聯(lián)苯類(lèi)α-氨基膦酸酯類(lèi)化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及具有抗植物病毒作用的聯(lián)苯類(lèi)α -氨基膦酸 酯類(lèi)化合物的制備方法及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 植物病毒病具有分布廣泛，危害嚴(yán)重、防治困難等特點(diǎn)，因此又被稱(chēng)為"植物癌 癥"。常見(jiàn)的植物病毒包括煙草花葉病毒TMV、黃瓜花葉病毒CMV、苜?；ㄈ~病毒AMV及南方 水稻黑條矮縮病毒病SRBSDV等。由于植物病毒的絕對(duì)寄生性及系統(tǒng)侵染性，一旦植物感染 病毒將很難控制其傳播。另外，植物病毒危害范圍廣，僅CMV可危害1000多種作物，幾乎每 種農(nóng)作物和經(jīng)濟(jì)作物都可能受到2種以上病毒的危害，這使得植物病毒的防治成為農(nóng)業(yè)生 產(chǎn)中的重大難題。一般來(lái)說(shuō)，植物病毒病對(duì)農(nóng)作物的損失達(dá)20~30%，流行年份將毀種甚 至絕收。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年農(nóng)作物因病毒病造成的損失高達(dá)200億美元。目前，防治病毒 病的方法通常是利用無(wú)毒苗木、培育抗病品種、利用弱毒株系和衛(wèi)星RNA、應(yīng)用抗病毒基因 工程提高寄主植物抗病性、改變?cè)耘啻胧┘皻⑺纻鞑ソ轶w等。但是，這些措施對(duì)在實(shí)際生產(chǎn) 中有效實(shí)施仍有一定難度，使用化學(xué)藥劑防治植物病毒病不失為一種經(jīng)濟(jì)有效的措施。目 前商品化藥劑有病毒必克、病毒Α、寧南霉素、毒氟膦等，但這些藥劑防治效果仍不理想（大 多在30~60% )。因此，新的抗植物病毒農(nóng)藥的研宄與開(kāi)發(fā)是當(dāng)前農(nóng)藥領(lǐng)域研宄的難點(diǎn)和 熱點(diǎn)問(wèn)題之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種聯(lián)苯類(lèi)α -氨基膦酸酯類(lèi)化合物，該類(lèi)化合物可 應(yīng)用于制備抗植物病毒劑的藥物中，對(duì)植物病毒具有明顯的抑制作用。本發(fā)明的另一目的 是提供此聯(lián)苯類(lèi)α-氨基膦酸酯類(lèi)化合物的制備方法。
[0004] 本發(fā)明提供的聯(lián)苯類(lèi)α -氨基膦酸酯類(lèi)化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)由通式（I)表示 如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種聯(lián)苯類(lèi)a -氨基膦酸酯化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)如通式（I)所示：
其中： 札為（1)氫；（2)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代鹵原子；(3)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代 腈基；(4)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代硝基；（5)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代羥基；(6)鄰， 間，對(duì)位單取代或多取代巰基；（7)鄰，間，對(duì)位單取代或多取代三氟甲基；(8)Cl-6烷基、 C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥 基、巰基取代基所取代；(9) C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可 以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；（10) C1-6烷硫基、C2-6 鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、 巰基取代基所取代；（11) C1-6烷基磺?；?；（12) C2-6鏈烯基磺酰基；（13) C1-6烷基亞磺酰 基；（14)甲?；?；（15)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵 原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；（16) C3-8環(huán)烷氧基或C3-8環(huán)烯氧基，其中各基 團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基、巰基取代基所取代；（17)單氟或多 氟取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基；（18)單氟或多氟取代C1-6烷 氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6鏈炔氧基、C3-8環(huán)烷氧基；（19)單氟或多氟取代C1-6烷硫基、 C2-6鏈烯硫基、C2-6炔硫基； R2為氫、鹵素、甲氧基或甲基； 馬為C1-6烷氧基或取代的芳基； Ar為取代苯基、呋喃、噻酷、苯并呋喃、苯并噻酷或苯并噻挫。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯類(lèi)a _氨基膦酸酯化合物，其特征在于，所述C1-6烷 基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊 基、正己基、異己基、叔己基、新己基；所述C2-6鏈烯基可為乙烯基、丙烯基、烯丙基、雙鍵在 1位、2位或3位的丁烯基、雙鍵在1位或2位的異丁烯基、雙鍵在1位、2位、3位或4位的 戊烯基、雙鍵在1位、2位或3位的異戊烯基、雙鍵在1位或2位的新戊烯基、雙鍵在1位、2 位、3位、4位或5位的己烯基、雙鍵在1位、2位的異己烯基；C2-6鏈炔基可為乙炔基、丙炔 基、炔丙基、叁鍵在1位、2位或3位的丁炔基、叁鍵在1位或2位的異丁炔基、叁鍵在1位、 2位、3位或4位的戊炔基、叁鍵在1位、2位或3位的異戊炔基、叁鍵在1位或2位的新戊炔 基、叁鍵在1位、2位、3位、4位或5位的己炔基、叁鍵在1位、2位、3位或4位的異己炔基、 叁鍵在1位、2位或3位的新己炔基；所述鹵原子可為氟、氯、溴、碘。