專利名稱：：鹽形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化合物11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜罩的鹽，及其組合物、制備和藥學應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：抗精神病藥開發(fā)的目標是開發(fā)這樣的藥物，其具有增加的功效和安全性，并且具有較少的與較早抗精神病藥物療法通常有關(guān)的副作用。富馬酸喹硫平在美國專利4,879,288中描述，該專利作為參考并入本文。富馬酸喹硫平能夠治療精神病的陽性癥狀(幻覺、錯覺)和陰性癥狀(情緒退縮、冷漠)并且與較早的藥物相比與較少的神經(jīng)病學和內(nèi)分泌學相關(guān)副作用有關(guān)。富馬酸喹硫平還與敵意和攻擊行為減少有關(guān)。富馬酸喹硫平與較少的副作用諸如EPS、急性肌張力障礙、急性運動障礙、以及遲發(fā)性運動障礙有關(guān)。富馬酸喹硫平還有助于增強患者對治療的順從性，操作能力和總體生活質(zhì)量，同時降低再犯。P.Weiden等，Atypicalantipsychoticdrugsandlong-termoutcomeinschizophrenia,11J.Clin.Psychiatry,53-60,57(1996)。因為富馬酸喹硫平的增強的耐受性特性，其特別有利地用在治療對抗精神病藥的副作用超敏感的患者(諸如老年患者)中。11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]-硫氮雜罩的衍生物和相關(guān)化合物，包括喹硫平的代謝物，在E.Warawa等，Behavioralapproachtonondyskineticdopamineantagonists:identificationofSeroquel，44,J.Med.Chem.,372-389(2001)中制備和評價。已經(jīng)在C.L.Devane等，Clin.Pharmacokinet.，40(7),509-522(2001)中報道了喹硫平的代謝物，其中11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩的結(jié)構(gòu)(參見下式I)在圖1中表示。由Schmutz等在美國專利3，539，573中報道了該化合物。還使用該化合物用于制備喹硫平的過程中，如美國專利4,879,288中所報道的。目前發(fā)現(xiàn)11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩是喹硫平在人中的循環(huán)代謝物。因為不斷地探求相對于現(xiàn)有形式具有例如改善性質(zhì)的藥學活性化合物和組合物，仍然需要現(xiàn)有的藥物分子及其活性循環(huán)代謝物的改善形式。本文描述的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜罩的鹽針對這一目的。發(fā)明概述本發(fā)明提供11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜—罩的鹽形式。在一些實施方案中，該鹽形式是結(jié)晶。本發(fā)明另外提供含有11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜罩的鹽形式的組合物。在一些實施方案中，組合物包括可藥用載體。在另外實施方案中，組合物包括選自以下的至少一種苯并二氮雜罩類、5-HTiA配體、5-HT^配體、5-HTu)配體、mGluR2A激動齊U、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制劑或情緒穩(wěn)定劑。本發(fā)明另外提供制備11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜某的鹽形式的方法。本發(fā)明另外提供由本文所述方法制備的ll-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜罩的鹽形式。本發(fā)明另外提供治療與以下有關(guān)的但不局限于此的至少一種癥狀或病況的方法1)精神分裂癥和其它精神病，包括但不限于精神障礙，精神分裂癥樣障礙，分裂情感障礙，妄想癥，暫時性精神障礙，共享型精神障礙，和由軀體疾病導致的精神?。?)