專利名稱：一種治療陽(yáng)痿的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療陽(yáng)痿的新化合物，具體而言，本發(fā)明涉及一種治療陽(yáng)痿的新化合物及其制備方法和用途。
西地那非(Sildenafil)是一種選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，其化學(xué)名稱為1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧化-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基磺?；鵠-4-甲基哌嗪的化合物，專利公開(kāi)說(shuō)明書(shū)CN1057464A中公開(kāi)了該化合物及其制備方法和該化合物用于治療心血管疾病的用途；CN1124926A中公開(kāi)了將該化合物用于制備治療雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙藥物的用途；CN1168376A中公開(kāi)了一種制備西地那非的新方法；CN1246478A中公開(kāi)了另一種制備西地那非的新方法。盡管西地那非對(duì)男性勃起障礙的治療具有良好的效果，但是該化合物具有較大的毒副作用。
本發(fā)明的目的是提供了一種新的選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，即下面的通式(I)化合物及其可藥用鹽或其構(gòu)型異構(gòu)體，該類化合物具有下面通式(I)的結(jié)構(gòu)式 其中R1和R2可以相同或不同，分別可以是C1-6烷基，優(yōu)選甲基，最優(yōu)選的是R1和R2均處于哌嗪環(huán)的順式位，并且都是甲基；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備式(I)化合物的方法；本發(fā)明化合物的合成路線中涉及到新的中間體化合物，因此，本發(fā)明的另一目的是提供了制備式I化合物的中間體化合物；本發(fā)明的另一目的是提供了一種含有式(I)化合物作為活性成分的藥物組合物；
本發(fā)明的另一目的是提供了一種式(I)化合物用于制備治療陽(yáng)痿疾病的藥物的用途。
本發(fā)明式(I)化合物的哌嗪環(huán)上有兩個(gè)取代基R1和R2，有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且R1和R2可以處于哌嗪環(huán)的順式或反式，因此，式(I)化合物存在各種構(gòu)型異構(gòu)體，這些異構(gòu)體及其可藥用鹽都屬于本發(fā)明化合物的范圍。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是R1和R2處于順式的式(I)化合物，本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是R1和R2均為甲基并且處于順式的化合物，其化學(xué)名稱是5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，即下面的式(I’)化合物 本發(fā)明的式(I)化合物不僅對(duì)陽(yáng)痿疾病的治療，如對(duì)男性勃起障礙的治療具有良好的效果，而且還具有藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和毒性低的特點(diǎn)。
下面以式(I’)化合物為例說(shuō)明式(I)化合物的制備方法。
本發(fā)明的式(I’)化合物的合成路線如下
式(I’)化合物的制備是以2-乙氧基苯甲酸為原料，在二氯亞砜存在下與氯磺酸反應(yīng)得到5-氯磺?；?2-乙氧基苯甲酸(化合物II)；將化合物(II)與順式-2，6-二甲基哌嗪(其制備方法參見(jiàn)《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》，1997年，28(11)，第524-525頁(yè))反應(yīng)得到2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸(化合物III)；將化合物(III)的酸酰氯化得到2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺?；?苯甲酰氯(化合物IV)，該化合物是新化合物；將化合物(IV)與化合物(V)(該化合物的制備參見(jiàn)CN1246478A中的式(IX)化合物的合成)在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下反應(yīng)制備得到4-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺?；?苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(化合物VI)，該化合物是新化合物；化合物(VI)在叔丁醇鉀作用下合環(huán)得到5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(化合物I’)。
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明式(I’)化合物及其可藥用鹽的制備。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例15-氯磺?；?2-乙氧基苯甲酸(II)的制備在250ml的三頸瓶中，攪拌下，將2-乙氧基苯甲酸50g(0.30mol)滴入冰浴冷卻的22ml(0.30mol)二氯亞砜和82.6ml(1.24mol)氯磺酸的混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)混合物的溫度低于25℃，將得到的混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，倒入攪拌下的冰水中，出現(xiàn)白色沉淀。繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾，水洗，真空干燥得白色固體化合物(II)粗品64.4g(收率81％)，熔點(diǎn)108-110℃。