專利名稱：結(jié)晶的吲唑衍生的化學治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2_氟_5_甲基苯基) 脲水合物晶型1、制備它的方式、包含它和使用它制備的制劑以及使用它治療患病患者的方法。
背景技術(shù)：
N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' - (2_ 氟 _5_ 甲基苯基)脲(ABT-869) 屬于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)家族，后者催化細胞蛋白質(zhì)中特異酪氨酸殘基的磷酸化。在許 多疾病狀態(tài)中已經(jīng)觀察到異?；蜻^度的PTK活性，所述疾病狀態(tài)包括良性和惡性增殖性疾 病和由免疫系統(tǒng)不適當?shù)募せ顚е碌募膊　３似渌锢砗蜋C械性質(zhì)外，ABT-869的水合物的結(jié)晶度會影響它們的穩(wěn)定性、溶 解度、溶解速率、硬度、壓縮性和熔點。由于ABT-869的易于制造和制劑取決于這些性質(zhì)中 的一些，如果不是全部的話，因此在化學和治療領(lǐng)域存在對鑒定ABT-869的晶型和可再現(xiàn) 地制備它們的方式的現(xiàn)行需要。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明_既述因此，本發(fā)明的一個實施方案涉及N-[4_(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯 基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，其特征在于，當在約25°C下使用 1.54178人輻射測量時，粉末衍射圖案具有分別為約6. 2°、12.0°、12.4°、12.8°、 13.4° ,14. 2° ,15. 2° ,15. 6° ,16. 2° 和 19. 7° 的 2 θ 值。另一實施方案涉及包含賦形劑和Ν-[4_(3-氨基-IH-吲唑_4_基)苯 基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的制劑，其特征在于，當在約25°C下使 用1.54178 A輻射測量時，粉末衍射圖案具有分別為約6. 2°、12.0°、12.4°、12.8°、 13.4° ,14. 2° ,15. 2° ,15. 6° ,16. 2° 和 19. 7° 的 2 θ 值。又一實施方案涉及一種治療哺乳動物中癌癥的方法，該方法包含與或不與一種 或大于一種其他抗癌藥物一起，向哺乳動物施用治療有效量的Ν-[4_(3-氨基-IH-吲 唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，其特征在于，當在約25°C下 使用1.54178人輻射測量時，粉末衍射圖案具有分別為約6. 2°、12.0°、12.4°、12.8°、 13.4° ,14. 2° ,15. 2° ,15. 6° ,16. 2° 和 19. 7° 的 2 θ 值。又一實施方案涉及一種用于制備Ν-[4_(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯 基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的方法，該方法包含制備N-[4-(3-氨基-IH-卩引唑~4~基)苯基]-N' -(2-氟_5_甲基苯基)脲；提供包含N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' _(2_氟_5_甲基苯基) 脲和溶劑的混合物，其中Ν-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯 基)脲完全溶解于溶劑中；
使N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' _(2_氟_5_甲基苯基)脲水合物晶 型1存在于混合物中，當在約25°c下使用1.54178人輻射測量時，N-[4-(3-氨基-IH-吲 唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的特征在于，粉末衍射圖案 具有分別為約 6. 2°、12. 0°、12. 4°、12. 8°、13. 4°、14. 2°、15. 2°、15. 6°、16. 2° 和 19. 7°的2 θ值；和分離N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' _ (2_氟_5_甲基苯基)脲水合物晶型1。又一實施方案包含通過前面實施方案的方法制備的Ν-[4_(3-氨基-IH-吲 唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1。在制備Ν-[4_(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N ‘ -(2_氟_5_甲基苯 基)脲水合物晶型1的方法中，所述方法包含將Ν-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯 基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲的酸式鹽或二酸式鹽與堿反應以及結(jié)晶或重結(jié)晶 N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，本 發(fā)明的又一實施方案包含從與一種或大于一種來自脫質(zhì)子化反應的溶劑混合的固體、半固 體、蠟或油形式的Ν-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲 結(jié)晶或重結(jié)晶Ν-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合 物晶型1。又一實施方案包含通過前面實施方案的方法制備的Ν-[4_(3-氨基-IH-吲 唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1。