專利名稱：用于動(dòng)物的快速崩解片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于獸醫(yī)和/或人類治療目的的口服制劑。更特別地，本發(fā)明提供一種在動(dòng)物/人的口腔/食道中快速崩解成適口的且容易吞咽的物質(zhì)的片劑。
背景技術(shù)：
獸醫(yī)制劑如用于牲畜和其它動(dòng)物(如寵物(companion animals)片劑、糊劑和溶劑化的/懸浮的“灌服”藥劑的口服通常是困難且費(fèi)時(shí)的，并且還可能由于拒絕而導(dǎo)致所有或部分活性成分的損失，從而導(dǎo)致治療劑量不足(這在抗生素和驅(qū)蟲藥等藥劑的情況下，可能導(dǎo)致在目標(biāo)生物中產(chǎn)生抗性)。例如，用片劑，必須強(qiáng)迫動(dòng)物吞咽，活性成分的損失通常通過動(dòng)物“吐出”放在它們口腔/食道中的所有或部分藥片而產(chǎn)生。此外，在口服獸藥制劑完全分散在吸收它們的瘤胃或胃/腸中之前，動(dòng)物嘔吐和排出口服的獸藥制劑不是不常見的。用“灌服”藥劑，通過容器、藥劑計(jì)量器中或者在瘤胃中成分的分離或“分層”可能導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確，可能遇到其它困難。此外，“灌服”制劑的成分的化學(xué)作用或降解(例如水解)可能導(dǎo)致產(chǎn)生具有潛在毒性的副產(chǎn)物。而且，用于某些單一或多個(gè)活性成分的合適的液體輔藥的固有不穩(wěn)定性或缺乏迄今為止阻礙在液體灌服制劑中的使用。用液體制劑的灌服還需要明顯的獸醫(yī)/操作者順應(yīng)性(compliance)，提供清潔、起作用的服用(“灌服”)設(shè)備、制劑準(zhǔn)備和正確的劑量比/體積選擇。
本發(fā)明提供一種新的片劑，動(dòng)物對其的排斥看來比以前的片劑更小，從而提供了所有或至少大量片劑組合物將被動(dòng)物吞咽并保持的更大可能性。所以，在動(dòng)物的更成功且準(zhǔn)確劑量給藥方面，該片劑提供了優(yōu)點(diǎn)并且避免了溶劑化/懸浮的制劑的上述穩(wěn)定性和順應(yīng)性問題。
發(fā)明概述因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種用于對動(dòng)物或人患者口服至少一種藥劑的片劑，所述片劑包含分布在基質(zhì)內(nèi)的所述至少一種藥劑，所述基質(zhì)包括天然纖維狀纖維素物質(zhì)的顆粒，并且特征在于該片劑當(dāng)放在室溫下的靜水中時(shí)在約15秒或更短的時(shí)間內(nèi)崩解。
在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供一種給動(dòng)物或人患者口服至少一種藥劑的方法，所述方法包含把根據(jù)第一個(gè)方面的片劑給藥到所述動(dòng)物或人患者的口腔或食道中。發(fā)明詳述如上所述，根據(jù)本發(fā)明的片劑特征在于，當(dāng)其放在室溫(即約22℃)的靜水中時(shí)，在約15秒或更短的時(shí)間內(nèi)，更優(yōu)選在約10秒或更短的時(shí)間內(nèi)，最優(yōu)選約5秒或更短時(shí)間內(nèi)崩解。這樣的崩解時(shí)間可以通過把片劑放在裝有足以覆蓋片劑的水的容器中用肉眼容易地測定。當(dāng)片劑迅速溶脹時(shí)，觀察到崩解的開始。當(dāng)沒有對肉眼明顯的進(jìn)一步片劑溶脹時(shí)，片劑被認(rèn)為完全崩解。在一些情況下，崩解后的片劑在容器底部呈現(xiàn)為一“堆”物質(zhì)。在另一些情況下，崩解后的片劑將保持與原始片劑形狀相關(guān)的某種形狀(例如，圓片形片劑可能溶脹并崩解成棒或“香腸”形狀，該片劑可能在縱向上溶脹高達(dá)5-10倍或更多)，但是，水的輕微攪動(dòng)(例如，輕輕打旋)將表明，崩解后的片劑是非常不穩(wěn)定的，因此，溶脹成與其原始形狀相關(guān)形狀的片劑也被認(rèn)為是完全崩解的。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選片劑在放入動(dòng)物的口腔/食道后迅速(例如在小于5秒內(nèi)，但是優(yōu)選在小于3秒內(nèi)且更優(yōu)選在小于2秒內(nèi))崩解成適口的且容易吞咽的物質(zhì)。雖然不希望受理論限制，但是可以認(rèn)為崩解后物質(zhì)的纖維狀纖維素物質(zhì)的微粒性質(zhì)在口腔/食道中有一種“感覺”，這種感覺更類似于正常食物或消化物的感覺，而不是由固體片劑提供的有些“外來的”感覺，所以，更有助于吞咽。由于片劑放在口腔/食道中后，如此迅速地形成崩解后物質(zhì)，可以在很大程度上避免動(dòng)物如綿羊“吐出”片劑或其成分。
本發(fā)明的片劑主要準(zhǔn)備用于獸醫(yī)用途(特別用于牲畜和寵物用途)，但是預(yù)計(jì)也適用于人的用途。通過引入合適的調(diào)味劑和/或顏色，和/或改變片劑在口腔中的“感覺”的試劑，根據(jù)本發(fā)明的片劑可以容易地制備，用于孩子和稍老的成人，他們在吞咽傳統(tǒng)的片劑、囊片或膠囊形式的藥物通常存在困難。
所述至少一種試劑可以選自生物活性劑或基本惰性的試劑如染料(例如若丹明B)。
生物活性劑可以選自具有獸醫(yī)或人類治療意義的藥劑，如抗生素、驅(qū)蟲藥、抗病毒劑、抗原(即用于預(yù)防接種目的的)、維生素和激素(例如類固醇和生長激素)。特別優(yōu)選的是驅(qū)蟲劑(例如大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲劑)，用于治療寄生蟲感染，特別是在綿羊中。用于本發(fā)明的片劑中合適的瘤胃防護(hù)型驅(qū)蟲藥已經(jīng)描述在國際專利公開WO 94/27598中，其全部內(nèi)容被認(rèn)為引入本文作為參考。本發(fā)明使得這樣的瘤胃防護(hù)型驅(qū)蟲藥(和其它瘤胃防護(hù)型生物活性劑)的使用在商業(yè)上可行，因?yàn)榘@樣的瘤胃防護(hù)型驅(qū)蟲藥的灌服制劑以前已經(jīng)證明是不穩(wěn)定的。
