專利名稱：三嗪三酮亞砜類在防治球蟲病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特定的三嗪三酮衍生物在防治動(dòng)物球蟲病中的應(yīng)用。
球蟲病是動(dòng)物中的一類多發(fā)傳染病，例如通過球蟲屬、肉孢子蟲屬和弓形蟲屬的原蟲引起的亞臨床感染在豬中廣泛傳播。然而，近年來才認(rèn)識(shí)到仔豬腹瀉是由豬等孢子蟲(Isospora suis)感染引起的并對(duì)其進(jìn)行了非常深入的研究。通常仔豬從母豬或從其它仔豬通過球蟲的卵囊(每個(gè)卵囊含有2個(gè)孢子囊，而每個(gè)孢子囊又含有2個(gè)子孢子)獲得感染。寄生階段的繁殖發(fā)生在豬的小腸絨毛上皮細(xì)胞中，而腸外階段也可在肝、脾和淋巴結(jié)中檢出。該病的臨床表現(xiàn)包括小腸上皮細(xì)胞的壞死，炎性損壞從而導(dǎo)致阻礙消化和吸收。急性病癥的特點(diǎn)為水樣的、灰白至黃色難聞的稀便，這種癥狀通常會(huì)在仔豬的2～3周齡時(shí)出現(xiàn)。感染的仔豬增重緩慢。迄今對(duì)這種病的處理和治療還沒有得到滿意的解決?？股夭黄鹱饔茫m然推薦使用磺胺類藥物，但通常治療都太遲了。其它可能的處理方法又互相矛盾施用莫能星，安普羅銨或呋喃唑酮不能使試驗(yàn)感染的仔豬不發(fā)病。在近來的調(diào)查中，盡管一些豬場(chǎng)的衛(wèi)生狀況良好，仍然從最多達(dá)92％的仔豬中查出了豬等孢子蟲的感染。
從大量的文獻(xiàn)中(尤其是DE-OS 2718799，2509037，2532363，2413722，WO 99/62519)已知，各種三嗪三酮類衍生物可用來防治動(dòng)物的球蟲病。
從大量的文獻(xiàn)中(例如Driesen et al.，Australian Vet.J.，72(4)139-141，1995；Rommel et al.，Int.J.of Parasit.，17，639-647，1987；Haberkorn und Mundt.，Prakt.Tierarzt，69(4)46，49-51，1988)還知道，一種特殊的三嗪三酮類衍生物托三嗪也可用來治療豬等孢子蟲感染引起的豬的球蟲病。
由于現(xiàn)代藥物學(xué)要滿足各種各樣的需要，例如有關(guān)藥物作用的水平，作用的時(shí)效，效應(yīng)譜，應(yīng)用的范圍，毒性，與其它活性成分的結(jié)合，與配方助劑的結(jié)合或合成，然而，由于可能發(fā)生的抗性問題，這類物質(zhì)的發(fā)展從未結(jié)束，因而需不斷地發(fā)展至少在某些方面優(yōu)于已知化合物的化合物。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，下面式(I)的三嗪三酮亞砜類化合物及其生理上可耐受的鹽類具有非常好的殺球蟲作用，同時(shí)又具有極低的哺乳動(dòng)物毒性。 其中R1代表鹵代烷基，R2代表烷基，烷氧基，鹵素或SO2N(CH3)2。
式(I)代表的化合物可用DE-OS 2718799，2509037，2532363，2413722，WO 99/62519公開的方法制取。
在按照本發(fā)明將式(I)化合物用于治療動(dòng)物的球蟲病時(shí)，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，它對(duì)哺乳動(dòng)物的毒性特別低，因此明顯地優(yōu)于這些應(yīng)用中的已知化合物。
用于防治動(dòng)物球蟲病的式(I)化合物中，優(yōu)選的是式(I)化合物其中R1代表具有1～5個(gè)鹵原子的C1～C4鹵代烷基，R2代表C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，鹵素或SO2N(CH3)2，以及其生理上可耐受的鹽。
本發(fā)明中式(I)化合物中特別優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R1代表具有1～5個(gè)鹵原子的C1～C4鹵代烷基，R2代表C1～C4烷基，以及其生理上可耐受的鹽。
