專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，例如克拉維酸與阿莫西林聯(lián)用的藥物組合物。
AUGMENTIN(見如默克索引第12版，第2402條)是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(以鉀鹽的形式)與廣譜抗生素阿莫西林(以三水合物形式)聯(lián)用的藥物組合物的市售形式。當(dāng)口服給藥時(shí)，這種組合物中的活性成分阿莫西林和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑應(yīng)當(dāng)能夠以合理的量和濃度在吸收位點(diǎn)以溶解的形式獲得。
依照制備克拉維酸的常規(guī)方法可以獲得例如針狀、棒狀晶體或瓣?duì)钗镄问降目死S酸及其鹽，其粒徑和粒徑分布為微粒如結(jié)晶微粒的80％具有40μm及更大(如達(dá)250μm及更大)的粒徑，并且微粒的中位粒徑為70μm及更大(如達(dá)110μm及更大)?？梢杂靡阎姆椒ㄈ缤ㄟ^圖形分析或激光衍射法測(cè)定粒徑和粒徑的分布。中位值是能夠用來(lái)代替平均值的中間值。對(duì)于粒徑而言，中位粒徑指的是50％的微粒的實(shí)際粒徑大于中位粒徑并且50％的微粒的實(shí)際粒徑小于中位粒徑。可以用例如常規(guī)的方法(如通過基于實(shí)際粒徑分布的數(shù)值計(jì)算法)測(cè)定中位粒徑。
我們現(xiàn)已驚訝地發(fā)現(xiàn)，如果克拉維酸微粒的中位粒徑和/或粒徑具有一定的大小，其口服后可以從胃腸道特別好地吸收。
一方面，本發(fā)明提供了例如鉀鹽形式的克拉維酸，其中--微粒的中位粒徑在8μm(優(yōu)選10μm)至35μm(優(yōu)選30μm)之間，和/或其中--80％的克拉維酸微粒的粒徑為1μm至70μm(如2μm至70μm)。
中位粒徑優(yōu)選地為從10μm至30μm，更優(yōu)選從12μm至30μm。優(yōu)選地，80％的克拉維酸微粒的粒徑為2μm至70μm?？死S酸包括游離形式和鹽形式的克拉維酸例如可藥用鹽如堿金屬或堿土金屬的鹽，優(yōu)選鉀鹽。本發(fā)明的克拉維酸是例如粉末或結(jié)晶形式的固體微粒形式的克拉維酸。
同樣已驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的克拉維酸微粒如果以藥物組合物如AUGMENTIN組合物的形式服用將保持良好的吸收特性。
另一方面，本發(fā)明提供了一種含有克拉維酸的藥物組合物，其中--克拉維酸微粒的中位粒徑為8μm(優(yōu)選10μm)至35μm(優(yōu)選30μm)；和/或其中--80％的克拉維酸微粒(如克拉維酸的結(jié)晶狀微?；蚍勰钗⒘?的粒徑為1μm至70μm(如2μm至70μm)。
藥物組合物包括口服藥物組合物如片劑、薄膜包衣片、咀嚼片、用于口服混懸劑的粉末和分散片。
可以通過例如如下操作得到本發(fā)明的克拉維酸可將克拉維酸(優(yōu)選其鉀鹽形式)從溶劑(優(yōu)選正丁醇和/或異丁醇)中分離(如結(jié)晶)出來(lái)，并在聯(lián)合干燥器/攪拌器中處理所得到的(如仍帶有溶劑的潮濕的)晶體，直到微粒的中位粒徑為8μm至35μm和/或80％的克拉維酸微粒的粒徑為1μm至70μm為止。
我們已驚訝地發(fā)現(xiàn)在克拉維酸(鉀鹽)的制備過程中如果使用正丁醇和/或異丁醇作為溶劑，與使用除正丁醇和/或異丁醇以外的溶劑相比，通過隨后的在聯(lián)合干燥器和攪拌器中的處理，可以制得粒徑大小特別有利于獲得本發(fā)明的克拉維酸的克拉維酸微粒。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備克拉維酸的方法，其中克拉維酸微粒的中位粒徑在8μm至35μm之間和/或其中80％的克拉維酸微粒的粒徑為1μm至70μm，所述方法包含以下步驟a)將克拉維酸(如以鉀鹽形式)從有機(jī)溶劑(如正丁醇和/或異丁醇)中分離出來(lái)，并且b)在聯(lián)合干燥器/攪拌器中處理在步驟a)中得到的微粒，直到微粒的中位粒徑在8μm至35μm之間和/或直到80％的克拉維酸微粒的粒徑為1μm至70μm為止。
