專利名稱：水解不穩(wěn)定的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有不穩(wěn)定的藥物活性化合物的穩(wěn)定制劑，特別是含有具有咪唑啉部分的水解不穩(wěn)定的活性化合物的制劑。
本發(fā)明還涉及用于制備上述制劑的方法。
制藥工業(yè)采用各種制劑用于向病人口服給予藥物試劑。劑型在較長時間內(nèi)的穩(wěn)定性是所有劑型在工業(yè)生產(chǎn)、管理審查和批準(zhǔn)中需要考慮的重要方面。眾所周知，產(chǎn)品的水分含量能影響其穩(wěn)定性。因此，在為了獲得穩(wěn)定的制劑所進(jìn)行的嘗試中，必須要注意不能使產(chǎn)品發(fā)生改變，應(yīng)確保該過程不會因引入水分而導(dǎo)致產(chǎn)品發(fā)生變化。
使用隔離層來避免藥物活性化合物發(fā)生由腸溶包衣或環(huán)境引起的降解是本領(lǐng)域中熟知的(如US 5,626,875中所描述的)。使用由藥物化合物與粘合劑一同包衣的芯核也是一種熟知的方法(如EP 519,144中所描述的)。其它文獻(xiàn)中還描述了通過向制劑中摻入穩(wěn)定化賦形劑來解決穩(wěn)定性問題的方法(如WO 94/407493或US 4,743,450中所描述的)。迄今為止，人們還沒有辦法解決由不穩(wěn)定的治療活性藥物與芯核中導(dǎo)致藥物降解的組分直接接觸或相互作用所引起的穩(wěn)定性問題。在芯核的存在下，當(dāng)活性化合物與濕氣相接觸時咪唑啉類藥物會出現(xiàn)特殊的穩(wěn)定性問題。在這種情況下的穩(wěn)定性問題還沒有得到解決。
在某些含有極低劑量的活性化合物(如咪唑啉部分)和常規(guī)賦形劑的制劑中，可觀察到活性化合物的降解。人們發(fā)現(xiàn)，盡管是非吸濕性的，但化合物在含有固體芯核(如珠粒)的固體制劑的常規(guī)環(huán)境中是不穩(wěn)定的并且會發(fā)生水解。
授予Esteve Quimica的專利US 5,626,875涉及穩(wěn)定化的含有酸不穩(wěn)定性苯并咪唑化合物的蓋侖制劑。
Warner-Lambert公司的專利申請WO 94/07493涉及含有認(rèn)知活化劑CI-979 HCl并含有己二酸作為賦形劑的穩(wěn)定化的制劑。
授予Warner-Lambert公司的專利US 5,362,860涉及一種通過與環(huán)狀聚右旋糖形成復(fù)合物而得到的CI-979 HCl的中性的穩(wěn)定復(fù)合物。
授予Warner-Lambert公司的專利US 4,743,450涉及一種穩(wěn)定的制劑，該制劑含有糖類和含金屬的穩(wěn)定劑。
授予Parmetrix公司的專利US 5,338,548涉及一種通過將游離堿摻入聚合物骨架中來增加毒扁豆堿的儲存穩(wěn)定性的方法。
授予Schering-Plough保健品公司的專利US 5,711,954涉及一種穩(wěn)定的粉末制劑，該制劑含有有效量的咪唑抗真菌化合物和用疏水性包衣膜包衣的滑石。
授予Ilsan Ilac Ve Hammaddelelri Sanayi A.S.的專利EP 519,144涉及一種生產(chǎn)含有奧美拉唑的腸溶包衣小藥丸的方法，其中奧美拉唑以pH緩沖的分散相的形式包衣在芯核上。
在此引用的所有出版物、專利和專利申請，無論是在上文中出現(xiàn)的還是在下文中出現(xiàn)的，都全文引入作為參考。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種可減少不穩(wěn)定的藥物活性化合物降解的藥物制劑。
根據(jù)本發(fā)明，該目的通過如權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的藥物制劑而實現(xiàn)。
本發(fā)明的優(yōu)點在于將芯核與活性藥物化合物用一層提供酸性小環(huán)境的腸溶聚合物層分隔開來，這樣可以使得該不穩(wěn)定的藥物組合物的穩(wěn)定性大大提高。