又一實施方案包含用于制備Ν-[4_(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯 基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的ΑΒΤ-869。又一實施方案包含用于制備Ν-[4_(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯 基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的ΑΒΤ-869的鹽。又一實施方案包含用于制備Ν-[4_(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯 基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的ΑΒΤ-869的鹽酸鹽。又一實施方案包含用于制備Ν-[4_(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯 基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的ΑΒΤ-869 · 1/4乙醇化物(Ethanolate) 晶型1。


附圖簡述圖1是N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' _ (2_氟_5_甲基苯基)脲水 合物晶型1的粉末χ-射線衍射圖案。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)Ν-[4_(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' _(2_氟_5_甲基苯 基)脲水合物晶型1、制備它的方式、表征它的方式、含有它和使用它制備的制劑以及使用 它治療癌癥的方法。術(shù)語“Ν-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基 苯基)脲”和“ΑΒΤ-869”預期可以互換使用。術(shù)語“水合物”表示具有與之締合的水。本文所用的沒有任何與之相關(guān)的結(jié)晶度或非結(jié)晶度標記的術(shù)語“ΑΒΤ-869”和“一個ABT-869”表示無定形ABT-869，結(jié)晶ABT-869，微晶ABT-869，溶液中的ABT-869，半固體、蠟或油形式的ABT-869及其混合物等。本文所用的術(shù)語“結(jié)晶”和“微晶”表示具有在長范圍內(nèi)或者外表面(face)平面 上保持的規(guī)則重復的分子排列。除非另外指明，本文中的百分比為重量/重量(w/w)百分比。本文所用的術(shù)語“鹽酸鹽”表示具有與之相連的一種或大于一種鹽酸鹽等價物 (equivalent)0本文所用的術(shù)語“溶劑”表示一種液體，其中化合物足以在給定濃度下是可溶的或 部分可溶的，以溶解或部分溶解該化合物。本文所用的術(shù)語“抗溶劑”(anti-solvent)表示一種液體，其中化合物足以在給定 濃度下是不溶的，以有效用于從溶液中沉淀該化合物。溶劑和抗溶劑可以在有或沒有相分離的情況下進行混合。術(shù)語“一水合物”表示具有與之締合的一個水分子并且可以用“ · H20”表示。應當理解，由于許多溶劑和抗溶劑含有雜質(zhì)，所以如果存在的話，用于實施本發(fā)明 的溶劑和抗溶劑中的雜質(zhì)水平處于足夠低的濃度，以便它們不會妨礙它們所存在于其中的 溶劑的預期使用。本文所用的術(shù)語“酸”表示具有至少一個酸性質(zhì)子的化合物。用于實施本發(fā)明的 酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、磷酸等。本文所用的術(shù)語“堿”表示能夠接受質(zhì)子的化合物。用于實施本發(fā)明的堿的實例 包括，但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉(即，Na2HP04、K2HPO4等)、
三乙胺、二異丙基乙胺等。使ABT-869水合物晶型1存在于包含水、ABT-869和溶劑的混合物中被稱為成核 作用(nucleation)，其中在溶劑中ABT-869已經(jīng)完全溶解。為了實施本發(fā)明，可以通過方法使成核作用發(fā)生，所述方法為例如溶劑除去、溫度 改變、與溶劑混溶的抗溶劑的加入、與溶劑不混溶的抗溶劑的加入、使用例如玻璃棒或玻璃 珠或諸玻璃珠的工具摩擦或刮擦其中意欲發(fā)生成核作用的容器優(yōu)選玻璃容器的內(nèi)部，或者 上述方法的組合。為了實施本發(fā)明，成核作用可以接著進行晶體生長、伴有晶體生長、或者接之以并 且期間伴有晶體生長，其結(jié)果是，ABT-869水合物晶型1的百分比增加。本文所用的術(shù)語“分離”表示從溶劑、抗溶劑或溶劑抗溶劑的混合物中分離 ABT-869水合物晶型1。這典型地通過例如離心、有或無真空的過濾、具有正壓力的過濾、蒸 餾、蒸發(fā)或其組合的方法實現(xiàn)的。ABT-869水合物晶型1的治療可接受量取決于治療的接受者、所治療的疾病及 其嚴重程度、包含它的組合物、給藥時間、給藥途徑、治療的持續(xù)時間、它的效力、它的清除 率和是否共同施用另一藥物。用于制備以單次劑量或分份劑量向患者每日施用的制劑的 ABT-869水合物晶型1的量為約0. 03至約200mg/kg體重。單次劑量制劑含有這些量或其 約數(shù)的組合。ABT-869水合物晶型1可以與或不與賦形劑一起給藥，典型地與賦形劑一起給藥。 賦形劑包括但不限于，例如，裝膠囊(encapsulating)材料和添加劑，例如吸收促進劑、抗氧化劑、粘合劑、緩沖劑、載體、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調(diào)味劑、助流劑(glidants)、潤濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、拋射劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、
