合的基礎機理被認為是由于帶正電荷的氨基與結(jié)合到細胞膜的帶負電的糖蛋白的唾液酸基的相互作用引起的(Artursson等，1994)。而且，用在孕酮凝膠中的陰離子聚合物如聚卡波非，也表現(xiàn)出滲透促進特征(Clausen等，2001)，(Lehr等，1992)，(Luessen等，1997)。與和呈現(xiàn)殼聚糖的膜的直接相互作用相比，聚卡波非表現(xiàn)出與鈣的高親和性，胞外方式的損耗增大了細胞側(cè)區(qū)域的滲透性。高分子量聚合物不通過粘膜屏障吸收(Bar等，1995)，(Takehisa等，1997)。因此，全身性效應可以排除。另一方面，在pH超過6.5時，殼聚糖不是水溶性的。結(jié)果，其滲透效應在具有這樣的pH水平的環(huán)境中不起作用。生育年齡的健康婦女的陰道pH是酸性的(4到5)。這樣的數(shù)值通過乳酸菌保持，乳酸菌將脫落的上皮細胞糖原轉(zhuǎn)變成乳酸。pH值隨著年齡、月經(jīng)周期、感染和性活動而變化。月經(jīng)、子宮頸和子宮分泌物以及精液作為堿化劑，增大pH值(Richardson和Illum，1992)。另一方面，卡波姆(Carbomer)是一種丙烯酸聚合物，其表現(xiàn)出與聚烴基二醇或二乙烯基二醇醚的交聯(lián)反應。它們由平均直徑為約0.26微米的聚合物初始顆粒制得。在合成時，在最后的顆粒中，絮凝的團聚體不能分開。每個顆?？梢钥闯墒桥c其他顆粒相互連接的聚合物的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡。Carbomer在1957年被發(fā)現(xiàn)并獲得專禾U，也稱為卡波姆、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)和其商品名Carbopo產(chǎn)。從那以后，許多口服藥片的配方被授予了專利?？ú放c水具有很大的親和性，在水的接觸下，它溶脹(swallow)并水合。除其親水性以外，它的相互交聯(lián)結(jié)構(gòu)基本不溶于水。因此，它可以用在藥物控制釋放體系中。由丙烯酸提供的羧基(carboxilegroup)是該產(chǎn)品的許多優(yōu)點的原因?？ú肪酆衔锞哂邢喈斢诿總€羧基76的重量，并且通過交聯(lián)過程制得。取決于交聯(lián)程度和制備條件，可以有若干個卡波姆度(carbomerdegree)。每個卡波姆度具有不同的意義，這取決于其在藥物制劑中的用途?？ú?74與赤藻糖醇五烯丙基交聯(lián)并在乙酸乙酯中聚合。用這種方法制備的所有聚合物被用1%和3%氫氧化鉀中和。這種聚合物的三維結(jié)構(gòu)為其提供了一些獨特的特征，例如是生物惰性的?？ú肥且环N不溶于水的親水物質(zhì)卡波姆在水的存在下不是溶解，而是溶脹，形成粘質(zhì)膠體?？ú肪酆衔锞哂酗@著的吸水特性，在暴露于46的pH值時，它們在水的存在下溶脹直至達到其原始體積的1000倍以上，和直徑的10倍以上，直至形成凝膠。聚合物鏈開始轉(zhuǎn)彎，并且彎曲半徑變得越來越長。宏觀上，這種現(xiàn)象被視為溶脹。已經(jīng)報道了(Maggi等，2000;Fazeli等，2006;Prabhu等，2008)聚合物卡波姆974比其他聚合物分解得更慢，因此它具有高崩解/溶解度。這成為該聚合物與其他聚合物如羧甲基纖維素鈉(SCMC)、聚卡波非(polycarbophil)和羥丙基甲基纖維素-W(HPMC-W)相比的重要缺點。由于加入了兩種崩解劑，本發(fā)明在體外和體內(nèi)降低了該指數(shù)，防止殘余物聚集在陰道腔內(nèi)。另一方面，適當調(diào)整聚合物與其他賦形劑之間的重量比可以延長給藥間隔。相對于作為現(xiàn)有技術(shù)一部分的已知陰道制劑，本發(fā)明的這兩個特征代表了創(chuàng)新的優(yōu)點。在獸醫(yī)領(lǐng)域，藥物控制釋放應用最多的一個方面是疾病預防和控制，釋放驅(qū)蟲劑、抗菌劑、抗寄生物劑、生長促進劑和營養(yǎng)劑。因此，陰道釋放的粘性膠體系的開發(fā)在獸醫(yī)藥物中是一個重要目標。最近的一項獸醫(yī)研究使用體外模型表示吖啶黃的釋放(Gavini等，2002)。選擇吖啶黃作為模型是因為其在水中的高可溶性，因為它具有抵抗革蘭氏陽性菌的抑菌活性，并且因為它有效地抵抗牛毛滴蟲病。該研究比較了不同粘膜附著增強劑的組合，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉、殼聚糖和卡伯波，并且表明使用含有其中兩種的藥片，與卡伯波974組合，在溶解裝置中大大溶脹并且在24小時以上不崩解。此外，在所研究的不同賦形劑中，卡伯波在有效成分釋放方面表現(xiàn)出最好的結(jié)果，并且在體外粘膜附著測試中表現(xiàn)出優(yōu)異的粘膜附著性能。我們進行的初步研究表明在相同條件下，該聚合物組合可以用在婦女的陰道中，而沒有任何明顯的副作用。