專利名稱：可直接壓縮的且快速崩解的片劑基質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
為了從固體口服藥物配制劑，特別是從片劑中快速釋放活性成分，需要非?？焖?崩解的、口感愉悅的并且易于加工的片劑基質(zhì)。同時(shí)該基材必須通過(guò)壓縮提供具有較小磨 耗的且硬度足夠的片劑，以便在其制備后用于進(jìn)一步加工如用于包裝，和使患者能夠良好 操作。甘露醇為此類基質(zhì)提供了基礎(chǔ)，因?yàn)樵谶m宜的預(yù)處理后，其具有良好可壓縮的、良 好的貯存穩(wěn)定性，是與幾乎所有的活性成分相容的，同時(shí)嘗起來(lái)具有宜人的甜味。然而，目前市場(chǎng)上存在的用于此使用目的的甘露醇制劑或是制備非常復(fù)雜構(gòu)造， 和/或是在其藥物性能上是不足夠的。提出問(wèn)題對(duì)此類片劑基質(zhì)的兩個(gè)相反的要求(即在非?？焖俦澜獠⑨尫呕钚猿煞值耐瑫r(shí) 具有高片劑硬度)在此類適宜的制劑中統(tǒng)一。此外，該基質(zhì)應(yīng)在工業(yè)化片劑生產(chǎn)中能夠非 常易于加工，使得其與其它片劑組分無(wú)需造粒步驟即可直接壓縮。解決問(wèn)題目前通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)提供特定的甘露醇粉末與交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉的共混 物，在直接壓片工藝中得到用于制備快速崩解片劑的具有特殊粒狀結(jié)構(gòu)和大BET表面積的 片劑基質(zhì)。本發(fā)明的主題因此是在直接壓片工藝中用于制備快速崩解片劑的共混物，該共混 物由90-98重量份，特別優(yōu)選95重量份的噴霧干燥的甘露醇和10-2重量份，特別優(yōu)選5重 量份的交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉組成，其特征在于，具有大于1. 5m2/g的BET表面積。被證 明特別特別有利的是，當(dāng)使用混合物時(shí)，其BET表面積在1. 9-4. 0m2/g的范圍內(nèi)，特別是在 1. 9-2. 6m2/g范圍內(nèi)。被證明完全特別有利的是，當(dāng)使用相應(yīng)的混合物用于制備片劑時(shí)，同 時(shí)具有堆密度為0. 45-0. 60g/ml、壓實(shí)密度為0. 60-0. 75g/ml以及流動(dòng)傾角為30-38°。在此類本發(fā)明的共混物中，顆粒具有平均粒徑(激光測(cè)定)在60-200μπι的范圍 內(nèi)，優(yōu)選在64-114μπι的范圍內(nèi)。待使用的混合物優(yōu)選具有< 1重量％的水含量。具有這些性質(zhì)的共混物以簡(jiǎn)單的方式可壓制成片劑。在20kN的壓力下壓縮后可 以獲得具有硬度> 250N的片劑，其具有脆碎度彡0. 14%以及崩解時(shí)間彡70秒。特別是，根據(jù)本發(fā)明的共混物適于用作載體材料用于具有所述的有利性質(zhì)的含活 性成分和/或含香料的片劑配制劑，以及由該載體材料制備的具有或不具有活性成分的片 劑或其它藥物配制劑。根據(jù)其有利的性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的載體材料特別適用于制備含有活性成分和香料 的片劑配制劑。所述活性成分和香料可以特別是-營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)類的物質(zhì)，如維生素、礦物質(zhì)、微量元素、功能性食品組分，如植物組分和植物提取物。-下類物質(zhì)合成的和天然的染料；天然的和與天然一致的香料和其它賦予味 道的物質(zhì)，如甜味劑(阿斯巴甜、糖精、阿糖精K、新橘皮苷DC、三氯半乳蔗糖；甜蛋白 (Thaumatin)和甜菊苷)，果實(shí)香料，薄荷香料或薄荷腦；果酸，如檸檬酸和酒石酸；賦予味 道的植物提取物等。-具有藥理學(xué)作用的物質(zhì)，如抗酸劑、抗感染劑，其也用于在口腔和喉部中局部作 用；-包括鴉片樣物質(zhì)的止痛藥，抗過(guò)敏藥，止吐藥，止瀉藥，等。發(fā)明詳述通過(guò)將噴霧干燥的甘露醇(Parteck M,Merck KGaA)與所謂的超級(jí)崩解劑，例如交 聯(lián)的Na-CMC(Ac-Di-Sol，F(xiàn)MC BioPolymer)組合(混合)可以得到可直接壓縮的片劑基質(zhì)， 其在非常寬的硬度范圍下顯示恒定的短時(shí)間的(niedrige)崩解性質(zhì)。與甘露醇-超級(jí)崩 解劑-組合物(例如Ludiflash ；BASF)共噴霧干燥物或通過(guò)將其它商業(yè)可獲得的可直接壓 縮型的甘露醇(DC-Marmit)與交聯(lián)的Na-CMC混合的情況相比，該非常短的崩解時(shí)間在明顯 更寬的硬度范圍下得以保持。此外，令人驚奇的是，通過(guò)該混合過(guò)程，盡管有巨大的機(jī)械負(fù) 荷，卻不損害甘露醇的直接壓片性質(zhì)(DC性質(zhì))。因此，繼續(xù)加工作者用所獲得的材料通過(guò)與其配方成分簡(jiǎn)單混合并以簡(jiǎn)單的方式 隨后直接壓片可以獲得非常快速崩解的片劑，如0DT( 口腔可分散的藥片)。該非?？焖俦?解是快速活性成分釋放的基本前提，與APIs的快速吸收相關(guān)，例如已在口腔和喉部中。
