專利名稱：血管用斯滕特固定模和用于血管斯滕特固定模的材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及導(dǎo)入血管的管腔斯滕特固定模。更具體地說，本發(fā)明涉及一種管腔斯滕特固定模，其中將藥物注入形成所述斯滕特固定模的材料。
背景技術(shù)：
在血管成形術(shù)中，諸如氣囊擴充或斯滕特固定模移植這樣的機械技術(shù)可能損害血管。在血管損害的部位中，經(jīng)常發(fā)生作為血管壁的治療反應(yīng)的因血栓形成導(dǎo)致的急性閉合或因血管內(nèi)膜增生導(dǎo)致的再狹窄。
急性閉合與血栓形成有關(guān)。為了預(yù)防這種情況，通過通常經(jīng)靜脈的全身藥物治療來實施抗血栓形成療法。
另一方面，因細(xì)胞過度增生導(dǎo)致再狹窄。目前，對抑制這種細(xì)胞增生的藥物的研究正在快速發(fā)展且?guī)追N藥物已經(jīng)顯示出令人滿意的效果。
然而，有害的副作用已經(jīng)開始顯現(xiàn)，因為需要高濃度或大用量的全身藥物治療來達(dá)到這些藥物的作用。
由于這一原因，目前已經(jīng)將LDDS(局部藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng))用作安全而有效的預(yù)防急性閉合或再狹窄的方法。已經(jīng)為在血管內(nèi)植入導(dǎo)管以將藥物導(dǎo)入靶位置而提出了幾種這類基于LDDS的方法。由于使用了這些方法，所以必須保持導(dǎo)管在延長時間內(nèi)持續(xù)地插在血管內(nèi)，由此中斷血流，使得難以實現(xiàn)藥物的充分作用且結(jié)果是這些方法中沒有一種可實際應(yīng)用。
由于這一原因，所以目前引起注意的是作為將藥物轉(zhuǎn)運至血管內(nèi)的靶位置(side)的LDDS成員的斯滕特固定模?？梢酝ㄟ^給斯滕特固定模注入藥物并通過將注入藥物的斯滕特固定模植入靶位置而經(jīng)局部給予藥物治療。由于植入了斯滕特固定模且它在延長時間內(nèi)保留在血管內(nèi)的靶位置而不會阻止血流，所以可以將斯滕特固定模用作確保在延長時間期限內(nèi)充分藥物作用的LDDS。
同時，目前臨床應(yīng)用的斯滕特固定模幾乎毫無例外的由金屬制成。
由于使用金屬，所以僅能夠使藥物沉積在其表面上，而不能給金屬本身注入藥物。在使藥物沉積在金屬斯滕特固定模上的方法中，例如有包敷方法、結(jié)合方法和給斯滕特固定模覆蓋注入了藥物的聚合物片的方法。就通過包敷或結(jié)合而使藥物沉積在金屬斯滕特固定模上的情況而言，存在藥物本身從所述斯滕特固定模表面上剝離的難題。另外，難以有一定量的沉積在斯滕特固定模表面上的藥物充分顯示出其藥物作用。
如果使用給斯滕特固定模覆蓋聚合物片的方法，那么需要在高溫下制備注入了藥物的聚合物片，由此可能破壞藥物的藥物作用。
在LDDS中，必須控制藥物的含量、每單位時間內(nèi)藥物的釋放量和釋放時間。為了更有效地預(yù)防因LDDS導(dǎo)致的急性閉合或再狹窄，需要藥物在血管內(nèi)靶位置的有效濃度得到維持且藥物在預(yù)定的時間內(nèi)釋放而達(dá)到血管并進(jìn)入血液這樣的控制。
本發(fā)明的公開內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種管腔斯滕特固定模，其中將可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模用作LDDS成員，在由可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模中注入有具有充分藥物作用的藥物而不會失去藥物作用，可以植入該斯滕特固定模并使其保留在血管內(nèi)靶位置上的局部區(qū)域而藥物不會從該斯滕特固定模表面上剝離；且其中在所需的時間期限內(nèi)可以釋放有效濃度的藥物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種管腔斯滕特固定模的生產(chǎn)方法。
為了完成上述目的，本發(fā)明提供了可導(dǎo)入血管的管腔斯滕特固定模，其中所述的斯滕特固定模由可生物降解的聚合物材料制成管形且所述的可生物降解的聚合物材料是可膨脹的以便注入藥物。
本發(fā)明還提供了一種管腔斯滕特固定模，其中所述的可生物降解的聚合物材料和所述藥物與超臨界流體接觸預(yù)定的時間以使可生物降解的聚合物材料膨脹并使這種膨脹的可生物降解的聚合物材料中注入藥物。
所選擇的可生物降解的聚合物材料中注入的藥物表現(xiàn)出抗血栓形成作用和/或抑制內(nèi)膜增生的作用。
所用的可生物降解的聚合物材料可以是脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈(polyphosphasen)或含有上述物質(zhì)中的至少一種的共聚物。