為了體外受精的目的，一些研究試圖進行促性腺激素(LH和FSH)的陰道釋放。與孕酮相比，這種肽激素具有非常高的分子量(蘭30,000道爾頓vs.300道爾頓)。結(jié)果表明，陰道對促性腺激素的較小吸收不適于臨床應用。由這種聚合物表現(xiàn)出的最大的不方便之一在于可以方便地壓縮的工業(yè)制劑的獲得，也就是，主要由凝膠化劑形成的顆粒具有合適的流動，并且藥片不粘著到壓縮機沖頭上成型；它具有合適的尺寸，允許陰道施用；它具有局部作用，以及它不會在應用區(qū)域中留下殘渣。出乎意料的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過這種新的釋放體系進行孕酮給藥產(chǎn)生良好的結(jié)果，降低了崩解/溶解指數(shù)，防止殘渣在陰道腔內(nèi)聚集，這種新體系由通過組合下列藥劑中的至少兩種形成的崩解劑配制的具有良好確定比例的聚合物混合物制成乙醇酸淀粉鈉、微晶纖維素、交聚維酮或交聯(lián)羧甲纖維素鈉、稀釋劑和潤滑劑混合物，其中，它們的至少一種的重量為0.05%3.5%。作為絕經(jīng)后的激素替代療法，孕酮代替合成促孕激素類物質(zhì)用于與這種新的藥物陰道釋放體系。這一新黃體期的引入支持了包含使用天然孕酮作為活性成分的新體系的陰道藥片施用的體外受精方案。該新的釋放體系包含殼聚糖(一種在自然界中非常豐富的聚合物)，所述殼聚糖是若干甲殼類動物的殼中的成分。殼聚糖以粉末形式加入到藥物劑型中，與水接觸，變成分子陣列提供框架結(jié)構(gòu)特征的凝膠。在本發(fā)明中，術(shù)語"殼聚糖"不僅僅限于通過甲殼素脫乙酰化獲得的產(chǎn)物，而且也包括以改進其生物相容性、生物降解性或溶解性為目的而進行了改性的任何殼聚糖衍生物，例如本
技術(shù)領(lǐng)域：
內(nèi)已知的若干衍生物，例如部分水解的殼聚糖、部分再乙?；臍ぞ厶?，等等。另一方面，陰道藥片還包含卡波姆(一種具有高粘膜附著力的聚合物，也稱作羧聚乙烯)。該藥物劑型的活性成分有兩種孕酮和雌二醇，都是微粉化的，在1.0微米和30微米之間。本領(lǐng)域中已知制造這些陰道藥片的技術(shù)。例如，本發(fā)明的凝膠(陰道藥片)可以通過造粒和壓縮來制備，以及通過"噴霧干燥"或低壓升華干燥來進行干燥，等等。當藥片通過陰道生理流體水合時出現(xiàn)粘膜附著性。測定孕酮的藥物動力學參數(shù)，例如最大濃度、最大時間、消除半衰期，以確保局部的而不是全身性的作用。為此，需要在給藥后的第一個24小時內(nèi)進行頻繁的血液采樣，然后每天直至第四天。單一劑量所獲得的相對生物利用度腦mg新型陰道藥片100mg月幾肉內(nèi)孕酮G鵬(ng/mL)14.87±6.3253.76±14.9Cave0-24(ng/mL)6.98±3.2128.98±8.75<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的組合物的特征在于包含孕酮或孕酮/雌二醇和藥學可接受的賦形劑，例如聚合物、稀釋劑、崩解劑、嘉蘭丹防腐劑(glydant)和潤滑劑混合物。所描述的組合物的最相關(guān)方面之一是具有粘膜附著型賦形劑，其允許活性成分保留在陰道粘膜中較長的時間。在現(xiàn)有技術(shù)中，我們發(fā)現(xiàn)美國專利申請US2004/0132690提及陰道給藥的用于陰道病治療的藥物組合物，它包括基于殼聚糖和乳酸的凝膠。美國專利US7，018，992又描述了包含雌二醇的藥物組合物，用于治療陰道萎縮。該組合物包括具有親水性纖維素膜衣的基體，其附著于陰道粘膜并且緩慢水合以提供雌二醇的控制釋放。美國專利US6，465，626提及殼聚糖作為生物粘附性物質(zhì)是用于抗病毒劑鼻腔給藥的制劑的一部分。另一方面，美國專利US4，565，694保護一種用作采用陰道給藥方式的避孕藥的片劑。該片劑必須在交媾前io分鐘放置在陰道內(nèi)。另一些專利申請，例如US2005/0008694和WO00/28970，描述了用于孕酮陰道給藥的片劑，但是是全身性應用，如專利US5，116,619中所述。在US6，905，701中，也描述了一種用于陰道給藥的制劑及其全身性應用。在這種情況下，活性成分是雙膦酸脂。文獻中已經(jīng)描述了包含孕酮的陰道片劑，但是它們必須一天施用兩次(Levy等，1999)，以及一天施用一次的包含克霉唑和生物粘附性聚合物組合(例如卡波姆934P、羧甲基纖維素鈉和藻酸鈉)的片劑。(Sharma，G等，2006)。在先前的文獻中，我們沒有發(fā)現(xiàn)任何用于非全身性作用的孕酮制劑，如本專利中所述的這種。因此，本發(fā)明提供一種用于非全身性應用的微?；型幍澜o藥的藥片，包括以下步驟a)將微?；型c其他藥學可接受的賦形劑混合。b)通過傳統(tǒng)壓縮系統(tǒng)由已經(jīng)混合了其他藥學可接受的賦形劑的微?；型纬伤幤?，所述其他藥學可接受的賦形劑例如粘膜附著賦形劑、稀釋劑、崩解劑、嘉蘭丹防腐劑和潤滑劑混合物。