從正丁醇和/或異丁醇中分離可藥用鹽形式的克拉維酸是已知的并且在例如WO97/18216中述及。WO97/18216的內(nèi)容和其中所引用文獻(xiàn)的內(nèi)容作為本申請(qǐng)的一部分在此引入作為參考。
在WO97/18216中記述了一種方法，依照此方法，在作為溶劑的正丁醇和/或異丁醇中的克拉維酸被轉(zhuǎn)化為克拉維酸的可藥用鹽例如堿金屬或堿土金屬的鹽(優(yōu)選鉀鹽)。作為起始物質(zhì)，克拉維酸可以以其本身或以鹽(例如鋰鹽或胺鹽并優(yōu)選胺鹽)的形式使用。克拉維酸的胺鹽包括克拉維酸與如WO97/18216中所公開的胺如叔丁基胺、叔辛基胺(2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷)、N，N’-二異丙基乙二胺、N，N，N’，N’-四甲基-乙二胺和1，3-雙(二甲基氨基)-2-丙醇(優(yōu)選叔辛基胺或叔丁基胺)所形成的鹽?？梢岳缫勒誛O97/18216(包括其中所引用的文獻(xiàn))中所公開的方法之一制備胺鹽形式的克拉維酸，優(yōu)選按如下方式進(jìn)行a)發(fā)酵適當(dāng)?shù)奈⑸?例如在發(fā)酵過程中能夠生成克拉維酸的微生物)以得到含有克拉維酸的不純的水性發(fā)酵液；b)任選地收集一部分步驟a)中得到的發(fā)酵液，c)任選地預(yù)純化步驟a)或b)中的發(fā)酵液，例如通過-從發(fā)酵液中除去至少部分固體，和/或-用與水接觸時(shí)能夠形成兩相的有機(jī)溶劑萃取不純的或預(yù)純化的含有克拉維酸的水性發(fā)酵液，以獲得預(yù)純化的含有克拉維酸的水性發(fā)酵液或水溶液；d)任選地濃縮步驟a)、b)或c)中的不純的或預(yù)純化的發(fā)酵液或水溶液；e)使步驟a)、b)、c)或d)中的發(fā)酵液酸化以獲得酸化的不純或預(yù)純化的、濃縮或未濃縮的含有克拉維酸的水性發(fā)酵液或水溶液；f)用在萃取條件下能夠溶解克拉維酸并且與水接觸時(shí)能夠形成兩相的有機(jī)溶劑萃取步驟e)中的酸化的發(fā)酵液或溶液，以獲得克拉維酸在有機(jī)溶劑中的溶液；g)用胺處理在步驟f)中得到的溶液以獲得胺鹽形式的克拉維酸和/或溶劑化物(如丙酮溶劑化物)形式的克拉維酸，所述的胺優(yōu)選叔丁胺、叔辛胺、N，N’-二異丙基乙二胺、N，N，N’，N’-四甲基-乙二胺或1，3-雙(二甲基氨基)-2-丙醇，更優(yōu)選叔辛胺或叔丁胺；并且任選地將所得到的鹽分離出來(lái)；和h)將步驟g)中的鹽轉(zhuǎn)化為克拉維酸的可藥用的鹽如鉀鹽。
依照步驟h)的轉(zhuǎn)化可適當(dāng)?shù)匕凑绽缛缦旅枋鲞M(jìn)行將克拉維酸的胺鹽溶解于正丁醇和/或異丁醇中。優(yōu)選以例如足以溶解克拉維酸的量使用正丁醇或異丁醇。溶液中可以存在例如0.5至10％，例如1.0至5％(如1.0至4％)，例如1.5至3.0％的水。將得到的溶液任選地用活性炭處理并且使該溶液與能夠和克拉維酸形成可藥用鹽的陽(yáng)離子源相接觸。這種陽(yáng)離子源在WO97/18216(例如其中所引用的文獻(xiàn))中述及，所述陽(yáng)離子源包括例如(C2-8)-羧酸(如2-乙基己酸)的堿土金屬或堿金屬鹽(如它們的鉀鹽)以及醋酸鹽如醋酸鉀。如果使用醋酸鹽作為陽(yáng)離子源，則可以額外地向反應(yīng)混合物中加入醋酸。陽(yáng)離子源與克拉維酸胺鹽溶液的接觸可以依照WO97/18216(例如其中所引用的文獻(xiàn))中所公開的方法之一進(jìn)行，并且優(yōu)選按照如下方式實(shí)現(xiàn)將陽(yáng)離子源在溶劑(優(yōu)選正丁醇和/或異丁醇)中的溶液加入(例如分多次)到克拉維酸胺鹽的溶液中。每摩爾的克拉維酸(鹽)使用至少一當(dāng)量、優(yōu)選1.0(如約1.1)當(dāng)量至優(yōu)選3.0(如約2.0)當(dāng)量的陽(yáng)離子源?？死S酸的可藥用鹽可從反應(yīng)混合物中沉淀出來(lái)。例如，為了使沉淀完全，可將另外一種可藥用鹽在其中難溶的溶劑加入至反應(yīng)混合物中，和/或可將所得到的混合物冷卻至例如0℃以下至約10℃(如約0℃至約5℃)的溫度。將克拉維酸的可藥用鹽通過例如過濾、離心進(jìn)行分離，得到不合瓣?duì)钗锘蚴前隊(duì)钗镄问降墓腆w形式，例如結(jié)晶形式。