癡呆和其它認知障礙；3)焦慮癥，包括但不限于未伴隨懼曠癥的恐慌癥，伴隨懼曠癥的恐慌癥，不伴隨恐慌癥病史的懼曠癥，特殊恐懼癥，社交恐懼癥，強迫癥，創(chuàng)傷后壓力癥，急性壓力癥，廣泛性焦慮癥和由軀體疾病導致的廣泛性焦慮癥，4)情緒障礙，包括但不限于a)抑郁癥，包括但不限于重抑郁癥和輕抑郁癥，和b)雙相抑郁和/或雙相躁狂，包括但不限于I型雙相障礙，包括但不限于伴有躁狂、抑郁或混合型的那些，和II型雙相障礙，C)循環(huán)性精神病，d)由軀體疾病導致的情緒障礙；5)睡眠障礙；6)通常首先在嬰兒期、幼年期或青春期被首次診斷的疾病，包括但不限于智力遲鈍，學習障礙，運動技能障礙，交流障礙，廣泛性發(fā)育障礙，共患破壞性行為障礙的注意缺陷多動癥，嬰兒期或幼兒期的進食和攝食障礙，抽動障礙，和排泄障礙；7)物質(zhì)相關(guān)疾病，包括但不限于物質(zhì)依賴，物質(zhì)濫用，物質(zhì)中毒，物質(zhì)戒除，酒精相關(guān)疾病，安非他明(或安非他明類)相關(guān)疾病，咖啡因相關(guān)疾病，大麻相關(guān)疾病，可卡因相關(guān)疾病，迷幻劑相關(guān)疾病，吸入劑相關(guān)疾病，煙堿相關(guān)疾病，鴉片樣物質(zhì)相關(guān)疾病，苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類)相關(guān)疾病，和鎮(zhèn)靜劑相關(guān)疾病、催眠劑相關(guān)疾病或抗焦慮藥相關(guān)疾?。?)共患破壞性行為障礙的注意短缺多動癥；9)攝食障礙；IO)人格障礙，包括但不限于強迫癥人格障礙；和11)沖動控制障礙，該方法包括對哺乳動物給用治療有效量的本發(fā)明的鹽形式。本發(fā)明另外提供用于治療本文所述的癥狀或病況的本發(fā)明的鹽。本發(fā)明另外提供本發(fā)明的鹽用于制備治療本文所述的癥狀或病況的藥物的用途。圖1表示L-酒石酸鹽的TGA/DSC差示熱分析圖。圖2表示L-酒石酸鹽的DVS分析圖。圖3表示富馬酸鹽的TGA/DSC差示熱分析圖。圖4表示富馬酸鹽的DVS分析圖。圖5表示甲磺酸鹽的TGA/DSC差示熱分析圖。圖6表示甲磺酸鹽的DVS分析圖。圖7表示硫酸鹽的TGA/DSC差示熱分析圖。圖8表示硫酸鹽的DVS分析圖。圖9表示磷酸鹽的TGA/DSC差示熱分析圖。圖IO表示磷酸鹽的DVS分析圖。詳細說明式I的化合物是具有抗多巴胺能活性的二苯并硫氮雜罩類化合物。其已經(jīng)表現(xiàn)出與大范圍的神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用，但是在腦中，對5-羥色胺(5-HT2)受體的親合性高于對多巴胺(D2)受體的親合性。靈長類個體的初步正電子發(fā)射體層顯像(PET)掃描表明式I的化合物到達腦并占據(jù)D"D2、5-HT2A、和5-HT^受體和5HT轉(zhuǎn)運蛋白。然而，未證明式I的化合物在小鼠的標準阿撲嗎啡游泳試驗(p.o.)和在大鼠的D-安非他明運動器活性試驗(s.c)中是有效的。式I的化合物還表現(xiàn)出部分的5HT^激動劑活性并且在小鼠和大鼠的抑郁癥模型中表現(xiàn)出體內(nèi)功效。式I的化合物可用作抗精神病藥物，具有引起通常在抗精神病藥物中見到的諸如急性肌張力障礙、急性運動障礙以及遲發(fā)性運動障礙的副作用的可能性減少。從oc受體結(jié)合數(shù)據(jù)得到的結(jié)果進一步顯示了式I的化合物相對于喹硫平具有改善的耐受性，并且顯示了會觀察到降低的低血壓發(fā)生率。另外，式I的化合物可用于治療所有年齡的患者并且在治療老年患者中是有利的。本發(fā)明特別地提供了可用作例如抗精神病藥的藥物化合物11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜罩的鹽形式。本發(fā)明的示例性的鹽形式包括11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜罩與以下的酸形成的鹽形式a)L-酒石酸；b)富馬酸；C)甲磺酸；d)硫酸；e)磷酸；f)乙酸；g)L-抗懷血酸；h)苯甲酸；i)苯磺酸；j)2-(苯甲?；被?乙酸；k)(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸；1)枸櫞酸；m)1，2-乙二磺酸；n)乙磺酸；0)甲酸；p)葡糖酸；q)乳酸；r)馬來酸；s)L-蘋果酸；t)DL-扁桃酸；U)萘-l，5-二磺酸；V)萘-2-磺酸；W)石肖酸；x)十八垸酸；y)對甲苯磺酸；z)丙二醇酸；aa)丁二酸；bb)H^—-lO-烯酸；或CC)對二甲苯-2-磺酸。這些鹽的優(yōu)點是眾多的并且包括它們傾向于形成易處理的固體，包括結(jié)晶固體，從而便于藥物的制備、純化、制劑和給藥。