本發(fā)明中式(I)代表的化合物中尤其特別優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R1代表C1～C4全鹵代烷基，R2代表甲基或乙基，以及其生理上可耐受的鹽。
尤其十分特別優(yōu)選應(yīng)用下式的化合物 也叫托三嗪亞砜。
取決于取代基的性質(zhì)和數(shù)量，式(I)化合物可以幾何異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體或區(qū)域異構(gòu)體或這些異構(gòu)體不同組成的混合物存在。本發(fā)明既要求保護(hù)純的異構(gòu)體的應(yīng)用，也要求保護(hù)這些異構(gòu)體的混合物的應(yīng)用。
帶有在優(yōu)選，特別優(yōu)選或尤其特別優(yōu)選等提到的取代基的化合物分別是優(yōu)選的、特別優(yōu)選的或尤其特別優(yōu)選的化合物。
R1定義中所指的鹵代烷基，包括作為優(yōu)選的、特別優(yōu)選的和尤其特別優(yōu)選的例子提到的，在每種情況下又優(yōu)選為氟代烷基。
但是，以上作為一般或作為優(yōu)選的范圍所述的基團(tuán)定義或釋義也可互相任意組合，就是說各自的范圍和優(yōu)選的范圍之間可以任意組合。
本發(fā)明的化合物在按照本發(fā)明用于防治球蟲病時(shí)可被轉(zhuǎn)換成所有常規(guī)的劑型，可以各種給藥形式投藥。優(yōu)選的給藥途徑是口服，特別是口服水懸劑。
優(yōu)選的劑量為每千克被治療動(dòng)物體重給藥1mg～500mg，特別優(yōu)選的劑量為10mg/kg～200mg/kg，尤其特別優(yōu)選的劑量為20mg/kg～100mg/kg。
適用于動(dòng)物的制劑為溶液，如注射液，口服液，稀釋后口服的濃縮液，用于皮膚上或用于體腔的溶液，灌注液，凝膠；口服或皮膚上用的以及注射用的乳劑和半固態(tài)制劑；半固態(tài)制劑的例子是懸浮劑，膏劑。
藥物的活性成分包含在一種軟膏基質(zhì)中或含在一種水包油或油包水乳劑基質(zhì)中的制劑；固態(tài)制劑，如粉劑，預(yù)混劑或濃縮劑，顆粒劑，丸劑，片劑，大丸劑，膠囊；氣霧劑和吸入劑。
注射液通過靜脈注射，肌肉注射和皮下注射給藥。
注射液是將活性成分溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄瞥傻?，可以加上附加成分，如加溶劑，酸，堿，緩沖鹽，抗氧化劑，防腐劑。這類溶液經(jīng)過濾滅菌，或者如果需要，以無菌操作法制備然后裝瓶。
可提及的溶劑為生理上可耐受的溶劑，如水，醇，如乙醇，丁醇，苯甲醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇，N-甲基吡咯烷酮，甘油縮甲醛(Glycerinformal)，Solketal(＝異亞丙基甘油)，二甲基乙酰胺，2-吡咯烷酮，四甘醇(＝四氫糠醇的聚乙二醇醚)以及它們的混合物。
也可任選將活性成分溶解在注射用的生理上可耐受的植物油或合成油中。
可提及的加溶劑為能夠促進(jìn)活性成分在主要溶劑中的溶解或者防止它的沉淀的溶劑。例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙氧基化蓖麻油，聚乙氧基化脫水山梨醇酯。
防腐劑的例子有苯甲醇，三氯丁醇，對(duì)-羥基苯甲酸酯，正丁醇以及有防腐作用的有機(jī)酸，例如苯甲酸，丙酸或山梨酸以及它們的鹽。防腐劑也可適當(dāng)?shù)貎煞N或多種一起合用。
口服溶液直接應(yīng)用。濃縮液先稀釋至應(yīng)用濃度再口服施用。按上面所述的制備注射液的方法制備口服液和濃縮液，其中可省去滅菌工序。
用于皮膚或體腔的溶液是傾倒，抹，涂，噴或用于浸泡。按上面所述的制備注射液的方法制備這些溶液。制備這類溶液時(shí)加入增稠劑是特別有利的。
