專利名稱：控釋羥可酮組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請是申請?zhí)枮?3106378.7的專利申請的分案申請本發(fā)明涉及一種控釋制劑，以及通過使用該制劑而降低止痛的每日劑量范圍的方法。
背景技術(shù)：
對用鴉片型(opioid)止痛藥來止痛的每日劑量調(diào)查結(jié)果表明約90％病人需要約8倍量范圍的每日劑量來止痛。這個特別寬廣的劑量范圍使測定過程特別費時和費物質(zhì)，并使病人在難以忍受的長時間內(nèi)不能止痛。
為了用鴉片型止痛藥止痛，通常所觀察和報道的是在給藥劑量及所給的藥物方面有值得考慮的個體差異，故而在無不可接受的副作用下鴉片型止痛藥的止痛劑量在病人中也有值得考慮的差別，這就要求部分醫(yī)生通過測定的耗時過程來確定個體病人適當(dāng)?shù)挠盟巹┝浚@需要在適當(dāng)?shù)膭┝看_定前于幾天的一個時段或有時在更長的時間內(nèi)仔細地評估及推斷療效和副作用以進行劑量的調(diào)整，The American Pain Society的第3版中，“Principles ofAnalgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain”一文指出醫(yī)生應(yīng)當(dāng)“了解在不同病人的最佳止痛藥劑量。研究表明，在所有年齡組中，即使在患有同樣手術(shù)損傷的初用鴉片的病人中，用以鎮(zhèn)痛的所需鴉片劑量有極大的差別…，這個極大的差別就強調(diào)了寫下止痛藥使用指令的必要性，該止痛藥使用指令包括補充劑量、使用靜脈內(nèi)大丸藥及輸液以快速鎮(zhèn)痛的規(guī)定，在轉(zhuǎn)用另一個藥前通過劑量測定來給出每個止痛藥的適當(dāng)用量。
因此，在相當(dāng)窄的每日劑量范圍內(nèi)可接受地止痛的鴉片型止痛藥治療可以改進止痛的療效及質(zhì)量。
該技術(shù)領(lǐng)域已知諸如嗎啡、氫嗎啡酮或其鹽的鴉片型止痛的控釋組合物應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)幕|(zhì)中制得。例如，美國專利4,990,341(Goldie)(已轉(zhuǎn)讓于本發(fā)明的申請人)，闡述了氫嗎啡酮組合物，當(dāng)用USP Paddle方法在100轉(zhuǎn)/分(rpm)于900ml水緩沖液(pH在1.6-7.2間)中，在37℃下測得該組合物的體外劑型溶解率。1小時后氫嗎啡酮釋放了12.5-42.5％(重量)，2小時后釋放了約25-55％(重量)，4小時后釋放了45-75％(重量)，6小時后釋放了55-85％(重量)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的提供了一種從實質(zhì)上改進止痛療效及質(zhì)量的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種能從實質(zhì)上改進止痛療效及質(zhì)量的鴉片型止痛藥劑的配方。
本發(fā)明的另一個目的是提供從基本上減少在約90％病人中需要的止痛的每日劑量范圍約有8倍差別的一種方法及制劑配方。
本發(fā)明的另一個目的是提供能基本上減少對所有病人所需的止痛的每日劑量的差別的一種方法及制劑配方。
本發(fā)明的再一個目的是提供能從基本上減少測定病人止痛用的鴉片型止痛藥所需的時間和物質(zhì)的方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種控釋的鴉片型制劑配方，該配方能從基本上減少個體所需的鴉片型藥物的止痛劑量差異而無不可接受的副作用。
上述目的及其它目的可憑借本發(fā)明得以實現(xiàn)，本發(fā)明涉及固體控釋口服劑型，該劑型包括在基質(zhì)中的約10-40mg羥可酮或其鹽，其中劑型的體外溶解率(用USP Paddle方法在100rpm下于900ml水質(zhì)緩沖液(pH在1.6-7.2)中在37℃下測定)1小時后釋放的羥可酮為12.5-42.5％(重量)，2小時后釋放了25-56％(重量)的羥可酮，4小時后釋放了45-75％(重量)的羥可酮，6小時后釋放了55-85％(重量)的羥可酮，體外釋放率基本上是不依賴pH值的，這樣在服用該劑型后2-4.5小時可得到體內(nèi)羥可酮的血漿血藥峰值。
USP Paddle方法是例如在美國藥典第XXII版(1990)中述及的Paddle方法。
在本申請中，“基本不依賴pH”表明在任何給定的時間內(nèi)，在如pH1.6及其它pH值如7.2下羥可酮的釋放量(用USP Paddle方法在100rpm，于900ml水緩沖液中在體外測量)的差別為10％(重量)或更少。在所有情況下，釋放量是至少3個實驗的平均值。
本發(fā)明進一步涉及能從基本上減少約90％病人用于止痛的每日劑量的范圍的方法，該方法包括口服約10-40mg羥可酮或其鹽的固體控釋制劑，所述的劑型在服用后平均約2-4.5小時達到平均的最大羥可酮血藥濃度約為6-60ng/ml，在重復(fù)q12h用藥(即每12小時口服一次)以達穩(wěn)定狀態(tài)后，在平均約10-14小時時達到最小血藥濃度約3-30ng/ml。
本發(fā)明進一步涉及能基本減少所有病人止痛所需的每日劑量的范圍的方法，該方法包括口服劑量直至約160mg羥可酮或其鹽的固體控釋制劑，所述的劑型配方在服用后約2-4.5小時處達到平均最大的羥可酮血藥濃度約240ng/ml，在重復(fù)q12h用法(即每12小時服用)以達穩(wěn)定狀態(tài)后于約10-14小時達到最小羥可酮血藥濃度約120ng/ml。
本發(fā)明進一步涉及控釋羥可酮制劑配方，它包括約10-40mg羥可酮或其鹽，在服用平均約2-4.5小時該制劑提供了最大的羥可酮血藥濃度約6-60ng/ml，在重復(fù)q12h用法以達到穩(wěn)定狀態(tài)后約10-14小時處達到了平均最小血藥濃度約3-30ng/ml。