本發(fā)明還提供了一種管腔斯滕特固定模，其中在由可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模表面上形成可生物降解的聚合物材料層，所述的可生物降解的聚合物材料是可膨脹的并注入了藥物，如此控制注入形成所述斯滕特固定模的可生物降解的聚合物層的藥物的釋放率。
本發(fā)明還提供了一種管腔斯滕特固定模，其中在由可生物降解的聚合物材料制成的可膨脹并注入了藥物的固定模表面上將含有藥物的可生物降解的聚合物材料包敷一次或幾次以便形成含有藥物的可生物降解的多聚合物層。
在斯滕特固定模表面上形成的可生物降解的聚合物層是脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈(polyphosphasen)或含有上述物質(zhì)中的至少一種的共聚物。
沉積在斯滕特固定模表面上的可生物降解的聚合物層含有藥物。所選擇的所用藥物表現(xiàn)出抗血栓形成作用。
在期滕特固定模表面上，可以形成含有藥物的至少一層可生物降解的聚合物層和至少一層可生物降解的聚合物層。
在斯滕特固定模表面上形成的可生物降解的多聚合物層中，還可以含有具有相應(yīng)不同藥物作用的藥物。
本發(fā)明提供了一種管腔斯滕特固定模，其中可生物降解的聚合物材料是可膨脹的且注入了足量的藥物。
由于使用了本發(fā)明的管腔斯滕特固定模，所以注入了足量的藥物而沒有丟失其藥物作用或沒有剝離的危害，由此能夠使所需量的藥物持續(xù)釋放所需的時間期限而達(dá)到血管壁并進(jìn)入血流。
由于使用了本發(fā)明的管腔斯滕特固定模，所以在該斯滕特固定模內(nèi)部注入的藥物隨形成該斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料的降解的發(fā)展而釋放，由此能夠使藥物正確釋放至攜帶該斯滕特固定模的血管內(nèi)的靶位置。
通過在斯滕特固定模表面上再形成一層可生物降解的聚合物層，能夠控制注入斯滕特固定模內(nèi)部的藥物釋放入血液的速率。
通過使斯滕特固定模表面上形成的另一可生物降解的聚合物層中含有藥物，多種藥物可以以不同的定時釋放入血液。例如，使具有抗血栓形成作用的藥物包含在可生物降解的聚合物層中并通過將具有抑制內(nèi)膜增生作用的藥物注入形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物層，可以首先使具有抗血栓形成作用的藥物釋放入血液且可以使具有抑制內(nèi)膜增生作用的藥物隨后釋放。
同時，可以將藥物注入可膨脹的尚未形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料，然后將所得的可生物降解的聚合物材料制成斯滕特固定模。類似地，在尚未形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料表面上形成可生物降解的聚合物層或含有藥物的可生物降解的聚合物層且然后將目前具備所述的可生物降解的聚合物層的可生物降解的聚合物材料制成斯滕特固定模。
通過閱讀如附圖所示的本發(fā)明實施方案可以使本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點更為顯而易見。
附圖簡述附

圖1是表示本發(fā)明管腔斯滕特固定模實例的透視圖。
附圖2是表示本發(fā)明管腔斯滕特固定模的另一個實例的透視圖。
附圖3是表示本發(fā)明管腔斯滕特固定模的另一個實例的透視圖。
附圖4是表示本發(fā)明管腔斯滕特固定模的另一個實例的透視圖。
附圖5是表示用于產(chǎn)生注入了藥物的本發(fā)明斯滕特固定模的設(shè)備的示意流程圖。
附圖6是表示形成本發(fā)明管腔斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纖維的截面圖，其中在形成斯滕特固定模的纖維表面上形成含有藥物的可生物降解的聚合物層。
附圖7是表示形成本發(fā)明管腔斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纖維的截面圖，其中在形成斯滕特固定模的纖維表面上形成可生物降解的聚合物層。
附圖8是表示超臨界流體狀態(tài)產(chǎn)生的CO2的壓力與PLLA纖維的拉伸強度之間的相關(guān)性的示意圖。
附圖9是表示超臨界流體狀態(tài)產(chǎn)生的CO2的溫度與PLLA纖維的拉伸強度之間的相關(guān)性的示意圖。
附圖10是表示超臨界流體狀態(tài)產(chǎn)生的CO2的壓力與注入斯滕特固定模的藥物量之間的相關(guān)性的示意圖。
附圖11是表示超臨界流體狀態(tài)產(chǎn)生的CO2的壓力與注入斯滕特固定模的藥物量之間的相關(guān)性的示意圖。
附圖12是說明注入本發(fā)明斯滕特固定模的曲尼司特的釋放特性的示意圖。
附圖13是說明注入本發(fā)明攜帶可生物降解的聚合物層的斯滕特固定模的曲尼司特的釋放特性的示意圖。