增稠劑有無機(jī)增稠劑，如膨潤(rùn)土，硅膠，一硬脂酸鋁，有機(jī)增稠劑如纖維素衍生物，聚乙烯醇類以及它們的共聚物，丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類，蒼耳烷類(Xanthane)。
凝膠用于涂于或噴于皮膚上或用到體腔內(nèi)。制備凝膠是用上面所述制備注射液的方法制備的溶液與足夠的增稠劑混合在一起，形成一種具有軟膏樣稠度的清澈的組合物。所用的增稠劑就是此前提到的那些增稠劑。
傾倒制劑是倒在或噴在皮膚上一塊規(guī)定的區(qū)域內(nèi)，這種情況下活性成分或者穿過皮膚發(fā)揮全身作用，或者分布在身體的表面。
傾倒制劑的制備是將活性成分溶解在、懸浮在或乳化在合適的皮膚相容的溶劑或多種溶劑的混合液中。任選加入其它助劑，如著色劑，促吸收物質(zhì)，抗氧化劑，防光致老化劑和粘合劑。
可提到的溶劑包括水，鏈烷醇，乙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳醇類，如苯甲醇，苯乙醇，苯氧乙醇，酯類，如乙酸乙酯，乙酸丁酯，芐基苯甲酸酯；醚類，如亞烷基二醇烷基醚，例如二丙二醇一甲醚，二乙二醇一丁基醚，酮類，如丙酮，甲基乙基酮，芳族和/或脂族烴，植物油或合成油類，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2，2-二甲基-4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)。
著色劑包括所有被批準(zhǔn)用于動(dòng)物的著色劑，這些著色劑可以溶解或懸浮。
促吸收物質(zhì)有二甲基亞砜(DMSO)，鋪展油，如異丙基肉豆蔻酸酯，二丙二醇壬酸酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯，脂肪醇類。
抗氧化劑包括亞硫酸鹽類或偏亞硫酸氫鹽類，例如偏亞硫酸氫鉀，抗壞血酸，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚，生育酚。
防光致老化劑的例子有來自苯酮類或Novantisolsure的物質(zhì)。
粘合劑的例子有纖維素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯類，天然聚合物類，如藻酸鹽，明膠。
乳劑可以口服，經(jīng)皮或注射給藥。
乳劑可以是油包水型，或水包油型。
乳劑的制備是將活性成分溶解在一相中，然后借助于合適的乳化劑將其均化，并任選加入其它助劑，如著色劑，促吸收物質(zhì)，防腐劑，抗氧化劑，防光致老化劑，增加粘度的物質(zhì)。
作為疏水相(油類)可被提及的是石蠟油，硅油，天然植物油，如芝麻油，杏仁油，蓖麻油，合成的甘油三酯類，如辛酸甘油二酯，癸酸甘油二酯，具有鏈長(zhǎng)8～12個(gè)碳原子的植物脂肪酸或其它特定選擇的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，飽和的或不飽和的部分甘油酯的混合物，可能也包括含羥基的脂肪酸，C8/C10-脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯。
脂肪酸酯如乙基硬脂酸酯，二-正-丁酰己二酸酯，己基月桂酸酯，二丙二醇壬酸酯，中等鏈長(zhǎng)的帶支鏈的脂肪酸與鏈長(zhǎng)16～18個(gè)碳原子的飽和脂肪醇的酯，異丙基肉豆蔻酸酯，異丙基棕櫚酸酯，鏈長(zhǎng)12～18個(gè)碳原子的飽和脂肪醇的辛酸酯/癸酸酯，異丙基硬脂酸酯，油酸油基酯，癸基油酸酯，乙基油酸酯，乙基乳酸酯，蠟狀脂肪酸酯，如人造的鴨尾脂腺脂肪，二丁基鄰苯二甲酸酯，二異丙基己二酸酯，特別是與后者有關(guān)的酯的混合物。
脂肪醇，如異十三醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基十八烷醇，油醇。
脂肪酸，例如油酸及其混合物。
作為親水相可提及水，醇，例如丙二醇，甘油，山梨醇以及它們的混合物。