增溶劑、濕潤劑及其混合物等。用于制備以固體劑型口服施用的包含或使用ABT-869水合物晶型1制備的制劑 的賦形劑包括，例如，瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、苯甲醇、苯甲酸芐酯、1，3_ 丁二醇、卡波姆、蓖 麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可脂、共聚維酮、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交聯(lián)聚維酮、甘油 二酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚油、葡萄糖、甘油、花生 (groundnut)油、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘 露醇、單酸甘油酯、橄欖油、聚維酮、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯淀粉、聚維酮、丙二醇、林格溶 液、紅花油、芝麻油、二氧化硅、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇鈉、硬 脂基富馬酸鈉、大豆油、硬脂酸類、富馬酸硬脂基酯、蔗糖、表面活性劑、滑石、西黃蓍膠、四 氫糠醇、甘油三酯、維生素E及其衍生物、水及其混合物等。用于制備以液體劑型經(jīng)眼部或口服施用的包含或使用ABT-869水合物晶型1制備 的制劑的賦形劑包括，例如，1，3_ 丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉花子油、乙醇、山梨糖醇酐脂肪 酸酯、胚油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇類、丙二醇、芝麻油、水及其混合物等。用于制備滲透施用的包含或使用ABT-869水合物晶型1制備的制劑的賦形劑包 括，例如，氯氟烴、乙醇、水及其混合物等。用于制備腸胃外施用的包含或使用ABT-869水合物晶型1制備的制劑的賦形劑 包括，例如，1，3_ 丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、右旋糖、胚油、花生油、脂質(zhì)體、油酸、橄欖 油、花生油、林格溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、U. S. P.或等滲的氯化鈉溶液、水及其混合物寸。用于制備直腸或陰道施用的包含或使用ABT-869水合物晶型1制備的制劑的賦形 劑包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蠟及其混合物等。用于口服施用的使用ABT-869水合物晶型l(lO.Omg)制備的片劑制劑的賦形劑 為K28型共聚維酮(與NF和Ph. Eur.專題規(guī)范一致，159. Omg)、單月桂酸丙二醇酯(I型) (與Ph. Eur.專題規(guī)范一致，20. Omg)、通過使用聚乙二醇1000酯化d_ α -生育酚酸琥珀酸 酯制備的維生素E (與NF專題規(guī)范一致，IOmg)、甘露醇(與USP和Ph. Eur.專題規(guī)范一致， 194. Omg)、硬脂基富馬酸鈉(與USP和Ph. Eur.專題規(guī)范一致，2. Omg)和二氧化硅(與NF 和Ph. Eur.專題規(guī)范一致，5. Omg)。當與抗癌藥物一起施用時，ABT-869水合物晶型1也是有用的，所述抗癌藥物例 如為烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、aurora激酶抑 制劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑、細胞周期蛋白-依賴性激酶抑制劑、細胞周 期抑制劑、環(huán)氧合酶-2抑制劑、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子 抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫劑、 嵌入抗生素、其它激酶抑制劑、包括其它PTKs、哺乳動物雷帕霉素靶向抑制劑、分裂原-活 化的細胞外信號_調(diào)節(jié)激酶抑制劑、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、鉬化學治療劑、polo-樣激酶 抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪氨酸激酶抑制劑、類視黃醇類/ deltoids植物生物堿、拓撲異構(gòu)酶抑制劑等。烷基化劑包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯達莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、Cloretazine (VNP 40101M)、環(huán)磷酰胺、氨烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、KW-2170、洛莫 司汀(CCNU)、馬磷酰胺、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫 司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奧舒凡、曲磷胺等。血管生成抑制劑包括內(nèi)皮特異性受體酪氨酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子 受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子_2受體(IGFR-2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶_2 (MMP-2) 抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP_9)抑制劑、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)抑制劑、 血小板反應素類似物血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制劑等。