在與攪拌器聯(lián)合的干燥器中將例如帶有溶劑的潮濕的克拉維酸的可藥用鹽干燥，通過調(diào)整攪拌器的剪切力以使所得到的克拉維酸微粒的中位粒徑為8μm至35μm和/或80％的克拉維酸微粒(如晶體或粉末微粒)的粒徑為1μm至70μm。與攪拌器聯(lián)合的干燥器可購(gòu)買到。在于燥過程中，可以通過使攪拌器接通或長(zhǎng)或短的時(shí)間段來(lái)調(diào)節(jié)攪拌器的剪切力，從而調(diào)節(jié)克拉維酸微粒的粒徑。可通過預(yù)實(shí)驗(yàn)確定攪拌器應(yīng)該接通或切斷的最適宜的時(shí)間長(zhǎng)短。
可以得到其中克拉維酸微粒的中位粒徑為8μm至35μm和/或80％的克拉維酸微粒(如晶體或粉末微粒)的粒徑為1μm至70μm的可藥用鹽形式的本發(fā)明的克拉維酸。
另一方面，本發(fā)明提供了制備可藥用鹽(如鉀鹽)形式的克拉維酸的方法，其中克拉維酸微粒的中位粒徑為8μm至35μm和/或80％的克拉維酸微粒的粒徑為1μm至70μm，所述方法包括以下步驟a)將克拉維酸的胺鹽轉(zhuǎn)化為克拉維酸的可藥用鹽，例如其中-通過用胺處理克拉維酸在有機(jī)溶劑中的溶液得到所述胺鹽，例如其中-通過采用在萃取條件下能夠溶解克拉維酸并且與水接觸時(shí)能夠形成兩相的有機(jī)溶劑萃取酸化的不純或預(yù)純化的含有克拉維酸的水性發(fā)酵液或溶液，得到所述克拉維酸在有機(jī)溶劑中的溶液，例如其中-通過將任選地預(yù)濃縮的不純或預(yù)純化的含有克拉維酸的水性發(fā)酵液或溶液酸化，得到所述酸化的不純的或預(yù)純化的含有克拉維酸的發(fā)酵液或溶液，例如其中-通過任選地將不純的或預(yù)純化的含有克拉維酸的發(fā)酵液或水溶液濃縮，得到所述任選地預(yù)濃縮的不純或預(yù)純化的含有克拉維酸的水性發(fā)酵液或溶液，例如其中-通過從含有克拉維酸的發(fā)酵液中除去至少部分固體，和/或通過用與水接觸時(shí)能夠形成兩相的有機(jī)溶劑萃取不純的或預(yù)純化過的含有克拉維酸的水性發(fā)酵液，得到所述預(yù)純化過的含有克拉維酸的水性發(fā)酵液，例如其中-通過發(fā)酵適當(dāng)?shù)奈⑸锏玫剿霾患兊暮锌死S酸的水性發(fā)酵液，并且b)在聯(lián)合的干燥器和攪拌器中處理步驟a)中得到的例如帶有溶劑的潮濕形式的克拉維酸可藥用鹽，直到克拉維酸微粒的中位粒徑為8μm至35μm和/或80％的微粒的粒徑為1μm至70μm為止，例如，通過在干燥過程中適當(dāng)?shù)亟油ɑ蚯袛鄶嚢杵?，利用例如攪拌器的剪切力?lái)調(diào)節(jié)適宜的中位粒徑和/或粒徑。
克拉維酸的水溶液也可以例如通過將克拉維酸溶解于含水溶劑系統(tǒng)中來(lái)制備。
在以下實(shí)施例中，所有的溫度均為攝氏溫度并且未經(jīng)校正。
使用了以下縮寫CS-K鉀鹽形式的克拉維酸得到片“A”或“B”，其中每片含有1.0g阿莫西林的三水合物(相當(dāng)于0.875g阿莫西林)、交聯(lián)淀粉、纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂，并且-在片“A”中含有0.149g“CS-A”(相當(dāng)于0.125g克拉維酸)，-在片“B”中含有0.149g“CS-B”(相當(dāng)于0.125g克拉維酸)。
用薄膜組合物對(duì)片“A”和“B”進(jìn)行包衣。得到包含片“A”或片“B”并且每片用由成膜組分、顏料、增塑劑組成的薄膜衣包衣的薄膜包衣片“A”或薄膜包衣片“B”。
