專利名稱：制備前體脂質(zhì)體的方法及其裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的制備方法及其裝置，特別是將藥物與膜材料分散于水溶性固相載體上而制得前體脂質(zhì)體的制備方法及其制備裝置。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體具有結(jié)構(gòu)與機體組織細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相似、生物相容性好等性質(zhì)，可促使藥物吸收、提高療效，減少給藥劑量，降低毒副作用。而其本身具有易得、無毒性、可生物降解等特性。載藥脂質(zhì)體作為藥物新的給藥系統(tǒng)的優(yōu)越性已被大量文獻(xiàn)證實。但它是液態(tài)，在貯存中易出現(xiàn)藥物滲漏、膠體粒子間聚集、甚至難于放大生產(chǎn)等缺點。為克服上述缺點可采用冰凍干燥將脂質(zhì)體制成凍干品或直接將藥物制成固態(tài)的前體脂質(zhì)體。前體脂質(zhì)體在防止藥物滲漏和膠體粒子間聚集等方面有很大改善、避免了包封率降低和粒徑變大等問題，目前報道的前體脂質(zhì)體制備方法主要有改進(jìn)的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法、噴霧干燥法和流化床噴霧干燥法等。簡述如下1.改進(jìn)的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法(又稱作真空膜板法)此法是以實驗室旋轉(zhuǎn)薄膜濃縮儀為基礎(chǔ)的，首先于1986年由Payne等提出，并制得兩性霉素B前體脂質(zhì)體〔參見文獻(xiàn)Nicholas I.Payne，PeterTimmins，Cherly V.Ambrose et al.``ProliposomesA Novel Solution toan Old Problem″Journal of Pharmaceutical Sciences1986，75(4)325-329〕。后分別有用類似方法制得鹽酸普萘洛爾前體脂質(zhì)體及尼古丁前體脂質(zhì)體的報道。2.噴霧干燥法有人用此法制備氟尿嘧啶前體脂質(zhì)體，具體方法為首先以熔融法制備氟尿嘧啶脂質(zhì)體，再進(jìn)行減壓噴霧干燥得到類白色的前體脂質(zhì)體〔參見文獻(xiàn)陳琪，陳春在等“噴霧干燥制備前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)研究”沈陽藥科大學(xué)學(xué)報1997，14(3)166-169〕。3.流化床噴霧干燥法Katare等先后用此法制備布洛芬前體脂質(zhì)體和吲哚美辛前體脂質(zhì)體。此法是在流化床中將藥物與膜材料磷脂的混合溶液噴霧于泡騰顆粒表面，加入水重組成脂質(zhì)體時，借助泡騰顆粒與水接觸時的劇烈翻動，形成均勻的脂質(zhì)體〔參見文獻(xiàn)O.P.Katare，S.P.Vyas and V.K.Dixit.``Enhanced in vivoperformance of liposomal indomethac in derived from effervescentgranule based proliposomes″J.Microencapsulation1995，12(5)487-493〕。
綜上所述，這些前體脂質(zhì)體的制備方法雖各有優(yōu)勢，但是它們均需一定程度的加熱，使對熱敏感藥物及生物活性物質(zhì)的前體脂質(zhì)體制備受到限制。另外，改進(jìn)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法僅適用于實驗室操作，難于大規(guī)模生產(chǎn)；噴霧干燥法及硫化床噴霧干燥法均需要價格昂貴的特殊設(shè)備，不僅投資成本高、操作相對繁瑣，并且投料量相對較大，給某些來源有限的藥物的處方篩選帶來困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處而提供一種成本低廉、條件溫和、操作簡便，不僅適用于一般藥物，還同時適合于對熱敏感藥物及生物活性物質(zhì)，既可用于實驗室研究又可用于大規(guī)模生產(chǎn)的前體脂質(zhì)體制備方法及其裝置。
本發(fā)明制備前體脂質(zhì)體的方法是在事先裝有80～300目粒度水溶性載體的裝置中，一邊逐漸加入藥物溶解或混懸或乳化于溶有膜材料的有機溶液，一邊在真空狀態(tài)下攪拌翻動除去溶劑，條件為室溫；真空壓力為0.050～0.097mPa；翻動下維持0.5～5h后，于真空干燥器中放置過夜，經(jīng)過80～300目篩，整粒后，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體。
