專利名稱：作為抗腫瘤劑的四氫萘酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-鏈烷酸羥基酰胺，或其藥物可接受鹽。已經發(fā)現(xiàn)這些化合物具有抗細胞增殖活性，例如抗癌活性，因此在人或動物體的治療方法中有用。本發(fā)明還涉及所述(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-鏈烷酸羥基酰胺的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在制備用于在溫血動物例如人中產生抗細胞增殖作用的藥物中的應用。
幾種結構類型的HDAC抑制劑在現(xiàn)有技術中已有報道，Marks，P.M.，等，J.Natl.Cancer Inst.15(2000)1210-1216作了綜述。WO 98/55449和U.S.Pat.No.5,369,108中也公開了具有HDAC抑制活性的異羥肟酸化合物。
已發(fā)現(xiàn)(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-鏈烷酸羥基酰胺基于其HDAC抑制活性而具有抗細胞增殖性質。本申請描述的幾種(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-鏈烷酸羥基酰胺的HDAC抑制活性優(yōu)于SAHA(辛二?；桨樊惲u肟酸，已經表明其具有HDAC抑制活性(U.S.Pat.No.5,369,108)。
本發(fā)明還包括式(I)化合物的對映異構體、其非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及式(I)化合物與藥用酸或堿形成的鹽。
也應當理解式I的某些衍生物可以以溶劑化形式和非溶劑化形式例如水合形式存在。應當理解本發(fā)明涵蓋所有這類具有抗癌活性的溶劑化形式。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中的R2和R5是氫的那些化合物。特別優(yōu)選的式(I)化合物是其中四個基團R2，R3，R4和R5中的三個是氫的那些化合物。
取代基的適當含義如下當其為鹵素原子，則指例如氟，氯，溴和碘；當其為(1-4C)烷基，則指例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基；當其為(1-4C)烷氧基，則指例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基或丁氧基；當其為(1-4C)烷基氨基，則指例如甲基氨基，乙基氨基或異丙基氨基；當其為二-[(1-4C)烷基]氨基，則指例如二甲基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-丙基氨基或二丙基氨基；當其為(1-4C)烷?；被?，則指例如甲酰氨基(formylamido)，乙酰氨基，丙酰氨基或丁酰氨基；當其為(1-3C)亞烷基二氧基，則指例如亞甲基二氧基，亞乙基二氧基或亞丙基二氧基。
芳基基團是碳環(huán)狀共軛環(huán)系統(tǒng)，例如，苯基，萘基，優(yōu)選苯基，其可為未取代的，或者可以被獨立地選自前面定義的鹵素原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羥基-，(1-4C)烷氧基-，芳基烷氧基-，芳氧基，(1-3C)亞烷基二氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二[(1-4C)烷基]氨基-，或(1-4C)烷?；被?，2，或3個取代基取代。
雜芳基基團為具有一或兩個獨立地選自氮，氧，和硫的雜原子的5或6元環(huán)狀共軛環(huán)系統(tǒng)，例如吡啶基，噻吩基，呋喃基或吡咯基，或者成環(huán)的(anulated)雙環(huán)共軛環(huán)系統(tǒng)，例如吲哚基-，喹啉基-或異喹啉基-，其可為未取代的，或者被獨立地選自如前面定義的鹵素原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基，-羥基-，(1-4C)烷氧基-，芳基烷氧基-，芳氧基，(1-3C)亞烷基二氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二[(1-4C)烷基]氨基-，和(1-4C)烷?；被?，2，或3個取代基取代。
芳基烷氧基-基團優(yōu)選芐氧基。
優(yōu)選的(3-7C)環(huán)烷基環(huán)為環(huán)丙基或環(huán)丁基，籍此該環(huán)以1，1′-連接與該鏈連接。
鏈X優(yōu)選-(CH2)n-和-CH＝CH-(CH2)n-2-，其中n為3至7的整數(shù)，最優(yōu)選4至6的整數(shù)。其他優(yōu)選值為-(CH2)n-1-CH(CH3)-，-(CH2)n-1-C(CH3)2-或-(CH2)n-1-C(-CH2-CH2-)-，其中n為3至7的整數(shù)，最優(yōu)選4至6的整數(shù)。