本發(fā)明進一步涉及一種控釋羥可酮制劑配方，它可包括直至約160mg羥可酮或其鹽，在服用約2-4.5小時處該制劑提供了最大的羥可酮血藥濃度約240ng/ml，在重復(fù)q12h用法以達到穩(wěn)定狀態(tài)后，約10-14小時處達到了平均最小血藥濃度約120ng/ml。


下面附圖用于闡述本發(fā)明的實施例，但本發(fā)明的范圍系由權(quán)利要求所包括，而不是由這些附圖所限定。
圖1-4是實施例17中對于疼痛強度差異及止痛效果而定的時間-療效曲線；圖5是根據(jù)本發(fā)明及參照標(biāo)準(zhǔn)而制得的以一個10mg控釋羥可酮制劑的平均血漿羥可酮濃度曲線。
具體實施例方式
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的控釋羥可酮制劑可接受的止痛劑量范圍相對比較窄，在約90％病人中約4倍差異范圍(每12小時10-40mg，連續(xù)周轉(zhuǎn)的劑量)。這對90％病人在使用鴉片型止痛藥時一般的范圍約8倍差異是一個鮮明的對照。
以12小時使用約10-40mg劑量的控釋羥可酮以使約90％病人止痛相對于采用其它劑量范圍較寬的mμ-激動劑的止痛藥以減輕厲痛而言，是本發(fā)明獨有特征的一個實例。也應(yīng)當(dāng)指出剩余的10％的病人也可成功地使用12小時控釋羥可酮，其用量范圍比其它類似止痛藥的劑量范圍相對地要窄?；旧线@些10％的病人每12小時使用的控釋羥可酮不為10-40mg，一般使用每12小時大于40mg而小于160mg的一種或加倍的劑量強度，如10、20、40、80和160mg單位劑量或和其他藥物合用。相反地，用其它相似的如嗎啡的止痛藥，對剩余10％病人要更寬的劑量范圍。例如，已觀察到每天的口服相當(dāng)于嗎啡1-20多克范圍。相似地，口服氫嗎啡酮也要在很寬的劑量范圍內(nèi)。
嗎啡被認為是原型的鴉片型止痛藥，它已被制成12小時控釋的制劑配方(即，MS Contin呫片劑，可從Purdue Pharma L.P買到)。盡管服用控釋羥可酮和控釋嗎啡都是12小時連接使用的方法均具有定性臨床藥代動力學(xué)的特征，但本發(fā)明的羥可酮與市售的嗎啡制劑(如MS Contin)相比可以以超約1/2劑量范圍使用以控制90％病人的嚴(yán)重疼痛。
對每12小時使用的控釋羥可酮與每6小時使用相同每日總劑量的立即釋放的口服羥可酮進行重復(fù)劑量研究以比較而得到可比擬的吸收程度及最大和最小血藥濃度，立即釋放的產(chǎn)品在口服后1小時，而控釋產(chǎn)品在口服后約2-4.5小時達到最大血藥濃度。用MSContin片劑與立即釋放嗎啡進行相似的重復(fù)劑量研究，結(jié)果得到與本發(fā)明控釋羥可酮制劑可比較的相關(guān)的結(jié)果。
對于以本發(fā)明控釋羥可酮制劑、立即釋放口服羥可酮或非腸胃道給藥羥可酮等形式的羥可酮與口服及非腸胃道給藥的、其中已與羥可酮就劑量應(yīng)答試驗及相關(guān)的止痛潛在力分析進行和鴉片型相比較時，它基本不偏離劑量應(yīng)答曲線的平行性。Beaver等在“Anal-gesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patient with Cancer II，Comparisons of Insramuscular Oxycodone lvith lntramuscularMorphine and Codeine”(J.Pharmaeol and Exp Ther，207卷第1號101-108頁)一文中報道了非腸胃道給藥羥可酮與非腸胃道給藥的嗎啡相比較的劑量應(yīng)答斜率以及口服與非腸胃道給藥的羥可酮相比較的劑量應(yīng)答的斜率。
已對包括羥可酮、嗎啡、氫嗎啡酮、左啡諾、美沙酮、哌苷啶、海洛因的mμ-激動劑鴉片型止痛藥進行劑量應(yīng)答研究及相關(guān)止痛分析的綜述表明它們都不明顯偏離劑量應(yīng)答關(guān)系的平行性。這成為建立相關(guān)止痛潛力因子和劑量比率的一個基本原理，當(dāng)病人從一個mμ-激動劑止痛藥轉(zhuǎn)換成使用另一個時可以通常采用該比率而與前者的劑量無關(guān)。除非劑量應(yīng)答曲線平行，否則當(dāng)用一種藥替換另一種藥時在寬廣的劑量范圍中轉(zhuǎn)換因子將會變得無效。
本發(fā)明的控釋羥可酮制劑對約90％病人以每12小時使用約10-40mg范圍的劑量使用可以減輕約90％病人的中度疼痛至劇痛，與其它對大部分有效的止痛方法須要以上劑量范圍的2倍以提供最有效及人道的方法來控制須要重復(fù)劑量的鴉片型止痛藥相比具有臨床重要性。在鴉片型止痛藥測定過程期間，通過本發(fā)明控釋的羥可酮制劑的效應(yīng)可以基本上減少醫(yī)生、護士的時間及病人必須耐受的難以忍受的疼痛的時間。
進一步的臨床重要性在于，每12小時服用80mg控釋羥可酮可以止痛，例如使帶有中等程度的疼痛及劇痛的約95％病人減輕疼痛，每12小時服用160mg控釋羥可酮可以，例如可使所有病人減輕疼痛。
為了得到在至少12小時內(nèi)有療效的控釋藥劑，在藥學(xué)領(lǐng)域一般是生產(chǎn)出一種在服用后4-8小時時出現(xiàn)血藥濃度峰值(單劑量的研究)的制劑。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明在使用羥可酮時，服藥后2-4.5小時即出現(xiàn)血藥峰值，并能止痛持效至少12小時，最令人驚奇的是，用這類制劑所得的止痛效力大于正常的服用后2小時正常期間所得的羥可酮血藥峰值所給出的止痛效力。
本發(fā)明組合物的進一步優(yōu)點是羥可酮的釋藥率基本上與pH無關(guān)，這樣就可避免由于口服而使劑量一下子釋放。換言之，羥可酮在整個胃腸道中可以均勻地釋放。
本發(fā)明的口服劑型可以，例如以在膠囊中的顆粒，球體或丸粒形式或其它任何合適的固體形式存在。但較好的是，口服劑型是片劑。
本發(fā)明的口服劑型較好地含有1-500mg，最好含有10-160mg的鹽酸羥可酮，可替換的是，該劑型可含有摩爾等當(dāng)量的其它羥可酮鹽或羥可酮堿。