Aurora 激酶抑制劑包括 AZD-1152、MLN-8054、VX-680 等。 Bcr-Abl 激酶抑制劑包括DASATINIB (BMS-354825)，GLEEVEC (伊馬替尼)等。CDK 抑制劑包括 AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、 GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib (CYC-202、R-roscovitine)、 ZK-304709 等。C0X-2 抑制劑包括 ABT-963、ARCOXIA (艾托考昔)、BEXTRA (伐地考 昔)、BMSM7O7CK CELEBREX (塞來考昔)、C0X-189 (魯米考昔)、CT-3、DERAMAXX (地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4- 二甲基苯基)-1_ (4-氨磺酰基苯基-IH-吡咯)、 MK-663 (艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、 T_614、VIOXX (羅非考昔)等。EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂質(zhì)體、EGF-疫苗、EMD-7200、 ERBITUX (西妥昔單抗)、HR3、IgA 抗體、IRESSA (吉非替尼)、TARCEVA (埃 羅替尼或0SI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB (拉帕替尼)等。ErbB2 受體抑制劑包括 CP-724-714、CI-1033 (卡奈替尼)、HERCEPTIN (曲妥單抗)、TYKERB (拉帕替尼)、OMNITARG (2C4、petuzumab)、 TAK-165、Gff-572016 (ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2 疫苗)、 APC-8024 (HER-2疫苗)、抗_HER/2neu雙特異性抗體、B7. her2IgG3、AS HER2三功能性雙特 異性抗體、mABAR-209、mAB 2B-1 等。組蛋白脫乙酰酶抑制劑包括縮酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapOXin、辛二酰苯胺異 羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。HSP-90 抑制劑包括 17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、 格爾德霉素、IPI-504、K0S-953,MYCOGRAB , NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼菌 素、SNX-2112、STA-9090VER49009 等。MEK 抑制劑包括 ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059 等。mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司、RAD-001、雷帕霉素、 temsirolimus 等。非甾體抗炎藥包括AMIGESIC (雙水楊酯)、DOLOBID (二氟尼柳)、
MOTRIN (布洛芬)、ORUDIS (酮洛芬)、RELAFEN (萘丁美酮)、FELDENE
(吡羅昔康)布洛芬乳膏、ALEVE 和NAPROSYN (萘普生)、VOLTAREN (雙氯芬酸)、INDOCIN (吲哚美辛)、OLINORIL i (舒林酸)>TOLECTIN (托美丁)、
LODINE (依托度酸)、TORADOL (酮咯酸)、DAYPRO (奧沙普秦)等。PDGFR 抑制劑包括 C-451、CP-673、CP-868596 等。鉬化學治療劑包括順鉬、ELOXATIN (奧沙利鉬)、依他鉬、洛鉬、奈達鉬、
PARAPLATIN (卡鉬)、沙鉬等。Polo-樣激酶抑制劑包括BI-2536等。血小板反應素類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。VEGFR 抑制劑包括AVASTIN (貝伐單抗)、ABT-869、AEE-788, ANGI0ZYME 、 阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547, 632、M-862、Macugen (pegaptamib)、 NEXAVAR (索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、(ΡΤΚ-787、ZK-222584)、 SUTENT (舒尼替尼、SU-11248) ,VEGF trap、瓦他拉尼、ZACTIMA (凡德他尼、ZD-6474)寸?？勾x物包括ALIMTA (培美曲塞二鈉、LY231514、MTA)、5_阿扎胞苷、 XELODA (卡培他濱)、卡莫氟、LEUSTAT (克拉屈濱)、clofarabine、阿糖胞苷、 阿糖胞苷烷磷酯、阿糖胞苷、地西他濱、去鐵胺、去氧氟尿苷、依氟鳥氨酸、EICAR、依諾他濱、 ethnylcytidine、氟達拉濱、氟達拉濱、單獨或與甲酰四氫葉酸組合的5_氟尿嘧啶(5_FU)、 GEMZAR (吉西他濱)、羥基脲、ALKERAN (美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、 氨甲喋呤、麥考酚酸、奈拉濱、諾拉曲塞、ocfosfate.pelitrexol、噴司他丁、雷替曲塞、利巴 韋林、triapine、三甲曲沙、S_l、tiazofurin、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等?？