本發(fā)明的鹽可采取任何的固體形式，包括無定形或結(jié)晶形式，及其混合物形式。在一些實施方案中，鹽是結(jié)晶形式。還可在鹽中含有水或溶劑分子形成水合物和/或溶劑合物?；蛘?，鹽可以是無水的或非溶劑化的。本發(fā)明的鹽進一步的特征在于每分子ll-哌嗪-l-基二苯并[l，4]硫氮雜罩具有一個或多個酸分子。在一些實施方案中，鹽含有相對于每分子11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜罩為約一個分子的酸(單酸)。在另外實施方案中，鹽含有相對于每分子ll-哌嗪-l-基二苯并m[i,4]硫氮雜苯為超過一個的酸分子。在另外實施方案中，鹽含有相對于每分子11-哌嗪-ll-基二苯并[b,f][ll,4]硫氮雜罩為約二個分子的酸(二酸)。鹽的表征方法是本領(lǐng)域常規(guī)的并且包括各種固相方法，諸如X射線粉末衍射(XRPD),差示掃描量熱法(DSC)，拉曼散射，和固態(tài)核磁共振(NMR)。檢測水合或溶劑合(或沒有水合或溶劑合)的方法包括熱重分析(TGA)，動態(tài)蒸氣吸附(DVS)、卡爾-費歇爾滴定、元素分析等等。本發(fā)明的鹽形式可根據(jù)本領(lǐng)域的常用方法以任何適當?shù)姆绞街苽?。例如，可以?1-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜罩與適當?shù)乃?例如L-酒石酸、富馬酸、甲磺酸、硫酸、磷酸等)在溶劑中混合，然后使得到的鹽從溶劑中沉淀。游離堿與酸的摩爾比可以改變，并且可以是例如約5:1到約1:5，約3:1到約1:3，約1:1到約1:3，或約1:1到約1:2。在一些實施方案中，游離堿與酸的摩爾比為約1:1。在一些實施方案中，游離堿與酸的摩爾比為約1:2。在一些實施方案中，酸以相對于游離堿為摩爾過量被提供。適當?shù)娜軇┌╨l-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜罩在其中至少部分可溶的任何溶劑。這些溶劑包括極性有機溶劑諸如乙腈、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、其混合物等。其它的適當?shù)娜軇┌ǘ讈嗧俊⒍谆柞０?、二氯甲烷、乙醇、異丙醇等。用于制備水合鹽形式的適當?shù)娜軇┛闪硗獍ㄋ蛩?有機溶劑混合物。在一些實施方案中，溶劑是乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、或其混合物。本發(fā)明的鹽形式的沉淀可根據(jù)本領(lǐng)域的常用方法以任何適當?shù)姆绞竭M行。例如，11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜罩的鹽的溶液可進行蒸發(fā)，冷卻，用逆溶劑處理，或這些方法的組合。用逆溶劑的處理可通過層分離(layering)或汽相擴散技術(shù)進行。適當?shù)哪嫒軇┌膳c結(jié)晶用溶劑混溶的弱極性有機溶劑，諸如醚類(例如乙醚、THF、甲基叔丁基醚、等等)和烴類(例如戊烷、己垸、環(huán)己垸、苯、甲苯、等等)。本發(fā)明的鹽形式可以含有該鹽形式(以任何可檢測數(shù)量存在)以及至少一種其它物質(zhì)的組合物形式被提供。例如，組合物可以含有至少約10、至少約20、至少約30、至少約40、至少約50、至少約60、至少約70、至少約80、至少約90、至少約95、至少約96、至少約97、至少約98、至少約99重量％的本發(fā)明的鹽形式。在一些實施方案中，組合物是包括本發(fā)明的鹽以及可藥用載體的藥物組合物。在一些實施方案中，藥物組合物包含高達約750mg的本發(fā)明的鹽，特別是約75mg到約750mg的本發(fā)明的鹽。在另一個實施方案中，藥物組合物包含約1mg到約600mg的本發(fā)明的鹽。在另外的實施方案中，藥物組合物包含約100mg到約400mg的本發(fā)明的鹽。在另外的實施方案中，藥物組合物包括本發(fā)明的鹽、以及可藥用載體和至少一種另外的活性成分。另外的活性成分的例子包括苯并二氮雜罩類、5-HT^配體、5-HTtB配體、5-HTm配體、mGluR2A激動齊U、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥、或5-羥色胺再攝取抑制劑。本發(fā)明的藥物組合物可因此通過常規(guī)方法使用常規(guī)的藥物賦形劑制備。在制備本發(fā)明的組合物過程中，活性成分通常與賦形劑混合，用賦形劑稀釋，或被載體包封，所述載體為例如膠囊、小袋、紙或容器的形式。