本發(fā)明進一步提供了一種藥物組合物，其含有藥用有效量的一種或多種式I化合物或上文所定義的其藥用鹽，以及藥用稀釋劑、賦形劑或載體。組合物可為適于口服給藥的劑型，例如片劑或膠囊，適于腸胃外注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或灌輸)的無菌溶液、懸浮劑或乳劑，適于局部給藥的軟膏劑或霜劑，或者適于直腸給藥的栓劑。上述組合物通?？梢杂贸Ｒ?guī)賦形劑制備。
這些藥物組合物可以口服給藥，例如以片劑，包衣的片劑，硬或者軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或者混懸劑的形式。給藥也可以通過直腸進行，例如以栓劑的形式，或者胃腸外給藥，例如以注射溶液的形式。
本發(fā)明的含有式I化合物、其非對映異構體、外消旋體及其混合物、或其鹽的藥物組合物可以按照本領域已知的方法制備，例如，通過常規(guī)的混合、制膠囊、溶解、制粒、乳化、俘獲、制備包衣片劑、或凍干的方法制備?？梢耘c治療上惰性的，無機或有機載體配制成制劑。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或者其鹽可以用作片劑、包衣的片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的合適的載體為植物油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇。根據(jù)該活性成分的性質，軟明膠膠囊經常不需要載體。制備溶液劑和糖漿劑的合適的載體為多元醇，糖類，轉化糖和葡萄糖。注射溶液的合適的載體為水，醇，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性劑。栓劑的合適的載體為天然或硬化油，蠟，脂肪，半-液體多元醇。
該藥物制劑還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑或者抗氧化劑。如上所述，它們也可以含有其它的治療上有價值的活性物質，包括除了式I化合物以外的其它的活性成分。
(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-鏈烷酸羥基酰胺(hydroxamide)通常對溫血動物以5-5000mg/平方米動物體表面積的范圍，即大約0.1-100mg/kg的劑量給藥，這樣通常提供了治療有效的劑量。片劑或膠囊的單位劑型通常含有例如1-250mg活性成分。使用1-100mg/kg范圍的優(yōu)選每日劑量。但是，每日劑量需要根據(jù)治療的宿主、給藥的特定途徑、要治療疾病的嚴重程度而改變。因此，可以由治療任何特定患者的醫(yī)生確定最佳的劑量。
本發(fā)明再一方面提供了用于在治療性治療人或動物體的方法中的上文所定義的式I的(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-鏈烷酸羥基酰胺衍生物。目前我們已經發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有產生于其組蛋白脫乙酰酶抑制活性的抗細胞增殖的性質。因此本發(fā)明的化合物在治療惡性細胞的增殖的方法中有用。因此本發(fā)明的化合物因具有抗-增殖作用而預期用于治療癌癥，特別用于治療乳腺癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。另外本發(fā)明的衍生物預期具有抗白血病、淋巴惡性腫瘤以及實體瘤，例如組織(例如肝、腎、前列腺和胰腺)中的癌和肉瘤的活性。
因此，本發(fā)明在這一方面提供了本文定義的式I的(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-鏈烷酸羥基酰胺衍生物，或其藥用鹽，在制備用于在溫血動物例如人中產生抗細胞增殖效果的藥物中的應用。
本發(fā)明在該方面進一步提供了一種在有必要接受該治療的溫血動物例如人中產生抗細胞增殖效果的方法，包括給所述動物施用有效量的上文所定義的(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-鏈烷酸羥基酰胺衍生物。
上文所定義的抗細胞增殖治療可以作為單獨治療應用，也可以除本發(fā)明的(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-鏈烷酸羥基酰胺衍生物外，還包括一種或多種其它的抗腫瘤物質，例如選自有絲分裂抑制劑，例如長春堿；烷基化劑，例如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；微管裝配抑制劑，例如紫杉醇或其它紫杉烷類；抗代謝藥，例如5-氟尿嘧啶、卡培它濱、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲，或者，例如插入型抗生素，例如阿霉素和博來霉素；免疫促進劑，例如曲妥單抗；DNA合成抑制劑，例如吉西它濱；酶，例如天冬酰胺酶；拓撲異構酶抑制劑，例如依托泊苷；生物反應調節(jié)劑，例如干擾素；和抗-激素藥，例如抗雌激素例如他莫昔芬或者，例如抗雄激素例如(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)N-丙酰苯胺，或者例如，癌癥腫瘤學的原理和方法[(CancerPrinciples & Practiceof Oncology)Vincent T.DeVita，Jr.