專利名稱：晶體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗?jié)兓钚缘男鈦嗧炕衔锏闹苽浞椒ā?br> 背景技術(shù)：
下述兩種具有抗?jié)兓钚曰衔?R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑[以下有時(shí)稱為(R)構(gòu)型]或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑[以下有時(shí)稱為(S)構(gòu)型]，其制備方法的例子有日本PCT專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)平11-508590(WO97/02261)，其中公開(kāi)了一種通過(guò)富集一種對(duì)映異構(gòu)體來(lái)制備光學(xué)純產(chǎn)品的方法，它包括將一種含(+)-對(duì)映體或(-)-對(duì)映體且含量比另外一種大，即富含一種對(duì)映體的產(chǎn)品，加到一種溶劑中；利用外消旋化合物的結(jié)晶度，從該溶劑中沉淀出一種外消旋化合物；過(guò)濾除去沉淀的外消旋化合物；然后去掉溶劑得到高旋光純度的單一的對(duì)映體。
當(dāng)用不對(duì)稱合成制備(R)-構(gòu)型或(S)-構(gòu)型的化合物時(shí)，將2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑(以下有時(shí)稱為硫化物)進(jìn)行不對(duì)稱氧化，得到(R)構(gòu)型或(S)-構(gòu)型的目標(biāo)化合物。在這種情況下，過(guò)量的反應(yīng)產(chǎn)物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]磺酰基]苯并咪唑(以下有時(shí)稱為砜型)也制備了出來(lái)。因此，由不對(duì)稱合成法獲得的(R)-構(gòu)型或(S)-構(gòu)型化合物，通常包括作為其類似物的未反應(yīng)的硫化物，和作為增量反應(yīng)產(chǎn)物的砜。
通常，具有抗?jié)兓钚缘膩嗧恐写嬖诘捻侩y以去掉。例如，JP-A-2000-16992公開(kāi)的是，一旦制備得到砜，目的化合物亞砜的產(chǎn)量就降低，因?yàn)閮烧叩睦砘再|(zhì)非常類似，很難分離和提純。同樣，對(duì)于(R)構(gòu)型或(S)-構(gòu)型，為了除去作為類似物的砜，必須用柱色譜法及其類似方法進(jìn)行處理。
例如在日本PCT專利申請(qǐng)公開(kāi)平10-504290(WO96/02535)的實(shí)施例21中，使用快速色譜法從包含大量(-)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑(11％的硫化物和7％的砜作為類似物存在)的溶液中得到目標(biāo)物質(zhì)，之后，經(jīng)過(guò)許多步驟，得到99.6％ee的目的物質(zhì)，其總收率為29％。在這份文件的實(shí)施例22中，從包含大量(+)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑(13％的砜和8％的砜作為類似物存在)的溶液中，使用了快速色譜法得到目的物質(zhì)，然后經(jīng)過(guò)許多步驟，得到99.6％ee的目的物質(zhì)，其收率為14％。
如上所述，傳統(tǒng)的方法使用的操作在工業(yè)上是有缺點(diǎn)的，例如必須使用色譜法等來(lái)除去砜及其類似物，并且目標(biāo)物質(zhì)的產(chǎn)率水平較低。
傳統(tǒng)的生產(chǎn)方式存在的問(wèn)題是必須要使用柱色譜法等方法去除那些阻礙分離和提純的砜，并且得到的旋光活性亞砜對(duì)映異構(gòu)體的增量低(光學(xué)純度)，產(chǎn)率低。因此，需要有一種在類似物的含量、對(duì)映異構(gòu)體的增量、產(chǎn)率、產(chǎn)量、經(jīng)濟(jì)效率等方面均有利的工業(yè)上有效的制備具有抗?jié)兓钚缘?R)-構(gòu)型或(S)-構(gòu)型化合物的方法。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明從許多方面研究了(R)-構(gòu)型或(S)-構(gòu)型化合物的制備方法，并且第一次發(fā)現(xiàn)，(R)-構(gòu)型或(S)-構(gòu)型化合物包括一種具有特定晶型的晶體(包括溶劑化物和水合物)并顯示出了不同于砜型晶體的物理性能；當(dāng)該特定晶型的晶體結(jié)晶后，那些通常阻礙分離的砜竟容易地除去了，得到了極高光學(xué)純度的目標(biāo)物質(zhì)；并且這種方法滿足了工業(yè)生產(chǎn)的要求。這些促使完成了本發(fā)明。
因此本發(fā)明涉及[1](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·n′H2O(其中n′為大約0到大約0.1)或其鹽的制備方法，包括將(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·nH2O(其中n為大約0.1到大約1.0)或其鹽溶解或懸浮在有機(jī)溶劑中，然后從有機(jī)溶液或懸浮液中結(jié)晶出晶體；[2]根據(jù)上述[1]的制備方法，其中將(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·nH2O(其中n為大約0.1到大約1.0)或其鹽脫水，然后結(jié)晶得到目標(biāo)晶體；[3]根據(jù)上述[1]的制備方法，其中有機(jī)溶劑包括乙酸C1-4烷基酯； 根據(jù)上述[3]的制備方法，其中的乙酸C1-4烷基酯為乙酸乙酯；[5]根據(jù)上述[1]的制備方法，其中n為約0.2到約0.8；[6]根據(jù)上述[1]的制備方法，其中n為約0.5；[7](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·n′H2O(其中n′為大約0到大約0.1)或其鹽晶體的制備方法，基本上沒(méi)有(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽，該方法包括將(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽從(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的含量比其(S)-構(gòu)型的含量大的溶液或懸浮液中進(jìn)行選擇性結(jié)晶，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·nH2O(其中n為大約0.1到大約1.0)或其鹽晶體，接著，將上述獲得的晶體溶解或懸浮在有機(jī)溶劑中，從該有機(jī)溶劑溶液或懸浮液中結(jié)晶得到目標(biāo)晶體；[8]根據(jù)上述[7]的制備方法，其中選擇性結(jié)晶在含水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行；[9]根據(jù)上述[8]的制備方法，其中的有機(jī)溶劑為選自酯、酮、醚、烴類和芳烴的一種或多種；[10]根據(jù)上述1或7的制備方法，其中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑·n′H2O(其中n′為大約0到大約0.1)X-射線的粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃；[11](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽晶體的制備方法，基本上沒(méi)有(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑或其鹽，該方法包括，將(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽從(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑或其鹽的含量比其(S)構(gòu)型的含量大的溶液中進(jìn)行選擇性結(jié)晶，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的晶體，并且脫水，接著結(jié)晶得到目標(biāo)晶體；[12](S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·m′H2O(其中m′為約0到約0.1)或其鹽晶體的制備方法，包括將(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m為大約0到大約1.0)或其鹽從其有機(jī)溶劑的溶液或懸浮液中結(jié)晶，得到目標(biāo)晶體；[13]根據(jù)上述12的制備方法，其中將(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m為大約0.1到大約1.0)或其鹽脫水，然后結(jié)晶得到目標(biāo)晶體；[14]根據(jù)上述12的制備方法，其中有機(jī)溶劑包括乙酸C1-4烷基酯；[15]根據(jù)上述14的制備方法，其中的乙酸C1-4烷基酯為乙酸乙酯；[16]根據(jù)上述12的制備方法，其中m為約0.2到約0.8；[17]根據(jù)上述12的制備方法，其中m為約0.5；[18](S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·m′H2O(其中m′為約0到約0.1)或其鹽晶體的制備方法，基本上沒(méi)有(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑或其鹽，該方法包括，將(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽從(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的量比其(R)-構(gòu)型的量大的溶液或懸浮液中進(jìn)行選擇性結(jié)晶，得到(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑m·H2O(其中m為大約0.1到大約1.0))或其鹽的晶體，接著，將上述獲得的晶體溶解或懸浮在溶劑中，從有機(jī)溶劑溶液或懸浮液中再結(jié)晶得到目標(biāo)晶體；[19]根據(jù)上述18的制備方法，其中選擇性結(jié)晶在含水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行；[20]根據(jù)上述19的制備方法，其中的有機(jī)溶劑為選自酯、酮、醚、烴類和芳烴的一種或多種；[21]根據(jù)上述1 