作為乳化劑可提及表面活性劑(包括乳化劑和濕潤(rùn)劑)，例如1.非離子表面活性劑，如聚乙氧基化蓖麻油，聚乙氧基脫水山梨醇一油酸酯，脫水山梨醇一硬脂酸酯，乙醇，甘油一硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯，烷基酚聚甘醇醚。
2.兩性表面活性劑，例如N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉鹽或卵磷脂。
3.陰離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，一烷基/二烷基聚甘醇醚原磷酸酯一乙醇胺鹽。
4.陽(yáng)離子表面活性劑如氯化十六烷基三甲銨。
其它合適的助劑有增加粘度和穩(wěn)定乳液的物質(zhì)，如羧甲基纖維素，甲基纖維素，其它纖維素衍生物和淀粉衍生物，聚丙烯酸鹽，藻酸鹽，明膠，阿拉伯樹膠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯醚與馬來酸酐的共聚物，聚乙二醇，蠟，膠態(tài)的二氧化硅，或提到的這些物質(zhì)的混合物。
懸浮劑可用于口服，經(jīng)皮或作為注射劑。其制備為將活性成分懸浮在一種液態(tài)載體中，任選加入其它助劑，如潤(rùn)濕劑，消泡劑，著色劑，促吸收物質(zhì)，懸浮液穩(wěn)定劑，防腐劑，抗氧化劑，防光致老化劑，保濕劑。
優(yōu)選口服懸浮劑，它含有如下成分A)式(I)化合物，濃度為0.1～30重量％，特別優(yōu)選的為1～10重量％。
B)懸浮液穩(wěn)定劑，如膨潤(rùn)土和/或蒼耳烷，每種的濃度為0.01～5重量％，特別優(yōu)選的為0.05～1重量％。
C)任選的離子或非離子性潤(rùn)濕劑，濃度為0.01～5重量％，特別優(yōu)選的為0.1～0.5重量％。
D)任選的基于硅氧烷的消泡劑，濃度為0.01～5重量％，特別優(yōu)選的為0.05～0.5重量％。
E)任選的保濕劑，濃度為1～30重量％，特別優(yōu)選的為5～20重量％。
F)任選的防腐劑或防腐劑的組合，濃度為0.001～5重量％，特別優(yōu)選的為0.1～0.5重量％。
G)濃度為調(diào)節(jié)pH值所必需的任選的酸性或堿性物質(zhì)。
可提及的液態(tài)載體是上述溶劑和均勻的溶劑的混合物，只要它們是藥學(xué)上可接受的，而且活性成分只很小程度的溶解其中或不溶解。優(yōu)選使用的液態(tài)載體是水。
可提及的用于口服懸浮劑中的潤(rùn)濕劑(分散劑)是表面活性劑，如1.陰離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，一烷基/二烷基聚甘醇醚原磷酸酯一乙醇胺鹽，木質(zhì)素磺酸鹽或二辛基磺基琥珀酸酯。
2.陽(yáng)離子表面活性劑如氯化十六烷基三甲銨。
3.兩性表面活性劑，例如N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂。
4.非離子表面活性劑，如聚乙氧基化蓖麻油，聚乙氧基脫水山梨醇一油酸酯，脫水山梨醇一硬脂酸酯，乙醇，甘油一硬脂酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，烷基酚聚甘醇醚，普魯蘭尼克(Pluronic)。
合適的消泡劑為基于硅氧烷的那些化合物，如二甲基硅油。
可用的懸浮液穩(wěn)定劑為此前提到的那些可增加粘度的物質(zhì)。
可以用常規(guī)的保濕劑，如丙二醇，甘油，糖醇類如山梨糖醇，糖類如蔗糖。
合適的防腐劑是專業(yè)人員已知的，例子在此前已經(jīng)都提到了。優(yōu)選使用有防腐性能的有機(jī)酸，例如苯甲酸，丙酸或山梨酸以及它們的鹽。防腐劑也可以兩種或多種聯(lián)合使用，優(yōu)選的是丙酸鈉與苯甲酸鈉聯(lián)合使用。
適用于調(diào)節(jié)pH值的酸、堿物質(zhì)為常規(guī)的藥學(xué)上可接受的酸、堿和緩沖劑。
可用的酸為鹽酸，檸檬酸和酒石酸。可用的堿為堿金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉，以及胺類，如單乙醇胺，二乙醇胺或三乙醇胺。