粗產(chǎn)物不需純化，直接投入下步反應(yīng)。實(shí)施例22-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸(III)的制備在250ml三頸瓶中，攪拌下，將52.6g(0.23mol)順式-2，6-二甲基哌嗪在約10℃下，加到53.0g(0.2mol)化合物(II)的水(170ml)懸浮液中，同時(shí)保持反應(yīng)混合物溫度低于20℃。加畢，于10℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，析出沉淀，過(guò)濾，冰水洗滌，干燥，丙酮回流1小時(shí)，純化，得到白色結(jié)晶化合物(III)48.0g(收率70％)，熔點(diǎn)260.5-273.0℃(分解)。HNMR(DMSO)δ7.72-7.75(2H，苯環(huán)上4-H，6-H)，7.26-7.28(1H，苯環(huán)上3-H)，4.12-4.17(2H，-OCH2-)，3.5-3.53(2H，哌嗪環(huán)上-CH2-)，2.89-2.92(2H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)-CH-)，1.80-1.86(2H，哌嗪環(huán)上-CH2-)，1.31-1.34(3H，乙氧基上的-CH3)，1.0-1.04(6H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)甲基取代基-CH3)。實(shí)施例32-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯(IV)的制備將34.2g(0.1mol)化合物(III)與二氯亞砜73.0ml(0.5mol)的混合物置于250ml三頸瓶?jī)?nèi)，加熱回流3小時(shí)，減壓蒸除氯化亞砜至盡，剩余物加入乙酸乙酯攪拌，析出沉淀過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得黃色固體化合物(IV)29.4g，收率74％。熔點(diǎn)206.0-209.5℃。HNMR(D2O)δ8.0(1H，苯環(huán)6-H)，7.74-7.76(1H，苯環(huán)4-H)，7.14-7.16(1H，苯環(huán)上3-H)，4.08-4.11(2H，-OCH2-)，3.74-3.77(2H，哌嗪環(huán)上-CH2-)，3.32(2H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)-CH-)，2.19-2.25(2H，哌嗪環(huán)上的另一個(gè)-CH2-)，1.24-1.27(3H，乙氧基上-CH3)，1.09-1.10(6H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)甲基取代基-CH3)。實(shí)施例44-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(VI)的制備在500ml三頸瓶中，依次加入二氯甲烷125ml，1-甲基-4-氨基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺化合物(V)9.1g(0.05mol)，4-二甲氨基吡啶0.06g(0.0005mol)和三乙胺(10.1g，0.1mol)，用冰浴冷卻到10℃以下，向該溶液中滴加25.80g(0.065mol)化合物(IV)的二氯甲烷溶液(125ml)，加畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸干溶劑，殘余物加水?dāng)嚢栉龀龉腆w，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌，干燥得灰白色固體化合物(VI)19.2g，收率76％。熔點(diǎn)197-198.5℃。HNMR(CDCl3)δ8.62(1H，苯環(huán)上的6-H)，7.90-7.92(1H，苯環(huán)4-H)，7.90(1H，-CO-NH-)，7.17-7.27(1H，苯環(huán)3-H)，5.73(1H，哌嗪環(huán)上的-NH-)，4.37-4.41(2H，-OCH2-)，4.06(3H，吡唑環(huán)上N-CH3)，3.63-3.66(2H，哌嗪環(huán)上-CH2-)，3.0(2H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)-CH-)，2.52-2.56(2H，吡唑環(huán)上的取代丙基1’位的-CH2-)，1.84-1.90(2H，哌嗪環(huán)上的另一個(gè)-CH2-)，1.65-1.69(2H，吡唑環(huán)上的取代丙基2’位的-CH2-)，1.58-1.63(3H，苯環(huán)取代乙氧基上-CH3)，1.03-1.05(6H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)甲基取代基-CH3)，0.94-0.97(3H，吡唑環(huán)上取代丙基上的-CH3)。實(shí)施例55-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(I’)的制備在250ml三頸瓶中，加入金屬鉀1.8g(0.046mol)，干燥的叔丁醇96ml，再向該溶液中加入19g(0.038mol)化合物(VI)，混合物被攪拌，加熱回流8小時(shí)。冷卻至室溫后，加水96ml稀釋，用0.5mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH＝7，析出沉淀，10℃以下放置1小時(shí)。過(guò)濾，冰水洗滌，干燥，得到白色結(jié)晶化合物(I’)17.0g(93％)。熔點(diǎn)202.2-203.2℃。HNMR(MeOD)δ8.15(1H，苯環(huán)上的6-H)，7.90-7.93(1H，苯環(huán)上4-H)，7.36-7.38(1H，苯環(huán)3-H)，4.32(2H，-OCH2-)，4.23(3H，吡唑環(huán)上N-CH3)，3.75-3.78(2H，哌嗪環(huán)上-CH2-)，3.10(2H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)-CH-)，2.86-2.89(2H，吡唑環(huán)上的取代丙基1’位的-CH2-)，2.04-2.10(2H，哌嗪環(huán)上的另一個(gè)-CH2-)，1.80-1.84(2H，吡唑環(huán)上的取代丙基2’位的-CH2-)，1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)取代甲基-CH3)，0.97-1.01(3H，吡唑環(huán)上取代丙基上的-CH3)。如果必要，可以用常規(guī)的方法將式(I’)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽。