另一方面，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的口服藥物制劑，該制劑含有由芯核構(gòu)成的核；含有密封芯核的腸溶聚合物的第一層；包衣第一層的、在一種或多種可接受的疏水性賦形劑中含有不穩(wěn)定的藥物活性化合物的第二層。
在另一種實施方式中，還可以在第二層之外包上一層含腸溶聚合物的第三層以進(jìn)一步穩(wěn)定該制劑，從而防止由胃酸和酶引起的降解，或者用來提供藥物的延遲釋放或緩釋。
在另一種實施方式中，第一聚合物層是一種疏水性的腸溶聚合物，優(yōu)選選自丙烯酸類聚合物、烷基纖維素和它們的混合物。更優(yōu)選的，該藥物制劑含有包含選自蟲膠和EudragitTM(優(yōu)選L或S系列)的疏水性聚合物的第一聚合物層。
在一種優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及蓋侖制劑，其中的不穩(wěn)定的藥物活性化合物對水解降解敏感；更優(yōu)選的，該不穩(wěn)定的藥物活性化合物包含咪唑啉部分；更加優(yōu)選的，該不穩(wěn)定的藥物活性化合物具有式Ar-A-B的結(jié)構(gòu)，其中Ar是取代的芳基，A是-NH-、-CH2-或-OCH2-，B是2-咪唑啉。在另一個更優(yōu)選的實施方式中，該不穩(wěn)定的藥物活性化合物是式I化合物 其中A是-NH-、-CH2-或-OCH2-；R1、R3、R4和R5在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基或鹵素；R6是(C1-C6)烷基；R2是氫或(C1-C6)烷基，或者R2和R3與同它們相連接的原子合在一起可以形成5或6元環(huán)。
優(yōu)選的，不穩(wěn)定的藥物活性化合物是其中A是-OCH2-，R1和R6是甲基，R3是氯，R2、R4和R5是氫的式I化合物，即N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基1-甲磺酰胺，或其可藥用鹽。
制備式I化合物、特別是N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基1-甲磺酰胺的方法公開于美國專利號U.S.5,952,362中。
另一方面，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)含有不穩(wěn)定的藥物活性化合物的制劑的方法，該方法包括，用第一層包衣芯核以密封芯核，其中所述的第一層含有在非水溶劑例如無水乙醇(200標(biāo)準(zhǔn)酒精度)中的腸溶聚合物層和任選的一種或多種疏水性賦形劑(例如但不限于滑石)；干燥所述的第一層；用第二層包衣所述的第一層，其中所述的第二層含有懸浮在一種或多種可接受的疏水性賦形劑在非水溶劑例如但不僅限于無水乙醇(200標(biāo)準(zhǔn)酒精度)中的溶液中的不穩(wěn)定的藥物活性化合物；干燥第二層；任選地，用第三層包衣第二層，其中所述的第三層含有在非水溶劑例如但不僅限于無水乙醇(200標(biāo)準(zhǔn)酒精度)中的腸溶聚合物，以進(jìn)一步穩(wěn)定制劑，或?qū)崿F(xiàn)延遲釋放或緩釋；干燥所述第三層。在一更優(yōu)選的實施方式中，該藥物活性化合物是式I化合物；在另一優(yōu)選的實施方式中，藥物活性化合物是其中A是-OCH2-，R1和R6是甲基，R3是氯，R2、R4和R5是氫的式I化合物，即N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基1-甲磺酰胺。