基于磷酸鹽的緩沖體系為合適的緩沖體系。
優(yōu)選的pH范圍為2～10，特別是3～7。
活性物質(zhì)在懸浮液中優(yōu)選以微分散的形式使用，并且通常顆粒大小分布為0.1～100μm，優(yōu)選的為1～50μm。
可用的助劑為上面提到的那些。
膏劑可口服或經(jīng)皮給藥。它們因其較高的粘度而與前面描述過的流體到濃流體懸浮液和乳液不同。含Ponazuril(＝Toltrazuril-Sulfon)的膏劑已在WO 99/62519中描述過了。
優(yōu)選含有式(I)化合物的口服膏劑，其特征為a)活性成分以顆粒狀存在，大小為1×10-6m，最大的顆粒50×10-6m，濃度為0.1～20重量％。
b)具有丙烯酸含量為56～68重量％和分子量約為3×106、用堿金屬或堿土金屬堿類中和的聚丙烯酸，濃度為0.1～5重量％。
c)任選加有保濕劑，濃度為5～30重量％。
d)任選加有防腐劑，濃度為0.01～0.5重量％。
e)其余部分用水加到100重量％。
在這些膏劑中活性成分的濃度為5重量％～20重量％，特別優(yōu)選的為10重量％～15重量％。
用于這些膏劑中的聚丙烯酸優(yōu)選被用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽中和。按照本發(fā)明的配劑中聚丙烯酸的濃度為0.2重量％～1重量％，優(yōu)選為0.5重量％。這些都有市售，而且也是藥典中已知的，例如其商品名稱為Carbomer 934 P。
用于這種膏劑中的防腐劑優(yōu)選為對(duì)羥基苯甲酸酯(Parabene)，如4-羥基苯甲酸甲酯，4-羥基苯甲酸乙酯或4-羥基苯甲酸丙酯。為有效地防腐這些防腐劑可以單用，或聯(lián)合使用。它們的濃度通常為0.01～0.5重量％。
在所述膏劑中可以任選地含有保濕劑，如甘油或1，2-丙二醇。所用保濕劑的濃度為5～30重量％，優(yōu)選的為10～20％重量％。
在所述膏劑中活性成分以顆粒狀存在，大小為1×10-6m～10×10-6m，優(yōu)選的為1×10-6m～5×10-6m。最大的顆粒為50×10-6m，優(yōu)選最大顆粒為30×10-6m。顆粒的大小是用激光散射法測(cè)定的(例如用一種Malvern Mastersizer檢測(cè)儀)。這種膏劑是將單獨(dú)的成分混合在一起制成的。其稠度可通過增加或減少水的量來調(diào)節(jié)。希望的是一種膏樣稠度，這樣可以用合適的器具(如注射器，管，刮勺等)進(jìn)行口服給藥。
為制備固體制劑，將活性成分與適當(dāng)?shù)妮d體任選在加入助劑的情況下混合，并做成所希望的形狀。
可提及的載體是所有生理上可耐受的惰性固態(tài)物質(zhì)。無機(jī)和有機(jī)物被用作載體。無機(jī)物的例子包括氯化鈉，碳酸鹽例如碳酸鈣，碳酸氫鹽，氧化鋁，硅石，礬土，沉淀的或膠體的二氧化硅，磷酸鹽。
有機(jī)物的例子包括糖，纖維素，人的和動(dòng)物的食品，如奶粉，動(dòng)物食用粉，谷物面粉和粗粉，淀粉。
助劑包括此前已經(jīng)提到的防腐劑，抗氧化劑，著色劑。
其它合適的助劑還包括潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，膨潤(rùn)土，促進(jìn)分解的物質(zhì)，例如淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑如淀粉，明膠或線性聚乙烯吡咯烷酮，以及干燥的粘合劑如微晶纖維素。
活性成分也可以上述固體或液態(tài)制劑的形式封裝在膠囊中。
活性成分也可以氣霧劑形式應(yīng)用。為此目的，將活性成分在壓力下以一種適當(dāng)制劑的形式微細(xì)分布。
將活性成分制成緩釋劑劑型施用也是有利的。
活性成分的給藥優(yōu)選與飼料和/或飲水同時(shí)進(jìn)行。