，Samuel Hellmann，Steven A.Rosenberg；第5版，Lippincott-Raven出版社(1997)]中記載的其它治療劑和治療原理。這種聯(lián)合治療可以通過同時，順序或者單獨給藥該治療的各個成分而完成。按照本發(fā)明的這個方面，提供了含有上文定義的式I的(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-鏈烷酸羥基酰胺衍生物以及用于癌癥的聯(lián)合治療的上文定義的其它的抗愛6物質的藥品。
式I化合物的生理可接受鹽的實例是與生理可接受堿形成的鹽。其中這些鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、和烷基銨鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、四甲基銨鹽。
可以通過分析級、半制備級或制備級色譜，利用適當?shù)男夤潭ㄏ嘤眠m當?shù)南疵撘簩⑼庀衔锓蛛x成它們的對映異構體。適當?shù)男夤潭ㄏ喟ǎ幌抻?，二氧化?例如ChiraSperTM，Merck；ChiralpakTMOT/OP，Baker)，纖維素酯或氨基甲酸酯(例如ChiracelTMOB/OY Baker)或其它(例如CrownpakTM，DaicelTM或ChiracelTMOJ-R，Baker)。也可以應用其它分離對映異構體的方法，例如由式I化合物和其他旋光化合物(例如樟腦磺酸(camphersulfonic acid)或番木鱉堿(brucin))形成非對映異構體化合物，然后分離這些非對映異構體，最后釋放旋光劑。式I的富集對映異構體或純化合物也可以通過應用旋光原料而獲得。本發(fā)明化合物包括式I化合物的對映異構體，非對映異構體和外消旋體。本發(fā)明化合物的制備可以通過文獻(例如，標準手冊例如Houben-Weyl，“Methoden derOrganischen Chemie，Georg Thieme Verlag”，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York)和實施例中引用的參考文獻所記載的已知方法，也就是在已知的、且適用于所述反應的反應條件下制備式(I)化合物。也可以使用本文未詳細描述的、已知的改進方法。式(I)化合物還可以通過適用于制備化學上相關化合物的任何已知方法制備。而且，式(I)化合物可以通過已知方法轉變成式(I)的其它化合物。
當這些方法用于制備式I的(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-鏈烷酸羥基酰胺衍生物或其藥用鹽時，也作為本發(fā)明的一個特征，其通過下列代表性實施例說明，其中，除非另有說明，X，Y，R1，R2，R3，R4，R5和n的定義與上文相同。必需的原料可以通過有機化學的標準方法得到。這些原料的制備在所附的非限定實施例中描述。備選地，必需原料可通過有機化學普通的技術人員能力范圍內的與舉例說明的那些方法相似的方法得到。
(A)、一個制備式I化合物的優(yōu)選方法是式II化合物的去保護 其中PG為適當?shù)谋Ｗo基團，R1，R2，R3，R4，R5，X和Y與上述定義相同。
式II化合物是新化合物，也包括在本發(fā)明范圍內。
適當?shù)谋Ｗo基PG為，例如芐基-，p-甲氧基芐基-，叔丁基-氧羰基-，三苯甲基-，或甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基-或二甲基-叔丁基甲硅烷基-基團。去保護的反應條件依賴于保護基團的類型。當保護基團為芐基-或p-甲氧基芐基-基團時，進行的反應是在惰性溶劑(例如甲醇或乙醇類的醇)中，在置于適當?shù)妮d體(例如碳、硫酸鋇、或碳酸鋇)上的貴金屬催化劑(例如鈀或鉑)的存在下，在環(huán)境溫度和壓力下的氫解反應。當保護基團是叔丁基氧羰基-或三苯甲基-基團時，反應在酸存在下，在-20℃到-60℃之間的溫度，優(yōu)選0℃到環(huán)境溫度之間的溫度下進行。酸可以是在惰性溶劑(例如二乙基醚或二噁烷)中的鹽酸溶液，或者在二氯甲烷中的三氟乙酸。當保護基團是甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基-或二甲基-叔丁基甲硅烷基-基團)時，反應優(yōu)選在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中的氟化物(例如氟化鈉或四丁基氟化銨)存在下進行。
其中R1為COOH的式(II)化合物可以由R1為COO(1-4C)烷基的式(II)化合物通過酯基水解制備。實現(xiàn)該轉化的反應依賴于(1-4C)烷基-基團的類型。當(1-4C)烷基-基團是甲基或乙基時，反應在惰性溶劑或稀釋劑(例如甲醇或乙醇或四氫氟烷)中的堿(例如氫氧化鋰，氫氧化鈉，或氫氧化鉀)存在下進行。當(1-4C)烷基-基團為叔丁基時，反應在酸存在下，例如惰性溶劑(例如二乙基醚或二噁烷)中的鹽酸溶液，或二氯甲烷中的三氟乙酸中進行。