2或18的制備方法，其中(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·m′H2O(其中m′為大約0到大約0.1)的X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃；[22](S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽晶體的制備方法，基本上沒(méi)有(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽，該方法包括，將(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽從(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑或其鹽的量比其(R)-構(gòu)型的量大的溶液中進(jìn)行選擇性結(jié)晶，得到(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的晶體，并且脫水，接著結(jié)晶得到目標(biāo)晶體；[23]根據(jù)上述7，11，18或22的制備方法，其中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑或其鹽在溶液或懸浮液中的對(duì)映體增量不少于約80％ee；[24]根據(jù)上述7，11，18或22的制備方法，其中選擇性結(jié)晶獲得的晶體是(1)晶體的X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃；(2)晶體的X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為8.33、6.63、5.86和4.82埃；(3)上述(1)和(2)的晶體混合物；[25]根據(jù)上述7，11，18或22的制備方法，其中選擇性結(jié)晶獲得的晶體再經(jīng)過(guò)一次或多次結(jié)晶；[26](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·nH2O(其中n為大約0.1到大約1.0)或其鹽的晶體；[27](S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m為大約0.1到大約1.0)或其鹽的晶體；[28]根據(jù)上述26或27的晶體，該晶體X-粉末射線衍射特征峰的晶面間距(d)為5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃；[29]根據(jù)上述26或27的晶體，該晶體的X-粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為8.33、6.63、5.86和4.82埃；圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1為實(shí)施例3(2)濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖2為實(shí)施例3(3)濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖3為實(shí)施例3(4)濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，
圖4為實(shí)施例3(5)濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖5為實(shí)施例4(2)濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖6為實(shí)施例4(3)濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖7為實(shí)施例5濕晶體(原料)的X-射線粉末衍射譜圖，圖8為實(shí)施例5濕晶體(目標(biāo)物質(zhì))的X-射線粉末衍射譜圖，圖9為實(shí)施例6濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖10為實(shí)施例7濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖11為實(shí)施例8濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖12為實(shí)施例9濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖13為實(shí)施例10濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖14為實(shí)施例11濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖15為實(shí)施例12濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖16為實(shí)施例13濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖17為實(shí)施例14濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖18為實(shí)施例15晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖19為實(shí)施例16濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖20為實(shí)施例17晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖21為實(shí)施例18濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖22為實(shí)施例19晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖23為實(shí)施例20濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，圖24為實(shí)施例21濕晶體的X-射線粉末衍射譜圖，關(guān)于(R)-構(gòu)型和(S)-構(gòu)型的鹽，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。例如，與無(wú)機(jī)堿形成的鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、與堿性氨基酸等形成的鹽。
與無(wú)機(jī)堿形成鹽的優(yōu)選實(shí)施例包括堿金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)；堿土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)；銨鹽；及其類事物。
優(yōu)選的與有機(jī)堿形成的鹽的實(shí)施例包括，與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N′-二芐基乙二胺或其類似物形成的鹽。
優(yōu)選的與有機(jī)堿形成的鹽的實(shí)施例包括，與精氨酸、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸及其類似物形成的鹽。
在這些中，優(yōu)選的是堿金屬鹽和堿土金屬鹽。特別優(yōu)選鈉鹽。
利用形成(R)-構(gòu)型·nH2O或其鹽(其中n為大約0.1到大約1.0)晶體的選擇性結(jié)晶，從含(R)-構(gòu)型或其鹽的量比其(S)-構(gòu)型或其鹽的量大的溶液或懸浮液中制備(R)-構(gòu)型·nH2O(其中n為大約0.1到大約1.0)或其鹽。