所述至少一種藥劑可以占片劑的0.01-50重量％。優(yōu)選地，所述至少一種藥劑占5-45重量％，更優(yōu)選占片劑的35-45重量％。
天然的纖維狀纖維素物質(zhì)可以是任何天然的、無毒纖維素植物物質(zhì)或含有這樣的植物物質(zhì)的混合物。這樣的植物物質(zhì)一般是嵌入在無定形半纖維素和木質(zhì)素的基質(zhì)中的晶體纖維素的纖維形式，盡管還可以存在其它化合物。按干重計(jì)，纖維素和半纖維素通常占基質(zhì)的40-70重量％，木質(zhì)素占基質(zhì)的5-25重量％。同樣，雖然不希望受理論限制，但是可以認(rèn)為，植物物質(zhì)的纖維狀性質(zhì)通過提供孔隙和水/唾液進(jìn)入的毛細(xì)管，促進(jìn)根據(jù)本發(fā)明的片劑的迅速崩解。而且，可以認(rèn)為，其它天然成分如木質(zhì)素的存在有助于通過僅使用低壓力的方法生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的片劑。但是，應(yīng)該理解，適用于根據(jù)本發(fā)明的片劑的植物物質(zhì)可以處理以除去木質(zhì)素，例如通過在造紙工業(yè)中常用的方法。
合適的天然纖維狀纖維素物質(zhì)包括木、藤莖(尤其是甘蔗)、種子(尤其是谷類種子如小麥、燕麥和大麥)、豆類、草(尤其是苜蓿)和它們的混合物。為了提供上述的食物類“感覺”，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，要求天然纖維狀纖維素物質(zhì)是顆粒形式的(但是優(yōu)選不是細(xì)粉形式的)，更優(yōu)選的是較粗顆粒形式的，其中，所述顆粒的平均尺寸為0.5-2毫米(即它們保持在10-14目篩上，但是容易通過更大的篩網(wǎng))。目前，最優(yōu)選的天然纖維狀纖維素物質(zhì)是兩種木材顆粒(例如通過1.7毫米篩網(wǎng)的梅蘭蒂木(meranti)和松木刨花)的混合物，但是，顆粒狀松針和研磨的綿羊飼料堅(jiān)果也是合適的。燕麥、干苜蓿的1毫米顆粒或其混合物也是合適的，并且在供給和片劑生產(chǎn)的質(zhì)量控制提高方面可以提供一些優(yōu)點(diǎn)。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明的片劑可以用涉及低壓力的方法生產(chǎn)。優(yōu)選地，這些片劑使用標(biāo)準(zhǔn)壓片機(jī)和為了獲得“軟”片形式所施加的壓力生產(chǎn)，所述“軟”片形式具有足夠物理堅(jiān)固性以保持包裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)男螤詈驼w性。用低壓力生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的片劑的能力提供了一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，即其可以生產(chǎn)含有一些生物活性劑的片劑，該片劑在受到高壓片劑生產(chǎn)方法典型的壓力或剪切力時(shí)，表現(xiàn)出受損害的吸收和生物利用率(例如微生物和糖衣或微膠囊化物質(zhì))。
根據(jù)本發(fā)明的片劑可以以任何常見片劑形狀生產(chǎn)，例如圓盤形或園片形，球體、卵形和囊片形。本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，直徑約7-15毫米且厚度為2.5-7毫米的圓盤形或園片形片劑(重量范圍約10-800毫克)對于快速崩解是特別合適的。但是，最優(yōu)選的是直徑約8毫米且厚度約3毫米的圓盤形片劑(重量約150毫克)。
根據(jù)本發(fā)明的片劑可以容易地用手給藥到動(dòng)物或人患者的口腔/食道中。但是，它們也可以用更自動(dòng)化的過程給藥。例如，根據(jù)本發(fā)明的片劑可以在起泡或發(fā)泡包裝型包裝的長帶中方便地提供(即每個(gè)泡一個(gè)或多個(gè)片劑)，以便使含有大量片劑(例如50-250片或更多)的帶可以滾進(jìn)藥筒或藥盒，該藥筒或藥盒可以裝在劑量投藥器中。這樣的投藥器優(yōu)選包含棘輪或類似的機(jī)構(gòu)以便向發(fā)藥機(jī)構(gòu)連續(xù)送入所述帶，該發(fā)藥機(jī)構(gòu)把片劑從其各自的氣泡中沖壓出來，送到容易放入動(dòng)物口腔/食道中的送藥管中。類似地，根據(jù)本發(fā)明的片劑可以方便地用基本為管狀的容器提供，其中，片劑以“堆疊”形式排列并通過劑量投藥器送藥，或者為該容器提供一個(gè)活塞。
因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明的提供了含有許多根據(jù)本發(fā)明的片劑的包裝，其中，所述包裝是帶形式的，并且沿著帶的長度包含許多儲(chǔ)囊(receptacle)，每個(gè)儲(chǔ)囊中含有一個(gè)或多個(gè)所述片劑。
優(yōu)選地，采用該帶式包裝，使得用人的手指/拇指或簡單的沖壓機(jī)構(gòu)施加到一個(gè)儲(chǔ)囊上的壓力可以使所含的片劑從該儲(chǔ)囊中排出。優(yōu)選地，當(dāng)所述片劑從包裝中排出時(shí)基本保持完整無缺。
優(yōu)選地，由限定儲(chǔ)囊或“氣泡”的箔帶和耐用但可變形塑料(例如玻璃紙、聚碳酸酯或聚丙酸酯)的層合物形成該包裝。所述儲(chǔ)囊沿著包裝袋長度基本等距排列。優(yōu)選地，所述儲(chǔ)囊是不透水的。