飼料包括植物源的飼料成分，如干草，甜菜，谷類，谷類制品，動(dòng)物源的飼料成分包括肉，脂肪，奶制品，骨粉，魚制品，飼料成分還包括維生素類，蛋白質(zhì)類，氨基酸類，例如DL-蛋氨酸，鹽類，如碳酸鈣和氯化鈉。飼料還包括補(bǔ)劑、現(xiàn)成的飼料和混合的飼料。它們以組分的形式含有這些飼料，而這些組分可以通過提供能量和蛋白質(zhì)以及提供維生素、礦物鹽和微量元素的形式保證有一個(gè)平衡的飲食結(jié)構(gòu)。
飼料中活性物質(zhì)的濃度一般為約0.01ppm～500ppm，優(yōu)選0.1ppm～50ppm。
活性物質(zhì)可以其本身的形式加到飼料中，也可以預(yù)混形式或濃縮飼料形式加到飼料中。
預(yù)混飼料和濃縮飼料是活性物質(zhì)與合適載體的混合物。
載體包括飼料成分或它們的混合物。
此外，它們可以含有其它助劑，例如調(diào)節(jié)流動(dòng)性和混合性的物質(zhì)，如硅石，膨潤(rùn)土，木素磺酸鹽。另外還可加入抗氧化劑如BHT，或防腐劑如山梨酸或丙酸鈣。
通過飲水給藥的濃縮物必須如此配制，使其在與飲水混合時(shí)形成一種清澈的溶液或穩(wěn)定的均質(zhì)懸浮液。
因此，合適的載體為水溶性物質(zhì)(飼料添加劑)，如糖或鹽(例如檸檬酸鹽，磷酸鹽，氯化鈉，碳酸鈉)。
它們同樣可含有抗氧化劑和防腐劑。
由于這些活性成分對(duì)溫血?jiǎng)游锏亩拘苑浅５?，因此適合按本發(fā)明用于在動(dòng)物飼養(yǎng)業(yè)中防治有用動(dòng)物、飼養(yǎng)動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物和試驗(yàn)動(dòng)物及寵物的寄生原蟲。而且它們對(duì)這些寄生原蟲的所有各階段都有效，對(duì)抗性株和正常敏感株的寄生原蟲也都有效。防治這些寄生原蟲是為了減少疾病、死亡以及效益的下降(例如肉、奶、毛、皮革、蛋、蜜等的產(chǎn)量)，因此通過使用本發(fā)明的活性物質(zhì)可以更經(jīng)濟(jì)而且更簡(jiǎn)單地飼養(yǎng)動(dòng)物。
寄生的原生動(dòng)物包括鞭毛綱(Flagellata)如錐蟲科，例如布魯斯錐蟲(Trypanosomabrucei)，岡比錐蟲(T.gambiense)，羅德森錐蟲(T.rhodesiense)，T.congolense，克魯茲錐蟲(T.Cruzi)，伊氏錐蟲(T.evansi)，馬錐蟲(T.equihum)，劉氏錐蟲(T.lewisi)，鱸魚錐蟲(T.percae)，T.simiae，活躍錐蟲(T.vivax)，巴西利什曼蟲(Leishmaniabrasililensis)，多氏利什曼蟲(L.donovani)，熱帶利什曼蟲(L.tropica)，如毛滴蟲科，例如吸吮賈弟蟲(Giardia lamblia)，犬賈弟蟲(G.canis)。
肉鞭毛蟲門(Rhizopoda)如內(nèi)阿米巴科，例如痢疾內(nèi)變形蟲(Entamoeba histolytica)，哈氏阿米巴科，例如棘阿米巴屬(Acanthamoeba sp.)，哈氏阿米巴屬(Hartmanella sp)。
Apicomplexa(Sporozoa)，如艾美科，例如堆形艾美球蟲(Eimeria acervulina)，腺樣艾美球蟲(E.adenoids)，阿州艾美球蟲(E.alabahmensis)，鴨艾美球蟲(E.anatis)，鵝艾美球蟲(E.anseris)，阿氏艾美球蟲(E.arloingi)，E.ashata，奧門艾美球蟲(E.auburnensis)，牛艾美球蟲(E.bovis)，波氏艾美球蟲(E.brunetti)，犬艾美球蟲(E.canis)，E.chinchillae，E.clupearum，鴿艾美球蟲(E.columbae)，E.contorta，槌狀艾美球蟲(E.crandalis)，德氏艾美球蟲(E.debliecki)，散布艾美球蟲(E.dispersa)，橢圓艾美球蟲(E.ellipsoidales)，鐮刀形艾美球蟲(E.falciformis)，福氏艾美球蟲(E.faurei)，E，flavescens，E.gallopavonis，哈氏艾美球蟲(E.hagani)，腸艾美球蟲(E.intestinalis)，E.iroquoina，無殘艾美球蟲(E.irresidua)，唇艾美球蟲(E.labbeana)，勒氏艾美球蟲(E.leucarti)，大艾美球蟲(E.magna)，巨型艾美球蟲(E.maxima)，中型艾美球蟲(E.media)，珠雞艾美球蟲(E.meleagridis)，E.meleagrimitis，和緩艾美球蟲(E.mitis)，尼氏艾美球蟲(E.necatrix)，尼納艾美球蟲(E.ninakohlyakimovae)，E.ovis，小艾美球蟲(E.parva)，孔雀艾美球蟲(E.pavonis)，穿孔艾美球蟲(E.perforans)，E.phasani，梨形艾美球蟲(E.pikriformis)，塞前艾美球蟲(E.praecox)，E.residua，粗糙艾美球蟲(E.scabra)，艾美球蟲屬(E.spec.)，兔肝艾美球蟲(E.stiedai)，豬艾美球蟲(E.suis)，柔嫩艾美球蟲(E.tenella)，樹艾美球蟲(E.truncata)，E.truttae，邱氏艾美球蟲(E.zuernii)，球孢子蟲屬(Globidium spec.)，貝氏等孢子蟲(Isospora belli)，犬等孢子蟲(I.canis)，貓等孢子蟲(I.felis)，I.ohioensis，I.rivolta，等孢子屬(I.spec.)，豬等孢子蟲(I.suis)，Neospora carinum，N.Hugesi，Cystisospora屬，隱孢子屬(Cryptosporidium spec.)，如弓漿蟲科，例如鼠弓漿蟲(Toxoplasma gondii)，如肉孢子蟲科，例如牛犬肉孢子蟲(Sarcocystis bovicanis)，牛人肉孢子蟲(S.bovihominis)，S.neurona，S.ovicanis，S.ovifelis，肉孢子蟲屬(S.spec.)，豬人肉孢子蟲(S.suihominis)，如Leucozoidae，例如Leucozytozoonsimondi，如瘧蟲科，例如柏氏瘧蟲(Plasmodium berghei)，惡性瘧原蟲(P.falciparum)，三日瘧原蟲(P.malariae)，蛋形瘧原蟲(P.ovale)，間日瘧原蟲(P.vivax)，瘧蟲屬(P.spec.)，如焦蟲目，例如Babesia argentina，牛巴貝蟲(B.bovis)，犬巴貝蟲(B.canis)，巴貝蟲屬(B.spec.)，小泰來蟲(Theileria parva)，泰來蟲屬(T.spec.)，如阿德爾球蟲目(Adeleina)，例如犬肝簇蟲(Hepatozooncanis)，肝簇蟲屬(H.spec)。
此外還有粘孢子門和微孢子門，例如格留蟲屬(Glugeaspec.)，微粒子蟲屬(Nosema spec.)。
此外還有卡氏肺囊蟲，以及纖毛門(Ciliata)如結(jié)腸腸袋蟲(Balantidium coli)，Ichthiophthirius屬，車輪蟲屬(Trichodinaspec.)，累枝蟲屬(Epistylis spec.)。
本發(fā)明的化合物在防治昆蟲的寄生原蟲時(shí)也是有效的?？赡芴岬降倪@類寄生原蟲包括小孢子蟲門，特別是小孢子蟲屬(Nosema)，特別提到的是蜜蜂的蜂小孢子蟲(Nosema apis)。
特別強(qiáng)調(diào)的原蟲是那些導(dǎo)致豬的亞臨床感染的屬、種的原蟲，尤其是Trypanosoma congolense simae，T.vivax vivax，T.congolense congolense，T.brucei evansi，Tritrichomonassuis，Trichomitus rotunda， Tetratrichomonas buttreyi，Eimeriadeblliecki，豬艾美球蟲，粗糙艾美球蟲，E.perminuta，E.spinosa，E.polita，E.porci，E.neodebliecki，Isospora suis，Cryptosporidium，Toxoplasma gondii，Sarcocystismiescheriana，S.suihominis，Babesia trautmanni，B.perroncitoi，Balantidium coli.