另外，利用(S)-構(gòu)型·mH3O或其鹽(其中m為大約0.1到大約1.0)晶體的選擇性結(jié)晶，從含有(S)-構(gòu)型或其鹽的量比(R)-構(gòu)型或其鹽量大的溶液或懸浮液中，制備得到(S)-構(gòu)型·mH2O或其鹽(其中m為大約0.1到大約1.0)。
在這里“·nH2O”和“·mH2O”分別為n水合物和m水合物。
“(R)-構(gòu)型或其鹽的量比(S)-構(gòu)型或其鹽量大的溶液或懸浮液”，和“(S)-構(gòu)型或其鹽的量比(R)-構(gòu)型或其鹽量大的溶液或懸浮液”可以通過(guò)已知的方法來(lái)制備，例如日本專利申請(qǐng)，PCT公開(kāi)號(hào)平10-504290(WO 96102535)等描述的方法，或類似的方法，或以下的方法。
將2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑和過(guò)量的氧化劑(約1.5-10摩爾當(dāng)量)(過(guò)氧化物例如過(guò)氧化氫、叔丁基過(guò)氧化氫、異丙基苯過(guò)氧化氫等及其類似物)反應(yīng)，條件是存在具有不對(duì)稱誘導(dǎo)效應(yīng)的催化劑(例如，旋光活性的二醇配合物、醇鈦(1V)鹽和水及其類似物)，存在有機(jī)溶劑[例如，醇類例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等；芳烴例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如二乙醚、二異丙基醚、丁基甲基醚、二惡烷、四氫呋喃等；酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；酮例如丙酮、甲基異丁基酮等；鹵代烴例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜例如二甲亞砜等；乙酸等]和堿[例如，無(wú)機(jī)堿例如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉等)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)及其類似物；有機(jī)堿例如堿金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉等)，堿金屬羧酸鹽(如乙酸鈉等)，胺(如哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三辛胺、二異丙基乙胺、二甲基苯胺等)，吡啶類(如吡啶、二甲基氨基吡啶等)及其類似物；堿性氨基酸(如精氨酸、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸等)及其類似物]，在約-20到20℃溫度下，反應(yīng)0.1到50小時(shí)，得到“(R)-構(gòu)型或其鹽的量比(S)-構(gòu)型或其鹽量大的溶液或懸浮液，或(S)-構(gòu)型或其鹽比(R)-構(gòu)型或其鹽量大的溶液或懸浮液。
上述的“(R)-構(gòu)型或其鹽”和“(S)-構(gòu)型或其鹽”的溶液或懸浮液可以為固體(晶體、無(wú)定形的)也可以為油狀物質(zhì)，需要或不需要分離或純化。
關(guān)于制備“溶液或懸浮液”的溶劑，可以使用例如水、酯、酮、酚、醇、醚、芳烴、酰胺、亞砜、烴、腈、鹵代烴、吡啶、或它們的一種或多種混合物等。
在溶液或懸浮液中的(R)-構(gòu)型或其鹽或(S)-構(gòu)型或其鹽的對(duì)映異構(gòu)體增量，例如不少于約8O％ee，優(yōu)選不少于約90％ee。
“選擇性結(jié)晶”的方法包括，例如，攪拌溶液或懸浮液的方法，向溶液或懸浮液中加入晶種的方法，改變?nèi)芤夯驊腋∫簻囟确椒?，改變?nèi)芤夯驊腋∫喝軇┏煞值姆椒ǎ瑴p少溶液或懸浮液中液體量的方法，或兩種或多種方法連用的方法等。
關(guān)于“攪拌溶液或懸浮液的方法”，例如，在大約-80到120℃下優(yōu)選-20到60℃下攪拌這樣的一種溶液或懸浮液，其包含(R)-構(gòu)型或其鹽或(S)-構(gòu)型或其鹽之一種的量比另一種的量大，攪拌約0.01到100小時(shí)，優(yōu)選約0.1到10小時(shí)。
關(guān)于“加晶種到溶液或懸浮液的方法”，例如該方法包括，向包含(R)-構(gòu)型或其鹽或(S)-構(gòu)型或其鹽之一種的量比另一種的量大的溶液或懸浮液中加入如下一種晶體(1)該晶體的X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃；(2)該晶體的X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為8.33、6.63、5.86和4.82埃；(3)上述的(1)和(2)的晶體混合物；或(4)一種固體作為晶種，它在溶液或懸浮液中轉(zhuǎn)化為上述的(1)到(3)(例如，X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃的一種晶體，X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃的一種晶體，X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為8.37、4.07、5.65、5.59、5.21、4.81和4.21埃的一種晶體等)。
關(guān)于“改變?nèi)芤夯驊腋∫簻囟鹊姆椒ā?，可以提及例如，改變包含一種(R)-構(gòu)型或其鹽或一種(S)-構(gòu)型或其鹽的量比另外一種量大的溶液或懸浮液溫度的方法，優(yōu)選冷卻的方法(例如，降低液體溫度5到100℃)。
關(guān)于“改變?nèi)芤夯驊腋∫旱娜軇┏煞值姆椒ā?，此提及的方法是例如加入水、有機(jī)溶劑(例如酯、酮、酚、醇、醚、芳烴、酰胺、亞砜、烴、腈、鹵代烴、吡啶、或它們的一種或多種的混合物等；優(yōu)選低極性的有機(jī)溶劑(例如酯、醚、芳烴、烴、鹵代烴或它們的一種或多種的混合物，及其類似物)、酮或它們的一種或多種的混合物)，到包含(R)-構(gòu)型或其鹽或(S)-構(gòu)型或其鹽之一種的量比另一種的量大的溶液或懸浮液中。優(yōu)選的方法是，加入含水的一種或多種有機(jī)溶劑，該有機(jī)溶劑選自例如酯、酮、醚和烴類。
關(guān)于加入的方法，包括向含(R)-構(gòu)型或其鹽或(S)-構(gòu)型或其鹽之一的量比另一種的量大的溶液或懸浮液中，邊攪拌邊逐滴加入水、有機(jī)溶劑或者它們的混合物中的方法；向水、有機(jī)溶劑或者它們的混合物中，邊攪拌邊逐滴加入含(R)-構(gòu)型或其鹽或(S)-構(gòu)型或其鹽之一的量比另一種的量大的溶液或懸浮液的方法；及其類似方法。
關(guān)于“減少溶液或懸浮液中液體量的方法”，此提及的方法例如，從包含一種(R)-構(gòu)型或其鹽或一種(S)-構(gòu)型或其鹽的量比另一種的量大的溶液或懸浮液中除去和蒸發(fā)溶劑的方法，及其類似方法。
在這些方法中，優(yōu)選(i)攪拌溶液或懸浮液的方法，(ii)改變?nèi)芤夯驊腋∫旱娜軇┏煞值姆椒ǎ?iii)包括攪拌溶液或懸浮液的方法和向溶液或懸浮液中加晶種的方法的一種方法，(iv)包括攪拌溶液或懸浮液的方法和改變?nèi)芤夯驊腋∫簻囟鹊姆椒ǖ囊环N方法，(v)包括攪拌溶液或懸浮液的方法和改變?nèi)芤夯驊腋∫喝軇┏煞值姆椒ǖ囊环N方法，(vi)包括攪拌溶液或懸浮液的方法和減少溶液或懸浮液液體量的方法的一種方法，(vii)包括攪拌溶液或懸浮液的方法、改變?nèi)芤夯驊腋∫簻囟鹊姆椒?、和向溶液或懸浮液中加入晶種的方法的一種方法，(viii)包括攪拌溶液或懸浮液的方法、改變?nèi)芤夯驊腋∫喝軇┏煞值姆椒?、和向溶液或懸浮液中加入晶種的方法的一種方法，(ix)包括攪拌溶液或懸浮液的方法、改變?nèi)芤夯驊腋∫阂后w量的方法、和向溶液或懸浮液中加入晶種的方法的一種方法，(x)包括攪拌溶液或懸浮液的方法、改變?nèi)芤夯驊腋∫簻囟鹊姆椒?、和改變?nèi)芤夯驊腋∫褐心侨軇┏煞值姆椒ǖ囊环N方法，(xi)包括攪拌溶液或懸浮液的方法、改變?nèi)芤夯驊腋∫簻囟鹊姆椒?、改變?nèi)芤夯驊腋∫喝軇┏煞值姆椒?、和向溶液或懸浮液中加入晶種的方法的一種方法，(xii)包括攪拌溶液或懸浮液的方法、向改變?nèi)芤夯驊腋∫簻囟鹊姆椒?、和減少溶液或懸浮液液體量的方法的一種方法，和(xiii)包括攪拌溶液或懸浮液的方法、改變?nèi)芤夯驊腋∫簻囟鹊姆椒?、減少溶液或懸浮液液體量的方法、和向溶液或懸浮液中加入晶種的方法的一種方法。
上述提到的這些方法中，優(yōu)選方法(ii)、(v)和(x)，更優(yōu)選方法(x)。
“選擇性結(jié)晶”方法的優(yōu)選實(shí)施方案如下。
在包含一種(R)-構(gòu)型或其鹽或一種(S)-構(gòu)型或其鹽的量比另一種的量大的溶液或懸浮液中，該溶液或懸浮液中的有機(jī)溶劑特別優(yōu)選選自酯、酮、醚、烴類和芳烴的1或2或3種的混合物，更優(yōu)選C6-10烷烴(例如己烷、庚烷、辛烷等)、叔丁基甲醚、二乙醚、二異丙基醚、丙酮、甲苯二甲苯、它們的混合物及其類似物。
加含水的有機(jī)溶劑特別優(yōu)選為烴類混合物(例如C6-10烷烴，例如己烷、庚烷、辛烷等及其類似物)、和醚(例如叔丁基甲醚、二乙醚、異丙基醚等)、酮(例如丙酮等)及其類似物關(guān)于加入的方法，將水和有機(jī)溶劑的混合物，邊攪拌邊逐滴加入到一種(R)-構(gòu)型或其鹽或一種(S)-構(gòu)型或其鹽的量比另一種量大的溶液或懸浮液中；或邊攪拌，邊將包含一種(R)-構(gòu)型或其鹽或一種(S)-構(gòu)型或其鹽的量比另一種量大的溶液或懸浮液逐滴加入到水和有機(jī)溶劑的混合物中，如果需要，進(jìn)一步滴入水。