本發(fā)明的基質(zhì)可以是使羥可酮在體外的溶解率范圍窄并使羥可酮在不依賴pH狀態(tài)下釋藥的任何基質(zhì)。雖然可使用具有控制藥物釋放的包衣的一般釋放基質(zhì)，但較好的基質(zhì)是控釋基質(zhì)。在控釋基質(zhì)中適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)包括(a)親水聚合物，如膠、纖維素醚類，丙烯酸樹脂及蛋白質(zhì)衍生物。在這些聚合物中，纖維素醚，特別是羥烷基纖維素及羥烷基纖維素較好?？诜┬涂珊?％-80％(重量)的至少一種疏水性或親水性聚合物。
(b)可消化的、取代或非取代長鏈(C8-C50，特別是C12-C40)的烴類，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物油和植物油及蠟。較好的烴類的熔點是25-90℃。在這些長鏈烴類物質(zhì)中，脂肪(脂族)醇較好，口服劑型可含有直至60％(重量)的至少一種可消化的長鏈烴。
(c)聚亞烷基二醇類。口服劑型可含有直至60％(重量)至少一種聚亞烷基二醇類。
一種特別合適的基質(zhì)包括至少一種水溶性羥烷基纖維素，至少一種C12-C36，較好的是C14-C22的脂族醇以及任選的至少一種聚亞烷基二醇。
至少一種羥烷基纖維素較好的是羥基(C1-C6)烷基纖維素，如羥丙基纖維素，羥丙甲基纖維素以及，最好的是羥乙基纖維素。特別是可通過羥可酮所需的精確釋藥率可以推定出本發(fā)明口服劑型中所需的至少一種羥烷基纖維素的用量，但較好的是口服劑型含有5-25％，較好的是6.25-15％(重量)的至少一種羥烷基纖維素。
至少一種脂族醇可以是，例如，月桂醇，肉豆蔻醇或十八烷醇。但在本發(fā)明口服劑型中較好的至少一種脂族醇的例子是鯨蠟醇或鯨蠟基十八烷醇。如上所述，通過羥可酮所需的精確釋藥率來推定至少一種脂族醇在本發(fā)明口服劑型中的用量。也可以根據(jù)至少一種聚亞烷基二醇是否在口服劑型中存在，當(dāng)無聚亞烷基二醇時，口服劑型較好地含有20-50％(重量)至少一種脂族醇。當(dāng)至少一種聚亞烷基二醇存在于口服劑型中時，至少一種脂族醇和至少一種聚亞烷基二醇的總重量較好的是占整個劑型的20-50％(重量)。
在一個較好實例中，控釋組合物包括占整個劑型約5-25％(重量)丙烯酸樹脂及8-40％(重量)脂族醇。最好的丙烯酸樹脂是Eu-dragitRS PM，可從Rohm Pharma買到。
在本發(fā)明的一個較好劑型中，至少一種羥烷基纖維素或丙烯酸樹脂與至少一種脂肪醇/聚亞烷基二醇的比率可在極大的程度上決定了羥可酮從制劑中釋放出來的速率。至少一種羥烷基纖維素與至少一種脂族醇/聚亞烷基二醇的比率較好的在1∶2-1∶4之間，最好在1∶3-1∶4之間。
至少一種聚亞烷基二醇可以是，例如聚丙二醇或較好的是聚乙二醇。至少一種聚亞烷基二醇的平均分子量較好地在1000和15000之間，最好在1500和12000之間。
另一種合適的控釋基質(zhì)包括烷基纖維素(特別是乙基纖維素)，C12-C36脂族醇類及，任選的聚亞烷基二醇。
除了上述組份外，控釋基質(zhì)也含有適量的其它物質(zhì)，例如，藥學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、成粒輔劑、著色劑、調(diào)味劑及滑動劑。
作為控釋基質(zhì)的替代物，本發(fā)明基質(zhì)也可用具有控制藥物釋放的包衣的一般控釋基質(zhì)，這方面最好的實例是該劑型包括膜包衣的含有活性組份及非水溶性的成球劑的球體。術(shù)語球體在藥學(xué)領(lǐng)域中是指直徑在0.5-2.5mm，特別是在0.5-2mm之間的球狀顆粒。
成球劑可以是藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，它與活性組份一起被球體化而形成球體，較好的是微晶纖維素。
合適的微晶纖維素是，例如，Avicel pH 101(商標(biāo)，F(xiàn)MC公司)。根據(jù)本發(fā)明較好的方面，膜包衣球體可含有70-99％(重量)，較好的是80-95％(重量)的成球劑，較好的是微晶纖維素。
除了活性組份和成球劑外，球體也可含有粘合劑。該藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的人員都了解適當(dāng)?shù)恼澈蟿?，如低粘度、水溶性聚合物。但是，較好的是水溶性羥基低烷基纖維素，如羥丙基纖維素。另外(或替換)的是，球體可含有水不溶性聚合物，特別是丙烯酸聚合物，丙烯酸共聚物，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或乙基纖維素。
該球體較好地用準(zhǔn)許羥可酮(或鹽)以能控制在水介質(zhì)中釋放速率的物質(zhì)進行包衣。選擇薄包衣從而使活性組份在體外的釋藥率高于上述所列出的(1小時后釋放12.5-42.5％(重量)等)。
薄包衣一般包括一種水不溶性物質(zhì)，如(a)蠟，單獨使用或與脂肪醇混合使用，(b)蟲膠或玉米醇溶蛋白，(c)一種水不溶性纖維素，特別是乙基纖維素，(d)聚甲基丙烯酸酯，特別是Eudragit，較好的是，薄包衣包括不溶性物質(zhì)和水溶性物的混合物。水不溶性物與水溶性物的比率，在其它因素之中可由所需的釋藥率及所選擇物質(zhì)的溶解特征來決定。
水溶物可以是，例如，聚乙烯吡咯烷酮，或者較好的是水溶性纖維素，較好的是羥丙甲基纖維素。
用于薄包衣的合適的水不溶性和水溶性物質(zhì)混合物包括蟲膠和聚乙烯吡咯烷酮，較好的是乙基纖維素和羥丙甲基纖維素。
為了有助于制成本發(fā)明的固體、控釋的口服劑型，本發(fā)明的另一個方面是提供一種固體、控釋口服劑型的制備方法，該方法包括使氫嗎啡酮或其鹽摻入控釋基質(zhì)中，例如通過下列方法而使其摻入基質(zhì)，(a)使至少一種水溶性羥烷基纖維素和羥可酮或羥可酮鹽形成顆粒，(b)將羥烷基纖維素的顆粒與至少一種C12-C36脂族醇混合，以及
(c)任意地，壓制成顆粒使顆粒成形，較好地，通過濕粒法使羥烷基纖維素羥可酮與水制成顆粒。在該方法特定的較好實例中，在制濕粒步驟中加入水的量為干的羥可酮重量的1.5-5倍，較好是1.75-3.5倍。