本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物對(duì)男性勃起障礙的治療具有良好的效果，并且毒副作用很小，具體藥效學(xué)和毒性試驗(yàn)結(jié)果歸納如下一.藥效學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)1.式(I’)化合物對(duì)摘除睪丸大鼠的壯陽(yáng)試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果表明，式(I’)化合物在給藥量為24mg/kg和12mg/kg時(shí)，可以明顯地縮短電刺激(10伏特)大鼠陰莖勃起的潛伏期(P＜0.05和P＜0.01)，對(duì)照化合物西地那非化合物具有相同的作用(P＜0.01)。試驗(yàn)2.式(I’)化合物對(duì)摘除睪丸小鼠性功能的影響結(jié)果a試驗(yàn)結(jié)果表明，式(I’)化合物在給藥量為24mg/kg和12mg/kg時(shí)，可以明顯地縮短雄鼠撲捉雌鼠的潛伏期(P＜0.05和P＜0.01)。
結(jié)果b試驗(yàn)結(jié)果表明，式(I’)化合物在給藥量為24mg/kg和12mg/kg時(shí)，可以明顯增加雄性小鼠對(duì)雌性小鼠的爬背次數(shù)(性交次數(shù))(P＜0.05和P＜0.01)。二.毒性試驗(yàn)應(yīng)用Bliss法，測(cè)得式(I’)化合物小白鼠灌胃給藥的半數(shù)致死量LD50是901.5mg/kg，95％可信限是772.5-1052.1mg/kg。
據(jù)《中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志》，1999，4(3)，237-240中報(bào)道，雄性小鼠一次口服西地那非的半數(shù)致死量LD50是625mg/kg，95％可信限是50-672mg/kg。
權(quán)利要求
1.一種具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽或其構(gòu)型異構(gòu)體 其中R1和R2可以相同或不同，分別可以是C1-6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物是5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，具有下面式(I’)結(jié)構(gòu)
3.一種式(1’)化合物的制備方法，該方法包括下列步驟a.以2-乙氧基苯甲酸為原料，在二氯亞砜存在下與氯磺酸反應(yīng)得到5-氯磺?；?2-乙氧基苯甲酸(II)； b.將化合物(II)與順式-2，6-二甲基哌嗪反應(yīng)得到2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺?；?苯甲酸(III)； c.將化合物(III)酰氯化得到2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯(IV)； d.將化合物(IV)與化合物(V)在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下反應(yīng)制備得到4-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺?；?苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(VI)； e.化合物(VI)在叔丁醇鉀作用下合環(huán)得到5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(I’)
4.一種式(VI)化合物，該化合物是4-[2-乙氧基-5-(順式-2.6-二甲基哌嗪-1-磺?；?苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，具有下面的式(VI)結(jié)構(gòu)式
5.一種治療陽(yáng)痿的藥物組合物，其含有有效量的作為活性成分的式(I)化合物或其可藥用鹽或其構(gòu)型異構(gòu)體和可藥用載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中式(I)化合物是5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
7.式(I)化合物用于制備治療陽(yáng)痿疾病的藥物的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中式(I)化合物是5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)的新的選擇性的磷酸二酯酶抑制劑化合物及其可藥用鹽或其構(gòu)型異構(gòu)體，本發(fā)明還提供了一種制備式(I)化合物的方法，以及式(I)化合物合成路線中涉及到新的中間體化合物；本發(fā)明的式(I)化合物不僅對(duì)陽(yáng)痿疾病的治療，如對(duì)男性勃起障礙的治療具有良好的效果，而且還具有藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和毒性低的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1393444SQ02100198
公開(kāi)日2003年1月29日 申請(qǐng)日期2002年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日
發(fā)明者劉寶順 申請(qǐng)人:劉寶順