因此選擇性結(jié)晶優(yōu)選在含水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
例如當(dāng)使用不對(duì)稱合成獲得的(R)-構(gòu)型或其鹽或者(S)-構(gòu)型或其鹽時(shí)，使用選擇性結(jié)晶的方法，沉淀的晶體中可以降低類似物的量(例如2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑和(或)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]磺?；鵠苯并咪唑等)。
由結(jié)晶獲得的晶體可以通過(guò)例如過(guò)濾、濃縮等的方法進(jìn)行分離和收集。
按照以上方法進(jìn)行選擇性結(jié)晶所獲得的晶體的實(shí)例包括(R)-構(gòu)型·nH2O(其中n為約0.1到約1.0)或其鹽，(S)-構(gòu)型·mH2O(其中m為約0.1到約1.0)或其鹽等。
“n”或“m”優(yōu)選約0.2到約0.8，特別優(yōu)選約0.5。
將得到的晶體[例如上述提到的(R)-構(gòu)型·nH2O(其中n為約0.1到約1.0)或其鹽，或者(S)-構(gòu)型·mH2O(其中m為約0.1到約1.0)或其鹽]溶解或懸浮，使該溶液或懸浮液結(jié)晶，可以制備出(R)-構(gòu)型·n′H2O(其中n′為約0到約0.1)或其鹽，或者(S)-構(gòu)型·m′H2O(其中m′為約0到約0.1)或其鹽。
上述步驟中，n和n′、m和m′的關(guān)系為n＞n′和m＞m′。因此，例如當(dāng)n或m為0.1，相應(yīng)的n′和m′小于0.1。
用于溶解或懸浮的有機(jī)溶劑包括，例如，酯、酮、酚、醇、醚、芳烴、酰胺、亞砜、烴、腈、鹵代烴、吡啶、或一種或多種的混合物等，優(yōu)選酯、烴和它們的混合物。這些有機(jī)溶劑中，優(yōu)選例如乙酸C1-4烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等)的酯及其類似物。
更優(yōu)選乙酸C1-4烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等)，C6-8烴(例如C6-8烷烴例如己烷、庚烷、辛烷等及其類似物)和它們的混合物，及其類似物。
對(duì)于結(jié)晶，例如將上述的(R)-構(gòu)型·nH2O(其中n為約0.1到約1.0)或其鹽或(S)-構(gòu)型·mH2O(其中m為約0.1到約1.0)或其鹽溶解或懸浮于有機(jī)溶劑中，先經(jīng)過(guò)脫水、再結(jié)晶。本發(fā)明的制備方法中，“從有機(jī)溶劑溶液或懸浮液中結(jié)晶”的步驟可以包括“脫水步驟”和“結(jié)晶步驟”。
脫水階段包括一般的脫水方法，例如溶解或懸浮，就是將上述的(R)-構(gòu)型·nH2O(其中n為約0.1到約1.0)或其鹽或(S)-構(gòu)型·mH2O(其中m為約0.1到約1.0)或其鹽溶解或懸浮于有機(jī)溶劑中，其中有機(jī)溶劑例如酯、酮、酚、醇、醚、芳烴、酰胺、亞砜、烴、腈、鹵代烴、吡啶、或一種或多種的混合物等，優(yōu)選酯例如乙酸C1-4烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等)及其類似物，緊接著是分配，濃縮，使用脫水劑[例如無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、分子篩(產(chǎn)品名稱)]等方法，或這些方法的混合等。
上述提到的濃縮優(yōu)選在減壓下進(jìn)行。
脫水之后，可以從溶液或懸浮液中結(jié)晶(重結(jié)晶)獲得目標(biāo)晶體，該溶液或懸浮液是將晶體溶于有機(jī)溶劑中[例如酯、酮、酚、醇、醚、芳香烴、酰胺、亞砜、烴、腈、鹵代烴、吡啶、兩個(gè)或更多種的混合物等，優(yōu)選烴類例如C6-8烴類(例如C6-8烷烴，例如己烷、庚烷、辛烷等及其類物)等]。
下文中詳細(xì)描述了從有機(jī)溶劑溶液或懸浮液中結(jié)晶的步驟，其中的(R)-構(gòu)型·nH2O(其中n為約0.1到約1.0)或其鹽或(S)-構(gòu)型·mH2O(其中m為約0.1到約1.0)或其鹽溶解或懸浮于有機(jī)溶劑中。
首先，用上述方法獲得(R)-構(gòu)型·nH2O(其中n為約0.1到約1.0)或其鹽或(S)-構(gòu)型·mH2O(其中m為約0.1到約1.0)或其鹽，按照原樣或根據(jù)需要干燥后，根據(jù)需要進(jìn)行結(jié)晶步驟(一次或多次，優(yōu)選兩或三次)(該結(jié)晶步驟包括溶解或懸浮于溶劑的步驟，重結(jié)晶步驟，脫水步驟等)。在一次或多次結(jié)晶步驟中，優(yōu)選包括脫水步驟后立即進(jìn)行最后的結(jié)晶步驟(重結(jié)晶)。
關(guān)于“干燥”，包括例如真空干燥、穿流干燥、加熱干燥、風(fēng)干等。
具體說(shuō)，將獲得的晶體或干的晶體溶解或懸浮在溶劑中，(例如水、酯、酮、酚、醇、醚、芳烴、酰胺、亞砜、烴、腈、鹵代烴、吡啶、或一種或多種的混合物等，優(yōu)選水和一種或多種(優(yōu)選兩或三種)有機(jī)溶劑的混合物，這里的有機(jī)溶劑選自烴類[例如C6-8烴(例如C6-8烷烴例如己烷、庚烷、辛烷等)及其類似物)、芳烴(例如甲苯、二甲苯等)、酮(例如丙酮等)和醚(例如叔丁基甲醚、二乙醚、二異丙基醚)，接著，如有必要，進(jìn)行脫水，結(jié)晶，得到晶體。
優(yōu)選的是，獲得的晶體或干的晶體進(jìn)行上述的結(jié)晶步驟(一次或多次，優(yōu)選兩或三次)，在脫水后當(dāng)即發(fā)生結(jié)晶(重結(jié)晶)，并由結(jié)晶得到目標(biāo)晶體。
“脫水”的方法類似于上述脫水的方法。
關(guān)于上述提到的一次或多次優(yōu)選兩或三次結(jié)晶的“結(jié)晶”方法，涉及上述“選擇性結(jié)晶方法”中所述的方法，該結(jié)晶方法在脫水之后，獲得目標(biāo)晶體，該方法優(yōu)選包括，從晶體的溶液或懸浮液中重結(jié)晶，所述的晶體是由在有機(jī)溶劑中[例如酯、酮、酚、醇、醚、芳烴、酰胺、亞砜、烴、腈、鹵代烴、吡啶、兩個(gè)或更多種的混合物等，優(yōu)選烴類例如C6-8烴類(例如C6-8烷烴例如己烷、庚烷、辛烷等及其類物)等]脫水而得到的。
關(guān)于上述結(jié)晶步驟(重結(jié)晶)獲得的晶體，可能包括(1)在未干晶體的X-粉末射線衍射圖中特征峰的晶面間距(d)為5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃的一種晶體，(2)在未干晶體的X-粉末射線衍射圖中特征峰的晶面間距(d)為8.33、6.63、5.86和4.82埃的一種晶體，(3)上述的(1)和(2)的晶體混合物；或(4)晶體的X-射線衍射圖中特征峰的晶面間距(d)為11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃的一種晶體，該晶體中類似物的量少于1wt％，優(yōu)選少于0.4wt％。
通過(guò)上述結(jié)晶步驟(例如重結(jié)晶等)獲得的晶體可以分離和收集，例如用過(guò)濾、離心等的方法。
通過(guò)上述最后結(jié)晶步驟(重結(jié)晶)獲得的晶體(目標(biāo)晶體)可以是(R)或(S)-型，其X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃。
分離和收集的晶體可以進(jìn)行干燥，干燥方法例如真空干燥、穿流干燥、加熱干燥、風(fēng)干等。
“(R)-構(gòu)型·n′H2O(其中n′為約0到約1.0)或其鹽的晶體”或“(R)-構(gòu)型或其鹽的晶體”中，基本沒(méi)有(S)-構(gòu)型或其鹽，是本發(fā)明最后結(jié)晶出來(lái)的，它是指(S)-構(gòu)型或其鹽在(R)-構(gòu)型或其鹽中的含量為0到3％，優(yōu)選0到1％。
“(S)-構(gòu)型·m′H2O(其中m′為約0到約1.0)或其鹽的晶體”或“(S)-構(gòu)型或其鹽的晶體”中，基本沒(méi)有(R)-構(gòu)型或其鹽，是本發(fā)明結(jié)晶最后出來(lái)的，它是指(R)-構(gòu)型或其鹽在(S)-構(gòu)型或其鹽的含量為0到1％。
在這里，以上的“·n′H2O“和”·m′H2O”的含義分別為，n′水合物和m′水合物。
本發(fā)明的制備方法中，幾乎沒(méi)有水合水或無(wú)水的晶體，例如(R)-構(gòu)型·n′H2O(其中n′為約0到約0.1)或其鹽或(S)-構(gòu)型·m′H2O(其中m’為約0到約0.1)或其鹽可通過(guò)下述步驟獲得，例如上述的一次或多次優(yōu)選兩或三次結(jié)晶步驟，然后進(jìn)行脫水步驟和后結(jié)晶步驟。這種晶體顯示X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.89、3.69、3.41和3.11埃。
“n’”和“m’”優(yōu)選約0到約0.1.，特別是n為0和m為0，或無(wú)水的晶體，更為優(yōu)選。
關(guān)于上述的“酯”，例如乙酸C1-4烷基酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等等，可提及甲酸乙酯及其類似物。
關(guān)于上述的“酮”，可以提及例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮等。