本發(fā)明的固體、控釋、口服劑型也可通過下列步驟制成薄包衣球體，(a)使包括羥可酮或羥可酮鹽和非水溶成球劑混合物混合，(b)擠出混合物以得到擠出物，(c)使擠出物成球，(d)用薄包衣來包覆球體。
本發(fā)明固體、控釋口服劑型及其制備方法下面僅通過實施例作闡述。
下述實施例說明了本發(fā)明的各個方面。但是不論如何它們不能認為是限定權(quán)利要求。
實施例1鹽酸羥可酮30mg控釋片-用水質(zhì)生產(chǎn)方法將所需量的鹽酸羥可酮、噴霧干燥的乳糖和EudragitRS PM傳送入一個大小合適的混合容器中，混合約5分鐘。在混合粉末的同時，用足量水將該混合物制粒，得到濕潤的粒狀物質(zhì)。然后將這些顆粒在流化床干燥器中于60℃干燥，通過8目篩網(wǎng)。再將這些顆粒干燥和通過12目篩網(wǎng)。在約60-70℃熔融所需量的十八烷醇，使在混合顆粒時，加入已熔融的十八烷醇。并將熱的顆粒移入混合器中。
將包衣的顆粒從混合器中取出，冷卻。然后通過12目篩網(wǎng)。在合適的摻合機中混合所需量的滑石粉和硬脂酸鎂，使顆粒潤滑。在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C上壓成重量為375mg的片劑。實施例1的片劑處方列于下表1中。
表1鹽酸羥可酮30mg片劑的處方組分 mg/片％(重量)鹽酸羥可酮 30.0 8乳糖(噴霧干燥) 213.75 57EudragitRS PM 45.0 12純化水 適量*--十八烷醇 75.0 20滑石粉 7.5 2硬脂酸鎂 3.75 1總計 375.0100*在生產(chǎn)中使用并作為最終產(chǎn)物的殘留量。
利用USP籃法測定(Basketmethod)實施例1的片劑，37℃，100RPM、第1小時pH為1.2的胃液700ml，再換成pH為7.5的液體900ml。結(jié)果列于下表2中。
表2羥可酮30mg控釋片的溶解小時 溶解的羥可酮％1 33.12 43.54 58.28 73.21281.81885.82489.2實施例2鹽酸羥可酮10mg控釋片-用有機液生產(chǎn)方法將所需量的鹽酸羥可酮和噴霧干燥的乳糖傳送入一個大小合適的混合器中，混合約6分鐘。將約40％所需的EudragitRS PM粉末分散于乙醇中。在混合粉末的同時，用分散體制粒粉末，繼續(xù)混合直至形成濕潤的顆粒狀物質(zhì)。如果需要還可加入額外量的乙醇以達到制粒終點。將這些顆粒在流化床干燥器中于30℃干燥；然后通過12目篩網(wǎng)。將剩余的EudragitRS PM分散于由90份乙醇和10份純化水組成的溶劑中；并在30℃下被噴灑至位于流化床制粒器/干燥器中的顆粒上。接著將顆粒通過12目篩網(wǎng)。在約60-70℃溶解所需量的十八烷醇。并將熱的顆粒再轉(zhuǎn)移至混合器中，在混合的同時加入溶解的十八烷醇。將包衣的顆粒從混合器中取出，冷卻。然后通過12目篩網(wǎng)。
在合適的摻合機中混合所需量的滑石粉和硬脂酸鎂，使顆粒潤滑。在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C上壓成重量為125mg的片劑。
實施例2的片劑(10mg控釋羥可酮)處方列于下表3中。
表3鹽酸羥可酮10mg控釋片的處方組分 mg/片％(重量)鹽酸羥可酮 10.008乳糖(噴霧干燥) 71.2557EudragitRS PM 15.0012乙醇 適量*--純化水 適量*--十八烷醇 25.0020滑石粉 2.50 2硬脂酸鎂 1.25 1總計 125.00mg 100*僅在生產(chǎn)中使用，并作為最終產(chǎn)物的殘留量。
利用USP籃法測定實施例2的片劑，37℃.100RPM.第1小時pH為1.2的胃液700ml，再換成pH為7.5的液體900ml。
結(jié)果列于下表4中表4羥可酮10mg控釋片的溶解小時溶解的羥可酮％135.9247.7458.5867.712 74.518 76.924 81.2實施例3-4羥可酮10和20mg控釋片(水質(zhì)生產(chǎn)法)將EudragitRS 30D和Triacetin通過60目篩網(wǎng)時將其混合，在低剪切下混合約5分鐘或直至觀察到一均勻的分散體。
然后，將適量的鹽酸羥可酮、乳糖和聚乙烯吡咯酮放入流化床制粒器/干燥器(FBD)筒中，并向流化床上的粉末噴灑混懸液。噴灑之后，如果需要減少結(jié)塊，則將顆粒通過12目篩網(wǎng)。將干燥的顆粒置于混合器中。
同時，在約70℃下熔融所需量的十八烷醇。通過混合將熔融的十八烷醇摻入至顆粒。將上了蠟的顆粒轉(zhuǎn)移至流化床制粒器/干燥器或盤中，干燥至室溫或更低的溫度。將冷卻后的顆粒通過12目篩網(wǎng)。然后將上了蠟的顆粒置于混合器/摻合器中，并用所需量的滑石粉和硬脂酸鎂潤滑約3分鐘，再在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C上壓成重量為125mg的片劑。
實施例3的片劑處方列于下表5中。
表5羥可酮10mg控釋片的處方組分 mg/片％(重量)鹽酸羥可酮 10.08.0乳糖(噴霧干燥) 69.25 55.4聚乙烯吡咯酮 5.0 4.0EudragitRS 30D(4固體) 10.0*8.0Triacetin2.0 1.6十八烷醇 25.020.0滑石粉 2.5 2.0硬脂酸鎂 1.251.0總計 125.0 100.0*33.33mg EudragitRS 30D水質(zhì)分散體約相當(dāng)于10mg En-dragit干物質(zhì)。
利用USP籃法測定實施例3的片劑，37℃、100RPM、第1小時pH為1.2的胃液700ml，再換成pH為7.5的液體900ml。結(jié)果列于下表6中。
表6羥可酮10mg控釋片的溶解小時 溶解的羥可酮％138.0247.5462.0879.812 91.118 94.924 98.7
