專利名稱：一種治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的復合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的藥物，具體說是一種治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的含有膽堿能受體拮抗劑如樟柳堿和局麻藥物如普魯卡因的復合物。
以阿托品為代表的傳統(tǒng)性膽堿能受體拮抗劑(包括東莨菪堿、654-2、洋金花和蔓陀蘿等)對支氣管平滑肌有一定的舒張作用，說明這類藥物對支氣管哮喘有一定療效。70年代，我國曾有大量應用膽堿能神經受體拮抗劑治療支氣管哮喘的報道，均取得了肯定的療效，特別是對應用茶堿類或β2-受體激動劑類效果不佳的患者，往往仍能取得較好療效。當時應用的主要是以東莨菪堿為主的制劑。由于這些藥物往往有一定的副作用，特別是由于其抑制呼吸道腺體分泌使痰液粘稠而加重呼吸道阻塞、劑量過大還可產生瞳孔散大、口干、尿潴留和對M2受體的阻斷抑制了負反饋調節(jié)等副作用使其應用受到限制(錢永巍，膽堿能神經阻滯劑在支氣管哮喘的臨床應用，莨菪類藥臨床應用進展研討會資料匯編，1979.6，p92-4)。
陳保健在“樟柳堿的臨床應用”，莨菪類臨床應用進展研討會資料匯編，1979.6，p140-6中報道了解放軍第38醫(yī)院應用樟柳堿治療慢性氣管炎，文章指出，臨床觀察，以喘息型排痰量較多的患者效果顯著。樟柳堿是從唐古特山莨菪植物中分離到的一個生物堿，是我國首先分離出來進行實驗研究并推薦臨床應用的藥物。它的毒副作用顯著低于東莨菪堿、山莨菪堿和阿托品。發(fā)明人通過對豚鼠藥物性支氣管痙攣模型的治療試驗，發(fā)現(xiàn)樟柳堿注射、口服用藥均可取得很好的平喘效果，于是進行了臨床試用，結果令人滿意，但是，有的患者反映當用藥劑量偏大時，出現(xiàn)由于腺體分泌抑制造成的口干不適。宋琛在“復方樟柳堿在眼科臨床的應用”，人民軍醫(yī)雜志，1978，1244.6中報道了解放軍總醫(yī)院應用復方樟柳堿治療眼科疾病中解決了口干的問題。本發(fā)明采用樟柳堿或山莨菪堿與鹽酸普魯卡因的復合物進行動物實驗，對哮喘的治療效果具有增強的作用，同時解決了口干的副作用。
其中膽堿能受體拮抗劑包括樟柳堿及其鹽如氫溴酸樟柳堿、山莨菪堿(包括654-2)、東莨菪堿等。其中氫溴酸樟柳堿是優(yōu)選的。本發(fā)明的藥物復合物還可以含有其它成分，如載體、稀釋劑、普通添加劑、pH調節(jié)劑等。
另外，鹽酸普魯卡因也可以用利多卡因來代替。
按照常規(guī)方法，可以將本發(fā)明復合物制成適合于臨床使用的劑型，如片劑、膠囊、緩釋片劑、注射劑等。
本發(fā)明藥物的劑量范圍可以是這兩類藥物在臨床上常用的劑量范圍，例如氫溴酸樟柳堿的日劑量范圍是1～10mg/60kg，優(yōu)選3mg/60kg左右，鹽酸普魯卡因的日劑量范圍為-1000mg/60kg以內。
以下結合實施例來說明本發(fā)明，但這些實施例僅用于說明的目的，不限制本發(fā)明的范圍。
實施例2按照與實施例1完全相同的操作程序，只是用100mg山莨菪堿代替氫溴酸樟柳堿。
實施例3氫溴酸樟柳堿10mg，鹽酸普魯卡因1000mg，乳糖1450mg，40mg硬脂酸鎂混合均勻，裝入膠囊，制成10粒膠囊。
實施例4同實施例3，只是用山莨菪堿代替氫溴酸樟柳堿。
實施例5氫溴酸樟柳堿10mg和鹽酸普魯卡因500mg混合，加生理鹽水至1000ml，制成注射劑。