在仍然另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種含有許多根據(jù)本發(fā)明的片劑的包裝，其中，所述包裝是基本管狀容器形式的，其限定了包含所述片劑的內(nèi)腔。
基本管狀容器的包裝可以在所述容器的末端包括一個(gè)活塞，在近端，可以使所述容器適應(yīng)活塞向著近端移動(dòng)，使得可以進(jìn)行來自所述容器的一個(gè)或多個(gè)片劑的可控送藥。
還可以使基本管狀容器的包裝適合于連接一個(gè)劑量給藥器，使得可以可控地把一個(gè)或多個(gè)片劑送入劑量給藥器的后膛中用于送藥。通過重力或者通過為基本管狀容器的包裝提供投藥器膛中典型的彈簧機(jī)構(gòu)，可以使片劑送入劑量投藥器的后膛。
在仍然另一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含劑量投藥器和根據(jù)本發(fā)明的片劑的包裝的套件，其中，所述劑量投藥器和包裝配合進(jìn)行所述片劑的送藥。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供根據(jù)本發(fā)明的片劑，其包含(i)5-45重量％的生物活性劑，(ii)30-95重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質(zhì)，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑。
更優(yōu)選地，該片劑包含30-45重量％的至少一種生物活性劑，45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質(zhì)，和5-10重量％的至少一種粘合劑。但是，諸如激素和抗原等生物活性劑可以按小到0.01-1重量％的量使用。
粘合劑可以選自在生產(chǎn)獸醫(yī)用和/或人治療目的的片劑生產(chǎn)中常用的任何粘合劑(例如乳糖、糖粉、合成纖維素、聚環(huán)氧乙烷等)。本申請人特別優(yōu)選的是乳糖和F160(一種合成蔗糖酯；Croda)。
根據(jù)本發(fā)明的片劑還可以包含其它輔藥如崩解劑物質(zhì)(例如膠凝物質(zhì)如Aquasorb(ICI)和Separan AP30(Dow Chemicals))、潤濕劑(例如約2-5重量％的月桂基硫酸鈉)和增效劑/填料。它們還可以包含調(diào)味劑和/或染料，和/或改變片劑的粘度、粒度、或“感覺”的試劑。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供根據(jù)本發(fā)明的片劑，其包含(i)30-45重量％的驅(qū)蟲劑，
(ii)45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質(zhì)，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑。
在仍然進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供根據(jù)本發(fā)明的片劑，其包含(i)30-45重量％的染料，(ii)45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質(zhì)，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑。
根據(jù)本發(fā)明的片劑可以用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法生產(chǎn)。對于高速生產(chǎn)方法，如其中把大量干燥片劑成分振動(dòng)到壓片模腔中的方法，為了避免所述至少一種藥劑在片劑料批中的不均勻分布(例如可能由于“重”藥劑顆粒從天然纖維狀纖維素物質(zhì)中的沉降)，在壓片前把所述至少一種藥劑噴灑在所有或部分天然纖維狀纖維素物質(zhì)的顆粒上可能是優(yōu)選的。例如，通過形成所述至少一種藥劑的溶液或懸浮液并用合適的噴灑設(shè)備(例如流化床噴霧干燥器)把該溶液或懸浮液噴灑在所有或部分(例如10％)天然纖維狀纖維素物質(zhì)的顆粒上，可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明的片劑可以包含染料如若丹明B。這樣的片劑可以用于評價(jià)長毛動(dòng)物中的毛生長，另外可以用于監(jiān)測牲畜的飼養(yǎng)。
因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種測定長毛動(dòng)物中的毛生長的方法，所述方法包括(i)給所述動(dòng)物服用根據(jù)本發(fā)明的第一種片劑，該第一種片劑含有毛纖維染色的染料作為所述至少一種藥劑，使得隨后可以在所述動(dòng)物的毛纖維中檢測出第一個(gè)染料帶，(ii)在預(yù)定周期后，給所述動(dòng)物服用根據(jù)本發(fā)明的第二種片劑，該片劑含有一種毛纖維染色的染料作為所述至少一種藥劑，使得隨后在所述動(dòng)物的毛纖維中檢測出第二個(gè)染料帶，并且其中所述第二種片劑的染料可以與第一種片劑的所述染料相同或不同，和(iii)然后從所述動(dòng)物獲得毛纖維樣品，并測定在所述毛纖維樣品中的所述第一和第二個(gè)染料帶之間的距離。
在所述毛纖維樣品中的第一個(gè)和第二個(gè)染料帶之間的距離表明，在第一和第二種片劑的給藥期間的毛生長。所述預(yù)定周期通常為7-42天，但是在毛纖維中產(chǎn)生明顯不同的染料帶的任何周期可能是合適的。優(yōu)選地，所述預(yù)定周期約為28天?？梢栽诘诙N片劑給藥后約7-21天內(nèi)從所述動(dòng)物獲得毛纖維樣品，盡管更短或更長的周期也可能是合適的。根據(jù)所用的特定染料，所述一個(gè)或兩個(gè)帶可能需要使用紫外光源顯現(xiàn)。