關(guān)于上述的“酚”，可以提及例如苯甲醚等。
關(guān)于上述的“醇”，可以提及例如低級(jí)醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇等；被C1-4烷氧基取代的低級(jí)醇例如2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇等；乙二醇等。
關(guān)于上述的“醚”，可以提及例如叔丁基甲醚、二乙醚、1，1-二乙氧基丙烷，1，1-二甲氧基丙烷、2，2-二甲氧基丙烷、異丙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃等。
關(guān)于上述的“芳烴”，可以提及例如氯代苯、甲苯、二甲苯、異丙基苯等。
關(guān)于上述的“酰胺”，可以提及例如甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮等。
關(guān)于上述的“亞砜”，可以提及例如二甲亞砜等。
關(guān)于上述的“烴”，可以提及例如C3-10烷烴，如丙烷、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷等，優(yōu)選C6-10烷烴。
關(guān)于上述的“腈”，可以提及例如乙腈等。
關(guān)于上述的“鹵代烴”可以提及例如任選被1到5個(gè)鹵素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷烴，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯等等。
關(guān)于上述的“吡啶”，可以提及例如吡啶等。
由本發(fā)明結(jié)晶方法獲得的晶體或其干晶體，因?yàn)榛旧现话环N對(duì)映異構(gòu)體，所以可以作為藥劑，它具有優(yōu)良的抗?jié)兓钚?、抑制胃酸分泌作用、保護(hù)粘膜作用、抗幽門螺旋菌作用等，并低毒。(R)-構(gòu)型或其鹽或者(S)-構(gòu)型或其鹽的干晶體比未干燥的(R)-構(gòu)型或其鹽或者(S)-構(gòu)型或其鹽的結(jié)晶的晶體穩(wěn)定。因此用作藥劑的晶體優(yōu)選為，(R)-構(gòu)型或其鹽或者(S)-構(gòu)型或其鹽的干產(chǎn)品。例如，用本發(fā)明的結(jié)晶方法得到的晶體或干晶體可以用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(人、猿、羊、牛、馬、狗、貓、兔、鼠、小白鼠等)中的消化系統(tǒng)潰瘍(例如，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、Zollinger-Ellison綜合癥等)，胃炎、消化性食管炎、NUD(非潰瘍性消化障礙)、胃癌(包括由白細(xì)胞間介素-1的遺傳多態(tài)性促進(jìn)白細(xì)胞間介素-1β的生成，從而引起的胃癌)和胃MALT淋巴瘤；根除幽門螺旋菌；抑制由于消化系統(tǒng)潰瘍引起的上胃腸道出血、急性的應(yīng)激性潰瘍和出血性胃炎；抑制由于攻擊性的應(yīng)力引起的上胃腸道出血(應(yīng)力來(lái)源于外科手術(shù)后因手術(shù)需要的透徹性處理，和來(lái)源于大腦血管損壞、頭外傷、多個(gè)器官衰竭和大面積燒傷需要的徹底的治療)；治療和預(yù)防由非甾類消炎劑引起的潰瘍；治療和預(yù)防由于手術(shù)后的應(yīng)力引起的胃酸過(guò)多癥和潰瘍；麻醉前用藥等。為了根除幽門螺旋菌優(yōu)選使用本發(fā)明方法獲得的晶體或干晶體和抗菌的青霉素(例如阿莫西林等)和抗菌的紅霉素(例如clarithromycin等)。
實(shí)施例在下文中通過(guò)參考例和實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但它們不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
使用X-射線衍射計(jì)RINT Ultima+(Rigaku)來(lái)測(cè)定X-射線粉末衍射。
在以下(A)條件下，使用光學(xué)活性的柱子，進(jìn)行高效液相色譜來(lái)測(cè)量對(duì)映異構(gòu)體增量(％ee)。
使用光學(xué)活性的柱子，進(jìn)行高效液相色譜分析，來(lái)測(cè)量硫化物和砜型的量，該測(cè)量是在(A)條件下或(B)條件下進(jìn)行高效液相色譜條件(A)；柱子CHIRALCEL OD(由Daicel化學(xué)工業(yè)有限公司制備)流動(dòng)相己烷/乙醇＝90/10流速1-10mi/min檢測(cè)紫外285nm高效液相色譜條件(B)；柱子Capoell Pak(Shiseido有限公司制備)流動(dòng)相乙腈∶水∶三乙胺混合溶液(50∶50∶1)通過(guò)加入磷酸調(diào)到pH為7.0，流速1.0ml/min檢測(cè)紫外285nm參考例1不對(duì)稱氧化制備含有(R)-構(gòu)型或(S)-構(gòu)型的方法在氮?dú)夥障拢瑢?-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑(50.0g，0.14mol，含16.7mg水)、甲苯(250ml)、水(283mg，0.016mol、共0.017mol水)和(+)酒石酸二乙基酯(10.6ml，0.062mol)混合，并在50到55℃下攪拌30分鐘。氮?dú)夥障孪蛏鲜龌旌衔镏屑尤氘惐尖?IV)(8.29ml，0.028mol)，并在50到55℃溫度下攪拌1小時(shí)。在氮?dú)夥障?，冷卻溫度下將二異丙基乙胺(8.13ml，0.047mol)加入到上述混合物中，在-10到0℃下，將異丙基苯過(guò)氧化氫(76.50ml，含量82％，0.43mol)加入，將混合物在-10到10℃下攪拌4.5小時(shí)使其反應(yīng)。
高效液相色譜(條件(A))分析這種混合物，存在0.74％硫化物和1.46％砜型類似物，不存在其它類似物。
對(duì)映異構(gòu)體增量為96.5％ee。
實(shí)施例1(R)-構(gòu)型的制備方法在0到10℃下，向參考例1獲得的反應(yīng)混合物(含有(R)-構(gòu)型和(S)-構(gòu)型混合物14.63g，對(duì)映異構(gòu)體增量97.0％ee)中逐滴加入庚烷(200ml)，并在同樣溫度下攪拌2小時(shí)。然后過(guò)濾收集沉淀結(jié)晶，得到(R)-構(gòu)型的濕晶體(干燥后產(chǎn)量為12.96g，干燥后產(chǎn)率為88.6％)，它具有如下的X-射線粉末衍射晶面間距(d)。
這種濕晶體的X-射線粉末衍射分析結(jié)果如下。
這種濕晶體X-射線粉末衍射特征峰具有如下晶面間距(d)，5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃。
用高效液相色譜(條件(A))分析晶體，對(duì)映異構(gòu)體增量為100％ee。
實(shí)施例2(R)-構(gòu)型的制備方法使用參考例1獲得的反應(yīng)混合物，將實(shí)施例1得到的(R)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑(13.0g，對(duì)映異構(gòu)體增量100％ee，含有砜1.5％)溶于丙酮(100ml)中，再向上述溶液中逐滴加入水(360ml)，將混合物在并冷卻下攪拌1小時(shí)。將沉淀的晶體分離，得到(R)-構(gòu)型濕晶體(干燥后產(chǎn)量為12.5g，干燥后產(chǎn)率為96.2％)，它具有下列的X-射線粉末衍射晶面間距(d)。
這種濕晶體的X-射線粉末衍射分析結(jié)果如下。
這種濕晶體X-射線粉末衍射特征峰具有如下晶面間距(d)，8.33、6.63、5.86和4.82埃。用高效液相色譜(條件(B))分析晶體，砜型占的比例為0％，不存在其它的類似物。
實(shí)施例3(R)-構(gòu)型的制備方法
(1)在氮?dú)夥障?，?-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑(4.5kg，12.7mol，含有1.89g水)、甲苯(22L)、水(25g，1.39mol，水總量1.49mol)和(+)-酒石酸二乙基酯(0.958L，5.6mol)混合，在50到60℃條件下，在氮?dú)夥障孪蛏鲜龌旌衔镏屑尤氘惐尖?IV)(0.747L，2.53mol)，并在此溫度下將混合物攪拌30分鐘。在氮?dú)夥障?，同樣溫度下將二異丙基乙?0.733L，4.44mol)加入到上述混合物中，在-5到5℃下，將異丙基苯過(guò)氧化氫(6.88L，含量為82％，37.5mol)加入，將混合物在-5到5℃下攪拌1.5小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。
高效液相色譜(條件(B))分析混合物，存在1.87％硫化物和1.59％砜型類似物，其它類似物不存在。
(2)在氦氣氛下，向上述反應(yīng)混合物(1)中加入30％的硫代硫酸鈉水溶液(17L)，這樣來(lái)分解剩余的異丙基苯過(guò)氧化氫，分配混合物，得到的有機(jī)層順序加入水(4.5L)、庚烷(13.5L)、叔丁基甲基醚(18L)和庚烷(27L)。將混合物在10℃下攪拌使其結(jié)晶，分離晶體并用叔丁基甲基醚和甲苯的混合液(叔丁基甲基醚∶甲苯＝4∶1)(4L)洗滌，得到如下X-射線粉末衍射晶面間距(d)的(R)-型濕晶體。
這種濕晶體的X-射線粉末衍射分析結(jié)果如下。