實施例6同實施例5，只是用山莨菪堿代替氫溴酸樟柳堿。藥理及臨床試驗復方樟柳堿(樟柳堿+鹽酸普魯卡因，下同)對豚鼠藥物性哮喘的治療試驗1、試驗目的觀察復方樟柳堿口服給藥是否能夠延長組織胺-乙酰膽堿誘發(fā)豚鼠哮喘的潛伏期，從而判斷該制劑是否具有平喘(支氣管擴張)作用。
2、材料與方法供試品復方樟柳堿膠囊，內容為白色顆粒，主要藥效成分為氫溴酸樟柳堿，批號20010102，人試用劑量3.4mg/kg。臨用前以0.5％羧甲基纖維素鈉研磨成混懸液。
試劑及設備磷酸組織胺，上海麗珠東風生物技術有限公司生產，批號0006058。氯化乙酰膽堿，軍事醫(yī)學科學院藥材供應站生產，批號980908。亞都YC-Y800型醫(yī)用霧化器。26.4L干燥器。
實驗動物及飼養(yǎng)普通級Hartley豚鼠，體重150～200g，雌雄各半。購自北京海淀區(qū)實驗動物養(yǎng)殖場。動物實驗環(huán)境為二級，合格證D98006。
試驗方法將豚鼠放入干燥器中，以霧化器噴入2％氯化乙酰膽堿和0.1％磷酸組織胺等容積混合液20s。噴霧停止后，觀察豚鼠的引喘潛伏期(從噴霧開始到呼吸困難、抽搐跌倒的時間)和發(fā)生抽搐的動物數(shù)。豚鼠于實驗前引喘，次日給藥后1h再次引喘，觀察用藥前后引喘潛伏期與發(fā)生抽搐的動物數(shù)，用藥后6min以上未發(fā)生哮喘動物的引喘潛伏期按6min計算，結果將各實驗組用藥后引喘潛伏期延長值與空白對照組比較，統(tǒng)計方法T檢驗。
分組與給藥豚鼠40只，體重198.1±20.1g，隨機分5組，每組8只，雌雄各半。分別設為空白對照組、陽性對照組和復方樟柳堿大、中、小三個劑量組，其中空白對照0.5％羧甲基纖維素鈉，給藥容積0.2ml/100g。
陽性對照氨茶堿，0.1g/kg，給藥容積0.2ml/100g。
劑量設置復方樟柳堿大、中、小劑量分別為30.6、20.4、10.2mg/kg，等濃度不等容量給藥，大劑量組給藥容積為0.2ml/100g，藥物濃度0.153％。
給藥途徑灌胃。
3、試驗結果由表1可見，氨茶堿和復方樟柳堿均顯著延長豚鼠的哮喘發(fā)作潛伏期。復方樟柳堿在實驗劑量范圍內有一定的量效關系，劑量為10.2mg/kg時，引喘潛伏期有延長的趨勢，但是尚未達到與空白對照組差異顯著的程度，劑量為20.4和30.6mg/kg時平喘效果顯著，但是個體差異較大。
表1復方樟柳堿對豚鼠藥物引喘潛伏期的影響(n＝8)
注**p＜0.01。
表2藥物引喘后豚鼠抽搐跌倒情況(n＝8)
4、小結復方樟柳堿在10.2～30.6mg/kg劑量范圍內對豚鼠有平喘(支氣管擴張)作用，并呈一定的量效關系。劑量為20.4和30.6mg/kg時平喘效果明顯，但是，有一定的個體差異。
復方樟柳堿拆方藥效學試驗—氫溴酸樟柳堿、鹽酸普魯卡因和復方樟柳堿對豚鼠藥物性哮喘的同步治療試驗1、試驗目的觀察氫溴酸樟柳堿、鹽酸普魯卡因和復方樟柳堿口服給藥是否能夠延長組織胺-乙酰膽堿誘發(fā)豚鼠哮喘的潛伏期，比較三種藥物的治療效果，從而判斷氫溴酸樟柳堿、鹽酸普魯卡因組成復方樟柳堿后的藥效變化。
2、材料與方法供試品氫溴酸樟柳堿(AN)，四川成都制藥廠生產，批號891001。鹽酸普魯卡因(PR)，南京制藥廠生產，批號970701。復方樟柳堿(CA)，以AN和PR按1∶50的比例組成。所有供試品在臨用前配制成生理鹽水溶液。
試劑及設備磷酸組織胺，上海麗珠東風生物技術有限公司生產，批號0006058。氯化乙酰膽堿，軍事醫(yī)學科學院藥材供應站生產，批號980908。亞都YC-Y800型醫(yī)用霧化器。26.4L干燥器。