上述所指藥物包括固態(tài)或液態(tài)的水溶性藥物、脂溶性藥物、水中或有機溶劑中溶解度均不好的藥物，或其溶液，特別是對熱敏感的藥物或生物活性物質(zhì)。膜材料可選用卵磷脂、豆磷脂、腦磷脂、磷脂酰二醇胺、膽固醇、膽固醇乙酰脂、β-谷甾醇、牛膽酸鈉、蛋磷脂酰膽堿、合成二棕櫚酰-DL-α-磷脂酰膽堿、合成磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、神經(jīng)鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鯨蠟磷脂、二肉豆寇酰卵磷脂、硬脂酰胺，或上述部分化合物的混合物。水溶性載體可選用有機固體物質(zhì)，如山梨醇、甘露醇等或無機固體物質(zhì)，如氯化鈉等，或上述物質(zhì)的混合物。其中藥物-膜材料-水溶性載體之比例范圍是20∶10～4000∶1～40000。
本發(fā)明專用于制備前體脂質(zhì)體的裝置是由真空系統(tǒng)、冷卻井和前體脂質(zhì)體制備裝置三部分組成，真空系統(tǒng)有真空表、真空泵或水泵、真空接口；冷卻井為一容器，有真空管道分別與前體脂質(zhì)體制備容器以及真空系統(tǒng)相連，它可利用其冷卻環(huán)境收集藥物-膜材料溶液加于水溶性載體上之后，在負(fù)壓環(huán)境下?lián)]發(fā)的有機溶劑；前體脂質(zhì)體制備裝置上面由加液管道可向制備容器中加入藥物-膜材料溶液，中間是前體脂質(zhì)體的制備容器，攪拌可以由旋渦混合器、外置式機械攪拌器或具有內(nèi)置式攪拌設(shè)備的制備容器提供。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點1.本發(fā)明適用于將固態(tài)或液態(tài)的水溶性藥物、脂溶性藥物、水中或有機溶劑中溶解度均不好的藥物，或其溶液，特別是對熱敏感的藥物或生物活性物質(zhì)等制備成前體脂質(zhì)體，為各類藥物前體脂質(zhì)體新型給藥系統(tǒng)的開發(fā)與研究奠定了基礎(chǔ)。
2.本發(fā)明采用低成本裝置將藥物在不加熱的溫和條件下除去溶劑，制成固態(tài)的前體脂質(zhì)體貯存，遇水后重組成脂質(zhì)體。它除保留了一般前體脂質(zhì)體的特點外，改善了脂質(zhì)體在貯存中的藥物滲漏、膠體粒子間的聚集而導(dǎo)致包封率下降及粒徑變大等問題。另外，還由于在制備過程中無需加熱，避免了對熱敏感的藥物或生物活性物質(zhì)在制備過程中受熱分解或變質(zhì)等問題，特別適用于對熱敏感、易變質(zhì)藥物的前體脂質(zhì)體制備。為前體脂質(zhì)體新型給藥系統(tǒng)的研究與開發(fā)提供了更加科學(xué)、更加先進(jìn)的方法。
3.本發(fā)明的制備裝置成本低廉、條件溫和、操作簡便，易于推廣，同時適用于前體脂質(zhì)體的實驗室研究和工廠大規(guī)模生產(chǎn)。較之于目前其它方法，具有不可比擬的優(yōu)勢。


圖1是本發(fā)明專用裝置使用旋渦混合器的示意圖。
圖2是本發(fā)明專用裝置使用機械攪拌器的示意圖。
圖3是本發(fā)明專用裝置使用內(nèi)置式攪拌設(shè)備的示意圖。
具體實施例方式本發(fā)明以下將結(jié)合實施例及說明書附圖作進(jìn)一步的詳述實施例1.維甲酸及其衍生物脂溶性好，對光、熱不穩(wěn)定，在空氣中易吸潮變質(zhì)。是抗皮膚角質(zhì)化異常的藥物或細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥物，又用于治療夜盲癥、干眼病、痤瘡等。它易引起高白癥、顱內(nèi)高壓綜合癥，對有些患者它還會引起原因不明的發(fā)熱、呼吸困難等綜合癥。將其制成前體脂質(zhì)體，遇水后重組成脂質(zhì)體，由于其既與機體組織細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相似，生物相容性好，又可提高藥物的穩(wěn)定性與生物利用度，減少給藥量，降低毒副作用。
制備維甲酸前體脂質(zhì)體A的方法及裝置(參見裝置示意圖1)取卵磷脂0.1g，加入四氫呋喃0.3ml，旋渦震蕩促溶。加入4.7mg維甲酸，震蕩后，攪拌下將磷脂藥物溶液滴入裝有1.8g山梨醇的圓底燒瓶中，用裝置1翻動下除去溶劑。條件為室溫；避光；真空度0.097mPa；翻動下維持2h后，于真空干燥器中放置過夜。經(jīng)過篩整粒后，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體。取一定量加水重組成脂質(zhì)體后，經(jīng)凝膠柱分離游離藥物與脂質(zhì)體內(nèi)藥物，測定包封率為76.46％。