實施例4的片劑處方列于下表7中表7羥可酮20mg控釋片的處方組分Mg/片鹽酸羥可酮 20.0乳糖(噴霧干燥) 59.25聚乙烯吡咯酮5.0EudragitRS 30D(固體) 10.0*Triacetin2.0十八烷醇25.0滑石粉 2.5硬脂酸鎂1.25總計 125.0利用USP籃法測定實施例4的片劑，37℃、100RPM、第1小時pH為1.2的胃液700ml，再換成pH為7.5的液體900ml。結(jié)果列于下表8中表8羥可酮20mg控釋片的溶解小時溶解的羥可酮％1 312 444 578 7112 7918 8624 89實施例5-6
在實施例5中，根據(jù)實施例1的方法制備鹽酸羥可酮30mg控釋片。
在實施例6中，根據(jù)實施例2的方法制備鹽酸羥可酮10mg控釋片。
然后，在不同的pH水平即pH值依次為1.3、4.56、6.88和7.5，進行實施例5和6的片劑的溶解研究。
結(jié)果列于下表9和10中表9-實施例5鹽酸羥可酮30mg片劑的溶解百分比與時間的關(guān)系pH 1 2 4 8 1218241.329.5 43.7 61.8 78.9 91.0 97.0 97.14.56 34.4 49.1 66.4 82.0 95.6 99.4 101.16.88 33.8 47.1 64.4 81.9 92.8 100.5 105.07.527.0 38.6 53.5 70.0 81.8 89.7 96.6表10-實施例6鹽酸羥可酮10mg片劑的溶解百分比與時間的關(guān)系pH1 2 4 8 1218241.3 25.9 41.5 58.5 73.5 85.3 90.7 94.24.56 37.8 44.2 59.4 78.6 88.2 91.2 93.76.88 34.7 45.2 60.0 75.5 81.4 90.3 93.97.5 33.2 40.1 51.5 66.3 75.2 81.7 86.8實施例7-12在實施例7-12中，根據(jù)美國專利No.4,990,341中的處方和方法制備鹽酸羥可酮4mg和10mg片劑。
在實施例7中，鹽酸羥可酮(10.00mg)用乳糖一水合物(417.5mg)和羥乙基纖維素(100.00mg)濕制粒，顆粒過12目篩。在流化床中于50℃下干燥顆粒，過16目篩。
將熔融的鯨蠟十八烷醇(300.00mg)加入含有顆粒的溫?zé)岬牧u可酮中，徹底混合。在空氣中冷卻混合物，再次制粒并過16目篩。
加入純化的滑石粉(15.0mg)和硬脂酸鎂(7.5mg)并與顆粒混合。再將顆粒壓成片劑。
實施例8以實施例7的方法制備；然而，處方設(shè)計中包括10mg鹽酸羥可酮片。實施例7和8的處方分別列于下表11和12中表11實施例7的處方組分 mg/片 g/批鹽酸羥可酮 4.010.0乳糖-水合物 167.0 417.5羥乙基纖維素 40.0 100.0鯨蠟十八烷醇 120.0 300.0純化的滑石粉 6.015.0硬脂酸鎂 3.07.5表12實施例8的處方組分 mg/片 g/片鹽酸羥可酮 10.0 25.0乳糖-水合物 167.0 417.5羥乙基纖維素 40.0 100.0鯨蠟十八烷醇 120.0 300.0滑石粉 6.015.0硬脂酸鎂 3.07.5在實施例9中，根據(jù)在實施例2中引述的美國專利No.4,990,341的方法制備鹽酸羥可酮4mg控釋片。其生產(chǎn)方法與上述實施例7和8相同。實施例10是根據(jù)實施例9制備的，不同之處在于它在每片中含有10mg鹽酸羥可酮。實施例9和10的處方分別列于下表13和14中。
表13實施例9的處方組分 mg/片 g/批鹽酸羥可酮 4.010.0無水乳糖 167.0 417.5羥乙基纖維素 30.0 75.0鯨蠟十八烷醇 90.0 225.0滑石粉 6.015.0硬脂酸鎂 3.07.5表14實施例14的處方組分 mg/片 g/批鹽酸羥可酮 10.0 25.0無水乳糖 167.0 417.5羥乙基纖維素 30.0 75.0鯨蠟十八烷醇 90.0 225.0滑石粉 6.015.0硬脂酸鎂 3.07.5在實施例11中，根據(jù)在實施例3中引述的美國專利No.4,990,341中的相同賦形劑處方制備羥可酮4mg控釋片。
將鹽酸羥可酮(32.0mg)用乳糖一水合物(240.0mg)、羥乙基纖維素(80.0mg)和異丁烯酸共聚物(240.0mg，EudragitL-100-55)濕制粒，顆粒過12目篩。將顆粒在流化床干燥器中于50℃下干燥，過16目篩。
將熔融的鯨蠟十八烷醇(240.0mg)加入至加熱的含羥可酮的顆粒中，充分混合。在空氣中冷卻，再次制粒并過16目篩。將顆粒壓成片劑。
實施例12以類似于實施例11的方法制備，不同之處在于它每片中含有10mg鹽酸羥可酮。實施例11和12的處方分別列于下表15和16中。
表15實施例11的處方組分 mg/片 g/批鹽酸羥可酮4.0 32.0乳糖-水合物 30.0 240.5羥乙基纖維素 10.0 80.0異丁烯酸共聚物30.0 240.0鯨蠟十八烷醇 30.0 240.0表16實施例12的處方組分 mg/片g/批鹽酸羥可酮10.0 80.0乳糖-水合物 30.0 240.5羥乙基纖維素 10.0 80.0異丁烯酸共聚物30.0 240.0鯨蠟十八烷醇 30.0 240.0然后，根據(jù)美國藥典XXII(1990)中描述的USP籃法對實施例7-12進行溶解研究。轉(zhuǎn)速為100rpm，在第1小時的介質(zhì)為模擬的胃液，接著為模擬的腸液，溫度為37℃。結(jié)果列于下表17中。
表17實施例7-12的溶解研究溶解的羥可酮％時間(hrs) 實施例7 實施例8 實施例9實施例10實施例11實施例12123.325.528.129.331.340.9235.637.541.543.244.955.6452.956.461.263.662.174.2875.379.283.788.082.093.912 90.794.595.2100.0 91.4100.0實施例13-16臨床研究在實施例13-16中，利用實施例2(有機介質(zhì)生產(chǎn)法)和實施例3(水質(zhì)生產(chǎn))的處方進行隨機交叉生物利用度研究。
在實施例13中，利用實施例3中制備的羥可酮片劑對24人進行單劑量禁食/給藥研究。
在實施例14中，利用實施例2中制備的羥可酮片劑在服用12小時后，對23人進行穩(wěn)定狀態(tài)研究，并與5mg氧可酮立即釋放的溶液比較。