混合(如在螺桿錐形混合器中)由90-98重量份Parteck M (優(yōu)選Parteck M200) 與10-2重量份超級(jí)崩解劑組成的，優(yōu)選與交聯(lián)的Na-CMC如Ac-Di-Sol組成的組合物出色 地滿足這些要求。鑒于硬度/崩解時(shí)間比，用由95%的Parteck M200和5%的Ac-Di-Sol Typ SD-711 ；FMC BioPolymer組成的混合物獲得最佳的結(jié)果。制備本發(fā)明可用的粉末狀甘露醇可以按照專利文獻(xiàn)EP O 896公開(kāi)的方法 進(jìn)行。優(yōu)選通過(guò)相應(yīng)的噴霧干燥法進(jìn)行制備。但其也可通過(guò)流化床造粒進(jìn)行。該方法如下 進(jìn)行a)制備含水甘露醇溶液，其可任選含有少量(以甘露醇和其它多元醇的總量計(jì)， 任選以最高2重量％的量)的其它多元醇，和bl)在氣流溫度為120-300°C下噴霧干燥所獲得的溶液，其中，蒸發(fā)溶液中的水， 或b2)在氣流溫度為40-150°C下攪拌所獲得的溶液，其中，蒸發(fā)溶液中的水。借助于噴嘴，優(yōu)選借助于離心噴霧器，在升溫到120_300°C，優(yōu)選140_190°C的溫 度、干燥的、離心鼓入的氣流中，通過(guò)噴霧進(jìn)行噴灑。加入的多元醇溶液和鼓入的熱氣的量 如此彼此協(xié)調(diào)，使得多元醇干燥直至水含量為約0. 3-約1重量％。在所有情況下，水含量 應(yīng)在1重量％以下。通過(guò)多元醇微滴脫水獲得的多元醇凝聚物在噴霧干燥下被升溫到約50-約 70°C的溫度，在此期間鼓入的空氣被冷卻至約相同的溫度。如此制得的甘露醇品質(zhì) (Mannitqualitat )被收集到容器中，并且在冷卻后是適于直接制備片劑或壓實(shí)品的。但還可能的是，在具有用于后干燥噴霧干燥材料的流化床的設(shè)備中以連續(xù)的方
4式、任選采用粉末回輸?shù)姆绞竭M(jìn)行本發(fā)明可使用的甘露醇的制備。相應(yīng)的設(shè)備是本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的，如由專利文獻(xiàn)EP 1453 781 Bl和EP 1 319 644 Bl或由WO 00/76650A1。此 類設(shè)備允許本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)針對(duì)性調(diào)節(jié)粉末床、氣流、溫度控制(TemperaturfUhrimg) 和任選額外的初始溶液的額外噴霧，以及精細(xì)材料的受控的產(chǎn)物再回輸，調(diào)節(jié)所期望的顆 粒的粒徑。更簡(jiǎn)單的設(shè)備在專利文獻(xiàn)EP 0738 252 Bl或EP 0904059 Bl中。如此獲得的甘露醇除了絲狀微結(jié)構(gòu)外還具有大的表面積。在所制備粉末中所含顆 粒的所期望的粒徑譜可以通過(guò)選擇噴霧干燥設(shè)備或流化床造粒設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)有針對(duì)性 地調(diào)節(jié)。但也可能的是，通過(guò)篩子分為篩上顆粒和篩下顆粒，并由此調(diào)節(jié)甘露醇粉末的粒徑 在60-200 μ m的范圍內(nèi)，優(yōu)選在64-114 μ m的范圍內(nèi)。在溫和條件下篩分的相應(yīng)方法對(duì)本 領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。在商業(yè)上相應(yīng)的產(chǎn)品可在商標(biāo)名為Parteck MjBParteck M 200 下獲得。如以上已經(jīng)所述的，通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由上述品質(zhì)的甘露醇和所謂的超級(jí)崩解劑基 于重量以特定的混合比組成的共混物可以制備用于片劑制備的載體材料，其在相對(duì)較小 壓力的壓縮下提供具有相對(duì)高的片劑硬度的片劑，但卻在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)在潮濕環(huán)境下崩解。