R1為H的式(II)化合物可以由R1為COOH的式(II)化合物通過熱脫羧化制備。該反應可以通過在惰性溶劑中在60-200℃，優(yōu)選80-120℃之間的溫度下，加熱1-48小時，優(yōu)選5-9小時完成。
R1為(1-4C)烷基或COO(1-4C)烷基的式(II)化合物可以通過式(III)化合物 其中R2，R3，R4，R5和Y與上述含義相同，G1為(1-4C)烷基或COO(1-4C)烷基，與式(IV)化合物 其中A為可置換的基團，PG與上文定義相同，X具有上述含義，在不存在或存在適當堿的條件下反應得到。
適當?shù)目芍脫Q的基團A為，例如，鹵代(halogeno)或磺酰氧基(sulphonyloxy)，例如氯，溴，甲磺酰氧基(methanesulphonyloxy)或甲苯-p-磺酰氧基。適當?shù)膲A是，例如，有機胺堿例如吡啶，2，6-二甲基吡啶，三甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，嗎啉，N-甲基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
反應一般在適當?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┑拇嬖谙逻M行，例如烷醇或酯例如甲醇，乙醇，異丙醇或乙酸乙酯，鹵化溶劑例如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，醚例如四氫呋喃或1，4-二噁烷，芳香溶劑例如甲苯，或偶極非質子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-乙基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。反應一般在例如10-250℃，優(yōu)選50-150℃范圍內的溫度下進行。
R1為氫，(1-4C)烷基或COO(1-4C)烷基的式(II)化合物還可以通過式(V)化合物 其中R2，R3，R4，R5，X和Y與上文所述含義相同，G2為氫，(1-4C)烷基或COO(1-4C)烷基，與式(VI)化合物反應得到， 其中PG為上文所述的適當?shù)谋Ｗo基團。該反應通常包括在一個容器(onepot)中進行的兩步反應步驟。第一步，式(V)的羧酸酯被活化。該反應在惰性溶劑或稀釋劑，例如二氯甲烷，二噁烷，或四氫呋喃中，在活化試劑存在下進行。酸的適當反應衍生物為，例如，?；u，例如酸和無機酸性氯化物(亞硫酰氯)反應形成的酰氯；混合酸酐，例如酸和氯甲酸酯(例如異丁基氯甲酸酯)反應形成的酸酐；活性酯，例如酸和酚(例如五氟苯酚)反應形成的酯；酸和N-羥基苯并三唑反應形成的活性酯；酰基疊氮，例如酸和疊氮化物(例如二苯基磷?；B氮化物)反應形成的疊氮化物；酰腈，例如酸和氰化物(例如二乙基磷酰氰)反應形成的氰化物；或酸和碳二亞胺(例如雙環(huán)己基碳二亞胺)形成的產物；或酸和雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯反應形成的產物。反應在-30到60℃之間，一般在或低于0℃的溫度下進行。第二步，在活化溫度下向溶液中加入羥胺，然后將溫度緩慢調整到環(huán)境溫度。這些方法對于本領域技術人員是公知的。原則上，肽化學中應用的所有合成酰胺的方法，例如“Methodender organischen Chemie(Houben-Weyl)”Vol.XV/1和XV/2所述的方法，都可以使用。式(V)化合物從式(VII)化合物 其中X，Y，R2，R3，R4和R5與上文所述含義相同，G3為氫或(1-4C)烷基，R6為烷基例如甲基，乙基，或叔丁基，或者芐基，通過水解制備而來。進行水解的條件依賴于R6基團的性質。當R6為甲基或乙基時，反應在惰性溶劑或稀釋劑(例如甲醇或乙醇)中的堿(例如氫氧化鋰，氫氧化鈉，或氫氧化鉀)存在下進行。當R6為叔丁基時，反應在酸，例如惰性溶劑(例如二乙基醚或二噁烷)中的鹽酸溶液，或者二氯甲烷中的三氟乙酸存在下進行。當R6為芐基時，反應在置于適當載體(例如碳)上的貴金屬催化劑(例如鈀或鉑)的存在下通過氫解進行。
式(VII)的化合物通過式(VIII)化合物 其中R2，R3，R4，R5，Y和G3與上文所述含義相同，與式(IX)化合物 其中A，X和R6與上文所述含義相同，在不存在或存在適當堿的條件下反應制備得到。適當?shù)膲A是，例如，有機胺堿例如吡啶，2，6-二甲基吡啶，三甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，嗎啉，N-甲基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
反應一般在適當?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┑拇嬖谙逻M行，例如烷醇或酯例如甲醇，乙醇，異丙醇或乙酸乙酯，鹵化溶劑例如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，醚例如四氫呋喃或1，4-二噁烷，芳香溶劑例如甲苯，或偶極非質子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-乙基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。反應一般在例如10-250℃范圍內，優(yōu)選50-150℃范圍內的溫度下進行。