附圖14是說明注入本發(fā)明攜帶含有肝素作為藥物的可生物降解的聚合物層的斯滕特固定模的曲尼司特的釋放特性的示意圖。
本發(fā)明的最佳實施方式現(xiàn)在參照附圖來更具體地解釋本發(fā)明的血液或血管用管腔斯滕特固定模和該斯滕特固定模的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的管腔斯滕特固定模是制成管形以便植入并保留在血管內(nèi)預(yù)定部位的可生物降解的聚合物材料的纖維或片。形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料是可膨脹的并將表現(xiàn)出抗血栓形成或抑制內(nèi)膜增生的作用的藥物注入這種可膨脹的可生物降解的聚合物材料。
本發(fā)明的管腔斯滕特固定模1由附圖1中所示的可生物降解的聚合物的纖維2構(gòu)成，其中纖維2以Z字形模式中連續(xù)V形彎曲而形成條形物，然后使該條形物以螺旋方式纏繞成圓柱形或管形、特別是圓柱體。
作為管腔斯滕特固定模1的另一個實例，使可生物降解的聚合物的纖維2以非編織的非編結(jié)狀態(tài)形成附圖2中所示的圓柱體或管、特別是圓柱體。作為管腔斯滕特固定模1的另一個實例，使可生物降解的聚合物獨有的纖維2編織成如附圖3中所示的圓柱形或?qū)⒖缮锝到獾木酆衔锏钠?2制成如附圖4中所示的圓柱形或管形、特別是圓柱體。在后面所述的斯滕特固定模1中，在片12上任意鉆有多通孔13以便使片12具有柔韌性。
這種斯滕特固定模1由可生物降解的聚合物材料的纖維2或片12構(gòu)成，使得該固定模1在植入和保留在活體血管內(nèi)后在約幾個月后降解，同時使其形狀保持一定時間期限。
作為這種可生物降解的聚合物材料，可以使用脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈或含有上述物質(zhì)中的至少一種的共聚物。
更具體地說，使用一種或多種選自聚-L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸、polyglactin、聚二噁酮、聚葡糖酸酯、ε-己內(nèi)酯、聚乳酸-ε-己內(nèi)酯共聚物、聚乙醇酸-ε-己內(nèi)酯共聚物的組的物質(zhì)。
作為形成所述纖維或所述片的可生物降解的聚合物材料，例如使用PLLA?？梢栽谔烊还阮惖娜樗岚l(fā)酵時生產(chǎn)PLLA且它是具有極佳生物相容性的材料。由于這一原因，使用PLLA的纖維或片制成的斯滕特固定模對人體無害。
當(dāng)將可生物降解的聚合物材料用作纖維時，該纖維可以是絲的形式。所用的絲優(yōu)選是在活體內(nèi)均勻降解的不間斷的單絲。
作為注入可膨脹斯滕特固定模的藥物，可以使用表現(xiàn)出抗血栓形成作用的諸如肝素或噻氯匹定這樣的藥物或表現(xiàn)出抑制內(nèi)膜增生作用的諸如曲尼司特、哌米拉特或制癌劑這樣的藥物。
如果可生物降解的聚合物的膨脹溫度高于藥物的熱解溫度，那么藥物傾向于在早于注入藥物的聚合物的時間時熱解，由此破壞了藥物的藥物作用。因此，可生物降解聚合物的膨脹溫度必須低于藥物的熱解溫度以便不會破壞該藥物的藥物作用。
由上述可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模通過與藥物一起接觸超臨界流體預(yù)定的時間而膨脹。通過將藥物注入這種可膨脹的斯滕特固定模來生產(chǎn)本發(fā)明的管腔斯滕特固定模。
注意到下列事實如果注入的藥物僅微溶于超臨界流體，那么可以通過添加諸如水或乙醇這樣的溶劑來增加可注入藥物的量。
下文解釋使用超臨界流體使由可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模膨脹并將藥物注入該可膨脹的斯滕特固定模的特定方法。
盡管本文解釋了將CO2用作超臨界流體的實例，但是也可以使用諸如H2O這樣表現(xiàn)出生物兼容性的非CO2的任意其它合適的物質(zhì)。
為了使由可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模膨脹，可以使用應(yīng)用超臨界流體注入藥物的例如附圖5中所示構(gòu)建的裝置21。這種裝置21包括CO2瓶22、用于給CO2加壓的加壓器23、用于給CO2加溫的加熱器24以及用于使CO2在超臨界狀態(tài)下反應(yīng)的反應(yīng)室27、斯滕特固定模1和藥物26。首先將上述任意類型的斯滕特固定模1和藥物26裝入反應(yīng)室27。此時，斯滕特固定模1和藥物26通過多孔過濾器28彼此分離以防止混合。
然后第一個閥門29開啟以使CO2從CO2瓶22中放出。通過加壓器23給放出的CO2加壓。第二個閥門30開啟以便將加壓的CO2注入反應(yīng)室27的內(nèi)部。必須將注射的CO2的壓力設(shè)定至高于CO2臨界壓力的值和低于斯滕特固定模1材料變質(zhì)的壓力的值。當(dāng)斯滕特固定模1由可生物降解的聚合物纖維制成時，注射的CO2的壓力優(yōu)選是維持該纖維的拉伸強度的壓力或低于該壓力。