當賦形劑作為稀釋劑時，其可以是固體、半固體或液體材料，其用作活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以是以下形式片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、小袋(sachet)、扁囊劑(cachet)、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如高達10wty。的活性化合物的膏劑、軟明膠膠囊和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液、和無菌包裝粉末劑。設(shè)計用于口服用途的藥物組合物可以另外含有例如一種或多種著色劑，甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。本發(fā)明的組合物可以通過任何途徑給藥，所述途徑包括經(jīng)口、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)、和關(guān)節(jié)內(nèi)注射。與一種或多種賦形劑組合以得到單一劑型的活性成分的量將根據(jù)治療主體和特定的給藥途徑的不同而必要地改變?；钚曰衔锏挠糜谥委熌康幕蝾A防目的的劑量的大小自然將根據(jù)癥狀或病況的性質(zhì)和嚴重性，動物或患者的年齡和性別，以及給藥途徑，根據(jù)公知的醫(yī)學原則發(fā)生改變。本發(fā)明另外提供治療與以下有關(guān)的至少一種癥狀或病況的方法精神分裂癥和其它精神病(例如精神病、精神異常)有關(guān)的癥狀或病況；癡呆和其它認知障礙，焦慮癥(例如廣泛性焦慮癥)；情緒障礙(例如，抑郁癥，重抑郁癥；雙相障礙，包括I型和II型雙相障礙，雙相躁狂，雙相抑郁)；睡眠障礙；通常在嬰兒期、幼年期或青春期被首次診斷的疾病(例如共患破壞性行為障礙的注意缺陷多動癥)；和神經(jīng)變性疾病，該方法包括對哺乳動物給用藥學有效量的本發(fā)明的鹽形式或包含一種或多種本發(fā)明鹽形式的組合物。在一些實施方案中，所述癥狀和病況包括但不限于焦慮癥、激動、敵意、恐慌、攝食障礙、情感癥狀、情緒癥狀、通常與精神異常和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的陰性和陽性精神病癥狀。在一些實施方案中，所述癥狀和病況是精神異常、精神分裂癥、I型雙相障礙和焦慮癥中的任一種。本發(fā)明另外提供治療與以下有關(guān)的但不局限于此的至少一種癥狀或病況的方法1)精神分裂癥和其它精神病，包括但不限于精神障礙，精神分裂癥樣障礙，分裂情感障礙，妄想癥，暫時性精神障礙，共享型精神障礙，和由軀體疾病導致的精神病；2)癡呆和其它認知障礙；3)焦慮癥，包括但不限于未伴隨懼曠癥的恐慌癥，伴隨懼曠癥的恐慌癥，不伴隨恐慌癥病史的懼曠癥，特殊恐懼癥，社交恐懼癥，強迫癥，創(chuàng)傷后壓力癥，急性壓力癥，廣泛性焦慮癥和由軀體疾病導致的廣泛性焦慮癥，4)情緒障礙，包括但不限于a)抑郁癥，包括但不限于重抑郁癥和輕抑郁癥，和b)雙相抑郁和/或雙相躁狂，包括但不限于I型雙相障礙，包括但不限于伴有躁狂、抑郁或混合型的那些，和II型雙相障礙，C)循環(huán)性精神病，d)由軀體疾病導致的情緒障礙；5)睡眠障礙；6)通常首先在嬰兒期、幼年期或青春期被首次診斷的疾病，包括但不限于智力遲鈍，學習障礙，運動技能障礙，交流障礙，廣泛性發(fā)育障礙，共患破壞性行為障礙的注意缺陷多動癥，嬰兒期或幼兒期的進食和攝食障礙，抽動障礙，和排泄障礙；7)物質(zhì)相關(guān)疾病，包括但不限于物質(zhì)依賴，物質(zhì)濫用，物質(zhì)中毒，物質(zhì)戒除，酒精相關(guān)疾病，安非他明(或安非他明類)相關(guān)疾病，咖啡因相關(guān)疾病，大麻相關(guān)疾病，可卡因相關(guān)疾病，迷幻劑相關(guān)疾病，吸入劑相關(guān)疾病，煙堿相關(guān)疾病，鴉片樣物質(zhì)相關(guān)疾病，苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類)相關(guān)疾病，和鎮(zhèn)靜劑相關(guān)疾病、催眠劑相關(guān)疾病或抗焦慮藥相關(guān)疾病；8)共患破壞性行為障礙的注意短缺多動癥；9)攝食障礙；IO)人格障礙，包括但不限于強迫癥人格障礙；和ll)沖動控制障礙。上述的病況和疾病的定義參見例如theAmericanPsychiatricAssociation:DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第四版，TextRevision,Washington,DC,AmericanPsychiatricAssociation,2000。