Ugi，I.，等，Liebigs Ann.Chem.641(1961)63-70.中也報道了從式(VIII)化合物制備式(VII)化合物的方法。
(B)、另一個制備式I化合物的優(yōu)選方法是將式(V)化合物與羥胺反應。
該反應通常包括在一個容器中進行的兩步反應步驟。第一步，式(V)的羧酸酯被活化。該反應在惰性溶劑或稀釋劑，例如二氯甲烷，二噁烷，或四氫呋喃中，在活化試劑存在下進行。酸的適當反應衍生物為，例如，?；u，例如酸和無機酸性氯化物(亞硫酰氯)反應形成的酰氯；混合酸酐，例如酸和氯甲酸酯(例如異丁基氯甲酸酯)反應形成的酸酐；活性酯，例如酸和酚(例如五氟苯酚)反應形成的酯；酸和N-羥基苯并三唑反應形成的活性酯；?；B氮，例如酸和疊氮化物(例如二苯基磷?；B氮化物)反應形成的疊氮化物；酰腈，例如酸和氰化物(例如二乙基磷酰氰)反應形成的氰化物；或酸和碳二亞胺(例如雙環(huán)己基碳二亞胺)形成的產物；或酸和雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯反應形成的產物。反應在-30到60℃之間，一般在或低于0℃的溫度下進行。第二步，在活化溫度下向溶液中加入羥胺，然后將溫度緩慢調整到環(huán)境溫度。這些方法對于本領域技術人員是公知的。原則上，肽化學中應用的所有合成酰胺的方法，例如“Methoden der organischen Chemie(Houben-Weyl)”Vol.XV/1和XV/2所述的方法，都可以使用。
(C)、第三種制備式(I)化合物的優(yōu)選方法包括式(X)化合物 其中X，Y，R2，R3，R4和R5與上文所述含義相同，G4為氫或(1-4C)烷基或COO叔丁氧基，R7為(1-4C)烷基，優(yōu)選甲基或乙基，在適當堿的存在下與羥胺反應制備。反應在惰性溶劑或稀釋劑例如甲醇或乙醇中，在0℃到100℃之間，方便地在或接近環(huán)境溫度的溫度下，在pH10-12之間進行。適當?shù)膲A為，例如，烴氧基金屬，例如甲醇鈉。式(X)化合物按照所述制備式(VII)化合物的方法的類似方法制備。
本發(fā)明將用下列非限定實施例進行舉例說明，其中，除非另有說明(i)蒸發(fā)通過真空旋轉蒸發(fā)進行，通過過濾除去殘留固體例如干燥劑后，進行加工(work-up)步驟；(ii)操作在環(huán)境溫度，即18-25℃范圍內，在惰性氣體例如氮氣氣氛下進行；(iii)柱色譜(通過快速程序)和高壓液相色譜(HPLC)在購自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel二氧化硅或Merck LichroprepTMRP-18反相二氧化硅上進行；(iv)給出的收率僅用于舉例說明，而并不一定是最大可獲得產率；(v)熔點用Büchi 510熔點儀測定；(vi)式I的終產物的結構通過核(通常為質子)磁共振(NMR)和質譜技術確認；(vii)中間體一般不進行完全鑒定，通過薄層色譜(TLC)評價純度；(viii)用到下列縮略語DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亞砜；THF，四氫呋喃；
MeOH，甲醇；HCl，鹽酸；NaH，氫化鈉CH2Cl2，二氯甲烷；H2SO4，硫酸sat.，飽和的sol.，溶液rt，室溫通過半制備性HPLC，用Chiracel OJ-R和水/甲醇作為流動相，拆分2d的對映異構體。通過分析型HPLC(Chiracel OJ-R柱[15cm，4.6mm，粒徑5μm]，水35/甲醇65 v/v作為流動相，流速0.6ml/min，注射5μl樣品)測定純度。各對映異構體的保留時間和％ee分別為17.53min(91％ee)和21.96min(84％ee)。
通過半制備性HPLC，用Chiracel OJ-R和水/甲醇作為流動相，拆分4c的對映異構體。通過分析型HPLC(Chiracel OJ-R柱[15cm，4.6mm，粒徑5μm]，水40/甲醇60 v/v作為流動相，流速0.6ml/min，注射10μl樣品)測定純度。各對映異構體的保留時間和％ee分別為16.75min(100％ee)和20.25min(87％ee)。
通過半制備性HPLC，用Chiracel OJ-R和水/甲醇作為流動相，拆分6b的對映異構體。通過分析型HPLC(Chiracel OJ-R柱[15cm，4.6mm，粒徑5μm]，水40/甲醇60 v/v作為流動相，流速0.6ml/min，注射10μl樣品)測定純度。各對映異構體的保留時間和％ee分別為11.48min(100％ee)和13.86min(95％ee)。
得到的粗產物經LC/MS純化。收集質量為305的級分，產生題述化合物，MS(APCI)306.1(M+1)。
從實施例8中所述的相同的LC/MS分離，得到質量為377的級分，產生題述化合物，MS(APCI)378.3(M+1)。