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯類(lèi)a _氨基膦酸酯化合物，其特征在于，所述聯(lián)苯類(lèi) a _氨基膦酸酯化合物可以是以下化合物中的一種： -二乙基_1-(苯氨基聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； 0, 0' -二乙基-1-(苯氨基）-1_ (4' -甲氧基-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； 0, 0' -二乙基-1-(4-甲基苯氨基）-1_ (4' -甲氧基-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； 0, 0' -二乙基-1-(4-甲氧基苯氨基）-1-(4' -甲氧基-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； -二乙基-1-(4-乙氧基苯氨基）-1-(4' -甲氧基-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； 0,0' -二乙基-1- (2,4,6-三甲基苯氨基）-1- (4' -甲氧基-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； 0, 0' -二乙基-1-(3,4-二甲基苯氨基-甲氧基-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； 0, 0' -二乙基-1-(2,6-二甲基苯氨基-甲氧基-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； 0, 0' -二乙基-1-(3-異丙基苯氨基）-1_ (4' -甲氧基-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； -二乙基-1-(4-溴基苯氨基）-1-(4' -甲氧基-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； -二乙基-1-(4-溴基苯氨基）-1-(4' -三氟甲基基-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； -二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基）-1-(4_聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； -二乙基-1-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基）-1-(4_聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； -二乙基-1-(苯并噻唑-2-氨基）-1-(4' -氟-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； -二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基）-1-(4' -氟-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； 0, 0' -二乙基-1-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基-氟-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸 醋； 0, 0' -二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基-甲氧-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸 醋； -二乙基-1-(苯并噻唑-2-氨基）-1-(4' -甲氧-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯； 0, 0' -二乙基-1-(6-甲氧苯并噻唑-2-氨基-甲氧-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸 醋； -二乙基-1-(6-氯苯并噻唑-2-氨基-甲氧-4-聯(lián)苯基）甲基膦酸酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的聯(lián)苯類(lèi)a -氨基膦酸酯化合物，其特征在于， 所述化合物在制備抗植物病毒劑的藥物中進(jìn)行應(yīng)用。
5. -種如權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯類(lèi)a -氨基膦酸酯化合物的制備方法，其特征在于，包 括以下步驟： (1) :取代基-4-聯(lián)苯醛的制備 在反應(yīng)器中加入碳酸鉀、醋酸鈀、聚乙醇2000及水，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將體系加熱，攪拌 均勻，再加入對(duì)醛基取代基苯硼酸與碘代取代基苯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)后冷卻至室溫，抽濾 反應(yīng)產(chǎn)物，用甲苯萃取濾液，萃取的有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后蒸除溶劑，經(jīng)重結(jié)晶得到含取代 基-4-聯(lián)苯醛； (2) :聯(lián)苯類(lèi)a_氨基膦酸酯的制備 將含取代基聯(lián)苯醛溶于甲苯中，加入醋酸催化劑及4A分子篩，攪拌均勻后，加入芳香 胺后進(jìn)行加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)一定時(shí)間后，加入過(guò)量亞磷酸酯進(jìn)行"一鍋法"反應(yīng)，反應(yīng)后冷 卻至室溫，用甲苯萃取濾液，萃取的有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后蒸除溶劑，經(jīng)重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn) 物。
6. 如權(quán)利要求5所述的聯(lián)苯類(lèi)a -氨基膦酸酯化合物的制備方法，其特征在于，所述步 驟（1)中將體系加熱至50°C，進(jìn)行反應(yīng)8~15小時(shí)，所述步驟（2)中反應(yīng)一定時(shí)間為6小 時(shí)。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種具有抗病毒活性的聯(lián)苯類(lèi)α-氨基膦酸酯化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為：該化合物對(duì)植物病毒具有很好的抗病毒活性，可用于抗植物病毒農(nóng)藥的制備，尤其是抗黃瓜花葉病毒CMV農(nóng)藥。本發(fā)明提供的聯(lián)苯類(lèi)α-氨基膦酸酯化合物的制備方法，具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過(guò)程操作簡(jiǎn)單，所用試劑便宜等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07F9-6541, C07F9-40, A01P1-00, C07F9-6539
【公開(kāi)號(hào)】CN104804040
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510093882
【發(fā)明人】張國(guó)平
【申請(qǐng)人】張國(guó)平
【公開(kāi)日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年3月3日