物質(zhì)濫用和物質(zhì)依賴以及相關(guān)疾病的定義也參見其中。該手冊還更詳細地涉及與物質(zhì)使用、濫用和依賴有關(guān)的癥狀和診斷特征。導致物質(zhì)濫用和物質(zhì)依賴的典型的物質(zhì)包括諸如以下的藥物安非他明，大麻，可卡因，快克(crack)，致幻劑，吸入劑，鴉片樣物質(zhì)，苯環(huán)利定，鎮(zhèn)靜劑，安眠藥，抗焦慮藥，和酒精。煙堿也可導致物質(zhì)依賴。本發(fā)明另外提供通過對哺乳動物給用藥學有效量的本發(fā)明的鹽，或給用包含一種或多種本發(fā)明的鹽以及治療有效量的至少一種選自以下的其它治療活性劑的組合物治療本文所述的至少一種癥狀或病況的方法苯并二氮雜^類、5-HT^配體、5-HTm配體、5-HT,d配體、mGluR2A激動劑、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制劑、和情緒穩(wěn)定劑。示例性的苯并二氮雜裊類包括但不限于阿地唑侖、阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、二鉀氯氮苯(chlorazepate)、利眠寧、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、貝樂西泮(balezepam)、勞拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、及其等價物。示例性的5-HT,a和/或5HTiB配體包括但不限于丁螺環(huán)酮、阿奈螺酮、艾爾扎南(elzasonan)、伊沙匹隆、吉哌隆、佐匹克隆、及其等價物。示例性的mGluR2激動劑可包括(lS,3R)-l-氨基環(huán)戊烷-l,3-二羧酸，(2S，3S,4S)oc-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸，和3，5-二羥基苯基甘氨酸。示例性的抗抑郁藥包括但不限于馬普替林、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲阿米替林(nortryptyline)、普羅替林、曲米帕明、SSRIs和SNRIs如氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、依地普侖、舍曲林、文拉法辛、氟伏沙明和瑞波西汀。示例性的抗精神病藥包括但不限于氯氮平、利培酮、喹硫平、奧氮平、氨磺必利、舒必利、佐替平、氯丙嗪、氟哌啶醇、齊拉西酮和舍吲哚。示例性的情緒穩(wěn)定劑可包括但不限于丙戊酸(丙戊酸鹽)及其衍生物(例如雙丙戊酸鹽(divalproex))、拉莫三嗪、鋰、維拉帕米、卡馬西平、和加巴噴丁。兩種或多種活性劑的給藥可組合進行，例如作為同一組合物的一部分，或者作為設(shè)計用于獲得聯(lián)合治療益處的適當?shù)膭┝拷o藥方案的一部分分開進行(連續(xù)或順序地)。適當?shù)膭┝拷o藥方案、給藥的每種活性劑劑量的量、和在每種活性劑劑量之間的特定間隔將根據(jù)治療對象、給用的特定活性劑和治療的特定的疾病或病況的性質(zhì)和嚴重性的不同而異。通常，本發(fā)明的鹽，當作為單一活性劑使用時，或作為與其它活性劑組合使用時，對哺乳動物給用的量為最多每天約750毫克，以單一劑量或分劑量給藥，特別是每天約75毫克到約750毫克。在本發(fā)明的另一個方面，鹽的給藥量為每天約1毫克到約600毫克。在本發(fā)明的另一個方面，鹽的給藥量為每天約100毫克到約400毫克。這些化合物可根據(jù)方案每天給藥最多6次，優(yōu)選每天1-4次。變化可根據(jù)治療的哺乳動物和對治療的個體應(yīng)答以及選擇的藥物制劑的類型和進行這些給藥的循環(huán)和間隔的不同而異。在有些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能更合適，而在其它情況下，可使用較大劑量以實現(xiàn)預期效果，條件是這種較大劑量在一天當中被首先分成若干小劑量用于給藥。在一些實施方案中，對哺乳動物給藥包括預定劑量的鹽形式，每天1_4次，其中預定劑量為約1毫克到約600毫克。本發(fā)明還提供了治療本文所述的癥狀或病況的方法，該方法包括對人患者每天兩次給藥初始的預定劑量的鹽形式，其中預定劑量為1毫克到30毫克，然后如果被耐受則在第二天和第三天每天兩次以1-50毫克的增量增加。之后，可以每隔2天或更長時間作進一步的劑量調(diào)整。臨床醫(yī)師可以使用本領(lǐng)域已知的眾多的方法確定有效量。