s)5-(2-乙基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-戊酸羥基酰胺t)6-(2，5，8-三甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-己酸羥基酰胺u)5-(6，7-二甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-戊酸羥基酰胺v)2-(4-羥基氨基甲酰基-丁基)-5，7-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸甲酯w)2-(5-羥基氨基甲?；?戊基)-6-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸甲酯x)2-(4-羥基氨基甲?；?丁基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸y)5-(7-二甲基氨基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-2，2-二甲基-戊酸羥基酰胺z)2-甲基-5-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-戊酸羥基酰胺aa)1-[3-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-丙基]-環(huán)丙烷羧酸羥基酰胺bb)5-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-戊-4-烯酸羥基酰胺cc)6-(7-氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-己酸羥基酰胺dd)2-(5-羥基氨基甲酰基-戊基)-5，7-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸乙酯。
參考文獻Basu，B.等，Synth.Commun.，11，10，1981，803-810Genet，J.P.，等，Tetrahedron Lett 35(1994)4559-4562癌癥腫瘤學的原理和實踐(CancerPrinciples & Practice of Oncology)，Vincent T.DeVita，Jr.，Samuel Hellmann，Steven A.Rosenberg；第5版，Lippincott-Raven Publishers(1997)Hoffmann，K.等，Nucleic Acid Research 27(1999)2057-2058Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”，Vol.XV/1和XV/2Houben-Weyl，“Methoden der Organischen Chemie，Georg ThiemeVerlag”，StuttgartMarks，P.M.等，J.Natl.Cancer Inst.15(2000)1210-1216Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New YorkPradeep，K.和Saravanan，K.，Tetrahedron 54(1998)2161-2168Ugi，I.等，Liebigs Ann.Chem.641(1961)63-70美國專利號5,369,108WO 98/54350WO 98/55449
權利要求
1.式I的化合物 其中R1選自氫，(1-4C)烷基，COOH，和COO(1-4C)烷基；R2，R3，R4，R5獨立地選自氫，鹵素原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羥基-，(1-4C)烷氧基-，芳氧基-，芳基烷氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二[(1-4C)烷基]-氨基-，哌啶子基，嗎啉代，吡咯烷子基，(1-4C)烷?；被?，或芳基基團，或雜芳基基團，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分別形成(1-3C)亞烷基二氧環(huán)，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分別形成(3-5C)亞烷基鏈；Y為-CH2-CH2-；X為具有4到10個碳原子的亞烷基-鏈，其可以是飽和的，或者是具有一或兩個雙鍵或者一或兩個三鍵或者一個雙鍵和一個三鍵的不飽和的，其可為支化的，或者未支化的，或者被(3-7C)環(huán)烷基環(huán)間斷，其對映異構體、非對映異構體、和外消旋體，以及與藥用酸或堿形成的鹽。
2.按照權利要求1的式I的化合物，其中R1為氫，或(1-4C)烷基，或COOR，其中R為氫或(1-4C)烷基。
3.按照權利要求1的式I的化合物，其中R2，R3，R4和R5獨立地為氫，或它們中三個為氫，或R2和R5為氫。
4.按照權利要求1的式I的化合物，其中X為-(CH2)n-和-CH＝CH-(CH2)n-2-，其中n為3至7的整數(shù)。
5.按照權利要求1的式I的化合物，其中X為-(CH2)n-1-CH(CH3)-，-(CH2)n-1-C(CH3)2-或-(CH2)n-1-C(-CH2-CH2-)-，其中n為3至7的整數(shù)。