在一種供選擇的方案中，所述長毛動(dòng)物可能僅服用根據(jù)本發(fā)明的第一種片劑，其包含毛纖維染色染料作為所述至少一種試劑，并且通過測定在該動(dòng)物的毛纖維中所產(chǎn)生的帶的寬度可以評估毛的生長。即帶的寬度對應(yīng)于動(dòng)物從其服藥后的循環(huán)中清除染料所花費(fèi)的時(shí)間，所以將表明在該時(shí)間內(nèi)毛的生長。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種監(jiān)測牲畜動(dòng)物飼養(yǎng)的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物提供包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的片劑的飼料，所述片劑包含一種染料作為所述至少一種藥劑，在用所提供的飼料飼養(yǎng)所述動(dòng)物通常預(yù)期的周期后，確定來自所述動(dòng)物的合適樣品中所述染料是否存在。
這樣的方法可以監(jiān)測由飼料倉等中提供的飼料飼養(yǎng)牲畜動(dòng)物。該飼料可以容易地與一定量的根據(jù)本發(fā)明的含染料片劑摻合，從而使飼養(yǎng)的動(dòng)物可能消耗一個(gè)或多個(gè)所述片劑。合適的樣品優(yōu)選選自尿和/或糞。
在該說明書中，除非上下文另外要求，用詞“包含”或其變化形式如“comprises”或“comprising”應(yīng)該理解為是指整體或分步引入所述元素，或整體或分步引入元素組，但是不排除整體或分步引入其它任何元素或元素組。
在本說明書中已經(jīng)包含的文獻(xiàn)、作用、物質(zhì)、裝置、文章等的任何討論僅用于提供本發(fā)明的上下文的目的。不應(yīng)該因?yàn)槠湓诒旧暾埖拿總€(gè)權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日期之前在澳大利亞存在而認(rèn)為任何或所有這些內(nèi)容形成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分或者在與本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域中的公知知識。
為了更清楚理解本發(fā)明，以下實(shí)施例中將描述優(yōu)選的形式。
附圖簡述

圖1提供一個(gè)表示在服用按根據(jù)本發(fā)明的片劑或者按口腔灌服(即IVOMEC)配制的0.2mg/kg伊維菌素后100小時(shí)期間綿羊中伊維菌素的系統(tǒng)濃度的圖。
實(shí)施例1包含瘤胃防護(hù)型阿維菌素(abamectin)的片劑材料和方法因?yàn)樵撆浞接兄诤邪⒕S菌素(ABA)作為治療成分的瘤胃防護(hù)型基質(zhì)的服用，所以，使用該物質(zhì)在片劑配方中作為候選活性劑。瘤胃防護(hù)型藥物基質(zhì)的制備設(shè)計(jì)口服生物活性劑的瘤胃防護(hù)以防止在瘤胃中與微粒消化物結(jié)合，但是當(dāng)其通過綿羊的皺胃和小腸時(shí)提供降解和生物利用性。這樣的“載體”技術(shù)已經(jīng)由本申請人開發(fā)，并且描述在國際專利公開WO94/27598中。
為了制備用于壓片的瘤胃防護(hù)型ABA，把純ABA按1份ABA比1份油的w/w比均勻分散在植物油(葵花油或豆油)中。然后用在蒸餾水中調(diào)節(jié)到pH為10的16.5％w/v酪蛋白溶液把ABA-油混合物乳化。ABA油酪蛋白的w/w為1∶1∶1，并且微粒產(chǎn)物因此具有33％的ABA含量。然后使用標(biāo)準(zhǔn)冷凍干燥或流化床干燥過程把該乳液干燥，然后把干燥基質(zhì)在小型研磨機(jī)中粉碎成直徑為0.5-1.0毫米的顆粒。
通過交聯(lián)或者通過與甲醛接觸使微粒的蛋白質(zhì)表面變性為ABA制劑制備三種油脂和蛋白質(zhì)“防護(hù)”量[低10-15％]，中[40-45％]和高[75-80％]。把這些細(xì)顆粒放在密封腔中并對甲醛(36％)蒸汽暴露10天，防護(hù)程度(中或高)取決于所用甲醛的濃度。作為甲醛防護(hù)效果的對比，一種ABA基質(zhì)樣品不與甲醛接觸。作為一種供選擇的過程，通過在油-蛋白質(zhì)乳化階段添加適量的甲醛以形成凝膠狀基質(zhì)，可以制備高含量防護(hù)基質(zhì)。該物質(zhì)然后如上所述干燥并粉碎。瘤胃防護(hù)程度的體外測定把供體綿羊用手術(shù)在瘤網(wǎng)胃中裝上插管，并且每日定量喂入750g等份的苜蓿鍘碎小麥干草。隨意提供水。新鮮地獲得瘤胃消化物并通過離心(12000xg，20分鐘)把流體與顆粒物質(zhì)分離。向10ml瘤胃液體中加入一式三份的100毫克在試驗(yàn)下的基質(zhì)樣品，并在黑暗中培養(yǎng)，在38℃輕輕混合24小時(shí)。然后，由油脂成分的氫化程度和蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)水解程度確定基質(zhì)降解的程度。
對于油脂防護(hù)，提取了0-24小時(shí)培養(yǎng)的油脂并用GLC定量。比值0小時(shí)/24小時(shí)表示為百分比。
為了確定蛋白質(zhì)防護(hù)的含量，把所培養(yǎng)的基質(zhì)蒸汽蒸餾，并通過滴定測定存在的氨量。通過與蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)和“空白”瘤胃液比較來確定蛋白質(zhì)防護(hù)含量，表示為百分比。