實驗動物及飼養(yǎng)普通級Hartley豚鼠，購自北京海淀區(qū)實驗動物養(yǎng)殖場。動物實驗環(huán)境為二級，合格證D98006。
試驗方法將豚鼠放入干燥器中，以霧化器噴入2％氯化乙酰膽堿和0.1％磷酸組織胺等容積混合液20s。噴霧停止后，觀察豚鼠的引喘潛伏期(從噴霧開始到呼吸困難、抽搐跌倒的時間)和發(fā)生抽搐的動物數(shù)。豚鼠于實驗前引喘，次日給藥后1h再次引喘，觀察用藥前后引喘潛伏期與發(fā)生抽搐的動物數(shù)，用藥后6min以上未發(fā)生哮喘動物的引喘潛伏期按6min計算，結果將AN和PR組用藥后引喘潛伏期延長值與CA組比較，統(tǒng)計方法T檢驗。
分組與給藥豚鼠24只，體重154.5±19.9g，隨機分3組，每組8只，雌雄各半。分別設為AN、PR和CA組。給藥劑量AN以人用劑量3mg/60kg推算等效劑量為0.36mg/kg。計算途徑-體型系數(shù)法dB＝dA×RB/RA×(WA/WB)1/3＝3/60×99/100×(60/0.1545)1/3＝0.36mg/kg，給藥體積0.9ml/kg。
PR按PR∶AN＝50∶1的比例，為18mg/kg，給藥體積0.9ml/kg。
CAAN+PR＝0.36mg/kg+18mg/kg＝18.36mg/kg，給藥體積1.8ml/kg。
給藥途徑灌胃。
3、試驗結果給藥前后動物引喘均出現(xiàn)呼吸困難、跌倒，由表3可見，AN和CA均可延長豚鼠的哮喘發(fā)作潛伏期，而PR未表現(xiàn)出治療效果。CA組的引喘潛伏期延長值與AN組和PR組相比均有顯著差異，這表明AN和CA對豚鼠藥物性支氣管痙攣均有治療作用，CA優(yōu)于AN和PR單獨應用。
表3.AN、PR和CA對豚鼠藥物引喘潛伏期的影響(n＝8)
注*與AN組比較p＜0.05；##與PR組比較p＜0.01。
4、小結AN、PR和CA在劑量分別為0.36、18和18.36mg/kg時的同步治療試驗表明，AN和CA對豚鼠有平喘(支氣管擴張)作用，PR未表現(xiàn)出治療效果。由AN和PR組成的CA的治療效果優(yōu)于AN和PR單獨應用。
小鼠口服復方樟柳堿的急性毒性試驗1、試驗目的觀察供試品一次口服給予小鼠的急性毒性反應及死亡情況，并計算LD50劑量。
2、材料與方法供試品復方樟柳堿膠囊，內容為白色顆粒，主要藥效成分為氫溴酸樟柳堿，批號20010102，人試用劑量3.4mg/kg。臨用前以0.5％羧甲基纖維素鈉研磨成混懸液。
實驗動物及飼養(yǎng)普通級KM小鼠，體重18～22g，購自軍事醫(yī)學科學院動物中心，合格證BDW95007，動物實驗環(huán)境為二級，合格證D98006。
試驗方法預試驗小鼠20只，雌雄各半，禁食12小時后，口服給予不同濃度的供試品，初步獲得全活劑量1224mg/kg，全死劑量2856mg/kg。
試驗根據(jù)預試驗結果，設定劑距及5個劑量組，將小鼠禁食12h后，分別給予0.8ml不同濃度的供試品，連續(xù)觀察7天后，處死存活動物，并進行大體解剖檢查。
每組動物數(shù)10只，雌雄各半。
劑量設置2856.0、2284.8、1827.8、1462.3、1169.8mg/kg。
觀察指標一般臨床觀察、死亡情況及大體解剖，并計算LD50劑量。