農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)的動(dòng)物包括哺乳類的如牛，馬，綿羊，豬，山羊，駱駝，水牛，驢，兔，黇鹿，馴鹿，皮毛動(dòng)物如水貂，灰鼠，浣熊，鳥類如雞，鵝，火雞，鴨，鴿子，家養(yǎng)和動(dòng)物園飼養(yǎng)的鳥類。還包括有益的和觀賞的魚類。此處應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)所有種、亞種和品種的豬。
實(shí)驗(yàn)和試驗(yàn)動(dòng)物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金花鼠，犬和貓。
寵物包括犬和貓。
魚包括生活在淡水和咸水中各年齡段的有用的、養(yǎng)殖的、水族箱飼養(yǎng)的和觀賞用的魚類。有用的和養(yǎng)殖的魚類包括鯉魚，鰻鱺，鮭魚，白魚，大麻哈魚，烏魴，擬鯉，紅眼魚，鮐魚(Dbel)，鰨魚，鰈魚，大比目魚，日本黃尾魚(Seriola quinqueradiata)，日本鰻鱺(Anguilla japonica)，紅海烏魴(Pagurus major)，海鱸(Dicentrarchus labrax)，灰梭魚(Mugilus cephalus)，小斑鯧，隆頸海烏魴(Sparus aurata)，羅非魚(Tilapia spp.)，觀賞用的種類包括斜紋魚(plagioscion)，海峽貓魚。本發(fā)明的組合物特別適用于處理魚苗，例如體長(zhǎng)2～4cm的鯉魚魚苗。該組合物也特別適合于鰻鱺的生長(zhǎng)。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于此制備實(shí)施例一般制備方法下面提到的懸浮液可用以下方法制備在各種情況下，將這些物質(zhì)一起攪拌，直到形成一種均勻的懸浮液，將pH值調(diào)到所要求的范圍。對(duì)此任選在約80℃或約40℃將懸浮液穩(wěn)定劑膨潤(rùn)土或藻酸鈉分散于其中。懸浮液配好后將其倒入合適的容器中。
下列配方中各種成分的量以克(g)為單位。
例1(懸浮液)托三嗪亞砜細(xì)粉10.0Polyoxyl-35-蓖麻油5.0對(duì)-羥基苯甲酸甲酯 0.075對(duì)-羥基苯甲酸內(nèi)酯 0.025羰甲基纖維素鈉1.0軟化水加到100.0g例2(懸浮液)托三嗪亞砜細(xì)粉1.0
對(duì)-羥基苯甲酸甲酯 0.075對(duì)-羥基苯甲酸內(nèi)酯 0.025藻酸鈉* 1.0軟化水加到100.0g*40℃分散例3(懸浮液)托三嗪亞砜細(xì)粉50.0膨潤(rùn)土**3.5蒼耳烷3.0磺基琥珀酸二辛基酯鈉 2.5Simethicon乳液1.0苯甲酸鈉 2.0丙酸鈉2.0檸檬酸粉 4.0～10.01，2-丙二醇 105.0軟化水加到1030.0g用適當(dāng)量的檸檬酸將pH值調(diào)到3.4～4.2。
**如制造商所推薦，優(yōu)選先將膨潤(rùn)土置于水懸浮液中加熱到80℃，膨脹后再與其它成分一起處理形成懸浮劑。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其生理上可耐受的鹽用于防治動(dòng)物球蟲病的應(yīng)用 其中R1代表鹵代烷基，R2代表烷基，烷氧基，鹵素或SO2N(CH3)2。
2.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物用于制備抗球蟲病的組合物的應(yīng)用。
3.按照權(quán)利要求1應(yīng)用，其特征在于權(quán)利要求1的式(I)化合物以水性口服懸浮液的形式給藥。
4.按照權(quán)利要求1應(yīng)用的組合物，其特征在于該組合物為一種權(quán)利要求1的式(I)化合物的可口服的懸浮液。
5.按照權(quán)利要求4的組合物，其特征為該組合物為一種水懸浮液。
6.按照權(quán)利要求4的組合物，包含A)式(I)化合物，濃度為0.1～30重量％，特別優(yōu)選的濃度為1～10重量％，B)懸浮液穩(wěn)定劑，例如膨潤(rùn)土和/或蒼耳烷，各自的濃度為0.01～5重量％，特別優(yōu)選的濃度為0.05～1重量％，C)任選的離子或非離子類型的潤(rùn)濕劑，濃度為0.01～5重量％，特別優(yōu)選的濃度為0.1～0.5重量％，D)任選的消泡劑，例如基于聚硅氧烷的消泡劑，濃度為0.01～5重量％，特別優(yōu)選的濃度為0.05～0.5重量％，E)任選的保濕劑，濃度為1～30重量％，特別優(yōu)選的濃度為5～20重量％，F(xiàn))任選的防腐劑或防腐劑的組合，濃度為0.0 01～5重量％，特別優(yōu)選的濃度為0.1～0.5重量％，G)任選的酸性或堿性物質(zhì)，其以調(diào)節(jié)pH值所必需的濃度存在。
7.防治動(dòng)物球蟲病的方法，其特征是給有關(guān)的動(dòng)物施用包含權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及特定的三嗪三酮衍生物在防治動(dòng)物，特別是防治豬的球蟲病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1469747SQ01817329
公開日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2001年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月17日
發(fā)明者G·格雷夫, H·C·蒙德特, I·赫普, G 格雷夫, 蒙德特 申請(qǐng)人:拜爾公司