注意用作這種超臨界流體的CO2的超臨界壓力為7.38MPa。因此必須將反應(yīng)室27內(nèi)的壓力保持在7.38MPa或7.38MPa以上。另一方面，由本發(fā)明者進(jìn)行的實驗已經(jīng)揭示出當(dāng)由可生物降解的聚合物材料的纖維制成斯滕特固定模1時，如果反應(yīng)室27內(nèi)的壓力超過24MPa，那么可生物降解的聚合物材料的纖維的拉伸強度降低。也就是說，反應(yīng)室27內(nèi)的壓力必須在24MPa或24MPa以下。
必須通過加熱器24將反應(yīng)室27內(nèi)注射的CO2的溫度維持在高于CO2臨界溫度和低于可生物降解的聚合物和藥物的熱解溫度的溫度。反應(yīng)室27內(nèi)注射的CO2的溫度優(yōu)選低于維持形成斯滕特固定模1的可生物降解聚合物材料纖維的拉伸強度的溫度。
用作超臨界流體的CO2的臨界溫度為31.3℃。必須將反應(yīng)室27內(nèi)的溫度設(shè)定在31.3℃或31.3℃以上。由本發(fā)明者進(jìn)行的實驗已經(jīng)揭示出當(dāng)由PLLA的纖維制成斯滕特固定模1且溫度高于140℃時，PLLA纖維的拉伸強度變差。因此反應(yīng)室27內(nèi)的溫度必須低于140℃。
注意將注入反應(yīng)室27的CO2設(shè)定在高于臨界溫度的壓力和高于臨界溫度的溫度且由此成為超臨界流體。超臨界流體狀態(tài)下的CO2與藥物26一起通過多孔過濾器28轉(zhuǎn)運以便使它們擴散入反應(yīng)室27的全部內(nèi)室中。由此斯滕特固定模1與藥物26接觸并與超臨界狀態(tài)下的CO2接觸。由此與藥物26和超臨界狀態(tài)下CO2接觸預(yù)定時間的斯滕特固定模1膨脹，其中藥物26此時注入如此膨脹的斯滕特固定模1中。
最后第三個閥門31開啟以逐步耗盡反應(yīng)室27內(nèi)的CO2，從而使反應(yīng)室27內(nèi)部保持與空氣相通。現(xiàn)在藥物26完全注入斯滕特固定模1而完全制成了本發(fā)明的管腔斯滕特固定模。
在上述方法中，首先將可生物降解的聚合物纖維制成斯滕特固定模且隨后使之膨脹并將藥物注入這種可膨脹的斯滕特固定模。另一方面，尚未形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纖維可以首先膨脹且然后可以將藥物注入這種膨脹的可生物降解的聚合物纖維，而隨后將可生物降解的聚合物纖維制成圓柱形或管形、特別是制成圓柱體。
本發(fā)明利用了超臨界流體的特性，以這樣一種方式、基于聚合物在溶劑吸附時膨脹、即導(dǎo)致可生物降解聚合物膨脹的現(xiàn)象使得溶于超臨界流體中的藥物注入可生物降解的聚合物材料。
本發(fā)明的管腔斯滕特固定模由可生物降解的聚合物纖維制成，使得在將其植入并保留在活體血管內(nèi)后可將其形狀維持一定的時間期限。然而，該斯滕特固定模在植入和保留在活體血管內(nèi)幾個月后降解，使得它可以在活體組織內(nèi)消失。
由于本發(fā)明的管腔斯滕特固定模由可生物降解的聚合物材料制成，這種材料可膨脹且已經(jīng)在這種狀態(tài)下注入了藥物，所以注入可生物降解的聚合物材料的藥物可隨著可生物降解的材料的降解釋放入血管。因此，在將本發(fā)明的管腔斯滕特固定模植入并使其保留在血管內(nèi)后，隨著形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料降解藥物可以持續(xù)釋放入血管。
同時，如果必須對注入管腔斯滕特固定模的藥物的進(jìn)入血管進(jìn)行謹(jǐn)慎控制，例如，如果使大量藥物在短時間內(nèi)釋放，那么使含有藥物的可生物降解的聚合物包敷或結(jié)合在斯滕特固定模表面以便在斯滕特固定模表面上形成含有藥物的可生物降解的聚合物層。另外，為了防止在短時間內(nèi)大量藥物從該斯滕特固定模中釋放，由此使藥物保留在血管內(nèi)，即為了延緩注入斯滕特固定模的藥物釋放入血管，還能夠在由注入藥物的可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模表面上形成僅由可生物降解的聚合物形成的可生物降解的聚合物材料層。
無論是否含有藥物，可以通過給斯滕特固定模表面包敷諸如聚-ε-己內(nèi)酯這樣可生物降解聚合物溶于丙酮等所得到的溶液或通過將所述斯滕特固定模浸入可生物降解的聚合物溶液來形成可生物降解的聚合物層。
含有或不含藥物的可生物降解的聚合物可以在斯滕特固定模表面上形成多層。在這種情況中，含有藥物的可生物降解的聚合物層和不含藥物的可生物降解的聚合物層或含有表現(xiàn)出不同藥物作用的藥物的可生物降解的聚合物復(fù)合層可以交替分層形成多層。
含有藥物的可生物降解的聚合物材料層和不含藥物的可生物降解的聚合物層不僅可以在斯滕特固定模表面上形成，而且可以在尚未形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料表面上形成。