這種濕晶體X-射線粉末衍射特征峰具有如下晶面間距(d)，5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖1。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，在該晶體中存在0.90％砜型類似物，不存在硫化物和其它類似物，(R)-型對(duì)映異構(gòu)體增量為100％ee。
(3)邊攪拌邊將上述(2)的濕晶體的丙酮(20L)懸浮液逐滴加入到丙酮(7L)和水(34L)的混合液中，然后加入水(47L)，在約10℃下攪拌化合物，并分離沉淀的結(jié)晶，用丙酮-水(丙酮∶水＝1∶3)(4L)和水(12L)洗滌，得到的(R)-構(gòu)型濕晶體具有下列的X-射線粉末衍射晶面間距(d)。
這種濕晶體的X-射線粉末衍射分析結(jié)果如下。
這種濕晶體X-射線粉末衍射特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖2。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，在晶體中不存在砜型、硫化物和其它類似物，(R)-型對(duì)映異構(gòu)體增量為100％ee。
(4)將上述(3)得到的濕晶體溶于乙酸乙酯(45L)和水(3L)中，然后進(jìn)行分配，過(guò)濾掉有機(jī)層中少量不溶物，再加入三乙胺(0.2L)，減壓濃縮混合物，得到7L液體，在50℃下，向濃縮物中加入甲醇(2.3L)、12.5％的氨水溶液(23L)，再在50℃下加入叔丁基甲基醚(22L)進(jìn)行分配。再向有機(jī)層中加入12.5％的氨水溶液(11L)進(jìn)行分配(將此操作重復(fù)多次)?；旌纤畬樱⒓尤胍宜嵋阴?22L)，然后冷卻條件下逐滴加入乙酸，調(diào)節(jié)pH到8。分配溶液后，用乙酸乙酯(11L)提取水層，合并有機(jī)層，并用20％的鹽水(11L)進(jìn)行洗滌。再加入三乙胺(0.2L)，并減壓濃縮有機(jī)層。再向濃縮物中加入丙酮(5L)，再次減壓濃縮混合物，將濃縮物溶于丙酮(9L)中，并將此溶液逐滴加入到丙酮(4.5L)和水(22.5L)的混合物中，然后再逐滴加入水(18L)，在約10℃下攪拌混合物。分離沉淀的晶體，并順序用冷丙酮-水(1∶3)(3L)和水(12L)洗滌，得到具有下列的X-射線粉末衍射晶面間距(d)的(R)-構(gòu)型濕晶體。
這種濕晶體的X-射線粉末衍射分析結(jié)果如下。
這種濕晶體X-射線粉末衍射特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖3。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，在晶體中不存在砜型、硫化物和其它類似物，(R)-型對(duì)映異構(gòu)體增量為100％ee。
(5)將上述(4)得到的濕晶體溶于乙酸乙酯(32L)，然后分離水相，將有機(jī)層減壓濃縮得到14L液體，向剩余物中加入乙酸乙酯(36L)和活性碳(270g)，攪拌化合物，過(guò)濾去除活性碳，減壓濃縮濾液得到約14L液體。在約40℃下向剩余物中逐滴加入庚烷(90L)，在相同溫度下攪拌約30分鐘，分離晶體并在40℃用乙酸乙酯-庚烷(1∶8，6L)洗滌，干燥得到目標(biāo)化合物(3.4kg)。
這種濕晶體的X-射線粉末衍射分析結(jié)果如下。
這種濕晶體X-射線粉末衍射特征峰具有如下晶面間距(d)11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖4。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，在晶體中不存在砜型、硫化物和其它類似物，(R)-型對(duì)映異構(gòu)體增量為100％ee。
實(shí)施例4(S)-型制備方法1)在氮?dú)夥障?，?-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]硫代]苯并咪唑(50.0g，0.14mol，含有20mg水)、甲苯(250ml)、水(130mg，0.0072mol，水總量為0.0083mo1)和(+)-酒石酸二乙基酯(5.31mL，0.031mol)混合，在50℃條件下，在氮?dú)夥障孪蛏鲜龌旌衔镏屑尤氘惐尖?IV)(4.14mL，0.014mol)，并在50到55℃溫度下將混合物攪拌1小時(shí)。在氮?dú)夥障拢鋮s條件下，將二異丙基乙胺(8.13mL，0.047mol)加入到上述混合物中，在-10到0℃下，將異丙基苯過(guò)氧化氫(76.50ml，含量為82％，0.42mol)加入，將混合物在-5到5℃下攪拌3.5小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。
高效液相色譜(條件(A))分析反應(yīng)混合物，在反應(yīng)混合物中的(S)-型對(duì)映異構(gòu)體增量為96.5％ee。
高效液相色譜(條件(B))分析反應(yīng)混合物，存在1.90％砜型和1.50％的硫化物作為類似物，其它類似物不存在。
(2)向上述反應(yīng)混合物(1)中加入30％的硫代硫酸鈉水溶液(180mL)，這樣來(lái)分解剩余的異丙基苯過(guò)氧化氫，分配混合物后，得到的有機(jī)層順序加入水(50mL)、庚烷(150mL)、叔丁基甲基醚(200mL)和庚烷(300mL)后，讓其結(jié)晶，分離晶體并用叔丁基甲基醚-丙酮(叔丁基甲基醚∶甲苯＝4∶1)(45ml)洗滌，得到如下X-射線粉末衍射晶面間距(d)的(S)-型濕晶體。
這種濕晶體的X-射線粉末衍射分析結(jié)果如下。
這種濕晶體X-射線粉末衍射特征峰具有如下晶面間距(d)5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖5。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，晶體的對(duì)映異構(gòu)體增量為100％ee。
高效液相色譜(條件(B))分析這種晶體，存在0.72％砜型類似物，不存在硫化物和其它類似物。
(3)將上述(2)的濕晶體的丙酮(220ml)懸浮液逐滴加入到丙酮(75ml)和水(370ml)的混合液中，然后加入水(520ml)，并分離沉淀的結(jié)晶，用丙酮-水(丙酮∶水＝1∶3)(44ml)和水(130ml)洗滌，得到的(S)-構(gòu)型濕晶體具有下列的X-射線粉末衍射晶面間距(d)。
分析這種濕晶體的X-射線粉末衍射，這種濕晶體X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖6。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，對(duì)映異構(gòu)體增量為100％ee。
高效液相色譜(條件(B))分析這種晶體，晶體中不存在砜型、硫化物和其他的類似物。
實(shí)施例5(S)-型制備方法將實(shí)施例4獲得的濕晶體(含有35.37g目標(biāo)化合物，其中的類似物含量為0％，對(duì)映異構(gòu)體增量100％ee，X-射線粉末衍射圖譜參見(jiàn)圖7)溶于乙酸乙酯(340ml)中，分配分離走水層，將有機(jī)層減壓濃縮，直到液體的量變?yōu)榧s100ml，向剩余物中加入乙酸乙酯(400ml)和活性碳(3g)，攪拌后，過(guò)濾去除活性碳，減壓濃縮濾液直到液體的量變?yōu)榧s100ml，在約40℃下，向殘余物中逐滴加入庚烷(1000ml)，在相同溫度下攪拌混合物約30分鐘，分離晶體，并用乙酸乙酯-庚烷(1∶8，63ml)在約40℃下洗滌，干燥后得到35.08g目標(biāo)化合物(產(chǎn)率99.2％)。
這種晶體的X-射線粉末衍射分析結(jié)果如下。
這種晶體X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖8。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，晶體中不存在砜型、硫化物和其他的類似物。(R)-型對(duì)映異構(gòu)體增量為100％ee。
參考例2不對(duì)稱氧化法制備含有(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑的溶液的方法將2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑(30.0g，0.085mol，含31mg水)、甲苯(150ml)、水(59mg，0.0033mol、共0.0050mol水)和(+)-酒石酸二乙基酯(3.19ml，0.019mol)混合，并加熱到50到55℃。氮?dú)夥障孪蛏鲜龌旌衔镏屑尤氘惐尖?IV)(2.49ml，0.0085mol)，并在50到55℃溫度下攪拌30分鐘。在氮?dú)夥障?，冷卻溫度下將二異丙基乙胺(4.88ml，0.028mol)加入到上述混合物中，在-5到5℃下，將異丙基苯過(guò)氧化氫(46.0ml，0.26mol)加入，將混合物在-5到5℃下攪拌5.5小時(shí)使其反應(yīng)。
高效液相色譜(條件(B))分析這種混合物，存在2.3％硫化物和2.0％砜型類似物，不存在其它類似物。
參考例3