本發(fā)明上下文中使用的術(shù)語"治療"包括給藥有效量的本文所述的鹽以減輕預存在的急性的或慢性的疾病，或復發(fā)的癥狀或者病況。該定義還包括用于預防復發(fā)病況的預防性治療和慢性疾病的持續(xù)治療。本發(fā)明上下文中使用的術(shù)語"治療"包括給藥治療有效量的本發(fā)明的結(jié)晶形式以減輕或抑制預存在的急性的或慢性的疾病，或復發(fā)的癥狀或者病況。該定義還包括用于預防復發(fā)病況的預防性治療和慢性疾病的持續(xù)治療。術(shù)語"哺乳動物"是指任何的溫血動物，優(yōu)選人。在一些實施方案中，需要治療的哺乳動物是以為其患有或傾于發(fā)展上述的一種或多種癥狀、疾病或病癥。本文所述的任何的或所有的鹽形式，包括其的任何組合，可用于制備治療本文所述的疾病、疾病或病況中任一種的藥物。為了使得本文公開的本發(fā)明更有效地被理解，提供了以下的實施例。很清楚這些實施例僅僅用于說明性的目的，不被認為以任何方式對本發(fā)明構(gòu)成限制。實施例實施例l:11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩L-酒石酸鹽一水合物在5mL的乙腈中溶解500mg(1.693mmol)的ll-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜罩，在5mL的乙腈中加熱溶解254mg(1.693mmol)的L-酒石酸，合并溶液，立刻沉淀析出微粘性固體，混合物用另外5mL的乙腈稀釋，固體不溶解，但是經(jīng)研磨形成自由流動的固體，混合物過夜未發(fā)生改變，收集固體，用乙腈(5mL)洗滌，在40。C真空干燥，得到707mg的結(jié)晶固體(93.8%)。mp170-175°C(分解)。&NMR(DMS0d6)與標題鹽一致。偏振光顯微術(shù)顯示該固體由不規(guī)則形狀的結(jié)晶粒子組成。DSC顯示在118.3和175.TC處有兩個寬的吸熱峰(圖1)。較低溫度的吸熱事件可能是由于水分喪失導致，較高溫度的吸熱事件可能是由于分解之后的融化導致。TGA顯示了兩個失重轉(zhuǎn)化(圖1)。較低溫度的失重轉(zhuǎn)化與較低溫度的DSC事件符合，并且經(jīng)測量對應(yīng)于約1摩爾當量的水。較高溫度的失重轉(zhuǎn)化與較高溫度的DSC事件符合。動態(tài)蒸氣吸附(DVS)研究表明該鹽是吸濕性的(圖2)。水分增加是可逆的，具有輕微滯后，并且除了已經(jīng)包含在該鹽中的水分之外，在卯。/。RH下相當于約1摩爾的當量。實施例2:11-哌嗪-l-基二苯并[b，fl[l,4]硫氮雜罩富馬酸鹽在5mL的乙腈中溶解500mg(1.693mmol)的ll-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜^，在5mL的乙腈中加熱溶解197mg的富馬酸(1.693mmol)，合并溶液，形成沉淀，固體在加熱時溶解，然后在冷卻時較緩慢地結(jié)晶，生成自由流動的固體。混合物過夜不發(fā)生改變。收集固體，用乙腈(5mL)洗滌，在4(TC下真空干燥，得到574mg(82.3。/。)的結(jié)晶固體，mp159-163。C(分解)。&NMR(DMS0d6)與標題鹽一致。偏振光顯微術(shù)顯示桿狀的結(jié)晶粒子。DSC顯示了在153.3'C的一個吸熱峰，其似乎是在較高溫度下進行最終分解之前的融化事件(圖3)。TGA顯示了在水/溶劑溫度區(qū)域內(nèi)的1.4%失重(圖3)。DVS顯示該鹽是吸濕性的，具有以水合物形成為特征的等溫線(圖4)。各個循環(huán)的等溫吸附線不同，表明可能發(fā)生形式改變。在50到80。/。RH之間的第一循環(huán)(菱形)的平臺為約1摩爾當量的水。在第二循環(huán)(三角形)的相同區(qū)域內(nèi)的平臺等于從0%RH下的第二循環(huán)的起點獲得的約2.5摩爾當量。觀察到的第二循環(huán)比第一循環(huán)在較低質(zhì)量下開始大概是由于樣品在該循環(huán)之前的不完全干燥所導致。實施例3:11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜某甲磺酸鹽在5mL的乙腈中溶解500mg(1.693mmol)的ll-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩，在室溫下將甲磺酸溶解在5mL的乙腈中，合并溶液，得到澄清的溶液，在室溫下數(shù)小時后沒有固體沉淀。當放置過夜時形成結(jié)晶，取出固體，收集，用乙腈(5mL)洗滌，在4CTC下真空干燥，得至IJ471mg(71。/。)