專利名稱：改進的迅速崩解片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可迅速崩解的片劑，該片劑可在口腔內(nèi)在不到40秒的時間內(nèi)崩解，所述片劑含有具有固有壓制特性的包衣活性成分顆粒和賦形劑混合物。
作為可用于生產(chǎn)本發(fā)明片劑的活性成分，可以列舉例如布洛芬、對乙酰氨基酚和阿司匹林。
基于布洛芬的片劑是已知的。
美國專利5,215,755描述了其中布洛芬以帶有基于羥乙基纖維素或羥乙基纖維素/羥丙甲基纖維素混合物的包衣的顆粒形式存在的咀嚼片劑。選擇該包衣是為了克服在僅用乙基纖維素的現(xiàn)有技術(shù)的包衣中所觀察到的缺點。
本發(fā)明的目的是提供利用包衣的活性成分顆粒制得的片劑，該片劑不僅可以在口腔內(nèi)在不到40秒的時間內(nèi)迅速崩解，而且還具有良好的適口性，此外，該片劑還具有令人滿意的硬度特性以便進行工業(yè)生產(chǎn)，并且在常規(guī)的存放條件下能夠保持得足夠好以便于患者使用，而且這些片劑還可以使活性成分的生物利用度達到最佳。
本發(fā)明片劑的特征在于，該片劑是基于具有固有壓制特性的包衣活性成分顆粒和賦形劑混合物，賦形劑混合物與包衣活性成分的比例為0.4至6重量份優(yōu)選1至4重量份，所述賦形劑的混合物含有-崩解劑；-具有粘合特性的可溶性稀釋劑，其由少于13個碳原子的多元醇組成，并且可以是平均顆粒直徑為100至500μm的可直接壓制的產(chǎn)品形式或是平均顆粒直徑小于100μm的粉末形式，該多元醇優(yōu)選選自甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇和麥芽糖醇，應(yīng)當理解，山梨醇不能單獨使用，并且當僅有一種具有粘合特性的可溶性稀釋劑時，其以可直接壓制的產(chǎn)品的形式使用，而當有至少兩種具有粘合特性的可溶性稀釋劑時，一種以可直接壓制的形式存在，另一種以粉末的形式存在，并且多元醇可以相同，可直接壓制的多元醇與粉末多元醇的比例為99/1至20/80，優(yōu)選80/20至20/80；-潤滑劑；-滲透劑；和-有利地甜味劑、矯味劑和著色劑，崩解劑的比例為1至15％(重量)，優(yōu)選2至7％(重量)，可溶性試劑的比例為30至90％(重量)，優(yōu)選40至70％(重量)，均以片劑的重量計。
具有粘合特性的可溶性稀釋劑由少于13個碳原子的多元醇組成，其可以是平均顆粒直徑在100至500μm之間的可直接壓制的產(chǎn)品形式，或是平均顆粒直徑小于100μm的粉末形式，該多元醇優(yōu)選選自甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇和麥芽糖醇，并且不能單獨使用山梨糖醇。
如果僅有一種具有粘合特性的可溶性稀釋劑，則該稀釋劑不能是山梨糖醇，并且以可直接壓制的產(chǎn)品的形式使用。
如果使用至少兩種具有粘合特性的可溶性稀釋劑，則一種以可直接壓制的產(chǎn)品的形式存在，可由相同多元醇組成的另一種以組成顆粒的平均直徑小于100μm的粉末形式存在，可直接壓制的多元醇與粉末多元醇的比例為99/1至20/80，優(yōu)選80/20至20/80。
崩解劑尤其是選自交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物。憑借對崩解劑及其比例的選擇，當將片劑在密封的包裝中放置在至少30℃的溫度下時，該片劑保持在常規(guī)片劑操作條件下可接受的硬度。
用于構(gòu)成賦形劑的崩解劑和可溶性試劑的比例分別為1至15％(重量)和30至90％(重量)，均以片劑的重量計。
優(yōu)選用于該賦形劑混合物的潤滑劑選自硬脂酸鎂、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸、微?；木垩跻蚁┒?微?；木垡叶?000)及其混合物。其可以以0.05至2％的比例使用，以片劑的總重量計。
作為滲透劑，使用尤其選自對含水溶劑具有高親和性的二氧化硅，例如商標為Syloid的沉淀法二氧化硅、麥芽糖糊精、β-環(huán)糊精及其混合物。
滲透劑可以產(chǎn)生親水性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可以促進唾液的滲透從而促進片劑更充分地崩解。
在一個非常有利的本發(fā)明片劑的實施方案中，滲透劑是商標為SyloidFP244的沉淀法二氧化硅。事實上，該二氧化硅不僅可以促進片劑更充分地崩解，而且還可以通過它的助流劑特性在壓片的過程中有助于顆粒的重排，因此，它一方面可以減少為了保證在最佳條件進行生產(chǎn)所需的疏水性潤滑劑的用量，另一方面還可以降低生產(chǎn)可以在工業(yè)條件下操作的片劑所需的壓力強度。
滲透劑的比例在0.5至5％之間，以片劑的重量計。
作為本發(fā)明片劑組合物的組成部分的賦形劑混合物中還可以含有甜味劑和任選的矯味劑以及著色劑。
甜味劑可以尤其選自天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、糖精鈉、新橙皮苷雙氫查耳酮及其混合物。
矯味劑和著色劑是制藥業(yè)中常用于制備片劑的那些。
與現(xiàn)有的所述類型的片劑相比，本發(fā)明的片劑具有改善的適口性，特別是改善了的味道和結(jié)構(gòu)，并且可以降低片劑重量與活性成分劑量的比例。
本發(fā)明的片劑具有令人滿意的硬度，可以在常規(guī)的操作條件下處理而無需采取特殊的操作預(yù)防措施。例如，滿足這些條件的硬度通常在20至70牛頓之間。