在實施例15中，對服用根據(jù)實施例3的方法制備的羥可酮片劑的23人進行單劑量研究，并與20mg羥可酮立即釋放的溶液比較。
在實施例16中，對服用根據(jù)實施例3的方法制備的3×10mg羥可酮片劑的12人進行單劑量研究，并與30mg羥可酮立即釋放溶液比較。
實施例13-16的結(jié)果列于下表18中。
表18AUC CmaxTmax實施例 劑量 ng/ml/hrng/ml hr13 10mg CR饑餓 63 6.1 3.810mg CR已喂食 68 7.1 3.614 5mg IR q6h121 17 1.210mg CR q12h 130 17 3.215 20mg IR 188 40 1.42×10mg CR197 18 2.616 30mg IR 306 53 1.23×10mg CR350 35 2.630mg CR 352 36 2.9IR表示立即釋放的羥可酮溶液CR表示控釋片劑。
實施例17臨床研究在實施例17中，利用單劑量、雙盲、隨機研究對本發(fā)明的羥可酮10.20和30mg控釋片(CROXY)與15mg立即釋放的羥可酮(IROXY)以及立即釋放的羥可酮10mg和650mg撲熱息痛合用(IROXY/APAP)和安慰劑在腹部或婦科手術(shù)后仍有中度或嚴(yán)重病痛的180位病人對在相對止痛效果、可接愛性、口服給藥的作用的相對持續(xù)性等方面作比較。病人可根據(jù)其疼痛的輕重分級從第1小時至第12小時給藥后每隔1小時。利用標(biāo)準(zhǔn)的尺度比較治療的疼痛輕重、疼痛緩解的開始及持續(xù)時間。
對于每小時的測定、總的疼痛強度的差異(SPID)和總疼痛減輕程度(TOTPAR)，所有活性物治療均顯著優(yōu)于對照劑。在疼痛減輕和最大疼痛強度差異(PID)的CROXY的3個劑量水平中，CROXY 20mg和30mg的劑量反應(yīng)明顯優(yōu)于10mg劑量。在第1和2小時，IR OXY明顯優(yōu)于CR OXY 10mg。IR OXY/APAP在1小時內(nèi)明顯優(yōu)于CR OXY的三種劑量，在2-5小時優(yōu)于CR OXY10mg。在IR OXY/APAP治療組與3CR OXY治療的比較中，IROXY的起始時間明顯較短。在減輕疼痛的持續(xù)時間中表明3個CROXY劑量的持續(xù)時間長于IR OXY和IR OXY/APAP。沒有報導(dǎo)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)果列于下表19中表19病人分布處理組IR OXY -CR OXY-15mg 對照劑10mg20mg30mg2PERC*總計研究治療的登記并31 31 30 30 30 30 182隨機分布進入研究治療階段31 31 30 30 30 30 182完成研究31 30 30 30 30 30 181未持續(xù)研究的人 0 1 0 0 0 0 1從效果分析中排除1 1 0 0 0 0 1在用藥后1小時之前發(fā)生嘔吐在研究期間疏忽地1 0 0 0 0 0 1接受營救人口分析評價安30 30 30 30 30 30 180全性和效果評價安全性 31 31 30 30 30 30 182*2片Perocet在圖1-4中顯示了疼痛強化、疼痛強化差異和疼痛減輕的時效曲線。在3-11小時，CR OXT 10mg比安慰劑治療組(對照組)的病人具有顯著(P＜0.05)的低疼痛強化值，而在10小時，其值也比IROXY 15mg和Percocrt低。CR OXY 20mg與對照劑相比在2-11小時具有顯著(p＜0.05)的低疼痛強化值，在9-11小時具有比CROXY 10mg、IR OXY 15mg和Percocet顯著(p＜0.05)的低疼痛值。CR OXY 30mg在2-11小時具有比對照劑顯著(p＜0.05)低的疼痛值，在2、3和5小時，其疼痛值低于CR OXY 10mg，在10小時其值低于Percocet。
對于每小時疼痛減輕值的絕對值和目視模擬尺度(CAT和VAS)，CR OXY 10mg在3-11小時具有比對照劑顯著(p＜0.05)高的疼痛減輕值，在10小時具有比IR OXY和Percocet更高的疼痛減輕值(在11小時，比Percocet更高)。CR OXY 20mg，在2-12小時具有比對照劑顯著(p＜0.05)高的減輕值，在9-12小時比Percocet更高的減輕值。另外，CR OXY在10-12小時具有比IROXY顯著(p＜0.05)高的疼痛減輕。CR OXY 30mg在2-12小時比對照劑具有顯著(p＜0.05)高的疼痛減輕值，在9-12小時其值比Percocet高，在10小時其值比IR OXY 15mg高。
每個治療組在總疼痛強度差異(SPID)和總疼痛減輕(TOT-PAR)方面都顯著(p＜0.05)優(yōu)于對照組。
利用病人秒表方法測定疼痛減輕的持續(xù)時間，結(jié)果顯示CROXY 10mg、20mg和30mg具有比IR OXY 15mg和2片Percocet顯著(p＜0.05)長的作用持續(xù)時間。另外，這三種控釋處方的治療時間顯著(p＜0.05)長于Percocet。
在治療前，總共有104位病人(57％)報告了120種不良反應(yīng)。最常見的是嗑睡、發(fā)燒、頭昏和頭痛。
基于上述研究，得到的結(jié)論是本發(fā)明的羥可酮控釋處方可減輕由于腹部或女性婦科手術(shù)引起的中度或嚴(yán)重手術(shù)后疼痛等。單劑量的劑量反應(yīng)為對照劑＜10mg＜20mg＜30mg CR OXY。作用的起始時間為1小時，最大效應(yīng)出現(xiàn)在2-5小時，持續(xù)效應(yīng)為10-12小時。在慢性疼痛情況下，穩(wěn)態(tài)劑量可以延長該效應(yīng)。副作用的產(chǎn)生也是在期待之中的，但可以容易地得到控制。頭痛可能與劑量有關(guān)。還有頭昏和嗑睡的報導(dǎo)。
IR OXY 15mg與控釋羥可酮相比還具有一個中間峰效應(yīng)。它的作用持續(xù)時間較短(6-8小時)。Percocet在起始時間、峰效應(yīng)和安全性方面是相當(dāng)有效的。其作用持續(xù)時間為6-8小時。