的結(jié)晶物質(zhì)，mp251-253。C(尖銳)。NMR(DMS0-d6)與標題鹽一致。偏振光顯微術(shù)顯示該物質(zhì)由不規(guī)則形狀的結(jié)晶粒子組成。DSC顯示在259.5〔的一個尖銳的吸熱事件(圖5)。TGA顯示在水/溶劑區(qū)域內(nèi)的0.5%的微量失重(圖5)。DVS顯示該鹽具有適度的吸濕性，具有可逆的水分吸附，沒有滯后(圖6)。沒有觀察到形式改變的證據(jù)。實施例4:11-哌嗪-l-基二苯并[b，fl[l,4]硫氮雜罩硫酸鹽在5mL的乙腈中溶解500mg(1.693mmol)的ll-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜S，在5mL的乙腈中在室溫下溶解166mg(1.693mmol)的H2S04，合并溶液，立刻得到粘性固體的沉淀，該固體在再次加熱時不溶，但是經(jīng)過研磨形成自由流動的固體。固體過夜后塌陷形成粘性物質(zhì)，其被再次溶解在甲醇(50mL)中并形成粒狀固體，將該固體與丙酮(20mL)研磨，過濾，并在40。C下真空干燥，得到660mg(99%)。mp100-105。C(尖銳)。&NMR(DMS0-d6)與標題鹽一致。偏振光顯微術(shù)顯示該物質(zhì)由極細結(jié)晶粒子的聚結(jié)體組成。DSC顯示有兩個較大的吸熱峰和三個較小的吸熱峰(圖7)。在兩個較大吸熱峰中，較低溫度的吸熱峰可能相當于水/溶劑損失，較高溫度的吸熱峰可能相當于熔化/分解。三個較小的吸熱峰可能相當于形式改變。DVS顯示了該物質(zhì)是吸濕性的，具有以弱的多水合物為特征的等溫線(圖8)。在接近第二循環(huán)的吸附期的末尾終止實驗。得自第一循環(huán)的數(shù)據(jù)顯示在解吸期間水分喪失，水分在最初的干燥期期間沒有喪失。在第一循環(huán)內(nèi)獲得約2.5摩爾當量的水，而在第二循環(huán)內(nèi)獲得接近4摩爾的當量。實施例5:11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜罩磷酸鹽在5mL的乙腈中溶解500mg(1.693mmol)的ll-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜罩，在5mL的乙腈中在室溫下溶解11#04(85%分析濃度；163mg，1.693mmol)，合并溶液，立刻得到微粘性固體沉淀。該固體在再次加熱時不溶，但是經(jīng)過研磨形成自由流動的固體，其在放置過夜時沒有發(fā)生改變，收集固體，用乙腈(5mL)洗滌，并在4(TC下真空干燥，得到588mg(88.7%)的結(jié)晶固體，mp227-233"C(分解)。&NMR(DMSO-d6)與標題鹽一致。偏振光顯微術(shù)顯示該物質(zhì)由桿狀的結(jié)晶粒子組成。DSC顯示在較高溫度下的一系列吸熱峰可能相當于熔化和降解(參見圖9)。TGA還顯示了在105.(TC的0.5%的輕微水分喪失(參見圖9)。DVS顯示該物質(zhì)是略微吸濕性的(參見圖10)。水分增加是可逆的，在第一循環(huán)具有一些滯后(以通道水合物為特征)。該循環(huán)充分重疊，沒有形式改變的證據(jù)。實施例6:11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜^的鹽篩選篩選了11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜罩與下表l中所列的30種酸形成的鹽形式。在甲醇中制備了每種酸的儲備液(0.05M)，還制備了無定形11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜—罩(游離堿)的儲備液(0.05M)。將150PL小份的游離堿溶液與150mL小份的每種酸溶液在96孔玻璃板內(nèi)在單獨孔中混合。每種組合一式兩份進行。使甲醇在室溫下或在5(TC下蒸發(fā)，然后在交叉偏振下，在最初40X的放大率下用顯微鏡觀察每個孔，以確定形成的任何固體物質(zhì)的性質(zhì)(結(jié)晶或非結(jié)晶性質(zhì))。將300ML小份的其它溶劑(丙酮、乙腈或乙酸乙酯)添加到每個孔內(nèi)。然后將板進行聲處理使得固體物質(zhì)再次溶解，然后在室溫下或50"C儲存，并蒸發(fā)溶劑。然后在交叉偏振下，在最初40X的放大率下用顯微鏡觀察每個孔，以確定形成的任何固體物質(zhì)的性質(zhì)(結(jié)晶或非結(jié)晶性質(zhì))。結(jié)果如表1所示。符號"A"表示形成固體無定形粒子/薄膜。符號"B"表示形成無定形餅。符號"C"表示形成結(jié)晶粒子。