油脂和蛋白質(zhì)防護(hù)含量表示為低(10-15％)，中(40-45％)和高(75-90％)。壓片機(jī)和片劑制造使用帶有手動(dòng)螺紋推動(dòng)加壓柱塞的單一7毫米直徑腔體壓力機(jī)(在CSIRO Armidale，NSW車間構(gòu)造)，和電動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)的Manesty F3壓片機(jī)之一生產(chǎn)片劑，其中，Manesty F3壓片機(jī)已經(jīng)改裝，可以在需要時(shí)緩慢地手工裝模并且可以進(jìn)行一次壓制。腔體和沖頭可以更換，以便能夠生產(chǎn)直徑最高約20毫米的片劑，下沖頭定位規(guī)定腔體深度(因此規(guī)定了所生產(chǎn)片劑的重量和厚度)，上沖頭定位規(guī)定了施加到片劑上的壓力。
每個(gè)配方所需的成分分別稱重并在充氣塑料袋中輕輕振動(dòng)混合。壓片機(jī)的腔體然后用手(即使用刮鏟填充到模具頂部)或用清掃模具頂部的填料管頭自動(dòng)地充填該混合物。然后施加低壓力，以獲得片劑劑形。片劑穩(wěn)定性和崩解片劑穩(wěn)定性通常用“硬度”來描述。由于根據(jù)本發(fā)明的片劑的柔軟性，穩(wěn)定性的傳統(tǒng)測定是不合適的。因此，采用簡單的“下落試驗(yàn)”，其涉及使片劑從1.5米的高度下落到硬表面上，使得片劑邊緣落在硬表面上。具有大于約3％損失的片劑破碎被認(rèn)為是失敗的。由于在釋放壓力后，被壓混合物隨時(shí)間而產(chǎn)生一些變化的已知趨勢，在儲(chǔ)存較長時(shí)間后重復(fù)下落試驗(yàn)。
使用動(dòng)物口服后崩解的簡單模型，其涉及當(dāng)放入沒有任何擾動(dòng)或攪動(dòng)的室溫水的容器中時(shí)測定片劑顯著溶脹并變得擴(kuò)散或崩解所需時(shí)間。用檸檬酸鹽/碳酸氫鹽制劑的初始研究表明，“fizzer”(CO2產(chǎn)生)技術(shù)是不合適的，因?yàn)槠浔澜鈺r(shí)間長(數(shù)分鐘)。使用細(xì)木屑或刨花的軟壓制的探索性配方產(chǎn)生希望的崩解時(shí)間，表明植物物質(zhì)是合適的片劑基質(zhì)。瘤胃防護(hù)型ABA制劑的體內(nèi)評價(jià)通過確定在血流和皺胃液體中的活性劑藥物代謝動(dòng)力學(xué)分布，在綿羊中研究包含ABA作為生物活性劑的片劑的行為。以瘤胃防護(hù)型基質(zhì)的“自由”粉末形式和商品ABA制劑Virbamec(Virbac AnimalHealth，Australia)形式服用ABA。測定主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax(最大濃度)、Tmax(Cmax的時(shí)間)和AUC(在濃度曲線下的面積)并在不同處理之間比較。具體地，把17只9月大的健康的Border Leicester閹公羊(并且已經(jīng)用0.2毫克伊維菌素(IVM)/kg(Ivomec，Australia)處理，以除去任何寄生蟲)在皺胃的幽門區(qū)域用手術(shù)裝上持久的取樣管，并且限制在空調(diào)房間中的各個(gè)新陳代謝籠中。在從手術(shù)中恢復(fù)后，使它們習(xí)慣于每天定量600克等份的苜蓿小麥干草，并隨意供水。
試驗(yàn)1(瘤胃防護(hù)型制劑與商品制劑)把8只動(dòng)物隨機(jī)分成4個(gè)小組，每組2只動(dòng)物，并具有類似的體重分布。這4個(gè)小組以0.2mg/kg的劑量比口服商品制劑Virbamec(Virbac Animal Health)或具有低、中或高含量防護(hù)(見以下的“瘤胃防護(hù)性驅(qū)蟲藥的制備”)的瘤胃防護(hù)型ABA基質(zhì)制劑的ABA。Virbamec通過瘤胃內(nèi)注入給藥，而瘤胃防護(hù)型制劑配藥到明膠膠囊中并使用投丸器口服給藥。
試驗(yàn)2(“自由”與壓片的瘤胃防護(hù)型制劑)其余9只綿羊分成3組，每組3只動(dòng)物，具有類似的體重分布，并以0.2mg/kg的劑量比口服給藥ABA，其形式為商品制劑Virbamec或者“自由”基質(zhì)形式或已經(jīng)用纖維素(木材刨花)壓制成根據(jù)本發(fā)明的軟片劑的瘤胃防護(hù)型基質(zhì)形式的具有中-高含量防護(hù)的瘤胃防護(hù)型ABA基質(zhì)制劑。Virbamec通過瘤胃內(nèi)注入給藥，而防護(hù)劑型配藥到明膠膠囊中并使用投丸器口服給藥。
在劑量給藥后1、2、4、6、9、12、16、24、30、36、48、56、72、80、96、120、144、192和240小時(shí)，通過頸靜脈穿刺到肝素化的真空管(“Vacutainer”管，Becton Dickinson，Austrlia)中從所述綿羊中取樣血液，并直接從取樣插管收集皺胃消化物。分別通過200轉(zhuǎn)/分和20000轉(zhuǎn)/分離心20分鐘，從血液和皺胃消化物中分離血漿和皺胃液。這兩種分析基質(zhì)在-11℃儲(chǔ)存，用于隨后的分析。ABA濃度的測定在按照從Nowakowski，M.A.，Lynch，M.J.，Smith，D.G.，Logna，N.B.，Mouzin，D.E.，Liukaszewitz，J.，Ryan，N.I.，Hunter，R.P.& Jones，R.M.(1995)，Pharmacokinetics and bioequivalence ofParenterally administered doramectin in cattle.Journal ofVeterinary Pharmacology and Therapeutics，18190-298所述的方法改進(jìn)的方法預(yù)提取和衍生以后，在血漿和皺胃液中測定ABA和內(nèi)標(biāo)物IVM。