股匕ㄇ度肟股匕⑷岜刃?、放線菌素D、氨柔比星、armamycin、阿霉素、 BLENOXANE (博來霉素)、柔紅霉素、CAELYX 或MYOCET (多柔比星)、依 沙蘆星、印irbucin、glarbuicin.ZAVEDOS (伊達比星)、絲裂霉素C、奈莫柔比星、新 制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、rebeccamycin、stimalamer、鏈佐星、VALSTAR (戊柔 比星)、凈司他丁等。拓撲異構(gòu)酶抑制劑包括阿柔比星、9-氨基喜樹堿、氨萘非特、安吖啶、 becatecarin、貝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR (鹽酸依立替康)、喜樹堿、 CARDIOXANE (右旋丙亞胺)、diflomotecan、edotecarin、ELLENCE 或 PHARMORUBICIN (表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羥基喜樹堿、gimatecan, 勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星、pixantrone、盧比替康、索布佐生、SN-38、 tafluposide、托泊替康等?？贵w包括AVASTIN (貝伐單抗)、⑶40-特異性抗體、ChTNT-1/B、denosumab、
ERBITUX (西妥昔單抗)、HUMAX-CD4 (zanolimumab)、IGFlR-特異性抗體、林
妥珠單抗、PANOREX (依決洛單抗)、RENCAREX (wx G250) >RITUXAN (利 妥昔單抗)、ticilimumab、trastuzimab 等。激素療法包括ARIMIDEX (阿那曲唑)、AROMASIN (依西美坦)、阿
佐昔芬、CASODEX (比卡魯胺)、CETROTIDE (西曲瑞克)、degarelix、地洛瑞林、DESOPAN (曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL 、(氟他胺)、EVISTA (雷洛昔芬)、法倔唑、FARESTON (托瑞米芬)、FASLODEX (氟維司群)、 FEMARA 、(來曲唑)、福美坦、糖皮質(zhì)激素、HECTOROL 或RENAGEL (度
骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE (甲地孕酮)、MIFEPREX (米非 司酮)、NILANDRON (尼魯米特)、NOLVADEX (枸櫞酸他莫昔芬)、PLENAXIS (阿 巴瑞克)、潑尼松、PROPECIA (非那雄胺)、rilostane, SUPREFACT (布舍 瑞林)、TRELSTAR (促黃體激素釋放激素(LHRH))、VANTAS(組氨瑞林植入劑)、 VETORYL 、(曲洛司坦或 modraStane)、ZOLADEX (fosrelin、戈舍瑞林)等。Deltoids和類視黃醇類包括西奧骨化醇(EB 1089、CB 1093)、 lexacalcitrol (KH1060)、芬維 A胺、PANRETIN (aliretinoin)、ATRAGEN (維甲 酸脂質(zhì)體)、丁ARGRETIN (貝沙羅汀)、LGD-1550等。植物生物堿包括但不限于長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱等。
蛋白酶體抑制劑包括VELCADE (bortezomib)、MG 132、NPI_0052、PR_171 等。免疫劑(immunologicals)的實例包括干擾素類和其它免疫增強劑。干擾素類包 括干擾素α、干擾素α _2a、干擾素α _2b、干擾素β、干擾素Y _la、AG丁IMMUNE (干 擾素υ-lb)、或干擾素γ-nl及其組合等。其它藥物包括ΑυΑΡΕΙΙΟΝΕ 、ΒΑΜ-002、 BEROMUN (他索納明)、BEXXAR (托西莫單抗)、CamPath (阿侖單抗)、 CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠單抗、GRANOCYTE (來格司亭)、香菇多糖、白細胞α干擾素、咪喹莫特、MDX-010、黑瘤疫苗、米妥莫單抗、莫 拉司亭、MYL0TARG (吉姆單抗奧佐米星)、NEUPOGEN (非格司亭)、OncoVAC-CL、 OvaRex (oregovomab) > pemtumomab (Y-muHMFGl) > PROVENGE 、sargaramostim、
裂裥多糖、替西白介素、TheraCys 、烏苯美司、vnuJLIZIN 、廠100、WF-10、 PROLEUKIN (阿地白介素)、ZADAXIN (胸腺法新)、ZENAPAX (達珠單 抗)>ZEVALIN i (90Y-替伊莫單抗)等。生物反應調(diào)節(jié)劑為調(diào)節(jié)活的有機體或生物反應例如組織細胞的存活、生長、或分 化的防御機制而使其具有抗腫瘤活性的藥物，包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血鏈球 菌 PF-3512676 (CpG-8954)、烏苯美司等。嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿糖胞苷C)、阿糖胞苷 (cytosinearabinoside)、去氧氟尿苷、FLUDARA (氟達拉濱)、5_FU(5_氟尿嘧啶)、氟 尿苷、GEMZAR (吉西他濱)、TOMUDEX (ratitrexed)、TR0XATYL (三乙酰尿苷 曲沙他濱)等。嘌呤類似物包括LANVIS (硫鳥嘌呤)和PURI-NETHOL (巰基嘌 呤)?？褂薪z分裂劑包括13站油111^1、埃坡霉素0 0(05-862)、^(2-((4-羥基苯基)氨 基)吡啶-3-基)-4_甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE (多西紫杉醇)、PNU100940 (109881)、patupilone、XRP-9881、長春氟寧、ZK-EPO 等。本發(fā)明的化合物也旨在用作為增強放射療法效力的放射增敏劑。放射療法的實例包括但不限于外線束放射療法、遠距離放射療法、近距離放射療法和封閉與未封閉源放射療法。 另夕卜，ABT-869水合物晶型1可以與其它化學治療劑組 合，例如ABRAXANE (ABI-007)、ABT-100 (法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、