實施例2.制備維甲酸前體脂質(zhì)體B的方法及裝置(參見裝置示意圖2)取β-骨甾醇1.0g，膽固醇0.2g，加入乙醚3.5ml，旋渦震蕩促溶。加入50mg維甲酸，震蕩后，攪拌下將磷脂藥物溶液滴入裝有18g山梨醇的圓底燒瓶中，用裝置2翻動下除去溶劑。條件為室溫；避光；真空度0.050mPa；翻動下維持3h后，于真空干燥器中放置過夜。經(jīng)過篩整粒后，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體。
實施例3.天麻素為苷類，水溶性好，是用于治療神經(jīng)衰弱、血管神經(jīng)性頭痛、三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、眩暈癥及高血壓的藥物。但它有口鼻干燥、頭暈、胃部不適等不良反應(yīng)。將其制成前體脂質(zhì)體，遇水后重組成脂質(zhì)體，其既與機體組織細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相似，生物相容性好，又可提高藥物的生物利用度，減少給藥量，降低毒副作用。
制備天麻素前體脂質(zhì)體A的方法及其裝置(參見裝置示意圖1)取卵磷脂0.1g，加入四氫呋喃0.30ml，旋渦震蕩促溶。加入4.7mg天麻素，震蕩，加入裝有1.8g山梨醇的圓底燒瓶中，用裝置1翻動下除去溶劑。條件為室溫；真空度0.097mPa；翻動下維持40mi n后，于真空干燥器中放置過夜。經(jīng)過篩整粒后，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體。取一定量加水重組成脂質(zhì)體后，經(jīng)凝膠柱分離游離藥物與脂質(zhì)體內(nèi)藥物，測定包封率為33.06％。
實施例4.制備天麻素前體脂質(zhì)體B的方法及其裝置(參見裝置示意圖1)取磷脂酰膽堿0.1g，膽固醇0.1g，加入乙醚0.50ml，旋渦震蕩促溶。加入0.2g天麻素，震蕩，加入裝有2g D-甘露醇的圓底燒瓶中，用裝置1翻動下除去溶劑。條件為室溫；真空度0.097mPa；翻動下維持40min后，于真空干燥器中放置過夜。經(jīng)過篩整粒后，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體。
實施例5.制備天麻素前體脂質(zhì)體C的方法及其裝置(參見裝置示意圖2)取豆磷脂10g，加入乙酸乙酯3.0ml，旋渦震蕩促溶。加入20g天麻素，震蕩，加入裝有1g氯化鈉的圓底燒瓶中，用裝置2翻動下除去溶劑。條件為室溫；真空度0.050mPa；翻動下維持3h后，于真空干燥器中放置過夜。經(jīng)過篩整粒后，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體。
實施例6.制備天麻素前體脂質(zhì)體D的方法及其裝置(參見裝置示意圖3)取硬脂酰胺200g，加入四氫呋喃800ml，超聲波促溶。加入15g天麻素，震蕩，分次加入裝有1.8kg氯化鈉的容器中，用裝置3翻動下除去溶劑。條件為室溫；真空度0.087mPa；翻動下維持4h后，于真空干燥器中放置過夜。經(jīng)過篩整粒后，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體。
實施例7.單峰胰島素是一種多肽類激素，與其它生物活性物質(zhì)一樣，易變質(zhì)，穩(wěn)定性差。臨床上為降血糖藥，具有調(diào)節(jié)糖代謝促進(jìn)組織對糖的利用，調(diào)節(jié)血糖水平，使高血糖降低的作用；但若使用過量可使血糖過低，出現(xiàn)精神不安、脈搏加快、瞳孔散大、焦急、頭暈、供濟(jì)失調(diào)、震顫、昏迷甚至驚厥。將其制成前體脂質(zhì)體，遇水后重組成脂質(zhì)體，其既與機體組織細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相似，生物相容性好，又可提高藥物的生物利用度，減少給藥劑量，降低毒副作用。
制備單峰胰島素前體脂質(zhì)體的方法及其裝置(參見裝置示意圖1)取卵磷脂0.1g，加入乙醚0.3ml，旋渦震蕩促溶。加入4mg單峰胰島素，震蕩，分次加入裝有9g甘露醇的容器中，用裝置1翻動下除去溶劑。條件為室溫；真空度0.087mPa；翻動下維持1h后，于真空干燥器中放置過夜。經(jīng)過篩整粒后，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體。