3、試驗結果一般臨床觀察高劑量組小鼠在給藥后2～3min出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，隨即發(fā)生抽搐、跳躍，很快死亡。低劑量組動物在給藥后2～3min出現(xiàn)輕度精神沉郁、活動減少，并于5～6min后恢復正常。大部分死亡動物發(fā)生于給藥后10min內，僅2只動物于給藥后10h左右死亡。存活動物至試驗結束時臨床表現(xiàn)未見異常。
解剖檢查中毒死亡及存活動物的心、肺、肝、脾、腎及胃腸道均未見明顯異常。
LD50劑量見表4。
表4小鼠口服復方樟柳堿急性毒性試驗結果劑量 動物數(shù) 死亡動物數(shù) 死亡率(mg/kg) (只)(只)(％)2856.010 9 902284.810 7 701827.810 3 301462.310 1 101169.810 0 0LD50(95％可信限)＝2043.38(1813.32～2273.44)mg/kg。
4、小結小鼠口服復方樟柳堿的急性毒性反應主要表現(xiàn)為精神沉郁、步態(tài)不穩(wěn)和抽搐，出現(xiàn)中毒癥狀快、持續(xù)時間短，結局或死亡或迅速恢復。由于該藥主要藥效成分為氫溴酸樟柳堿，因此，推測該制劑口服吸收快、代謝也快，急性毒性反應主要為中樞神經系統(tǒng)中毒的表現(xiàn)。LD50(95％可信限)劑量為2043.38(1813.32～2273.44)mg/kg，約為人臨床試用劑量的600倍。
由以上試驗可知，由膽堿能受體拮抗劑氫溴酸樟柳堿與鹽酸普魯卡因組成的復方樟柳堿具有良好的平喘作用和優(yōu)于單獨用氫溴酸樟柳堿的治療作用。
權利要求
1.一種用于治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的藥物，其特征在于它包括膽堿能受體拮抗劑和鹽酸普魯卡因，二者的重量比為1∶2～500。
2.權利要求1的藥物，其中膽堿能受體拮抗劑與鹽酸普魯卡因的重量比為1∶40～100。
3.根據(jù)權利要求2的藥物，其中膽堿能受體拮抗劑是樟柳堿及其鹽。
4.根據(jù)權利要求3的藥物，其中膽堿能受體拮抗劑是氫溴酸樟柳堿。
5.根據(jù)權利要求2的藥物，其中膽堿能受體拮抗劑是山莨菪堿(包括654-2)。
6.根據(jù)權利要求1～4中任一項的藥物，其中鹽酸普魯卡因用利多卡因代替。
7.膽堿能受體拮抗劑和鹽酸普魯卡因復合物在制備治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的藥物中的用途，其中二者的用量比為1∶2～500。
8.根據(jù)權利要求7的用途，其中膽堿能受體拮抗劑是氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿。
9.制備權利要求1～4中任一項的藥物的方法，包括將膽堿能受體拮抗劑和鹽酸普魯卡因與適宜的載體混合均勻，制成片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的復合物,它包括膽堿能受體拮抗劑和鹽酸普魯卡因或利多卡因,其中二者的重量比為1∶2～500,優(yōu)選1∶40～100,膽堿能受體拮抗劑優(yōu)選為樟柳堿及其鹽或山莨菪堿。該復合物表現(xiàn)了較強的平喘作用,并能夠減少副作用,如口干等。
文檔編號A61P11/02GK1365666SQ0210019
公開日2002年8月28日 申請日期2002年1月22日 優(yōu)先權日2002年1月22日
發(fā)明者金明山 申請人:金明山