專利名稱：一種醫(yī)用放射性錸－氨基膦酸化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用化合物領(lǐng)域，具體涉及一種醫(yī)用放射性錸-氨基膦酸化合物及其制備方法。
2、背景技術(shù)腫瘤，特別是惡性腫瘤嚴重威脅著人類的健康與生命，1997年以來，城市居民的癌癥死亡率已超過腦血管腫瘤而躍居首位。源于任何器官的惡性腫瘤都可通過血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，約有50％的癌癥患者伴有骨轉(zhuǎn)移而形成骨腫瘤，尤其以乳腺癌、肺癌、前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移率最高，約達70％～85％。骨腫瘤患者都免不了要忍受骨骼系統(tǒng)受損傷而引起的極度疼痛，放射性體內(nèi)輻射治療是人們試圖改變常規(guī)療法局限性的研究方向。89Sr、153Sm的有機膦化合物已經(jīng)顯示了其可行性，然而89Sr發(fā)射的β粒子能量較強，在體內(nèi)組織中的射程較長，易于引起骨髓抑制效應(yīng)，同時不發(fā)射γ粒子，無法顯像；153Sm的物理半衰期稍嫌短。
3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種醫(yī)用放射性錸-氨基膦酸化合物及其制備方法，該化合物標記率高、穩(wěn)定性好、可望用于骨腫瘤的顯像與治療。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的。
本發(fā)明的一種醫(yī)用放射性錸-氨基膦酸化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式(I)如下 其中a為186，188或其它錸同位素的質(zhì)量數(shù)，R1為-PO3H2，R2為HOCH2-或PO3H2-，n＝0-3。
本發(fā)明的醫(yī)用放射性錸-氨基膦酸化合物的制備方法含有以下步驟在反應(yīng)器中加入適量反應(yīng)配體、抗氧化劑、保護劑、放射性錸和還原劑，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值在一定范圍，在適宜的溫度條件下反應(yīng)一段時間。
其中反應(yīng)配體可為HEDTMP、DTPMP和TTHMP中的任一種。
錸以錸酸鹽(溶液中為ReO4-)的形式存在，錸為186Re或188Re或其它錸的放射性核素，制備中也可使用非放射性錸載體用以增加產(chǎn)物的標記率。
保護劑為維生素C、葡萄糖酸鹽、龍膽酸、抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸中的任一種。
為了防止反應(yīng)產(chǎn)物被氧化，反應(yīng)應(yīng)在惰性氣體保護下進行，惰性氣體可采用氦氣、氖氣、氬氣、氮氣中的任一種，考慮到成本因素，通常采用氮氣。
還原劑為二氯化錫，所用SnCl2溶液經(jīng)過惰性氣體飽和，惰性氣體可采用氦氣、氖氣、氬氣、氮氣中的任一種，考慮到成本因素，通常采用氮氣。SnCl2溶液的用量為0.6mg/ml～1.6mg/ml，惰性氣體為氮氣。
用常用酸堿調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值為2～3。
適宜的反應(yīng)溫度控制在20～100℃。
符號說明Re代表元素錸，有或無放射性的所有同位素。
186Re和188Re分別代表相對原子量為186和188的錸的兩種放射性同位素。
89Sr代表相對原子量為89的鍶的一種放射性同位素。
153Sm代表相對原子量為153的釤的一種放射性同位素。
HEDTMP代表2-N-羥乙基乙二胺三(亞甲基膦酸)或其鹽。
DTPMP代表二乙烯三胺五(亞甲基膦酸)或其鹽。
TTHMP代表三乙烯四胺六(亞甲基膦酸)或其鹽。
186，188Re-HEDTMP分別代表錸-186-2-N-羥乙基乙二胺三(亞甲基膦酸)或其鹽和錸-188-2-N-羥乙基乙二胺三(亞甲基膦酸)或其鹽。
186，188Re-DTPMP分別代表錸-186-二乙烯三胺五(亞甲基膦酸)或其鹽和錸-188-二乙烯三胺五(亞甲基膦酸)或其鹽。
186，188Re-TTHMP分別代表錸-186-三乙烯四胺六(亞甲基膦酸)或其鹽和錸-188-三乙烯四胺六(亞甲基膦酸)或其鹽。
186，188Re可發(fā)射適于顯像的γ粒子，其β粒子能量適中，186Re半衰期較153Sm長，188Re可由發(fā)生器提供，使用方便。與89Sr、153Sm不同，錸本身不具有趨骨性，但它與合適的有機膦酸配體形成的絡(luò)合物可望濃集于骨病灶而發(fā)揮其優(yōu)良的核性質(zhì)。
錸由于多價態(tài)和易氧化性，使其與有機配體的絡(luò)合率一般較低，而且穩(wěn)定性較差，為了得到標記率高、穩(wěn)定性好的錸標記化合物，配體的選擇和反應(yīng)條件的優(yōu)化非常重要。
本發(fā)明通過新型配體的選擇、反應(yīng)條件(溫度、pH值、配體量、還原劑量)的優(yōu)化、適宜抗氧化保護劑的定量選擇以及是否選用非放載體及其用量的確定，實現(xiàn)了醫(yī)用放射性錸氨基膦酸化合物的制備。
4、最佳實施方式。
實施例1制備高標記率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法在一10ml安瓶中加入配體HEDTMP 20mg，還原劑SnCl20.6mg，抗壞血酸0.4mg，龍膽酸0.4mg，載體錸0.2mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH2.0，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于20℃水浴放置80分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為95％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例2制備高標記率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法在一10ml安瓶中加入配體HEDTMP 