符號"P"表示在混合和形成結(jié)晶粒子之后發(fā)生沉淀。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>除了本文所述的例子外，本領(lǐng)域技術(shù)人員從以上描述可對本發(fā)明進行各種修改。這些修改也落入權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本申請引述的每篇文獻(包括但不限于期刊文章、美國和非美國專利、專利申請公開、國際專利申請公開、基因庫登錄號等)以全文那并入本文作為參考。權(quán)利要求1.11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜id="icf0001"file="A2006800511890002C1.tif"wi="4"he="5"top="32"left="119"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>的鹽，所述所述鹽是以下鹽a)L-酒石酸鹽；b)富馬酸鹽；c)甲磺酸鹽；d)硫酸鹽；e)磷酸鹽；f)乙酸鹽；g)L-抗懷血酸鹽；h)苯甲酸鹽；i)苯磺酸鹽；j)2-(苯甲酰基氨基)乙酸鹽；k)(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸鹽；l)枸櫞酸鹽；m)1，2-乙二磺酸鹽；n)乙磺酸鹽；o)甲酸鹽；p)葡糖酸鹽；q)乳酸鹽；r)馬來酸鹽；s)L-蘋果酸鹽；t)DL-扁桃酸鹽；u)萘-1，5-二磺酸鹽；v)萘-2-磺酸鹽；w)硝酸鹽；x)十八烷酸鹽；y)對甲苯磺酸鹽；z)丙二醇酸鹽；aa)丁二酸鹽；bb)十一-10-烯酸鹽；或cc)對二甲苯-2-磺酸鹽。2.權(quán)利要求l的鹽，其中所述鹽是結(jié)晶。3.包含權(quán)利要求1所述的鹽的組合物。4.權(quán)利要求3的組合物，另外包含可藥用載體。5.權(quán)利要求4的組合物，另外包含選自以下的至少一種苯并二氮雜S類、5-HT^配體、5-HTm配體、5-HTm配體、mGluR2A激動齊U、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥、或5-羥色胺再攝取抑制劑。6.制備權(quán)利要求1的鹽中的任一種的方法，該方法包括將11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜罩與a)L-酒石酸；b)富馬酸；c)甲磺酸；d)硫酸；e)磷酸；f)乙酸；g)L-抗懷血酸；h)苯甲酸；i)苯磺酸j)2-(苯甲?；被?乙酸；k)(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸；1)枸櫞酸；m)1,2-乙二磺酸；n)乙磺酸；O)甲酸；P)葡糖酸；q)乳酸；r)馬來酸；s)L-蘋果酸；t)DL-扁桃酸；u)萘-l，5-二磺酸；v)萘-2-磺酸；W)硝酸；X)十八垸酸；y)對甲苯磺酸；Z)丙二酸；aa)丁二酸；bb)H^—-lO-烯酸；或cc)對二甲苯-2-磺酸在溶劑中混合，并使所述鹽從所述溶劑沉淀。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜繭與酸的混合摩爾比為約5:1到約1:5。8.權(quán)利要求6的方法，其中所述11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜繭與酸的混合摩爾比為約1:1到約1:2。9.權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑包括乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、或其混合物。10.通過權(quán)利要求6所述的方法制備的ll-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜罩的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化合物11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜的鹽，及其組合物、制備和藥學應(yīng)用。文檔編號C07D267/02GK101360724SQ200680051189公開日2009年2月4日申請日期2006年11月18日優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日發(fā)明者艾倫·S·基施納,詹姆斯·A·奧斯本,詹姆斯·胡爾賽澤申請人:阿斯利康公司