衍生的樣品通過反相HPLC分析，使用Waters(WatersAssociates，USA)4微米Nova-Pak 3.9×150毫米分析鋼柱，使用Waters Model 510溶劑泵以1.2毫升/分鐘的流量用50∶30∶20(體積/體積)的乙腈∶四氫呋喃∶水的移動(dòng)相isocratically洗提。使用Waters Model 470掃描熒光檢測器在360納米波長激發(fā)和發(fā)射波長470納米后檢測ABA和IVM的熒光衍生物。Waters“Millennium-32”數(shù)據(jù)處理軟件用于所有的儀器控制、數(shù)據(jù)記錄、峰積分和樣品定量。在所研究的濃度范圍內(nèi)ABA或IVM評價(jià)的平均精確度為103.9(7.8％，％CV在最低標(biāo)物[19.9(在3.125ng/ml標(biāo)物時(shí)為5.0％)時(shí)最高，但是＜5.0％，分析精度在到50ng/ml的其余標(biāo)物范圍內(nèi)＜4％。定量的界限為0.25ng/ml。結(jié)果與討論片劑穩(wěn)定性和崩解片劑穩(wěn)定性和崩解試驗(yàn)提供在表1中。對于下落試驗(yàn)結(jié)果，“P”表示通過，“F”表示失??；在生產(chǎn)(壓制)時(shí)，選擇沖頭設(shè)定，以保證與在制造后的最初幾分鐘內(nèi)通過下落試驗(yàn)相當(dāng)?shù)淖钚毫ΑＣ芏仁侵竼挝惑w積的質(zhì)量(gm/cc)。在與對每種制劑的機(jī)器制造設(shè)定一致的生產(chǎn)后，所有的片劑立即通過下落試驗(yàn)。包含粘合劑如乳糖和F160的片劑一般還通過生產(chǎn)后20小時(shí)后和3星期(僅對F160)后的下落試驗(yàn)?？梢哉J(rèn)為，在生產(chǎn)后某些片劑的硬度變小不一定排除它們的商業(yè)用途，特別是如果把它們包裝在如上所述的氣泡型包裝中。
崩解試驗(yàn)是在放入動(dòng)物口腔/食道中時(shí)片劑崩解行為的簡單模型。但是，可以認(rèn)為在體內(nèi)應(yīng)用中，由于動(dòng)物舌頭和口腔的摩擦和運(yùn)動(dòng)以及較高溫度的作用將導(dǎo)致比使用該試驗(yàn)所記錄的明顯更快的崩解。因此可以認(rèn)為，獲得水試驗(yàn)為15秒或更短的崩解時(shí)間的片劑在動(dòng)物嘴中將足夠快地崩解，因此減小了動(dòng)物吐出所服用的片劑的可能性。實(shí)際上，可以認(rèn)為，達(dá)到水試驗(yàn)為5秒或更短的崩解時(shí)間的片劑在動(dòng)物嘴中可能在約2-3秒或更短時(shí)間內(nèi)崩解，從而基本不給動(dòng)物在片劑崩解成適口的且容易吞咽的物質(zhì)之前吐出片劑的機(jī)會(huì)。使用由木屑或刨花制備的片劑用綿羊進(jìn)行的目測試驗(yàn)已經(jīng)表明正是這樣的情況。
在表1中詳細(xì)列出的許多片劑在水試驗(yàn)中表現(xiàn)出20-100秒的崩解時(shí)間，這可能太長而不能避免在給動(dòng)物服藥時(shí)片劑被吐出。但是，包含生物活性劑(“藥物”)和木屑/刨花或單獨(dú)的1毫米燕麥(即沒有摻入粘合物質(zhì)或膠凝劑)的片劑呈現(xiàn)15秒或更短的合適崩解時(shí)間。這些木屑/刨花制劑的進(jìn)一步研究表明，當(dāng)在正常大氣條件(即濕度和溫度)下儲(chǔ)存時(shí)，在制造后至少6個(gè)月，它們保持其通過“下落試驗(yàn)”的物理特性。這些片劑還保持其要求的15秒或更短時(shí)間的崩解速度，并且清楚觀察到，任何外力的應(yīng)用(即攪動(dòng))明顯加速崩解。
表1
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
*p-ABA(防護(hù)型ABA)未說明ABZ＝丙硫咪唑FBZ＝苯硫噠唑瘤胃防護(hù)型ABA制劑的體內(nèi)評價(jià)試驗(yàn)1在血漿和皺胃液中ABA的分布分別表示在表2和3中。與傳統(tǒng)ABA的給藥相比，防護(hù)型制劑在血漿和皺胃液中都顯示出更高的ABA的Cmax和AUC。在血漿中，在三個(gè)含量的防護(hù)之間沒有差別，而在皺胃液中，“低”含量似乎表現(xiàn)出更高的平均Cmax，但是這大部分歸因于一個(gè)高值。由這些結(jié)果，然后把“中”含量防護(hù)用于隨后的壓片和效果研究。
試驗(yàn)2在血漿和皺胃液中ABA的分布也分別表示在表2和3中。與傳統(tǒng)ABA的給藥相比，自由基質(zhì)形式或用木屑或刨花制備的“軟”纖維素片劑形式的防護(hù)型制劑在血漿和皺胃液中都顯示出更高的ABA的Cmax和AUC。在血漿和皺胃液中，與自由基質(zhì)相比，片劑提供更高的ABA的Cmax和AUC。
表2按照商品制劑的傳統(tǒng)(瘤胃內(nèi))給藥和自由形式或如上所述壓片形式的防護(hù)型(目標(biāo)的)基質(zhì)形式口服給藥后，在血漿中的阿維菌素的動(dòng)力學(xué)行為。按0.2mg/kg給藥的阿維菌素。
表3按照商品制劑的傳統(tǒng)(瘤胃內(nèi))給藥和自由形式或如上所述壓片形式的防護(hù)型(目標(biāo)的)基質(zhì)形式口服給藥后，在皺胃液中的阿維菌素的動(dòng)力學(xué)行為。按0.2mg/kg給藥的阿維菌素。
實(shí)施例2包含伊維菌素的片劑材料和方法把40只綿羊(28-32kg體重)保持在牧場上。水可以自由獲得。把它們稱重并隨機(jī)分成兩組，每組20只綿羊，使得每一組含有具有類似體重范圍的成員。每只綿羊按設(shè)定為60kg動(dòng)物的普通劑量口服伊維菌素。即，按照商品推薦的0.2mg/kg劑量比，每只綿羊接受12mg伊維菌素。