現(xiàn)在特別解釋在可生物降解的聚合物纖維表面上進(jìn)一步形成可生物降解的聚合物材料層的實例，其中所述的可生物降解的聚合物已經(jīng)通過膨脹注入了藥物。
如附圖6中所示，形成這種斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纖維14膨脹并注入了藥物17。這種纖維14的表面包敷有含有藥物16的可生物降解的聚合物以便形成含有藥物的可生物降解的聚合物層15。在纖維14表面上形成的含有藥物的可生物降解的聚合物15中包含的藥物16隨著含有藥物的可生物降解的聚合物層15的降解而釋放。隨后注入可生物降解的聚合物纖維14的藥物17釋放。同時，施加在纖維14表面的藥物16可以與注入纖維14的藥物17相同或不同。即可以適當(dāng)選擇使用本發(fā)明管腔斯滕特固定模釋放入活體的藥物。還能夠形成一層或多層含有藥物的可生物降解的聚合物15。通過以這種方式形成含有藥物的可生物降解的聚合物層15可以將一種或多種藥物注入斯滕特固定模且能夠更嚴(yán)格地控制藥物的釋放時間點或釋放藥物的量或可以在所需相同的時間點釋放不同的藥物。在氣囊擴充或固定模移植手術(shù)后的一定期限內(nèi)特別發(fā)生與急性閉合相關(guān)的血栓形成和與再狹窄相關(guān)的內(nèi)膜增生。特別地，在手術(shù)后血栓形成即刻發(fā)生，而內(nèi)膜增生在幾周后發(fā)生。也就是說，如果將附圖6中的抗血栓形成劑和抑制內(nèi)膜增生的活性劑分別用作藥物16和17，那么抗血栓形成劑可以在早期釋放，而抑制內(nèi)膜增生的活性劑隨后釋放延長的時間期限，由此能夠使用相同的斯滕特固定模來防止急性閉合和再狹窄的發(fā)生。
為了延緩注入斯滕特固定模的藥物的釋放率，給形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纖維14表面上進(jìn)一步包敷可生物降解的聚合物且其中所述的可生物降解的聚合物纖維是可膨脹的以注入藥物17，從而形成可生物降解的聚合物層18，正如附圖7中所示。通過以這種方式形成可生物降解的聚合物層18，在可生物降解的聚合物層18降解以釋放注入的藥物17后，可生物降解的聚合物纖維14開始降解，由此延緩了藥物17開始釋放的時間。
在可生物降解的聚合物纖維14表面上交替形成了含有藥物16的可生物降解的聚合物復(fù)合層15和不含藥物的可生物降解的聚合物復(fù)合層18。通過這種結(jié)構(gòu)可以更嚴(yán)格地控制藥物釋放時間間隔和/或藥物的釋放量或可以使不同的藥物在所需的時間釋放。
由于使用了本發(fā)明的管腔斯滕特固定模，所以由可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模是可膨脹的且可以將藥物注入這種可膨脹的斯滕特固定模中。另外，可以將足量的相同或不同的藥物注入所生產(chǎn)的斯滕特固定模的外部周圍而不會發(fā)生藥物從其中分離的危險。此外，由于注入斯滕特固定模的藥物隨可生物降解的聚合物的降解而釋放，所以能夠控制藥物的釋放量和藥物釋放的時間期限。
實施例現(xiàn)在參照基于實驗結(jié)果的某些特定實施例來解釋本發(fā)明。
<實驗例1>
在本實驗例中，在改變CO2的壓力和溫度時制備各自注入了藥物的復(fù)合纖維并測定各PLLA纖維的拉伸強度。
實施例1首先，將直徑為170μm的PLLA纖維和表現(xiàn)出抑制內(nèi)膜增生作用的曲尼司特[N-(3，4-二甲氧基肉桂?；?鄰氨基苯甲酸]裝入附圖5中所示裝置21的加壓容器27中。此時，將多孔過濾器插入PLLA單絲與曲尼司特之間的空間。同時，曲尼司特是有效抑制血管成形術(shù)后發(fā)生的再狹窄的藥物。
然后通過加壓器23給CO2加壓至10MPa且第二個閥門30開啟以將加壓的CO2注入加壓容器27中。將加壓容器27中加壓的CO2加溫至80℃以使其保持在超臨界流體的狀態(tài)。
在PLLA纖維和曲尼司特與超臨界流體狀態(tài)的CO2接觸2小時后，CO2被逐步耗盡以保持與空氣接觸的狀態(tài)。該過程產(chǎn)生注入了曲尼司特的纖維。
實施例2-13和對比例1和2在下面的表1中所示壓力和溫度的條件下，使用與實施例1中所用方法相似的方法將曲尼司特注入PLLA纖維表1

對比例3除不將曲尼司特裝入加壓容器外，使用與實施例1方法相似的方法使PLLA與超臨界流體狀態(tài)的CO2接觸。
對比例4-17在下面表2中所示的壓力和溫度的條件下，使用與對比例3中所用方法相似的方法使PLLA纖維與超臨界狀態(tài)的CO2接觸
表2

對通過實施例1-13和對比例1-17獲得的PLLA纖維進(jìn)行拉伸測試以便發(fā)現(xiàn)拉伸強度。結(jié)果如上述表1和2以及附圖8和9中所示。