在本文中，商業(yè)上可獲得的交聯(lián)的Na-CMC被證明是適宜的超級(jí)崩解劑，其可以在 商業(yè)上在各種商品名下獲得，并在同時(shí)具有足夠的較大表面積下同樣具有較小的平均粒 徑。優(yōu)選使用平均粒徑在10-100 μ m范圍內(nèi)，優(yōu)選在20-50 μ m范圍內(nèi)的交聯(lián)的Na_CMC。通過(guò)對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品，由90-98份Parteck M與10至2份超級(jí) 崩解劑，優(yōu)選與交聯(lián)的Na-CMC，如Ac-Di-Sol組成的混合物，與沒(méi)有添加交聯(lián)的Na-CMC作為 載體材料的已知的噴霧干燥型甘露醇相比，特別是在較高的壓力范圍下，顯示改善的片劑 硬度，即，它們尤其沒(méi)有顯示出“成帽(Deckeln) ”傾向。此外，根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)品的崩解時(shí)間 明顯小于在使用沒(méi)有添加交聯(lián)的Na-CMC作為載體材料的噴霧干燥型甘露醇下所獲得的片 劑。與本發(fā)明的產(chǎn)品相比，含有95份甘露醇和5份交聯(lián)的Na-CMC的共噴霧干燥 產(chǎn)品雖然具有相似的片劑硬度(和顯示也沒(méi)有“成帽傾向”)，但在此具有明顯更長(zhǎng)的 (hohere )崩解時(shí)間。這些對(duì)比材料按照所述方法制備，差別是在待噴霧干燥的甘露醇溶 液中所述交聯(lián)的Na-CMC相應(yīng)于甘露醇與交聯(lián)的Na-CMC 95 5的比例(作為干物質(zhì))并 且在持續(xù)攪拌下在所述條件下通過(guò)噴霧干燥或流化床造粒將它們一起共噴霧干燥。還發(fā)現(xiàn)，與由常規(guī)市售產(chǎn)品所獲得的片劑相比，根據(jù)本發(fā)明共混物構(gòu)成的片劑的 崩解時(shí)間在超出較寬的硬度范圍下是較短的。由此，根據(jù)本發(fā)明的材料特別良好地適用于 在直接壓片工藝中配制藥物組合物，即特別還適用于制備在口腔中快速釋放活性成分的片 劑。進(jìn)一步地，與用商業(yè)可獲得的、用于ODT配制劑的甘露醇/交聚維酮/聚醋酸乙烯 酯/聚維酮的共噴霧干燥物(Ludiflash)所制備的片劑相比，通過(guò)使用根據(jù)本發(fā)明的共混 物獲得在較大的片劑硬度范圍內(nèi)按比例快速崩解的片劑。此外還可以，如已提及的，在使用 相似的壓力下，用根據(jù)本發(fā)明的混合物實(shí)現(xiàn)更高的片劑硬度。這對(duì)于藥劑師而言，對(duì)于配制 難壓縮的活性成分是特別有利的，并且允許藥劑師更容易地進(jìn)行壓片。然而與根據(jù)本發(fā)明的共混物相比，即使同樣是一種噴霧干燥的甘露醇的Pearlitol 200 SD在與AcDiSol混合后顯示出較差的壓片行為，同樣的是基于結(jié)晶或顆粒 的其它可壓縮型甘露醇，它們表現(xiàn)為更差的粘結(jié)性質(zhì)，特別是高的脆碎度。所實(shí)施的、根據(jù)本發(fā)明的壓片試驗(yàn)和對(duì)比例的結(jié)果圖示于

圖1，其中針對(duì)所獲得的 片劑硬度記錄所制備的片劑的崩解時(shí)間。與使用本領(lǐng)域技術(shù)人員由文獻(xiàn)和商業(yè)上已知的載體材料相比，以有利的方式，在 使用根據(jù)本發(fā)明的共混物作為基質(zhì)用于片劑制備時(shí)，在相似的壓力下可以獲得更硬的片 劑。進(jìn)一步地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)為了盡可能好地對(duì)待壓片工具和壓片機(jī)器在優(yōu)選至20kN的低 壓力范圍下壓片時(shí)，通過(guò)使用根據(jù)本發(fā)明的材料已獲得非常良好的粘結(jié)性質(zhì)。此外，所獲 得的片劑顯示非常良好的機(jī)械穩(wěn)定性，檢測(cè)的脆碎度明顯< 1%，由此確保壓制體的安全操 作。本發(fā)明描述使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠全面的應(yīng)用本發(fā)明。因此即使沒(méi)有其它實(shí)施方 式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以由此出發(fā)將上述說(shuō)明在最寬的范圍內(nèi)使用。在任何不清楚的情況下，不言而喻應(yīng)該采用所引用的出版物和專利文獻(xiàn)。因此這 些文獻(xiàn)被視為是本發(fā)明描述的公開(kāi)內(nèi)容的一部分。