優(yōu)選地，微粒化孕酮和雌二醇必須具有1.0到30.0微米之間的粒徑。優(yōu)選地，微?；型鄬τ谡衬じ街酆衔锘旌衔锏闹亓勘缺仨氃趌:2到1:6之間。優(yōu)選地，粘膜附著聚合物必須是重量比為1:3到1:5的殼聚糖和卡波姆974P。優(yōu)選地，稀釋劑必須是下列試劑中的一種乳糖、蔗糖、甘露醇或纖維素，其重量為藥片總重量的0.05%50.0%。優(yōu)選地，崩解劑必須由下列試劑中的至少兩種的混合物形成乙醇酸淀粉鈉、微晶纖維素、交聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉，它們中的每一種的重量為藥片總童量的0.02%30.0%。優(yōu)選地，所述組合物中還包括嘉蘭丹防腐劑，例如膠體硅(colloidalsilicon)，其重量為藥片總重量的0.01%5.0%。優(yōu)選地，所述潤滑劑混合物必須是滑石和硬脂酸鎂，它們中的至少一種的重量為藥片總重量的0.05%3.5%。本專利說明書中所指出的組合物是用于舉例說明的，而不是限制本發(fā)明的保護范圍的。對采用實施例1到6中詳細列出的配方獲得的藥片的若干測定基于2004USP27;NF22所要求的方法和條件。尤其是我們可以提及單位劑量一致性(905)，第2396頁，用于重量變化測定及其相對標準偏差，在分析水平上進行，表1;崩解(701)，第2302頁，崩解以作為軟物質(zhì)保留在設備網(wǎng)眼中的任何單位劑量殘留物的狀態(tài)進行可視化。崩解是準備最佳配方和對比試驗的向?qū)?。藥物崩解取決于所使用的稀釋劑、聚結(jié)的類型和量、以及主要是崩解劑、潤滑劑的量、壓縮壓力和加入方法。如果藥片崩解，那么這不意味著藥物溶解崩解時間根據(jù)藥典設備和標準確定，使用蒸餾水，表2;溶解(711)，第2303頁，由于崩解測試不確保制劑釋放藥物，因此進行溶解測試，這是因為藥片在吸收或者在作用部位起作用前必須溶解。通常，藥物的吸收速度取決于藥片的溶解速度；考慮藥典設備和標準，進行每種制劑的溶解動力學研究，使用37t:的純水，50rpm以及方法II。表2以及圖1、2和3。優(yōu)選使用水作為體外測試物質(zhì)，因為對于待控制和比較的產(chǎn)物而言，它比生理條件更苛刻。根據(jù)表2以及圖1、2和3的結(jié)果，根據(jù)實施例4、5和6，可以理解，加入由兩種物質(zhì)形成的分解劑使得可以縮短崩解時間，顯著提高崩解/溶解指數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage10</image><image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>引用文獻_DeZieglerD.(1995)Hormonalcontrolofendometrialreceptivity.HumR印rocL，10，4-7.-Miles,R.A.，Paulson,R.J.，Lobo，R.A.etal.(1994)Pharmacokineticsandendometrialtissueconcentrationsofprogesteroneafteradministrationbyintramuscularandvaginalroutes:acomparativestudy.Fertile.Steril.，62，485-490.-FanchinR.，deZieglerD.，BergeronC.(1997).Transvaginaladministrationofprogesterone.Obstet.Gynecol.，90，396—401.-NahoulK.，DehenninLSchollerR.(1987).Radioimmunoasayofplasmaprogesteroneafteroraladministrationofmicronizedprogesterone.J.SteroidBiochem.，26,241-249.-ArafatES.，HargroveJT.，MaxonWS.(1988).Sedativeandhipotoniceffectoforaladministrationofmicronizedprogesteronemaybemediatedthroughitsmetabolites.AmJ.Obstet.Gynecol.，159，1203-1209.-BourgainC.，DevroeyP.，VanWaesberghe(1990).Effectsofnaturalprogesteroneonthemorphologyofendometriuminpatientswithprimaryovarianfailure.Hum.Reprod.，12，1073-1079.-GibbonsWE.，TonerJP.，HamacherP.(1998).Experiencewithanovelvaginalprogesteronepreparationinadonoroocyteprogram.FertilSteril.