20mg，還原劑SnCl21.6mg，抗壞血酸0.4mg，龍膽酸0.4mg，載體錸0.2mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH2.5，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于25℃水浴放置50分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為96％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例3制備高標記率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法在一10ml安瓶中加入配體HEDTMP 20mg，還原劑SnCl21.2mg，抗壞血酸0.4mg，檸檬酸0.4mg，載體錸0.2mg(以KReO4形式)和100毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH3.0，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于85℃水浴放置30分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為97％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例4制備高標記率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法在一10ml安瓶中加入配體HEDTMP 50mg，還原劑SnCl21.6mg，葡萄糖酸鈉1.0mg，龍膽酸1.0mg，載體錸0.1mg(以KReO4形式)和2.0居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH2.0，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于100℃水浴放置20分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為98％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例5制備高標記率的186Re(或188Re)-DTPMP的方法在一10ml安瓶中加入配體DTPMP 10mg，還原劑SnCl20.6mg，抗壞血酸1.0mg，龍膽酸1.0mg，載體錸0.1mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH2.0，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于20℃水浴放置80分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為98％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例6制備高標記率的186Re(或188Re)-DTPMP的方法在一10ml安瓶中加入配體DTPMP 20mg，還原劑SnCl21.1mg，抗壞血酸0.5mg，龍膽酸0.5mg，載體錸0.05mg(以KReO4形式)和100毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH2.5，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于100℃水浴放置20分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為96％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例7制備高標記率的186Re(或188Re)-DTPMP的方法在一10ml安瓶中加入配體DTPMP 50mg，還原劑SnCl21.6mg，葡萄糖酸鈉1.0mg，酒石酸1.0mg，載體錸0.1mg(以KReO4形式)和1居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH3.0，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于65℃水浴放置50分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為96％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例8制備高標記率的186Re(或188Re)-TTHMP的方法在一10ml安瓶中加入配體TTHMP 10mg，還原劑SnCl20.6mg，抗壞血酸1.0mg，龍膽酸1.0mg，載體錸0.1mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH2.0，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于20℃水浴放置80分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為96％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例9制備高標記率的186Re(或188Re)-TTHMP的方法在一10ml安瓶中加入配體TTHMP 20mg，還原劑SnCl21.4mg，抗壞血酸1.0mg，龍膽酸1.0mg，載體錸0.1mg(以KReO4形式)和100毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH2.5，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于65℃水浴放置30分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為97％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例10制備高標記率的186Re(或188Re)-TTHMP的方法在一10ml安瓶中加入配體TTHMP 