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療尿失禁的方法，該方法包括施用一種穩(wěn)定的口服藥物制劑，該制劑含有由芯核構(gòu)成的核、第一層和包衣第一層的第二層；其中所述的第一層含有密封芯核的疏水性腸溶聚合物層以及任選的一種或多種賦形劑；所述的第二層在一種或多種可接受的疏水性賦形劑中含有其中A是-OCH2-，R1和R6是甲基，R3是氯，R2、R4和R5是氫的式I的藥物活性化合物，即N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基1-甲磺酰胺；在一更為優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及一種治療尿失禁的方法，該方法包括施用一種穩(wěn)定的口服藥物制劑，該制劑含有由芯核構(gòu)成的核、第一層、包衣第一層的第二層以及包衣第二層的第三層；其中所述的第一層含有密封芯核的疏水性腸溶聚合物層以及任選的一種或多種疏水性賦形劑；所述的第二層在一種或多種可接受的疏水性賦形劑中含有其中A是-OCH2-，R1和R6是甲基，R3是氯，R2、R4和R5是氫的式I的藥物活性化合物，即N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基1-甲磺酰胺；所述的第三層含有在非水溶劑中的腸溶聚合物，以進(jìn)一步穩(wěn)定該制劑，或者實現(xiàn)制劑的延遲釋放或緩釋。
在另一種實施方式中，所述治療方法包括施用膠囊或小藥丸形式的穩(wěn)定制劑。
除非另有說明，在本申請、包括說明書和權(quán)利要求書中使用以下術(shù)語，其定義如下。必須指出，如說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式的“一”、“一種”和“該”也包括復(fù)數(shù)，除非在上下文中另有清楚的指定。
除非另有說明，“烷基”是指具有1至6(包括1和6)個碳原子的一價直鏈或支鏈飽和烴基。低級烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
除非另有說明，“芳基”是指由一個單個的環(huán)或一個或多個稠合的環(huán)(其中至少有一個環(huán)是芳香性的)組成的一價芳香族碳環(huán)基團(tuán)，這些環(huán)可任選地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺?；⒎蓟酋；⑼榛被酋；⒎蓟被酋；?、烷基磺?；被?、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基的取代基所取代。或者，取代基的兩個相鄰的原子可以同它們所連接的原子合在一起形成5-7元環(huán)。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、二氫化茚基、3-甲磺酰基氨基苯基等。
“鹵素”是指氟、溴、氯和/或碘。
“賦形劑”是指任何與治療活性劑混合或一同摻入到基質(zhì)表面上或基質(zhì)中的惰性組分。賦形劑可以促進(jìn)治療活性劑摻入到基質(zhì)表面上或摻入到基質(zhì)中、改善治療活性劑從基質(zhì)中的釋放、穩(wěn)定治療活性劑或促進(jìn)治療活性劑的吸收。藥物賦形劑公開于“Remington’s Pharmaceutical Sciences”17版(1985)，第1603-1644頁，這些資料在此引入作為參考?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)選擇治療活性劑和賦形劑的配方以獲得所需的釋放速率、穩(wěn)定性、吸收性并利于劑型的生產(chǎn)。固體制劑中的賦形劑包括但不限于稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。溶劑也可以看作是賦形劑，但會在最終的劑型中除去。
可供在本發(fā)明制劑中使用的適宜的粘合劑包括但不限于，合成樹膠諸如羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、羥丙基纖維素(“HPC”，如KlucelTM)、羧甲基纖維素、乙基纖維素和甲基纖維素、淀粉、明膠、糖和天然樹膠，優(yōu)選羥丙基纖維素(如KlucelTM)。
可供在本發(fā)明制劑中使用的適宜的溶劑是非水溶劑，包括但不限于無水醇類，優(yōu)選乙醇(200標(biāo)準(zhǔn)酒精度)。
另一種可供在本發(fā)明制劑中使用的適宜的賦形劑是滑石，加入滑石可以減少包衣制劑的粘性?；⒘７浅Ｈ菀浊度氲骄酆衔飳又校虼丝稍谛纬杀∧さ牟僮髦忻黠@地減少粘附?；€可降低薄膜包衣層的孔隙率，并降低其水通透性。