，69，96-101.-DevroeyP.，PalermoG.，BourgainC.(1989).Progesteroneadministrationenpatientswithabsentovaries.Int.J.Fertil.，34，188—193.-Chien，Y.W.(1992)VaginalDrugDeliveryandDeliverySystems.In:NovelDrugDeliverySystems,2ndedn，MarcelDekker，NewYork,pp529-584.-Rigg丄A.etal.(1978)Absorptionofestrogensfromvaginalcreams.NewEnglandJournalofMedicinevol.298，pp195—197.-BullettiC.，deZieglerD.，F(xiàn)lamigniC.，GiacomucciE.，PolioV.，BolelliG.andFranceschettiF.(1997)Targeteddrugdeliveryingynecology:thefirstuterinepasseffectHumanReproduction,Vol.12No.5pp.1073—1079.-Ei證-JensenN.，CicinelliE.，GalantitoP.，PintoV.andBarbaB.(2001)Preferentialvascular—basedtransferfromvaginatothecorpusbutnottothetubalpartoftheuterusinpostmenopausalwomenHumanReproduction,Vol.16，No.7，1329-1333.-CicinelliE.，CignarelliM，RestaL.(1998).Plasmaconcentrationsofprogesteronearehigherintheuterinearteryth肌intheradialarteryaftervaginaladministrationofmicronizedprogesteroneinanoilbasedsolutiontopostmenopausalwomen.Fertil.Steril.，69,471—473.-AlexanderNJ.，BakerE.，KapteinM.，KarckU.，MillarL.，andZampaglioneE.，(2004).WhyconsidervaginaldrugadministrationFertilSteril，vol.82，N01，1，12.-Bernkop-SchnuA.，HornofM.，GuggiD.，(2004)ReviewarticleThiolatedchitos肌s.EuropeanJournalofPharmaceutics肌dBiopharnmceutics,57，9-7.-GaviniE.，S靈aV.，JulianoC.，Bonfe皿iMC.andGi皿chediP.(2002)Mucoadhesivevaginaltabletsasveterinarydeliverysystemforthecontrolledreleaseofanantimicrobialdrug,acriflavine.AAPSPhar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聚乙烯974的崩解/溶解指數(shù)，和ii)允許較高的劑量學空間。12.根據(jù)權(quán)利要求1到11的組合物，其特征在于所述潤滑劑是成分可以選自滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、二氧化硅、膠體二氧化硅、氣相二氧化硅、硅酸鈉鋁、硅酸鈣、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸金屬鹽、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、三硅酸鎂和硬脂酸的混合物，它們中的至少一種的重量為藥片總重量的0.01%3.5%。全文摘要描述了一種適合于類固醇陰道給藥的藥物組合物，用于絕經(jīng)期的激素替代療法，以及用于支持體外受精周期中的黃體期。所述組合物的特征在于納入了聚合物和分解劑的組合，這允許充分的粘膜附著和子宮內(nèi)膜內(nèi)類固醇激素的生物利用性。該給藥方法降低類固醇的系統(tǒng)水平，允許較長的施藥間隔，因此減少副作用，并且防止殘留物聚集在陰道腔內(nèi)部。文檔編號A61F6/06GK101730514SQ200880019113公開日2010年6月9日申請日期2008年6月4日優(yōu)先權(quán)日2007年6月6日發(fā)明者利昂·特喬,盧吉·德沃托,派爾博·塞斯佩德斯,瑞查德·鮑默,艾瑞爾·富安蒂斯,雨果·索維諾申請人:生物保健公司;智利大學