通過在充氣塑料袋中輕輕搖動(dòng)來混合稱重的組分并且隨后在壓片機(jī)中用低壓力壓片，來制備包含12mg伊維菌素和梅蘭蒂木/松木(85％∶15％)顆粒的根據(jù)本發(fā)明的片劑。所形成片劑的總重量為150mg。
第1組以片劑形式服用伊維菌素。
第2組以商品口服灌服劑“IVOMEC”(Merial，Australia)服用伊維菌素。
在處理后24、48、70、96小時(shí)，從所有的綿羊中取出血液樣品。然后確定血液中伊維菌素的濃度。目的是確保在每次放血時(shí)，在這兩個(gè)處理組中的藥物濃度是相同的。即所述片劑提供與灌服制劑類似的伊維菌素在血液中的行為。每組20只綿羊用來獲得適當(dāng)范圍的響應(yīng)。
還在3、6、10、12、28、44和52小時(shí)對每組的三只動(dòng)物放血，并測定伊維菌素的濃度，查看在兩組中的伊維菌素分布是否類似。
結(jié)果與討論表4表示對于兩種處理的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，伊維菌素的平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差濃度(ng/ml)。從這里可以看出，與IVOMEC灌服相比，在片劑組中的伊維菌素濃度看來更大，但是這在統(tǒng)計(jì)上不是明顯的。然而，片劑如果不是比商品灌服更好，也是與商品灌服一樣好。
表4
圖1表示在用片劑和灌服制劑給藥后的伊維菌素濃度的分布。雖然在統(tǒng)計(jì)上明顯不同(每組僅分析3只動(dòng)物)，片劑似乎比IVOMEC具有更好的響應(yīng)。從以前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，來自可溶性灌服的伊維菌素與瘤胃中的顆粒消化物強(qiáng)結(jié)合，這減小其吸收利用度。生物利用率僅為約30％。用片劑時(shí)，伊維菌素以固體形式存在，這可能減小與顆粒消化物的結(jié)合程度，使得更多的藥物可用于吸收。因此，與IV0MEC灌服相比，在伊維菌素以片劑形式給藥后，在血流中似乎存在更迅速且更大程度的伊維菌素的顯現(xiàn)。然后，從更高的最大濃度，按照傳統(tǒng)的“一級”過程排出伊維菌素。同時(shí)，似乎在任何給定濃度(比如說6ng/ml)，血液中存在伊維菌素的時(shí)間比用灌服更長。因?yàn)檫@些藥物的效果主要取決于接觸時(shí)間，所以片劑可以提供更好的效果。實(shí)施例3包含若丹明的片劑通過在每年剪羊毛時(shí)的收獲量可以測定總的羊毛生長，但是經(jīng)常需要在較短的時(shí)間內(nèi)測定生長并且不需要完全收割。長時(shí)間以來，染料條帶已經(jīng)被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)這一目的的一種方法。
放在皮膚表面上的液體型(但是非水溶性的)染料將會(huì)標(biāo)記附近的纖維，并且隨著纖維延長而“長出”。假定仔細(xì)放置染料并且不使其擴(kuò)散，在以后任何隨后的涂敷將會(huì)再沿著所述纖維產(chǎn)生另一種不連續(xù)的帶。在這些帶之間的距離的測定可以進(jìn)行生長速度的估計(jì)。雖然染料條帶法看來簡單，但是其并不適合于牧場上的應(yīng)用，因?yàn)樗鼘?shí)際需要大量專門知識，以避免帶的擴(kuò)散，這是費(fèi)時(shí)的，并且可能導(dǎo)致羊毛的(顏色)污染。
已經(jīng)提出用紫外線熒光染料作為替換。而且，可以從胃腸道迅速吸收然后引入到纖維中的染料將提供較簡單可靠的方法。已經(jīng)證明若丹明B是口服灌服的合適候選物質(zhì)，但是，在溶液中是高強(qiáng)度的紅色，其污染任何東西，包括操作者、羊嘴以及其非故意接觸的任何東西。其從腸中吸收并輸送到皮膚的過程僅產(chǎn)生紫外線熒光帶，并且沒有皮膚或纖維的紅色染色。
以根據(jù)本發(fā)明的片劑形式提供的若丹明B為口服灌服提供了一種方便的替換。材料和方法使用85重量％梅蘭蒂木/15重量％松木的基質(zhì)混合物來生產(chǎn)含有40重量％若丹明B(Manesty)的片劑。平均片劑重量為131.4毫克，每一片含有49.8毫克染料。(目標(biāo)為50毫克)使用含有若丹明B的水溶液混合物或片劑，按著約28天的間隔把1O只綿羊各處理3次。一些動(dòng)物僅接受口服灌服，其它的按各個(gè)時(shí)間間隔接受不同的處理(見表5)。
在最后一次處理后14天，從每只動(dòng)物收割纖維原料，使用熒光顯微鏡考查來自每種纖維原料的30根纖維中帶的存在?？梢垣@得的放大提供每個(gè)帶的清楚測量，但是它不能在顯微鏡的單一視場內(nèi)測定帶間間隔。
計(jì)算在纖維原料上的每個(gè)帶的平均值，然后這些值用來計(jì)算與兩次處理相關(guān)的各個(gè)帶的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。結(jié)果與討論所有的片劑都通過“下落試驗(yàn)”，并且在室溫水中具有約5秒的崩解時(shí)間。
對于灌服和片劑，在清潔的羊毛纖維上的帶都是可見的(在紫外光照射下)?？梢郧懈钸@些纖維原料，以測定在兩種給藥形式的帶之間的羊毛生長。當(dāng)在顯微鏡下觀察時(shí)，在各個(gè)纖維上的所有的帶都是清晰可見的，但是，從灌服獲得的那些表現(xiàn)出靠近帶中心的“熱”點(diǎn)，而片劑相關(guān)的帶開始時(shí)看來更強(qiáng)，并且隨時(shí)間而漸漸減小。
處理的配置和結(jié)果在表5中給出。以下列出的所測帶寬是指每個(gè)熒光帶的開始和結(jié)束。平均帶寬和纖維原料S.D.(標(biāo)準(zhǔn)偏差)表示來自相同纖維原料的約30根纖維的平均值。在右手欄中的平均值和S.D.是指在試驗(yàn)期間(3次定量給藥)每個(gè)動(dòng)物的平均值。
表5表5綿羊片＝1 帶平均寬度纖維原料S.D.編號灌服＝0平均S.D.