“腸溶聚合物”是指在胃中不溶，但是在pH較高的腸內(nèi)可以溶解的聚合物。它們用于向小腸遞送藥物。腸溶包衣還可防止藥物被胃液和酶降解。腸溶聚合物包括但不局限于醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯、馬來酸共聚物、蟲膠、EudragitTM(優(yōu)選但不限于L或S系列)等。
“疏水性的”是指與水基本上相互排斥的物質(zhì)的特性。
“任選的”或“任選地”是指隨后所描述的事件或情形可以、但不是必須發(fā)生，該描述包括所述事件或情形發(fā)生時的情況，也包括它們不發(fā)生時的情況。
“不穩(wěn)定的”是指在適當(dāng)?shù)纳項l件下，連接基團(tuán)快速并高效的斷裂從而導(dǎo)致活性化合物的分解。
“芯核”是指一種用于制備小藥丸的原料，可以包括球體、種粒、小丸、球狀體、顆粒、珠粒、微粒等。芯核的實例包括但不限于糖球(non-pareils、中性小丸、糖球、Nu-Pareil、Nu-Core、糖種粒)或微晶纖維素球Celphere，最優(yōu)選糖球。糖球是標(biāo)明粒徑范圍的具有均勻直徑的大致為球形的顆粒，其含有至少62.5％到至多91.5％的蔗糖，以干燥的物質(zhì)計。其余主要為淀粉。
根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法，可以進(jìn)行一系列現(xiàn)代藥物固體劑型加工過程，包括但不限于擠壓/球化、噴霧干燥和流化，優(yōu)選進(jìn)行流化操作。優(yōu)選將球形的芯核(組成參見美國藥典(USP)，優(yōu)選non-pareils)在流化床中用第一層進(jìn)行包衣，所述第一層在非水溶劑、諸如醇中含有腸溶聚合物諸如丙烯酸聚合物、烷基纖維素和它們的混合物，并任選地含有疏水性的賦形劑。優(yōu)選的賦形劑是滑石，優(yōu)選的聚合物是蟲膠或EudragitTM(優(yōu)選Eudragit L或S)。在第一層干燥后，將第二層通過常規(guī)的流化床包衣工藝噴涂在第一層包衣上，所述的第二層在存在于非水溶劑諸如醇中的一種或多種可接受的疏水性賦形劑中含有不穩(wěn)定的藥物活性化合物。優(yōu)選的賦形劑包括羥丙基纖維素，如Klucel EXF，或EudragitTM(優(yōu)選但不限于RS100系列)和滑石。任選地，可在含有不穩(wěn)定藥物的第二層包衣層上噴涂第三層，以進(jìn)一步穩(wěn)定制劑或者實現(xiàn)延遲釋放或緩釋，所述第三層含有存在于非水溶劑中的腸溶聚合物。用于第三層的優(yōu)選的聚合物是EudragitTM，優(yōu)選但不限于RS100系列。
本發(fā)明的藥物小球可以單獨(dú)或與常用的適宜載體一起制成藥物遞送形式，例如但不限于膠囊或小藥丸。
在673.1g乙醇(200標(biāo)準(zhǔn)酒精度)中分散24.8g羥丙基纖維素(NF)、83.7g滑石(USP)和50.0g微粉化的式I化合物(其中A是-OCH2-，R1和R6是甲基，R3是氯，R2、R4和R5是氫，即N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺)。將該分散液噴涂到第一步所得到的小球上并干燥。
如需要，可進(jìn)行第三步的噴涂步驟，在該步驟中，將含有釉料和滑石的分散液(與第一步的分散液相同)噴涂到已用藥物包衣的小球上，以進(jìn)一步增加穩(wěn)定性和/或達(dá)到延遲釋放或緩釋的效果。
將包衣的小球填入硬明膠膠囊中并在25℃、相對濕度為60％的環(huán)境下保存于高密度聚乙烯瓶中。將上述膠囊中發(fā)生的降解(以從N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-甲磺酰胺分解產(chǎn)生的水解產(chǎn)物的百分比表示)與用傳統(tǒng)的濕法制粒制備但儲存條件相同的常規(guī)片劑中發(fā)生的降解相比較。所得結(jié)果示于表1中。與通過常規(guī)方法制備并使用常規(guī)賦形劑的片劑相比，在經(jīng)過較長的時間后，non-pareil膠囊制劑的水解產(chǎn)物的含量較低。表1non-pareil制劑與通過傳統(tǒng)濕法制粒制備的片劑在25℃和60％相對濕度下存放的穩(wěn)定性比較