本發(fā)明的片劑可以通過如下方式或其它適宜的方法制備。將具有固有壓制特性的包衣活性成分顆粒以上述比例加入到含有崩解劑、具有粘合特性的可溶性稀釋劑、滲透劑和有利地潤滑劑、甜味劑、矯味劑和著色劑的賦形劑的混合物中。將得到的混合物在干混合器內(nèi)勻化，然后對其施加壓力以使得到的片劑具有令人滿意的硬度，這一硬度可以使其生產(chǎn)以工業(yè)規(guī)模進行并在常規(guī)的操作條件下處理而無需特殊的操作防護；例如，滿足這些條件的硬度通常在20至70牛頓之間。
表I
該片劑按照如下描述制備。
將表I所列的賦形劑用篩孔尺寸為1000μm的網(wǎng)過篩。
將不同的成分分別在適宜容量的容器中稱重。
將包衣的布洛芬顆粒(具有下表II所給出的配方)、粒狀甘露糖醇、粉狀甘露糖醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、沉淀法二氧化硅和矯味劑加入到旋轉(zhuǎn)攪拌器內(nèi)。
制備均勻的混合物。
停止攪拌，加入硬脂酸鎂并根據(jù)混合物的重量繼續(xù)攪拌1至5分鐘。
將得到的混合物在回轉(zhuǎn)機械上壓制成具有如下特性的片劑-平均重量在665mg至735mg之間；-斷裂強度在20至50N之間；-在口腔內(nèi)的平均崩解時間少于40秒。
該崩解時間相當于從片劑被置于口腔內(nèi)與唾液接觸到由于片劑與唾液接觸而崩解所形成的懸浮液被吞咽的時間。
表II包衣布洛芬顆粒的配方
實施例2含有500mg阿司匹林的片劑表III給出了該片劑的單位配方和百分比配方。
表III
按照與實施例1相同的方式用具有下表IV所示配方的包衣顆粒制備片劑。
表IV包衣阿司匹林顆粒的配方
實施例3含有500mg對乙酰氨基酚的片劑表V給出了該片劑的單位配方和百分比配方。
表V
按照與實施例1相同的方式用具有下表VI所示配方的包衣顆粒制備片劑。
表VI包衣對乙酰氨基酚顆粒的配方
權(quán)利要求
1.改進的多顆粒片劑，該片劑可以在口腔內(nèi)在與唾液接觸不到40秒的時間內(nèi)崩解，其特征在于，該片劑是基于具有固有壓制特性的包衣活性成分顆粒和賦形劑的混合物，賦形劑混合物與包衣活性成分顆粒的比例為0.4至6重量份，優(yōu)選1至4重量份，所述賦形劑的混合物含有-崩解劑；-具有粘合特性的可溶性稀釋劑，其由少于13個碳原子的多元醇組成，并且可以是平均顆粒直徑為100至500μm的可直接壓制的產(chǎn)品形式或是平均顆粒直徑小于100μm的粉末形式，該多元醇優(yōu)選選自甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇和麥芽糖醇，條件是山梨糖醇不能單獨使用，并且當僅有一種具有粘合特性的可溶性稀釋劑時，其以可直接壓制的產(chǎn)品的形式使用，而當有至少兩種具有粘合特性的可溶性稀釋劑時，一種以可直接壓制的形式存在，另一種以粉末形式存在，并且多元醇可以相同，可直接壓制的多元醇與粉末多元醇的比例為99/1至20/80，優(yōu)選80/20至20/80；-潤滑劑；-滲透劑；和-有利地潤滑劑、甜味劑、矯味劑和著色劑，崩解劑的比例為1至15％(重量)，優(yōu)選2至7％(重量)，可溶性試劑的比例為30至90％(重量)，優(yōu)選40至70％(重量)，均以片劑的重量計。
2.權(quán)利要求1的片劑，其特征在于活性成分尤其選自阿司匹林、對乙酰氨基酚和布洛芬。
3.權(quán)利要求1或2的片劑，其特征在于崩解劑尤其選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的片劑，其特征在于滲透劑選自對含水溶劑具有高親和性的二氧化硅如沉淀法二氧化硅、麥芽糖糊精、β-環(huán)糊精及其混合物。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的片劑，其特征在于滲透劑選自沉淀法二氧化硅。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的片劑，其特征在于滲透劑的比例為0.1至10％、優(yōu)選0.5至5％，以片劑的重量計。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的片劑，其特征在于潤滑劑尤其選自硬脂酸鎂、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸、微?；木垩跻蚁┒技捌浠旌衔?。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的片劑，其特征在于甜味劑尤其選自天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、糖精鈉、新橙皮苷雙氫查耳酮及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及改進的可以在口腔內(nèi)在與唾液接觸不到40秒的時間內(nèi)崩解的多顆粒片劑,其特征在于該片劑是基于具有固有壓制特性的包衣活性成分顆粒和賦形劑的混合物,賦形劑混合物與包衣活性成分顆粒的比例為0.4至6重量份,所述賦形劑的混合物含有崩解劑、具有粘合特性的可溶性稀釋劑、潤滑劑、滲透劑、有利地潤滑劑、甜味劑、矯味劑和著色劑,崩解劑的比例為1至15%(重量),可溶性試劑的比例為30至90%(重量),均以片劑的重量計。
文檔編號A61K47/10GK1328446SQ9981380
公開日2001年12月26日 申請日期1999年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月6日
發(fā)明者C·查威奧, J－M·祖卡里, N·諾瑞, M·巴比羅 申請人:埃迪克埃迪法姆藥品實驗室