ADVEXIN 、 ALTOCOR 或 MEVACOR (洛伐他汀)、AMPLIGEN
(poly I :poly C12U、合成的 RNA)、APT0SYN (依昔舒林)、AREDIA (帕米磷酸)、 arglabin.L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1_甲基_3，17- 二酮-雄甾-1，4- 二烯)、AVAGE (他扎羅汀)、AVE-8062、BEC2 (米妥莫單抗)、惡病質(zhì)素或cachexin (腫瘤壞死因子)、 canvaxin (疫苗)、CeaVac (癌癥疫苗)、CELEUK (西莫白介素)、CEPLENE (二鹽酸組胺)、CERVARIX (人乳頭瘤病毒疫苗)、CHOP (C CYTOXAN (環(huán)磷 酰胺)；H = Adriamycin^ (羥基多柔比星)；0:長春新堿(ONCOVIN );P:潑 尼松)、CyPat 、combrestatin A4P、DAB (389) EGF 或 TransMID-107R (白喉毒素)、達 卡巴嗪、更生霉素、5，6_ 二甲基咕噸酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZ0N (乳酸角 鯊胺)、DIMERICINE ! (T4N5 脂質(zhì)體洗劑)、discodermolide, DX_8951f (依沙替 康甲磺酸鹽)、enzastaurin、EP0906、GARDASIL (四價人乳頭狀瘤病毒(類型6、 11、16、18)重組疫苗)、GASTRIMMUNE (胃泌素-白喉結(jié)合物)、GENASENSE (奧利默森 鈉)、GMK(神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合疫苗)、GVAX (前列腺癌疫苗)、鹵夫酮、histerelin, 羥基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、 IL-13-假單胞菌外毒素、干擾素-α、干擾素-γ、JUN0VAN 或MEPACT (mi famurt i de)、 lonafarnib、5，10-亞甲基四氫葉酸酯(folate)、米替福新(十六烷基膽堿磷酸)、 NEOVASTAT (AE-941)、NEUTREXIN (三甲曲沙葡糖醛酸酯)、NIPENT (噴司他丁 )、ONCONASE ( 一種核糖核酸酶)、ONCOPHAGE (黑素瘤疫苗治 療)、0nCOVAX(IL-2疫苗)、0RATHECIN (盧比替康)、OSIDEM (基于抗體的細胞藥 物)、OvaRex mab(鼠單克隆抗體)、紫杉醇、pandimex (來自包含20⑶原人參萜二醇 (aPPD)和20 (S)原人參萜三醇(aPPT)的人參的皂苷苷元))、panitumumab、PANVAC -VF(研究中的癌癥疫苗)、培門冬酶、PEG干擾素A、phenoxodiol、丙卡巴胼、rebimastat、 REMOVAB (catumaxomab) >REVLIMID (Ienalidomide)、RSR 13 (efaproxiral)、 SOMATULINE LA(蘭瑞肽)、SORIATANE (阿維A)、星形孢菌素(鏈霉菌屬星 狀孢子)、talabostat (PT100)、丁ARGRETIN (貝沙羅汀)、Taxoprexin (DHA-紫杉 醇)、TELCYTA (TLK286)、temilifene.TEMODAR (替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、 THERATOPE (STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3，4_ 二氫 _6_ 甲基 _4_ 氧代 _5-(4_ 口比 啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFeradeTM(aden0VeCt0r 含有腫瘤壞死因子- α基因的 DNA載體)、TRACLEER 或ZAVESCA (波生坦)、維甲酸(蕾婷-A)、粉防己堿、 TRISENOX (三氧化二砷)、VIRULIZIN 、ukrain(來自白屈菜屬植物的生物堿衍 生物)、vitaxin(抗-α ν β 3抗體)、XCYTRIN (莫特沙芬釓)、MNLAY (阿曲生坦)、 ΧΥ0ΤΑΧ (聚谷氨酸紫杉醇)、Y0NDELIS (trabectedin)、ZD-6126,ZINECARD (右雷佐生)、zometa(唑來膦酸)、佐柔比星等。還預期ABT-869水合物晶型1將會抑制源自小兒癌癥或贅生物(neoplasm)的 細胞的生長，所述小兒癌癥或贅生物包括胚胎性橫紋肌肉瘤、小兒急性成淋巴細胞性白血 病、小兒急性骨髓性白血病、小兒小泡型橫紋肌肉瘤、小兒間變性室管膜瘤、小兒間變性大 細胞淋巴瘤、小兒間變性成神經(jīng)管細胞瘤、小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非典型畸胎樣/桿狀腫瘤、 小兒雙表型(biphenotypic)急性白血病、小兒伯基特淋巴瘤、小兒尤因家族腫瘤的癌癥 例如原始神經(jīng)外胚層瘤(rumors)、小兒彌漫性間變性維爾姆斯瘤、小兒良好組織型維爾 姆斯瘤、小兒成膠質(zhì)細胞瘤、小兒成神經(jīng)管細胞瘤、小兒成神經(jīng)細胞瘤、小兒成神經(jīng)細胞瘤 衍生的髓細胞瘤病(myelocytomatosis)、小兒前-B-細胞癌(例如白血病)、小兒骨肉瘤 (psteosarcoma)、小兒桿狀腎瘤、小兒橫紋肌肉瘤和小兒T-細胞癌例如淋巴瘤和皮膚癌寸。ABT-869的制備及其作為PTK抑制劑的應用性描述于共同擁有的美國專利 No.7297709 中。給出下列實施例以提供被認為是最有用和容易理解的本發(fā)明方法和概念方面的 描述。