給動(dòng)物服用片劑是簡單的，并且比灌服給藥明顯更清潔，因?yàn)槿玖现敝猎趧?dòng)物吞咽后才溶解。在減小儲(chǔ)存空間和運(yùn)輸成本方面，與灌服相比，片劑提供了一些優(yōu)點(diǎn)。
所有的帶寬約為550-800微米。清楚存在各個(gè)動(dòng)物的差異，但是寬度與每天300-600微米的預(yù)計(jì)生長速度相符，在體內(nèi)的有效殘留時(shí)間為1-2天。
帶寬從周期1到周期3的一致增長無疑與增長速度隨時(shí)間的增大有關(guān)(即在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)Western Australia的正常季節(jié)趨勢，因?yàn)槟翀鰪亩斓酱禾旄纳?。
總之，在得自灌服或片劑的帶的平均寬度(696與702微米)之間差異不大。但是，在灌服組有更多的變化(s.d.69與45，平均偏差51與36)，該特征可能歸因于來自片劑的脈沖劑量的更均勻開始和定量給藥的更好精度(例如沒有吐到地上，沒有食道溝的瘤胃繞過)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以對具體實(shí)施方案中所示的本發(fā)明做出各種變化和/或改進(jìn)而不脫離廣義描述的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)或范圍。所以，在所有的方面，這些實(shí)施方案應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是說明性而非限制性的。
權(quán)利要求
1.一種片劑，其用于為動(dòng)物或人患者口服給藥至少一種藥劑，所述片劑包含分布在基質(zhì)內(nèi)的所述至少一種藥劑，所述基質(zhì)包含天然纖維狀纖維素物質(zhì)的顆粒，并且特征在于當(dāng)放在室溫的靜水中時(shí)，所述片劑在約15秒或更短時(shí)間內(nèi)崩解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其中，當(dāng)放在室溫的靜水中時(shí)所述片劑的崩解在約10秒或更短時(shí)間內(nèi)完成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其中，當(dāng)放在室溫的靜水中時(shí)所述片劑的崩解在約5秒或更短的時(shí)間內(nèi)完成。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的片劑，其中，所述藥劑選自生物活性劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的片劑，其中，所述藥劑選自抗生素、驅(qū)蟲藥、抗病毒劑、抗原、維生素、激素和微生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的片劑，其中，所述藥劑選自瘤胃防護(hù)型驅(qū)蟲劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的片劑，其中，所述藥劑選自大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲劑。
8.一種用于人類治療用途的根據(jù)權(quán)利要求4或5的片劑。
9.一種用于獸醫(yī)用途的根據(jù)權(quán)利要求4-7的片劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的片劑，其中，所述藥劑是染料。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的片劑，其中，所述天然纖維狀纖維素物質(zhì)選自木材、藤莖、種子、豆類、草和其混合物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的片劑，其中，所述天然纖維狀纖維素物質(zhì)包含平均尺寸為0.5-2毫米的顆粒。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的片劑，其中，天然纖維狀纖維素物質(zhì)是梅蘭蒂木和松木顆粒的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的片劑，其中，天然纖維狀纖維素物質(zhì)包含約85％梅蘭蒂木顆粒和約15％松木顆粒。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的片劑，其中，所述藥劑占片劑的0.01-50重量％。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的片劑，其中，所述藥劑占片劑的10-50重量％。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的片劑，其中，所述藥劑占片劑的30-45重量％。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的片劑，其還包含0-25重量％的至少一種粘合劑材料。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17的任一項(xiàng)的片劑，其還包含5-10重量％的至少一種粘合劑材料。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的片劑，其還包含0-5重量％的至少一種崩解劑和/或潤濕物質(zhì)。
21.一種片劑，其包含(i)5-45重量％的生物活性劑，(ii)30-95重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質(zhì)，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑物質(zhì)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的片劑，其包含(i)30-45重量％的生物活性劑，(ii)45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質(zhì)，和(iii)5-10重量％的至少一種粘合劑物質(zhì)。
23.一種片劑，其包含(i)30-45重量％的驅(qū)蟲劑，(ii)45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質(zhì)，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑物質(zhì)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的片劑，其中，所述驅(qū)蟲劑選自大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲劑。
25.一種片劑，其包含(i)30-45重量％的染料，(ii)45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質(zhì)，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑物質(zhì)。
27.一種為動(dòng)物或人類患者口服給藥至少一種藥劑的方法，所述方法包括把根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的片劑送到所述動(dòng)物或人類患者的嘴或食道中。
28.一種含有許多根據(jù)權(quán)利要求1-25的任一項(xiàng)的片劑的包裝，所述包裝是帶形式的并且沿著帶的長度包含許多儲(chǔ)囊，每個(gè)儲(chǔ)囊中含有一個(gè)或多個(gè)所述片劑。
29.一種含有許多根據(jù)權(quán)利要求1-25的任一項(xiàng)的片劑的包裝，其中，所述包裝是限定包含所述片劑的內(nèi)腔的基本管狀容器形式的。
30.一種在長毛動(dòng)物中測定毛生長的方法，所述方法包括(i)為所述動(dòng)物服用根據(jù)權(quán)利要求10或25的第一種片劑，使得隨后可以在所述動(dòng)物的毛纖維中檢測所述染料的第一個(gè)帶，(ii)在預(yù)定周期后，給所述動(dòng)物服用根據(jù)權(quán)利要求10或25的第二種片劑，使得隨后可以在所述動(dòng)物的毛纖維中檢測第二個(gè)染料帶，并且其中，所述第二種片劑的染料可以與第一種片劑的所述染料相同或不同，和(iii)然后從所述動(dòng)物獲得毛纖維樣品，并且測定在所述毛纖維樣品中第一和第二染料帶之間的距離。
31.權(quán)利要求30的方法，其中，所述預(yù)定周期為7-42天。
32.一種在長毛動(dòng)物中測定毛生長的方法，所述方法包含(i)為所述動(dòng)物服用根據(jù)權(quán)利要求10或25的第一種片劑，使得隨后可以在所述動(dòng)物的毛纖維中檢測所述染料的帶，(ii)測定從所述動(dòng)物的循環(huán)中染料的清除時(shí)間，和(iii)然后從所述動(dòng)物獲得毛纖維樣品，并且測定在所述毛纖維樣品中染料帶的寬度。
33.一種監(jiān)測牲畜動(dòng)物飼養(yǎng)的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物提供包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求10或25的片劑的飼料，在用所提供的飼料喂養(yǎng)所述動(dòng)物通常預(yù)計(jì)的時(shí)間后，確定在來自所述動(dòng)物的合適樣品中是否存在所述染料。
34.權(quán)利要求32的方法，其中，所述合適的樣品是尿和/或糞。
全文摘要
本發(fā)明公開了給動(dòng)物或人類患者口服至少一種試劑的片劑，其包含分散在包含天然纖維狀纖維素物質(zhì)的基質(zhì)內(nèi)的所述至少一種藥劑。所述片劑在動(dòng)物/人的嘴/食道中迅速崩解，形成適口的且容易吞咽的物質(zhì)。
文檔編號A61K9/20GK1444485SQ01813265
公開日2003年9月24日 申請日期2001年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月23日
發(fā)明者D·R·亨尼西, K·J·埃利斯, J·R·阿舍斯 申請人:聯(lián)邦科學(xué)及工業(yè)研究組織