從附圖8和表1中可以看出在CO2是超臨界流體的實施例1-13中，如果壓力為10-24MPa，那么PLLA纖維的拉伸強度為6.8N或6.8N以上；在CO2是超臨界流體的對比例2中，如果壓力為25MPa，那么拉伸強度為3N。也就是說，如果使用壓力高于24MPa下的超臨界流體的CO2將曲尼司特注入PLLA纖維，那么拉伸強度降低。
附圖8表示壓力改變時PLLA纖維與80℃下超臨界流體CO2接觸2小時的實例。
從附圖9和表1中可以看出，在CO2是40-140℃溫度下的超臨界流體狀態(tài)的實施例1-13中，PLLA纖維的拉伸強度為6.8N或6.8N以上；而在CO2是150℃溫度下的超臨界流體狀態(tài)的對比例1中，拉伸強度為5N。也就是說，如果使用140℃高溫下超臨界流體狀態(tài)的CO2將曲尼司特注入PLLA纖維，那么拉伸強度降低。因此，已經(jīng)證實如果使用7.38-24MPa和31.3-140℃下超臨界流體狀態(tài)的CO2將曲尼司特注入PLLA纖維，那么可以維持PLLA纖維的足夠拉伸強度。
附圖9表示溫度改變時PLLA纖維與15MPa壓力下超臨界流體CO2接觸2小時的情況。
<實驗例2>
在實驗例2中，制成由復(fù)合可生物降解的聚合物材料、特別是可生物降解的聚合物的復(fù)合纖維制成的復(fù)合管腔斯滕特固定模，其中在改變CO2的壓力和溫度時注入藥物；且測定結(jié)果由就這些斯滕特固定模中每一種的藥物用量構(gòu)成。
實施例14將直徑為170μm的PLLA單絲彎曲成Z字形式并盤成圓柱體，正如附圖1中所示，從而形成圓柱形斯滕特固定模1，其直徑約為3.5mm且長度約為12mm。
將這種斯滕特固定模和曲尼司特裝入附圖5中所示裝置21的加壓容器27。此時，將多孔過濾器插入PLLA單絲與曲尼司特之間的空間。
然后通過加壓器23給CO2加壓至10MPa且第二個閥門30開啟以將CO2注入加壓容器27內(nèi)部。將加壓容器27中加壓的CO2加溫至80℃以使其保持在超臨界流體的狀態(tài)。
實施例15-25按照與實施例14中相同的方式，在表3中所示壓力和溫度的條件下將曲尼司特注入斯滕特固定模。
在獲自實施例14-25的斯滕特固定模中，使用高效液相層析測定曲尼司特的量。結(jié)果如表3以及附圖10和11中所示。
附圖10表示壓力改變時PLLA纖維與80℃下超臨界流體CO2接觸2小時的實例。
附圖11表示溫度改變時PLLA纖維與15MPa壓力下超臨界流體CO2接觸2小時的實例。
表3

正如可以從附圖10和11以及表3中可以看出的，已經(jīng)證實可以通過使斯滕特固定模和曲尼司特與作為超臨界流體的CO2接觸來制備注入了曲尼司特的本發(fā)明管腔斯滕特固定模。注意在這些溫度條件下將曲尼司特注入斯滕特固定模而不會發(fā)生熱解。通過CO2臨界溫度降低以便可以將曲尼司特注入斯滕特固定模而暴露于高溫這一事實可以達(dá)到上述目的?？梢哉J(rèn)為具有低臨界溫度的CO2可以與許多不同藥物一起聯(lián)用。
另外已經(jīng)從實施例14-25中證實注入斯滕特固定模的曲尼司特的量取決于超臨界流體CO2的壓力和溫度；且特別地，如果制成超臨界流體的CO2的溫度較高，那么注入的曲尼司特的量則增加。
<實驗例3>
在本對比例中，研究了使用作為注入曲尼司特的可生物降解的聚合物形成的纖維的PLLA單絲制成的斯滕特固定模的藥物釋放特性，其中所述的斯滕特固定模在其表面上包敷了含有藥物的聚-ε-己內(nèi)酯層。本實驗在體外進(jìn)行。同時，使用高效液相層析測定藥物釋放的量。
實施例26將獲自實施例19的斯滕特固定模浸入1ml牛血清中30天以便檢測曲尼司特釋放入血清的特性。結(jié)果如附圖12中所示。
將此處使用的斯滕特固定模制成具有約3.5mm直徑和約12mm長度的管。
實施例27給獲自實施例19的斯滕特固定模表面包敷聚-ε-己內(nèi)酯以使厚度達(dá)到約10μm。將所得部件浸入1ml牛血清中30天以便檢測曲尼司特釋放入血清的特性。結(jié)果如附圖13中所示。
實施例28將5ml的肝素鈉(由SHIMIZU SEIYAKU生產(chǎn)；1ml肝素鈉中含有1000個肝素單位)與ε-己內(nèi)酯的40％丙酮溶液混合并將所得混合物攪拌成一種混懸液。將該混懸液包敷在獲自實施例19的斯滕特固定模上并將含有5％肝素鈉的聚-ε-己內(nèi)酯包敷在斯滕特固定模表面上至厚度約為10μm。在該斯滕特固定模表面上形成的聚-ε-己內(nèi)酯層中包含12μg(12×10-3肝素單位)的肝素鈉。
將該斯滕特固定模浸入1ml牛血清中30天以便檢測肝素鈉和曲尼司特釋放入血清的特性。結(jié)果如附圖14中所示。
正如可以從附圖12中看出的，由形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物制成的纖維是可膨脹的，注入這種纖維中的約65％的曲尼司特在14天后釋放且隨后持續(xù)釋放。然后70％的曲尼司特在30天內(nèi)釋放，從而表明曲尼司特持續(xù)釋放延長的時間期限。