具體實施例方式實施例1ABT-869 · 1/4乙醇化物晶型1的制備將ABT-869鹽酸鹽在乙酸乙酯和乙醇中的混合物與磷酸氫二鈉混合，其中 ABT-869鹽酸鹽完全溶解于上述混合物中。分離有機層，使用脫色炭處理并過濾。加入少量 的L-抗壞血酸，濃縮溶液。通過與乙醇共沸蒸餾除去乙酸乙酯?？梢约尤腩~外的乙醇，力口 熱溶液以溶解形成的任何固體。將溶液冷卻至25°C并使用水稀釋，使ΑΒΤ-869 ·1/4乙醇化 物晶型1結(jié)晶。分離產(chǎn)物，使用水洗滌并減壓干燥，同時監(jiān)測殘留的乙酸乙酯和乙醇(通過 氣相色譜法(GC))以及水(通過卡爾費休法(KF))。92%的產(chǎn)率是典型的。實施例2ΑΒΤ-869 —水合物晶型1的制備在如實施例1所述的使用磷酸氫二鈉中和、脫色炭處理和除去乙酸乙酯后，在 25°C劇烈攪拌下使ABT-869在乙醇中的混合物逐漸與水混合。分離ABT-869 · H2O晶型1， 使用水洗滌并減壓干燥，同時監(jiān)測殘留的乙酸乙酯和乙醇(通過GC)以及水(通過KF)。干 燥的材料可以解聚(delumped)/研磨以控制粒徑。76%的產(chǎn)率是典型的。實施例3制備ABT-869 —水合物晶型1的替代方法該方法是由目前的方法通過加入共溶劑以減少結(jié)晶方法的體積進行修飾的。目前，該方法使用溶解在乙醇中的ABT-869的溶液。將該溶液緩慢加入到水中。目 前的方法需要 220ml溶劑/g ABT-869的最終體積。通過向乙醇/ABT-869溶液中添加乙酸，可以制備更濃的ABT-869溶液，將最終溶 劑體積減少至 60-80ml溶劑/g ABT-869。由于設(shè)備的限制，更濃的ABT-869溶液也可以 更好的混合，其有助于確保所需的晶體形成。將IOOg的ABT-869溶解于590g乙醇(200proof)和771g冰乙酸的混合物中。力口入575mg的抗壞血酸以避免產(chǎn)物的降解。攪拌溶液直至所有固體溶解。(如果需要，可以使 用輕微加熱(不超過30°C達30分鐘)以幫助溶解)。將溶液冷卻至25°C。將4430g水加入到裝備有回轉(zhuǎn)曲線葉輪(retreat curve impeller)的搪玻璃套 層反應器中。(可以使用額外的擋板(bailing)以幫助混合效率)。反應器裝備有加料管， 其出口位于液面以上。放置加料管以便液體自由落入水表面(并且不會滴落到反應器側(cè)面 或葉輪的軸上)。加料管的頂端在加料期間的任何時間點都不應在液面以下。反應器溫度 保持在 25 °C +/_5°C。使用隔膜泵或注射泵向反應器中緩慢加入ABT-869的溶液。通過在管線中的 (inline)過濾器添加溶液以防止未溶解的固體的加入。在不少于2小時的過程內(nèi)以恒定的 加入速率完成加料。(反應器中的攪拌是高(在250ml中> 500rpm是安全的)反應器是至 關(guān)重要的，如果攪拌太低或者加料速率太高，可能會成核形成不同的晶型。)一旦ABT-869溶液接觸到水，白色固體就會出現(xiàn)。在加料過程中，漿液變濃。在加 料期間，可以取樣以便通過X-射線檢查晶型。為了確保去過飽和(desupersaturation)，將混合物攪拌不少于1小時?？梢匀?以確保溶液中的濃度是正確的。
通過裝備有孔徑< 10 μ m的濾布(或濾紙)的罐過濾器過濾混合物。開始會出現(xiàn) 一些固體的漏出。在過濾大約1/3的樣品后，再循環(huán)溶液以回收任何通過過濾器的固體。過濾后，使用水洗滌濕濾餅(3次w/75ml)。在實驗室規(guī)模下該方法中的典型產(chǎn)率是> 94%。在50°C下干燥固體達NLT 12小時。最終水含量為< 5. Owt%。最終乙酸含量為< 0. 05wt%。通過χ-射線和DSC證 實晶形。可以使用不同的溶劑(或溶劑混合物)來制備ABT-896溶液，所述溶劑包括乙醇、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇/NMP、乙醇/乙酸、乙醇/乙酸乙酯，和 乙醇/DMF，如通過Sigma Aldrich在商業(yè)上獲得。在該方法中所用的合適溶劑為與水不分 相并且不降解ABT-869的任何溶劑。根據(jù)所用的溶劑，可能必須調(diào)解在該方法中所用水的 量。目前為了確保正確的晶型成核，該方法需要最終溶劑組合物是> 75%的水。該方法使用固體ABT-869樣品起始。如果ABT-869來自溶液，那么將溶劑轉(zhuǎn)換為 乙醇/乙酸是必要的。以下列方式進行樣品的粉末X-射線衍射(PXRD)分析。通過將樣品粉末在鋁制樣 品架上鋪成薄層，并使用載玻片輕輕展平樣品來制備樣品。在環(huán)境溫度和環(huán)境條件下使用 Inel G3000衍射儀收集衍射圖案，該衍射儀裝備有提供Cu-Kal輻射的入射束鍺單色器。在 40kV的電壓和30mA的電流下操作X-射線發(fā)生器。Inel G3000裝備有同時監(jiān)測所有衍射 數(shù)據(jù)的位置靈敏探測器。以1度間隔在跨越90度的2 θ范圍內(nèi)通過收集7秒鐘的衰減直 射光束來校正探測器。針對硅線位置參考標準(NIST640C)來檢查該校正。圖1是顯示2 θ值的N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' _(2_氟_5_甲 基苯基)脲水合物晶型1的粉末χ-射線衍射圖案。應當理解，在PXRD圖案中峰高的相對強度和/或峰位置可以變化，這將取決于例 如溫度、晶體大小的尺寸或形態(tài)大小、樣品制備、或X-射線衍射儀的分析井中的樣品高度的變量。還應當理解，當使用不同輻射源測量時，峰位置可以變化。例如，分別具有 1.54060A、0.7107A、1.7902A和1.9373A波長的 Cu-Ka ρΜο-Κα、C0-Ka ^P Fe-K α 輻射，可以提供與波長1.5478人的Cu-Ka輻射測量的峰位置不同的峰位置。在一系列峰位置前的術(shù)語“約”表示“約”在其前的組的所有峰是以美國藥典第 1843-1884頁(1995)詳述的士0. 1°的可允許變異性以角位(2 θ )報道的。當比較兩幅粉 末X-射線衍射圖案時，意欲使用士0. Γ的變異性 。