Cmax為最大血藥濃度。
AUC為血藥濃度曲線下面積，外推至t等于無(wú)窮。
得到下面表1中所示的每個(gè)所使用的藥物組合物的AUC值(μg×h/ml)和Cmax值(μg/ml)表1
由表1可以很明顯地看出，在分別含有中位粒徑為25μm且80％的微粒的粒徑為5μm至60μm或中位粒徑為18μm且80％的微粒的粒徑為2μm至50μm的CS-K微粒的薄膜包衣片“A”、咀嚼片“C”和口服混懸劑“C”中，克拉維酸的生物利用度比分別含有中位粒徑為103μm且80％的微粒的粒徑為40μm至250μm或中位粒徑為87μm且80％的微粒的粒徑為50μm至200μm的CS-K微粒的薄膜包衣片“B”、咀嚼片“D”和口服混懸劑“D”至少提高了10％。
權(quán)利要求
1.克拉維酸或其鹽，其中微粒的中位粒徑為8μm至35μm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的克拉維酸或其鹽，其中80％的克拉維酸微粒的粒徑為1μm至70μm。
3.克拉維酸或其鹽，其中-80％的克拉維酸微粒的粒徑為2μm至70μm并且-微粒的中位粒徑在10μm至30μm之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的克拉維酸，其中克拉維酸為鉀鹽的形式。
5.含有如權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)中所定義的克拉維酸或其鹽的藥物組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其是片劑、薄膜包衣片、咀嚼片、用于口服混懸劑的粉末或分散片。
7.制備如權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)中所定義的克拉維酸的方法，包括如下步驟a)從有機(jī)溶劑中分離出克拉維酸，和b)在聯(lián)合干燥器/攪拌器中處理步驟a)中得到的微粒，直到微粒的中位粒徑為8μm至35μm為止。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中在步驟a)中的有機(jī)溶劑是正丁醇和/或異丁醇。
9.制備如權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)中所定義的克拉維酸的方法，包括a)發(fā)酵適當(dāng)?shù)奈⑸镆缘玫胶锌死S酸的不純的水性發(fā)酵液；b)任選地收集一部分在步驟a)中得到的發(fā)酵液，c)任選地預(yù)純化步驟a)或b)的發(fā)酵液以得到預(yù)純化的含有克拉維酸的水性發(fā)酵液或水溶液；d)任選地濃縮步驟a)、b)或c)中的不純的或預(yù)純化的發(fā)酵液或水溶液；e)將步驟a)、b)、c)或d)中的發(fā)酵液酸化以獲得酸化的不純或預(yù)純化的、濃縮或未濃縮的含有克拉維酸的水性發(fā)酵液或溶液；f)用在萃取條件下能夠溶解克拉維酸并且與水接觸時(shí)能夠形成兩相的有機(jī)溶劑萃取步驟e)中的酸化的發(fā)酵液或溶液，以獲得克拉維酸在有機(jī)溶劑中的溶液；g)用胺處理在步驟f)中得到的溶液以獲得胺鹽形式的克拉維酸，h)將步驟g)中的鹽轉(zhuǎn)化為克拉維酸的可藥用鹽，和i)在聯(lián)合干燥器/攪拌器中處理步驟h)中得到的微粒直到微粒的中位粒徑為8μm至35μm為止。
全文摘要
本發(fā)明公開了微粒的中位粒徑為8μm至35μm的克拉維酸及其在藥物組合物中的用途。
文檔編號(hào)A61K9/28GK1469880SQ01817553
公開日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2001年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月20日
發(fā)明者S·霍爾科維茨－科瓦茨, J·拉內(nèi)伯格, F·X·施瓦茨, S 霍爾科維茨-科瓦茨, 施瓦茨, 誆 申請(qǐng)人:生物化學(xué)有限公司