總之，CR OXY明顯地是一種有效地口服止痛藥，它與IROXY或IR OXY/APAP相比起始時間較慢而其作用時間較長。
實施例18臨床研究在實施例18中，對21位健康男性進行穩(wěn)態(tài)交叉試驗，比較a.每隔12小時(q12h)給藥CR OXY 10mg；和b.每隔6小時(q6h)給藥Roxicodone口服溶液5mg，以治療(b)作為研究對照標(biāo)準(zhǔn)。受試者平均年齡為34歲，平均身高176cm和平均體重為75kg。在受試組中沒有出現(xiàn)異常特征。
圖5顯示了每12小時間隔給藥的二種處方的平均羥可酮血濃。其結(jié)果以平均值，平均值比率和90％置信區(qū)間總結(jié)于表20。
從表20中可以看出，除了一例異常外，其余的在二種處方之間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。這例異常作為控釋處方的3.18小時的CR OXY的平均tmax顯著大于1.38小時的ROX平均值。平均以AUC為基礎(chǔ)的生物利用度(ROX＝100％)為104.4％，其置信限度90％的范圍為90.9-117.9％。這樣，就達到了±20％的FDA標(biāo)準(zhǔn)，從而使得該研究結(jié)果支持了相同羥可酮利用度的論斷。
表20服用單劑量CROXY(10mg q12h)和Roxicodone口服溶液(5mg q6h)后羥可酮的藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)OXY/ROXICODONE ROXI參數(shù) CR OXY 溶液(％)90％ CI*Cmax(ng/mL)算術(shù)平均數(shù) (SD) 15.11(4.69)15.57(4.41) 97.08 85.59-108.50幾何平均數(shù)14.43 15.01 95.14Cmin(ng/mL)算術(shù)平均數(shù) (SD) 6.24(2.64) 6.47(3.07) 96.41 80.15-112.74幾何平均數(shù)5.62 5.8396.48tmax(hrs)算術(shù)平均數(shù)160.71-(SD) 3.18(2.21) 1.38(0.71)*230.17298.71AUC(0-12hrs)算術(shù)90.92-平均數(shù)(SD)103.50(40.03) 99.10(35.04)104.44117.94幾何平均數(shù)97.06 93.97 103.29波動％算術(shù)平均數(shù) 62.06-(SD) 176.36(139.0) 179.0(124.25) 98.53 134.92波動％算術(shù) 76.81-平均數(shù)(SD)108.69(38.77) 117.75(52.47) 92.22 107.57終點算術(shù)117.77-平均數(shù)(SD)-1.86(2.78)-1.86(2.19) 99.97 22.2390％置位區(qū)間顯著差異p＜0.05
實施例19臨床研究在實施例19中，對24位正常、健康男性進行隨機單劑量雙向交叉研究以比較他們在服用2種羥可酮10mg控釋片和20mg(5mg/5ml溶液20ml)的立即釋放(IR)鹽酸羥可酮溶液后的羥可酮血濃。23位受試者完成了研究，其數(shù)據(jù)可用于分析。
通過高效液相方法測定血漿羥可酮濃度。根據(jù)單個血漿羥可酮濃度與時間關(guān)系的數(shù)據(jù)計算出的Cmax、tmax、AUC和半衰期的算術(shù)平均值列于下表21中。
表21藥代動力學(xué)參數(shù)對照產(chǎn)品 測試產(chǎn)品 90％置信區(qū)間IP羥可酮 CR羥可酮20mg 2×10mg F(％)Cmax41.60 18.62 44.7532.5-57.0(ng/ml)tmax1.30 2.62 200.83 169.8-232.6(hours)AUC 194.35 199.62102.71 89.5-115.9(0-36)(mg×hr/ml)AUC(0-∞) 194.38 208.93107.49 92.9-121.9(ng×hr/ml)telim3.21 7.98*249.15 219.0-278.8(hrs)tabs0.35 0.92*264.17 216.0-310.7(hrs)F.％＝口服生物利用度*(CR羥可酮2×10mg/IR羥可酮20mg)*統(tǒng)計意義(p＝0.0001)對于Cmax、tmax、t1/2(消失)和t1/2(吸收)，在CR OXY和I ROXY之間存在著統(tǒng)計意義。這二種治療在吸收范圍上〔AUC(0，36)，AUC(0，∞)〕沒有統(tǒng)計意義差異。CR OXY相對于IR OXY的90％置信區(qū)間，AUC(0.36)為89.5％-115.9％，AUC(0，∞)為92.9％-121.9％。以90％置信區(qū)間分析為基礎(chǔ)，控釋羥可酮片劑在吸收范圍AUC(0，36)上與立即釋放羥可酮溶液相同?？蒯屃u可酮的吸收約慢1.3小時。這二種治療在不良反應(yīng)方面沒有統(tǒng)計意義差異，都沒有影響該研究的臨床異?，F(xiàn)象發(fā)生。
上述研究論證了使用本發(fā)明的控釋羥可酮處方的明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，劑量為10、20和30mg，它不偏離為MS Contin良好控制的止痛效果研究而設(shè)計的劑量-效果斜率，該斜率可見“用于手術(shù)后疼痛的控釋口服嗎啡(MS Contin片，MSC)。”，Pain Suppl，5S149，1990，該文章將30、60、90和120mg的MS Contin與10mg肌注嗎啡、對照劑和Bloomfield作了對比，還有“二種口服控釋嗎啡制劑的止痛效果和效能”(Analgesic Efficacy and Potency of Two O-ral Controlled-Relese Morphine Preparations”，Clinical Pharmacol-ogy & Therepautics，(未出版)，該文章將30和90mg的MS Cotin與30和90mg的其它控釋口服嗎啡制劑、Oramorph SR 30mg片劑作了比較。