純化(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑的方法在氮?dú)夥障?，向上述參考?的反應(yīng)混合物中加入25％的硫代硫酸鈉水溶液(81g)，這樣來(lái)分解剩余的異丙基苯過(guò)氧化氫，減壓濃縮直到液體量達(dá)到150ml。保持溫度為0到10℃，逐滴加入庚烷-叔丁基甲基醚(庚烷∶叔丁基甲基醚＝1∶1)(120mL)，然后逐滴加入庚烷(420ml)。分離沉淀結(jié)晶，并用冷庚烷-叔丁基甲基醚(庚烷∶叔丁基甲基醚＝1∶1)(60ml)洗滌，得到67.2g濕晶體。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑?yàn)?8.2％ee。
高效液相色譜(條件(B))分析這種晶體，在晶體中存在0.85％硫化物和1.7％砜型類似物，不存在其它類似物。
實(shí)施例6將上述參考例得到的濕晶體(3.00g)懸浮于丙酮(10ml)中，逐滴加入水(40ml)，攪拌6小時(shí)后，分離沉淀的結(jié)晶。
用X-射線粉末衍射分析這種濕晶體，這種濕晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)，8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖9。
高效液相色譜(條件(B))分析這種濕晶體，晶體中存在0.61％硫化物和0.56％砜型作為類似物，不存在其他的類似物。
實(shí)施例7將上述實(shí)施例6得到的濕晶體干燥。
用X-射線粉末衍射分析這種晶體，這種晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖10。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑晶體的對(duì)映異構(gòu)體增量為99.8％ee。
實(shí)施例8將上述參考例3得到的濕晶體(3.00g)懸浮于四氫呋喃(10ml)中，并逐滴加入水(80ml)，攪拌5小時(shí)，分離沉淀的晶體。
用X-射線粉末衍射分析這種濕晶體，這種濕晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖11。
高效液相色譜(條件(B))分析這種濕晶體，晶體中存在0.63％的硫化物和0.50％的砜型作為類似物，不存在其他的類似物。
實(shí)施例9將上述實(shí)施例8得到的濕晶體干燥。
用X-射線粉末衍射分析這種晶體，這種晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖12。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑晶體的對(duì)映異構(gòu)體增量為99.8％ee。
實(shí)施例10將上述參考例3得到的濕晶體(3.00g)懸浮于異丙醇(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，攪拌5小時(shí)，分離沉淀的晶體。
用X-射線粉末衍射分析這種濕晶體，這種濕晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖13。
高效液相色譜(條件(B))分析這種濕晶體，晶體中存在0.68％的硫化物和0.64％的砜型作為類似物，不存在其他的類似物。
實(shí)施例11將上述實(shí)施例10得到的濕晶體干燥。
用X-射線粉末衍射分析這種晶體，這種晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖14。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑晶體的對(duì)映異構(gòu)體增量為99.7％ee。
實(shí)施例12將上述參考例3得到的濕晶體(3.00g)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，攪拌5小時(shí)，分離沉淀的晶體。
用X-射線粉末衍射分析這種濕晶體，這種濕晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖15。
高效液相色譜(條件(B))分析這種濕晶體，晶體中存在0.70％的硫化物和0.41％的砜型作為類似物，不存在其他的類似物。
實(shí)施例13將上述實(shí)施例12得到的濕晶體干燥。
用X-射線粉末衍射分析這種晶體，這種晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖16。
高效液相色譜(條件(A))分析這種晶體，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑晶體的對(duì)映異構(gòu)體增量為99.7％ee。
實(shí)施例14將上述參考例3得到的濕晶體(3.00g)懸浮于甲醇(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，攪拌6小時(shí)，分離沉淀的晶體。
用X-射線粉末衍射分析這種濕晶體，這種濕晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖17。
高效液相色譜(條件(A))分析這種濕晶體，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑晶體的對(duì)映異構(gòu)體增量為99.5％ee。
高效液相色譜(條件(B))分析這種濕晶體，晶體中存在0.72％的硫化物和0.60％的砜型作為類似物，不存在其他的類似物。
實(shí)施例15將上述實(shí)施例14得到的濕晶體干燥。
用X-射線粉末衍射分析這種晶體，這種晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖18。
實(shí)施例16
將上述參考例3得到的濕晶體(3.00g)懸浮于乙醇(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，攪拌6小時(shí)，分離沉淀的晶體。
用X-射線粉末衍射分析這種濕晶體，這種濕晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖19。
高效液相色譜(條件(A))分析這種濕晶體，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑晶體的對(duì)映異構(gòu)體增量為100％ee。
高效液相色譜(條件(B))分析這種濕晶體，晶體中存在0.68％的硫化物和0.63％的砜型作為類似物，不存在其他的類似物。
實(shí)施例17將上述實(shí)施例16得到的濕晶體干燥。
用X-射線粉末衍射分析這種晶體，這種晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖20。
實(shí)施例18將上述參考例3得到的濕晶體(3.00g)懸浮于乙腈(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，攪拌6小時(shí)，分離沉淀的晶體。
用X-射線粉末衍射分析這種濕晶體，這種濕晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖21。
高效液相色譜(條件(A))分析這種濕晶體，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑晶體的對(duì)映異構(gòu)體增量為100％ee。
高效液相色譜(條件(B))分析這種濕晶體，晶體中存在0.80％的硫化物和0.33％的砜型作為類似物，不存在其他的類似物。
實(shí)施例19將上述實(shí)施例18得到的濕晶體干燥。
用X-射線粉末衍射分析這種晶體，這種晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖22。
實(shí)施例20將上述參考例3得到的濕晶體(3.00g)懸浮于乙腈(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，攪拌7小時(shí)，分離沉淀的晶體。
用X-射線粉末衍射分析這種濕晶體，這種濕晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖23。
高效液相色譜(條件(A))分析這種濕晶體，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑晶體的對(duì)映異構(gòu)體增量為99.6％ee。
高效液相色譜(條件(B))分析這種濕晶體，晶體中存在0.79％的硫化物和0.37％的砜型作為類似物，不存在其他的類似物。
實(shí)施例21將上述實(shí)施例20得到的濕晶體干燥。
用X-射線粉末衍射分析這種晶體，這種晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰具有如下晶面間距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射線粉末衍射譜圖參見(jiàn)圖24。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的方法，容易去除在(R)-構(gòu)型或其鹽或(S)-構(gòu)型或其鹽中存在的本來(lái)難以除去的砜型物，因此用一種方便的方法能在工業(yè)上大規(guī)模、以高產(chǎn)率有效地制備出(R)-構(gòu)型或其鹽或(S)-構(gòu)型或其鹽晶體，它們具有極高的對(duì)映異構(gòu)體增量值。
權(quán)利要求
1.制備(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·n’H2O(其中n’為約0到約0.1)或其鹽晶體的方法，它包括將(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·nH2O(其中n為約0.1到約1.0)或其鹽在有機(jī)溶劑中溶解或懸浮，然后從該溶液或懸浮液中結(jié)晶出晶體。