為了更好的理解和闡明本發(fā)明，給出以下兩個(gè)實(shí)施例中，其在本發(fā)明的保護(hù)范圍 之內(nèi)。這些實(shí)施例還用于解釋可能的變化形式。然而，根據(jù)所述發(fā)明原則的普遍有效性，這 些實(shí)施例不適于將本申請(qǐng)的保護(hù)范圍僅限于其上。此外，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員不言而喻的是，在給出的實(shí)施例以及說(shuō)明書的其它部 分，基于整個(gè)組合物，在組合物中所含的組分的量在總量上總是合計(jì)僅為100重量％或摩 爾％，并且不能超出，即使由所給出的百分比范圍獲得更高的值。如無(wú)其它說(shuō)明，％數(shù)據(jù)因 此被視為重量％或摩爾％，除以體積數(shù)據(jù)表示的比例外。在實(shí)施例和說(shuō)明書中以及權(quán)利要求書中給出的溫度一直采用。C。
實(shí)施例為了表征材料，使用如下的分析方法-堆密度根據(jù)DIN EN ISO 60-壓實(shí)密度根據(jù)DIN EN ISO 787-11 :1995-堆角根據(jù)DIN ISO 4324-粒徑分布的確定采用Mastersizer2000版5. IOG激光散射干燥的分散體，系 列號(hào)Malvern Instruments Ltd 的 34403-97 ；分散單元 Scirocco 2000 (A)，反壓力 1 巴； 評(píng)價(jià)模型=Universal ；Fraunhofer ；根據(jù)技術(shù)手冊(cè)和廠商說(shuō)明書進(jìn)行。-片劑化測(cè)試將495g待測(cè)試其片劑化性質(zhì)的材料與5g Parteck LUB MST(植物源性硬脂酸 鎂)EMPROVE exp PhEur, BP, JP, NF, FCCArt. Nr. 1. 00663 (MERCK KGaA,德國(guó))摻混，該 硬脂酸鎂事先經(jīng)過(guò)250 μ m篩篩分，并且在密封的不銹鋼容器[容器體積約2升，高度 約19. 5cm，直徑約12cm，外部尺寸]中在實(shí)驗(yàn)室Taumel-混合器[Turbula, Fa. Willy A. Bachofen (Schweiz)]中混合 5 分鐘。在儀器化的外心-壓片機(jī)Korsch EK O-DMS (Fa. K0RSCH1德國(guó))上用HottingerBaldwin Messtechnik-HBM(德國(guó))公司的評(píng)價(jià)系統(tǒng)Catman 5. 0進(jìn)行壓制成500mg的片劑 (Ilmm印模、圓、平、具有小面)。視所使用的壓力(5、10、20和30kN ；各+/-10% )而定，制備至少100個(gè)片劑用于 評(píng)價(jià)制藥的特征碼(Kennzahlen)。-片劑硬度、直徑和高度的測(cè)定ErwekaTBH 30MD ；Fa. Erweka(德國(guó))；由每個(gè)壓 力下各測(cè)定20個(gè)片劑獲得平均數(shù)據(jù)-片劑磨耗Fa.Erweka (德國(guó))的脆碎度檢測(cè)儀；儀器參數(shù)和檢測(cè)的實(shí)施按 照第5版Ph Eur的“非包衣片劑的脆碎度(FriabilitStvon nicht Uberzogenen Tabletten)，，-片劑質(zhì)量通過(guò)稱重20個(gè)片劑獲得均值；秤Fa.Mettler (德國(guó))的Mettler AT 201-片劑崩解Fa.Biomation (德國(guó))的自動(dòng)片劑測(cè)試儀disi 4 ；介質(zhì)37°C下脫鹽 的水；儀器參數(shù)和檢測(cè)的實(shí)施按照第5版PhEur的“非包衣片劑的脆碎度”-BET表面積評(píng)價(jià)和實(shí)施按照文獻(xiàn)“BET Surface Area byNitrogen Absorption", S. Brunauer^A (Journal ofAmerican Chemical Society, 60,9,1938) l^XM, DIN ISO 9277 ；儀器Micromeritics Instrument Corporation (USA)公司的 ASAP 2420 ； 體積方法；氮?dú)?；用樣品制備稱重約3g+/-5% (加熱3. O0C /分鐘直至目標(biāo)溫度50°C ) 10 小時(shí)/50°C顆粒和壓縮體的操作、貯存、再加工和測(cè)試在19-25°C的溫度下以及相對(duì)濕度在 20-35%的范圍內(nèi)進(jìn)行。表征粒狀的95重量份甘露醇與5重量份交聯(lián)的Na-CMC的共混物(95 5) (AcDiSol Typ SD-711 ；FMC BioPolymer) (2 個(gè)實(shí)施例)