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的口服藥物制劑，其含有a)由芯核構(gòu)成的核；b)第一層，其中含有密封芯核的聚合物包衣以及任選的一種或多種疏水性的賦形劑；以及c)包衣第一層的第二層，其中，所述的第二層在一種或多種可接受的疏水性賦形劑中含有一種或多種不穩(wěn)定的藥物活性化合物。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的聚合物包衣包含腸溶聚合物。
3.權(quán)利要求1或2的藥物制劑，其中的聚合物包衣包含蟲膠或EudragitTM(L或S系列)。
4.前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其中在第二層中的一種或多種不穩(wěn)定的藥物活性化合物易發(fā)生水解降解。
5.前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其中在第二層中的不穩(wěn)定的藥物活性化合物是含有咪唑啉部分的化合物。
6.權(quán)利要求5的藥物制劑，其中在第二層中的不穩(wěn)定的藥物活性化合物是式Ar-A-B的化合物，其中Ar是取代的芳基，A是-NH-、-CH2-或-OCH2-，B是2-咪唑啉。
7.權(quán)利要求6的藥物制劑，其中在第二層中的不穩(wěn)定的藥物活性化合物是式I化合物或其可藥用鹽 式I其中A是-NH-、-CH2-或-OCH2-；R1、R3、R4和R5在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基或鹵素；R6是(C1-C6)烷基；R2是氫或(C1-C6)烷基，或者R2和R3與同它們相連接的原子合在一起可以形成5或6元環(huán)。
8.權(quán)利要求7的藥物制劑，其中不穩(wěn)定的藥物活性化合物是其中A是-OCH2-，R1和R6是甲基，R3是氯，R2、R4和R5是氫的式I化合物，即N-[6-氯-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基1-甲磺酰胺。
9.前述任一項權(quán)利要求的藥物制劑，其還含有包衣第二層的第三層，其中的第三層是腸溶聚合物。
10.制備權(quán)利要求1-9中任一項所述的穩(wěn)定的口服藥物制劑的方法，該方法包括下述步驟a)用密封芯核的第一層包衣芯核，其中所述的第一層在非水溶劑中任選地含有一種或多種疏水性的賦形劑；b)干燥第一層；c)用第二層包衣第一層，其中所述的第二層含有懸浮在一種或多種可接受的疏水性賦形劑中的一種或多種不穩(wěn)定的藥物活性化合物；d)干燥第二層；e)任選地用第三層包衣第二層，其中所述的第三層含有在非水溶劑中的腸溶聚合物；f)干燥第三層。
11.治療尿失禁的方法，該方法包括施用權(quán)利要求1-9中任一項所述的穩(wěn)定的口服藥物制劑。
12.權(quán)利要求11的方法，該方法包括施用膠囊或小藥丸形式的穩(wěn)定的口服制劑。
13.上文所描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的穩(wěn)定的口服藥物制劑，其含有a)由芯核構(gòu)成的核；b)第一層，其中含有密封芯核的聚合物包衣以及任選的一種或多種疏水性賦形劑；和c)包衣第一層的第二層，其中所述的第二層在一種或多種可接受的疏水性賦形劑中含有一種或多種不穩(wěn)定的藥物活性化合物。
文檔編號A61K9/30GK1474686SQ01818672
公開日2004年2月11日 申請日期2001年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月10日
發(fā)明者D·A·奧丁克, I－L·休, G·C·維索, D A 奧丁克, 維索 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司