以上提供的實施例并不是全部概括的。對于本技術(shù)領(lǐng)域中普通技術(shù)人員，本發(fā)明的一些變化是明顯的，這些變化都包括在本發(fā)明的權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.一種從基本上減少病人控制疼痛所需每日劑量范圍的方法，其特征在于該方法包括口服使用包括約10-40mg羥可酮或其鹽的控釋劑型，在服藥后約2-4.5小時達到平均最大羥可酮血藥濃度約為6-60ng/ml，每12小時重復(fù)使用以達穩(wěn)定狀態(tài)后，在10-14小時處達平均最小血藥濃度約為3-30ng/ml。
2.一種從基本上減少所有病人控制疼痛所需每日劑量范圍的方法，其特征在于該方法包括口服使用包括約10-160mg羥可酮或其鹽的控釋劑型，在服藥后約2-4.5小時達到平均最大羥可酮血藥濃度約為240ng/ml，每12小時重復(fù)使用以達穩(wěn)定狀態(tài)后，在10-14小時處達平均最小血藥濃度約為120ng/ml。
3.一種用于口服的控釋羥可酮制劑，其特征在于它包括約10-40mg羥可酮或其鹽，在服藥后平均約2-4.5小時達到平均最大羥可酮血藥濃度約為6-60ng/ml，每12小時重復(fù)使用以達穩(wěn)定狀態(tài)后，在10-14小時內(nèi)達平均最小血藥濃度約為3-30ng/ml。
4.一種用于口服的控釋羥可酮制劑，其特征在于它包括約10-160mg羥可酮或其鹽，在服藥后平均約2-4.5小時達到平均最大羥可酮血藥濃度約為6-240ng/ml，每12小時重復(fù)使用以達穩(wěn)定狀態(tài)后，在10-14小時內(nèi)達平均最小血藥濃度約為3-120ng/ml。
5.一種固體控釋口服劑型，其特征在于它包括(a)10-160mg羥可酮或其鹽；(b)選自由親水性聚合物、疏水性聚合物、有約8-50碳原子的可消化的取代或未取代的烴類、聚亞烷基醇類醇及其混合物的組中的有數(shù)量的控釋基質(zhì)；以及(c)適量的藥學(xué)稀釋劑服用后2-4.5小時所述組合物給出平均最大血藥濃度為6-240ng/ml，每12小時重復(fù)使用以達到穩(wěn)定狀態(tài)后10-14小時處達到平均最小血藥濃度為3-120ng/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的控釋組合物，其特征在于所述控釋基質(zhì)包括一種丙烯酸樹脂。
7.一種固體控釋口服劑型，其特征在于它包括(a)止痛有效量的球體，它包括羥可酮或其鹽以及成球劑或丙烯酸聚合物或共聚物，羥可酮在所述劑型中的總量為10-160mg；(b)控制羥可酮或羥可酮鹽在水介質(zhì)中的釋放速率的薄膜包衣，其中所述的組合物在體外有一劑量溶解率；服用后約2-4.5小時，所述組合物達到平均最大羥可酮血藥濃度6-240ng/ml，每12小時重復(fù)使用以達到穩(wěn)定狀態(tài)后平均約10-14小時達到最小血藥濃度約3-30ng/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的控釋組合物，其特征在于其中所述的膜包衣包括選自由蟲膠或玉米醇溶蛋白，水不溶性纖維素或聚甲基丙烯酸酯所組成的組。
9.一種口服的控釋片劑，其特征在于它包括約10-160mg羥可酮或羥可酮鹽分散于控釋基質(zhì)中，當(dāng)用USP Paddle方法在100rpm 900毫升水質(zhì)緩沖液(pH在1.6-7.2)于37℃下測量時，所述片劑的體外溶解率1小時后釋放羥可酮為12.5-42.5％之間(重量)，2小時后釋放羥可酮25-55％(重量)，4小時后釋放羥可酮45-75％(重量)，6小時后釋放羥可酮55-85％(重量)，體外釋放率基本上不依賴pH，在服用該制劑后2-4.5小時得到體外平均最大羥可酮血藥濃度約6-240ng/ml，每12小時重復(fù)使用以達穩(wěn)定狀態(tài)后約10-14小時達平均最小血藥濃度3-30ng/ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的劑型，其特征在于其中體外溶解率1小時后羥可酮釋放17.5-38％(重量)，2小時后羥可酮釋放30-50％(重量)，4小時后羥可酮釋放50-70％(重量)，6小時后羥可酮釋放60-80％(重量)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的劑型，其特征在于其中體外溶解率為1小時后羥可酮釋放17.5-32.5％(重量)，2小時后羥可酮釋放35-45％(重量)，4小時后羥可酮釋放55-65％(重量)，6小時后羥可酮釋放65-75％(重量)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能基本上減小止痛所需每日劑量范圍的方法,它包括給病人口服固體控釋制劑10至40mg,在服用后2－4.5小時該制劑給出平均最大血藥濃度6至60mg/ml,每12小時重復(fù)服用以達穩(wěn)定狀態(tài)后10－14小時內(nèi)達到羥可酮平均最小的血藥濃度。為3至30ng/ml口服160mg羥可酮或其鹽,服用后2－4.5小時給出平均最大血藥濃度約240ng/ml,每12小時重復(fù)服用以達穩(wěn)定狀態(tài)后10－14小時內(nèi)達到羥可酮平均最小的血藥濃度為120ng/ml。
文檔編號A61K9/26GK1364458SQ0113545
公開日2002年8月21日 申請日期1993年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1991年11月27日
發(fā)明者本杰明·奧什拉克, 馬克·切幸, 約翰·約瑟夫·明諾古, 羅伯特·法郎西斯·開古 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司