2.權(quán)利要求1的制備方法，其中將(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n為約0.1到約1.0)或其鹽脫水后，結(jié)晶得到目標(biāo)晶體。
3.權(quán)利要求1的制備方法，其中有機(jī)溶劑包括乙酸C1-4烷基酯。
4.權(quán)利要求3的制備方法，其中乙酸C1-4烷基酯為乙酸乙酯。
5.權(quán)利要求1的制備方法，其中n為約0.2到約0.8。
6.權(quán)利要求1的制備方法，其中n為約0.5。
7.制備(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑·n’H2O(其中n’為約0到約0.1)或其鹽晶體的方法，它基本沒(méi)有(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽，該方法包括將(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的含量比(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的含量大的溶液或懸浮液進(jìn)行選擇性結(jié)晶，獲得(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·nH2O(其中n為約0.1到約1.0)或其鹽晶體，接著從已溶解或懸浮有上述所得晶體的有機(jī)溶劑溶液或懸浮液中結(jié)晶出目標(biāo)晶體。
8.權(quán)利要求7的制備方法，其中選擇性結(jié)晶在含有水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
9.權(quán)利要求8的制備方法，其中有機(jī)溶劑為一種或多種選自酯、酮、醚、烷烴和芳烴。
10.權(quán)利要求1或7的制備方法，其中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑·n’H2O(其中n’為約0到約0.1)晶體的X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃。
11.制備(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽晶體的方法，它基本沒(méi)有(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽，該方法包括將(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的含量比(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的含量大的溶液進(jìn)行選擇性結(jié)晶，獲得(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑或其鹽晶體，并將所得晶體進(jìn)行脫水，接著結(jié)晶獲得目標(biāo)晶體。
12.制備(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·m’H2O(其中m’為約0到約0.1)或其鹽晶體的方法，它包括將(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·mH2O(其中m為約0.1到約1.0)或其鹽在有機(jī)溶劑溶解或懸浮，然后從中該溶液或懸浮液中結(jié)晶出晶體。
13.權(quán)利要求12的制備方法，其中將(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·mH2O(其中m為約0.1到約1.0)或其鹽進(jìn)行脫水，接著結(jié)晶得到目標(biāo)晶體。
14.權(quán)利要求13的制備方法，其中有機(jī)溶劑包括乙酸C1-4烷基酯。
15.權(quán)利要求14的制備方法，其中乙酸C1-4烷基酯為乙酸乙酯。
16.權(quán)利要求12的制備方法，其中m約0.2到約0.8。
17.權(quán)利要求12制備方法，其中m約0.5。
18.制備(S)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·m’H2O(其中m’約0到約0.1)或其鹽晶體的方法，它基本沒(méi)有(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽，該方法包括，將(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的含量比(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑或其鹽的含量大的溶液或懸浮液進(jìn)行選擇性結(jié)晶，獲得(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·mH2O(其中m為約0.1到約1.0)或其鹽晶體，接著將所得晶體溶解或懸浮在有機(jī)溶劑中，從該溶液或懸浮液中結(jié)晶獲得目標(biāo)晶體。
19.權(quán)利要求18的制備方法，其中選擇性結(jié)晶在含有水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
20.權(quán)利要求19的制備方法，其中有機(jī)溶劑為一種或多種選自酯、酮、醚、烷烴和芳烴。
21.權(quán)利要求12或18的制備方法，其中(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·m’H2O(其中m’為約0到約0.1)晶體的X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃。
22.制備(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]苯并咪唑或其鹽晶體的方法，它基本沒(méi)有(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽，該方法包括將(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的含量比(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的含量大的溶液進(jìn)行選擇性結(jié)晶，獲得(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽晶體，并將所得的晶體進(jìn)行脫水，接著結(jié)晶獲得目標(biāo)晶體。
23.權(quán)利要求7、11、18或22的制備方法，其中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽，或者(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑或其鹽的溶液和懸浮液中對(duì)映異構(gòu)體增量不少于約80％ee。
24.權(quán)利要求7、11、18或22的方法，其中由選擇性結(jié)晶獲得的晶體為(1)該晶體的X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為5.88、4.70、4.35、3.66、和3.48埃；(2)該晶體的X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為8.33、6.63、5.86、和4.82埃；或(3)上述(1)和(2)晶體混合物。
25.權(quán)利要求7、11、1 8或22的制備方法，其中將選擇性結(jié)晶獲得的晶體進(jìn)一步進(jìn)行一次或多次結(jié)晶。
26.(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·nH2O(其中n為約0.1到約1.0)或其鹽晶體。
27.(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·mH2O(其中m為約0.1到約1.0)或其鹽晶體。
28.權(quán)利要求26或27的晶體，其X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃。
29.權(quán)利要求26或27的晶體，其X-射線粉末衍射特征峰的晶面間距(d)為8.33、6.63、5.86、和4.82埃。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備(R)－2－[[[3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)－2－吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑·n’H
文檔編號(hào)A61P35/00GK1437592SQ01811372
公開(kāi)日2003年8月20日 申請(qǐng)日期2001年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月15日
發(fā)明者橋本秀雄, 丸山秀明 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社