6.按照權利要求1的式I的化合物，其選自下組化合物5-(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-戊酸羥基酰胺；5-(6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-戊酸羥基酰胺；6-(6-氯-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-己酸羥基酰胺；6-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-己酸羥基酰胺；6-(1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-己酸羥基酰胺；5-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-戊酸羥基酰胺；6-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-己-5-烯酸羥基酰胺；5-(5-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-己酸羥基酰胺；2-(5-羥基氨基甲酰基-戊基)-5-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸乙酯；2-(7-羥基氨基甲酰基-庚基)-5，7-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸乙酯；和6-(7-氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-己酸羥基酰胺。
7.制備式I的化合物的方法 其中R1選自氫，(1-4C)烷基，COOH，和COO(1-4C)烷基；R2，R3，R4，R5獨立地選自氫，鹵素原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羥基-，(1-4C)烷氧基-，芳氧基-，芳基烷氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二[(1-4C)烷基]-氨基-，哌啶子基，嗎啉代，吡咯烷子基，(1-4C)烷?；被?，或芳基基團，或雜芳基基團，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分別形成(1-3C)亞烷基二氧環(huán)，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分別形成(3-5C)亞烷基鏈；Y為-CH2-CH2-；X為具有4到10個碳原子的亞烷基-鏈，其可以是飽和的，或者是具有一或兩個雙鍵或者一或兩個三鍵或者一個雙鍵和一個三鍵的不飽和的，其可為支化的，或者未支化的，或者被(3-7C)環(huán)烷基環(huán)間斷，其對映異構體、非對映異構體、和外消旋體，以及與藥用酸或堿形成的鹽，通過式III的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5和Y具有上述的含義，與式IV的化合物反應 其中A為可置換的基團，PG為保護基團，X具有上述的含義。
8.一種藥物組合物，含有按照權利要求1-6的式I的化合物作為活性成分，并混合有藥用載體、賦型劑或稀釋劑。
9.權利要求1-6之一的化合物在制備具有組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑活性的藥物中的用途。
10.權利要求9的化合物作為細胞凋亡誘導劑或細胞增殖的抑制劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X和Y具有下述含義，這些化合物的制備方法，以及含有這些化合物的具有HDAC抑制劑活性的藥物組合物。R1選自氫，(1－4C)烷基，COOH，和COO(1－4C)烷基；R2，R3，R4，R5獨立地選自氫，鹵素原子，(1－4C)烷基－，三氟甲基－，羥基－，(1－4C)烷氧基－，芳氧基－，芳基烷氧基－，硝基－，氨基－，(1－4C)烷基氨基－，二[(1－4C)烷基]－氨基－，哌啶子基，嗎啉代，吡咯烷子基，(1－4C)烷?；被?，芳基基團，和雜芳基基團，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分別形成(1－3C)亞烷基二氧環(huán)，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分別形成(3－5C)亞烷基鏈；Y為－CH
文檔編號A61K31/235GK1478072SQ01819734
公開日2004年2月25日 申請日期2001年12月6日 優(yōu)先權日2000年12月7日
發(fā)明者吉·喬治, 阿德爾貝特·格羅斯曼, 蒂姆·澤特勒考, 沃爾夫岡·舍費爾, 烏爾里?！さ儇愃? 岡 舍費爾, 吉 喬治, 希 蒂貝斯, 澤特勒考, 貝特 格羅斯曼 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司