從附圖13中可以看出，由于使用了在表面上包敷了厚度約為10μm的己內(nèi)酯的斯滕特固定模，所以并未觀察到注入到形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纖維的曲尼司特釋放至第二天；且正如從第二天開始觀察到的，注意到曲尼司特的釋放特性與未包敷聚-ε-己內(nèi)酯的斯滕特固定模獲得的釋放特性類似?？梢愿爬ǔ鐾ㄟ^斯滕特固定模表面上包敷的聚-ε-己內(nèi)酯短暫釋放后停止，使得通過給斯滕特固定模表面包敷可生物降解的聚合物而抑制注入形成斯滕特固定模的纖維內(nèi)的藥物的釋放，直到預(yù)定時間間隔后使藥物在所需時間釋放。
還可以從附圖14中看出，在斯滕特固定模表面上包敷的66％的肝素鈉釋放至第二天為止，其中73％的肝素鈉在7天內(nèi)釋放。就未包敷聚-ε-己內(nèi)酯的斯滕特固定模的情況而言，第二天未觀察到釋放的曲尼司特從第二天開始釋放。從這些結(jié)果中可以看出斯滕特固定模表面上包敷的聚-ε-己內(nèi)酯中包含的肝素鈉即刻釋放入血清，而注入可膨脹的可生物降解的聚合物的曲尼司特僅逐步釋放。
可能在血管內(nèi)發(fā)生的與急性閉合相關(guān)的血栓形成或與再狹窄相關(guān)的內(nèi)膜增生傾向于在氣囊擴充或斯滕特固定模移植手術(shù)后的預(yù)定時間時顯現(xiàn)出來。血栓形成迅速顯現(xiàn)在手術(shù)后，而內(nèi)膜增生在手術(shù)后延長的時間后顯現(xiàn)出來。在這種認(rèn)識方面，獲得能夠同時防止急性閉合與再狹窄的作為LLDS的本實驗的斯滕特固定模，其中表現(xiàn)出抗血栓形成作用的肝素鈉在短時間內(nèi)釋放，而有效抑制內(nèi)膜增生的曲尼司特在延長時間內(nèi)持續(xù)釋放。
工業(yè)實用性如上所述由可生物降解的聚合物材料制成的本發(fā)明管腔斯滕特固定模是可膨脹的且將藥物注入該可膨脹的斯滕特固定模，使得可以注入足量的藥物而不會危害藥物從該斯滕特固定模中脫離，其結(jié)果是藥物可以在延長時間期限內(nèi)持續(xù)釋放入血管。
此外，根據(jù)本發(fā)明，在注入藥物的形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料表面上或在由注入藥物的可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模表面上進(jìn)一步形成可生物降解的聚合物層，能夠控制注入該斯滕特固定模的藥物的釋放入活體的時間，使得藥物可以在最理想的時間釋放。
此外，通過在可生物降解的聚合物材料表面上或使用這種可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模表面上形成含有其它藥物的可生物降解的聚合物層，可以使多種不同種類的藥物以受控定時的方式釋放入活體。因此，可以自由控制釋放入活體的藥物以便可以使多種類的藥物按照所需的順序釋放。
權(quán)利要求
1.一種插入血管的管腔斯滕特固定模，其中所述的斯滕特固定模由可生物降解的聚合物材料制成管形；且其中所述的可生物降解的聚合物材料成為可膨脹的以便注入藥物。
2.權(quán)利要求1所述的管腔斯滕特固定模，其中所述的可生物降解的聚合物材料是編織成圓柱形或管形的纖維。
3.權(quán)利要求1所述的管腔斯滕特固定模，其中所述的可生物降解的聚合物材料是制成包圍在圓柱體或管周圍表面的形狀的纖維。
4.權(quán)利要求2或3所述的管腔斯滕特固定模，其中所述的可生物降解的聚合物纖維是不間斷的單絲。
5.權(quán)利要求1所述的管腔斯滕特固定模，其中所述的可生物降解的材料是片形。
6.權(quán)利要求1所述的管腔斯滕特固定模，其中所述的可生物降解的聚合物材料是脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈(polyphosphasen)或含有上述物質(zhì)中的至少一種的共聚物。
7.權(quán)利要求1所述的管腔斯滕特固定模，其中所述的藥物具有抗血栓形成作用和/或抑制內(nèi)膜增生的作用。
8.權(quán)利要求1所述的管腔斯滕特固定模，其中所述可生物降解材料的膨脹溫度低于所述藥物的熱解溫度。
9.權(quán)利要求1所述的管腔斯滕特固定模，其中所述的可生物降解的聚合物材料和所述的藥物與超臨界流體接觸確定的時間以便使所述可生物降解的聚合物材料膨脹并使所述可生物降解的聚合物材料中注入所述藥物。
10.權(quán)利要求9所述的管腔斯滕特固定模，其中所述的超臨界流體表現(xiàn)出生物兼容性。
11.一種管腔斯滕特固定模的生產(chǎn)方法，該方法包括下列步驟在加壓容器中用超臨界流體使由可生物降解材料制成的斯滕特固模膨脹而使得所述可生物降解的聚合物材料中注入所述藥物。
12.權(quán)利要求11的管腔斯滕特固定模的生產(chǎn)方法，其中在所述加壓容器中的壓力高于所述超臨界流體的臨界壓力并低于所述可生物降解的聚合物材料變質(zhì)條件下的壓力。
13.權(quán)利要求11的管腔斯滕特固定模的生產(chǎn)方法，其中所述加壓容器中的溫度高于所述超臨界流體的臨界溫度，而低于所述可生物降解的聚合物材料和所述藥物熱解時的熱解溫度。