50mg，還原劑SnCl21.6mg，葡萄糖酸鈉1.0mg，龍膽酸1.0mg，載體錸0.1mg(以KReO4形式)和2居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH3.0，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于100℃水浴放置20分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為98％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例11制備高標記率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法在一10ml安瓶中加入配體HEDTMP的鈉鹽20mg，還原劑SnCl21.6mg，抗壞血酸0.4mg，龍膽酸0.4mg，載體錸0.2mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH2.5，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于25℃水浴放置50分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為96％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例12制備高標記率的186Re(或188Re)-DTPMP的方法在一10ml安瓶中加入配體DTPMP的鈉鹽10mg，還原劑SnCl20.6mg，抗壞血酸1.0mg，龍膽酸1.0mg，載體錸0.1mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH2.0，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于20℃水浴放置80分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為98％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
實施例13制備高標記率的186Re(或188Re)-TTHMP的方法在一10ml安瓶中加入配體TTHMP的鈉鹽10mg，還原劑SnCl20.6mg，抗壞血酸1.0mg，龍膽酸1.0mg，載體錸0.1mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。調(diào)反應(yīng)體系pH2.0，將反應(yīng)瓶充氮氣后封口，于20℃水浴放置80分鐘。制備的標記物用放射性紙色譜法分析標記率為96％。其展開體系為兩個，即丙酮和生理鹽水，在丙酮體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.0-0.1；在生理鹽水體系中，ReO4-的Rf為0.7-0.9，膠體錸的Rf為0.0-0.1，標記物的Rf為0.7-0.9。
通過反應(yīng)條件的優(yōu)化和輔助試劑的選擇與定量，合成了標記率＞95％、穩(wěn)定性較好的化合物。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)用放射性錸-氨基膦酸化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如(I)所示 其中a為186，188或其它錸同位素的質(zhì)量數(shù)，R1為-PO3H2，R2為HOCH2-或PO3H2-；n＝0-3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)用放射性錸-氨基膦酸化合物，其制備方法的特征在于含有以下步驟在密閉反應(yīng)容器中加入反應(yīng)配體、抗氧化劑、保護劑、放射性錸和還原劑；調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH2-3之間；水浴加熱使反應(yīng)溫度在20℃-100℃，放置反應(yīng)20-80分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種醫(yī)用錸-氨基膦酸化合物的制備方法，其特征在于所用的反應(yīng)配體為2-N-羥乙基乙二胺三(亞甲基膦酸)HEDTMP、二乙烯三胺五(亞甲基膦酸)DTPMP、三乙烯四胺六(亞甲基膦酸)TTHMP中的任一種，或者分別為上述化合物對應(yīng)的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種醫(yī)用錸-氨基膦酸化合物的制備方法，其特征在于所用的放射性錸為錸-186或錸-188。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種醫(yī)用錸-氨基膦酸化合物的制備方法，其特征在于所用的放射性錸采用錸-186或錸-188與非放射性錸載體結(jié)合形式加入。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種醫(yī)用錸-氨基膦酸化合物的制備方法，其特征在于所用的抗氧化劑為抗壞血酸、葡萄糖酸鹽或龍膽酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種醫(yī)用錸-氨基膦酸化合物的制備方法，其特征在于所用還原劑為惰性氣體飽和的SnCl2溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種醫(yī)用錸-氨基膦酸化合物的制備方法，其特征在于SnCl2溶液的用量為0.6mg/ml～1.6mg/ml，惰性氣體為氮氣。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種醫(yī)用錸-氨基膦酸化合物的制備方法，其特征在于所用的保護劑包括葡萄糖酸鈉、抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、龍膽酸中的任一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種醫(yī)用錸-氨基膦酸化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)應(yīng)在惰性氣體保護下進行，惰性氣體采用氦氣、氖氣、氬氣、氮氣中的任一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種標記率高、穩(wěn)定性好的醫(yī)用放射性錸－氨基膦酸化合物及制備方法。本發(fā)明的制備方法特點是在反應(yīng)器中加入適量反應(yīng)配體、抗氧化劑、保護劑、放射性錸和還原劑，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值在一定范圍，在適宜的溫度條件下反應(yīng)一段時間，即得到所需產(chǎn)物。錸氨基膦酸化合物可望用于骨腫瘤放射性診治。
文檔編號A61K51/00GK1435419SQ02113300
公開日2003年8月13日 申請日期2002年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月30日
發(fā)明者蔣樹斌, 羅順忠, 劉國平, 蒲滿飛, 邴文增, 何佳恒, 楊玉青 申請人:中國工程物理研究院核物理與化學(xué)研究所