權(quán)利要求
1.在直接壓片工藝中用于制備快速崩解片劑的共混物，其由90-98重量份噴霧干燥 的甘露醇和10-2重量份交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉組成，其特征在于，所述共混物具有大于 1. 5m2/g的BET表面積。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的在直接壓片工藝中用于制備快速崩解片劑的共混物，其由95重量 份噴霧干燥的甘露醇和5重量份交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉組成，其特征在于，所述共混物具 有大于1. 5m2/g的BET表面積。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的共混物，其特征在于，所述共混物具有在1.9-4. 0m2/g范圍內(nèi) 的BET表面積。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的共混物，其特征在于，所述共混物具有在1.9-2. 6m2/g范圍內(nèi) 的BET表面積。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)或多項(xiàng)的共混物，其特征在于，堆密度為0.45-0. 60g/ml, 壓實(shí)密度為0. 60-0. 75g/ml，流動(dòng)傾角為30-38°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)或多項(xiàng)的共混物，其特征在于，平均粒徑(激光)在 60-200 μ m范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)或多項(xiàng)的共混物，其特征在于，平均粒徑(激光)在 64-114μπι 范圍內(nèi)。
8 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)或多項(xiàng)的共混物，其具有<1重量％的水含量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)或多項(xiàng)的共混物，其特征在于，其是可壓縮成片劑的，并且 在20kN的壓力下壓縮后獲得具有硬度> 250N、脆碎度彡0. 14%和崩解時(shí)間彡70秒的片 劑。
10.含活性成分和/或含香料的片劑配制劑，通過(guò)使用根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)或多項(xiàng) 的共混物作為載體材料來(lái)制備。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)或多項(xiàng)的載體材料的用途，用于制備含維生素、礦物質(zhì)、 微量元素、功能性食品成分的片劑配制劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)或多項(xiàng)的載體材料的用途，其用于制備含植物成分和植 物提取物的片劑配制劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)或多項(xiàng)的載體材料的用途，其用于制備片劑配制劑，該片 劑配制劑含有合成的和天然的染料；天然的和與天然一致的香料和其它賦予味道的物質(zhì)， 如選自下組的甜味劑阿斯巴甜，糖精，阿糖精K，新橘皮苷DC，三氯半乳蔗糖；甜蛋白和甜 菊苷，或果實(shí)香料，薄荷香料，薄荷腦；選自檸檬酸和酒石酸的果酸，或賦予味道的植物提取 物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)或多項(xiàng)的載體材料的用途，其用于制備片劑配制劑，該片 劑配制劑含有具有藥理學(xué)作用的物質(zhì)，如抗酸劑、抗感染劑，用于在口腔和喉部局部作用還 含有包括鴉片樣物質(zhì)的止痛藥，抗過(guò)敏藥，止吐藥，止瀉藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型可直接壓縮的基質(zhì)，該基質(zhì)用于制備在潮濕環(huán)境下，特別在口腔中，快速崩解的片劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102088959SQ200980127245
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月20日
發(fā)明者D·克雷恩沃馳爾, G·莫德?tīng)柲? R·歐吉尼比尼 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司