實際上，如果將一幅圖案的衍射圖案峰 確定在所測峰位置士0. 1°的角位(2 θ )范圍，并且如果那些峰位置的范圍重疊，那么認為 這兩個峰具有相同的角位。例如，如果一幅圖案的峰經(jīng)測定具有位置為11.0°，為了比較目 的，可允許變異性則允許將該峰確定在10. 9° -11.1°范圍的位置。因此，例如，本文所用的短語“約6.2 °、12. 0°、12. 4°、12. 8°、13. 4°、 14.2°、15. 2°、15. 6°、16. 2° 和 19. 7 ° ” 表示約 6. 2 °、約 12. 0 °、約 12. 4 °、約 12.8°、約 13.4°、約 14.2°、約 15. 2 °、約 15.6°、約 16. 2 ° 和約 19.7°，其依次表 示 6.2° 士 0.1°、12.0° 士 0.1°、12.4° 士 0. 1 °、12.8° 士 0. 1 °、13.4° 士 0. 1 °、 14.2° 士0. 1°、15. 2° 士0. 1°、15. 6° 士0. 1°、16. 2° 士0. 1° 和 19. 7° 士0. 1°。在溫度前的術(shù)語“約”表示給定溫度士 2°C。例如，約25°C表示25°C 士 2°C或 23 0C -27 °C。使用差示掃描量熱儀(2920型，具有Thermal Advantage version 1. IA操作軟件 (ΤΑ Instruments,New Castle,DE)測量熱流。將樣品(l_4mg)稱重于鋁盤中，盤子蓋有鋁 蓋，該鋁蓋含有允許蒸氣溢出的針孔。將部分密封的盤子置于熔爐中，并以10°C /min的速 率在敞口盤中加熱。使用銦標準品進行溫度和熔化熱校準。使用分離軟件(用于Windows 2000/XP 的 Universal Analysis, version 4·2Ε，ΤΑ Instruments,New Castle,DE)進行數(shù) 據(jù)分析。熱重量分析(TGA)數(shù)據(jù)表明在70°C以下固體損失2. 9%重量。固體的重量損失對 應于差示掃描量熱儀(DSC)熱解曲線中的寬的吸熱。固體具有明顯的熔化吸熱，外推始點 為 182. I0Co前文僅用于說明本發(fā)明，而非意欲將本發(fā)明限制于所公開的實施方案。對于本領(lǐng) 域技術(shù)人員而言顯而易見的變化和改變將意欲包括在權(quán)利要求書中所定義的本發(fā)明的范 圍和本質(zhì)內(nèi)。
權(quán)利要求
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，其特征在于，當在約25℃下使用輻射測量時，粉末衍射圖案具有分別為約6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值。FPA00001102462400011.tif
2.一種制劑，其包含賦形劑和N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯 基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，其特征在于，當在約25°C下使用 1.54178人輻射測量時，粉末衍射圖案具有分別為約6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、 13.4° ,14. 2° ,15. 2° ,15. 6° ,16. 2° 和 19. 7° 的 2 θ 值。
3.一種治療哺乳動物中癌癥的方法，該方法包含與或不與一種或大于一種其他 抗癌藥物一起，向哺乳動物施用治療有效量的Ν-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯 基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，其特征在于，當在約25°C下使用 1.54178A輻射測量時，粉末衍射圖案具有分別為約6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、 13.4° ,14. 2° ,15. 2° ,15. 6° ,16. 2° 和 19. 7° 的 2 θ 值。
4.一種用于制備Ν-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基) 脲水合物晶型1的方法，該方法包含 提供包含Ν-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲和溶 劑的混合物，其中Ν-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲 完全溶解于溶劑中；和使N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶 型1存在于混合物中，當在約25°C下使用1.54178人輻射測量時，N-[4-(3-氨基-IH-吲 唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的特征在于，粉末衍射圖案 具有分別為約 6. 2°、12. 0°、12. 4°、12. 8°、13. 4°、14. 2°、15. 2°、15. 6°、16. 2° 和 19. 7° 的 2 θ 值。
5.權(quán)利要求4的方法，其進一步包含分離Ν-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯 基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1。
全文摘要
本發(fā)明公開了N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1、制備它的方式、包含它和使用它制備的制劑以及使用它治療患病患者的方法。
文檔編號A61K31/416GK101827822SQ200880111904
公開日2010年9月8日 申請日期2008年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者A·朱-宮, M·J·羅茲馬, S·V·博達維卡, T·B·博哈特 申請人:雅培制藥有限公司