14.權(quán)利要求1所述的管腔斯滕特固定模，其中在所述斯滕特固定模表面上形成可生物降解的聚合物層。
15.權(quán)利要求14所述的管腔斯滕特固定模，其中在該斯滕特固定模表面上形成的可生物降解的聚合物層含有脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈或含有上述物質(zhì)中的至少一種的共聚物。
16.權(quán)利要求14所述的管腔斯滕特固定模，其中所述的可生物降解的聚合物層含有藥物。
17.權(quán)利要求14所述的管腔斯滕特固定模，其中粘附在該斯滕特固定模表面上的可生物降解的聚合物層含有具有抗血栓形成作用的藥物。
18.權(quán)利要求14所述的管腔斯滕特固定模，其中在所述斯滕特固定模表面上形成含有藥物的至少一層可生物降解的聚合物層和至少一層可生物降解的聚合物層。
19.權(quán)利要求14所述的管腔斯滕特固定模，其中在所述斯滕特固定模表面上形成的復(fù)合聚合物層含有具有不同藥物作用的藥物。
20.一種用于形成可導(dǎo)入血管的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料，其中所述的斯滕特固定模材料是可膨脹和注入了藥物的可生物降解的聚合物材料且在其表面敷設(shè)可生物降解的聚合物層。
21.用于形成權(quán)利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料，其中所述的可生物降解的聚合物材料是脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈或含有上述物質(zhì)中的至少一種的共聚物。
22.用于形成權(quán)利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料，其中所述的可生物降解的聚合物材料是纖維。
23.用于形成權(quán)利要求22的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料，其中所述的可生物降解的聚合物材料的纖維是不間斷的單絲。
24.用于形成權(quán)利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料，其中所述的可生物降解的聚合物材料的纖維是片形。
25.用于形成權(quán)利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料，其中在所述可生物降解的聚合物材料表面上敷設(shè)的可生物降解的聚合物包含脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈或含有上述物質(zhì)中的至少一種的共聚物。
26.用于形成權(quán)利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料，其中注入所述可生物降解的聚合物材料的藥物具有抗血栓形成作用和/或抑制內(nèi)膜增生的作用。
27.用于形成權(quán)利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料，其中所述的可生物降解的聚合物層含有藥物。
28.用于形成權(quán)利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料，其中所述的藥物具有抗血栓形成作用。
29.用于形成權(quán)利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料，其中在所述斯滕特固定模材料表面上形成含有藥物的至少一層可生物降解的聚合物層和至少一層可生物降解的聚合物層。
30.用于形成權(quán)利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料，其中在所述斯滕特固定模材料表面上形成的復(fù)合可生物降解的聚合物層中包含具有不同藥物作用的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種植入血管的斯滕特固定模。該斯滕特固定模(1)由可生物降解的聚合物材料(2)構(gòu)成。斯滕特固定模(1)是可膨脹的且足量的藥物被注入在該可膨脹的斯滕特固定模(1)上。因此，所述藥物在長時間內(nèi)被持續(xù)釋放入血管。在注入有藥物的斯滕特固定模(1)表面上可以形成可生物降解的聚合物層而由此控制注入在所述斯滕特固定模上的藥物的釋放率。
文檔編號A61F2/02GK1404405SQ01805235
公開日2003年3月19日 申請日期2001年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月30日
發(fā)明者伊垣敬二, 山根秀樹 申請人:株式會社伊垣醫(yī)療設(shè)計