實施例8.順鉑的水溶性及脂溶性均不好，是目前臨床上常用的金屬鉑類抗癌藥，具有抗癌譜廣對乏氧細(xì)胞有效的特點。但它常有消化道反應(yīng)、腎臟毒性、骨髓抑制及聽神經(jīng)毒性等毒副作用。將其制成前體脂質(zhì)體，遇水后重組成脂質(zhì)體，其既與機體組織細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相似，生物相容性好，又可提高藥物的生物利用度，減少給藥劑量，降低毒副作用。
制備順鉑前體脂質(zhì)體A的方法及其裝置(參見裝置示意圖1)取卵磷脂0.1g，加入四氫呋喃0.30ml，旋渦震蕩促溶。加入4.7mg順鉑，震蕩，加入裝有1.8g山梨醇的圓底燒瓶中，用裝置1翻動下除去溶劑。條件為室溫；避光；真空度0.097mPa；翻動下維持40min后，于真空干燥器中放置過夜。經(jīng)過篩整粒后，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體。取一定量加水重組成脂質(zhì)體后，經(jīng)凝膠柱分離游離藥物與脂質(zhì)體內(nèi)藥物，測定包封率為59.63％。
實施例9.制備順鉑前體脂質(zhì)體B的方法及其裝置(參見裝置示意圖2)取腦磷脂1g，加入二氯甲烷6ml，旋渦震蕩促溶。加入5mg順鉑，震蕩，加入裝有10g甘露醇的圓底燒瓶中，用裝置2翻動下除去溶劑。條件為室溫；避光；真空度0.050mPa；翻動下維持5h后，于真空干燥器中放置過夜。經(jīng)過篩整粒后，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體。
實施例10.一種制備前體脂質(zhì)體的方法中的專用裝置，是由真空系統(tǒng)〔1〕、冷卻井〔2〕和前體脂質(zhì)體制備裝置〔3〕三部分組成，真空系統(tǒng)有真空表〔4〕、真空泵或水泵〔5〕、真空接口〔6〕組成；冷卻井〔2〕為一容器，有真空管道〔7〕和溶劑回收管〔8〕它可在冷卻環(huán)境中收集磷脂藥物溶液加于水溶性載體上之后，在負(fù)壓環(huán)境所揮發(fā)的有機溶劑；脂質(zhì)體制備裝置〔3〕上面由加液管道〔9〕可向制備容器加磷脂藥物溶液，中間是制備前體脂質(zhì)體的制備容器〔10〕，攪拌可以由旋窩混合器〔11〕(實施例1、3、4、7、8所使用)、外置式機械攪拌器〔12〕(實施例2、5、9所使用)或制備容器內(nèi)具有內(nèi)置式攪拌的設(shè)備〔13〕(實施例6所使用)提供。
權(quán)利要求
1.一種制備前體脂質(zhì)體的方法，其特征在于在事先裝有80-300目粒度水溶性載體的裝置中，一邊逐漸加入藥物溶解或混懸或乳化于溶有膜材料的有機溶液，一邊在真空狀態(tài)下攪拌翻動除去有機溶劑，條件為室溫；真空壓力為0.050～0.097mPa；翻動下維持0.5～5h后，于真空干燥器中放置過夜，經(jīng)過80～300目篩，整粒后，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體；其中藥物-膜材料-水溶性載體之比例范圍是20∶10～4000∶1～40000。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備前體脂質(zhì)體的方法，其特征在于所說的藥物包括固態(tài)或液態(tài)的水溶性藥物、脂溶性藥物、水中或有機溶劑中溶解度均不好的藥物，或其溶液，特別是對熱敏感的藥物或生物活性物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備前體脂質(zhì)體的方法，其特征在于所說的膜材料可選用卵磷脂、豆磷脂、腦磷脂、磷脂酰二醇胺、膽固醇、膽固醇乙酰脂、β-谷甾醇、牛膽酸鈉、蛋磷脂酰膽堿、合成二棕櫚酰-DL-α-磷脂酰膽堿、合成磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、神經(jīng)鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鯨蠟磷脂、二肉豆寇酰卵磷脂、硬脂酰胺，或上述部分化合物的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備前體脂質(zhì)體的方法，其特征在于水溶性載體可選用有機固體物質(zhì)，如山梨醇、甘露醇或無機固體物質(zhì)，如氯化鈉，或上述物質(zhì)的混合物。
5.一種用于權(quán)利要求1制備前體脂質(zhì)體的方法中的專用裝置，其特征在于由真空系統(tǒng)〔1〕、冷卻井〔2〕和前體脂質(zhì)體制備裝置〔3〕三部分組成，真空系統(tǒng)有真空表〔4〕、真空泵或水泵〔5〕、真空接口〔6〕；冷卻井〔2〕為一容器，有真空管道〔7〕、〔8〕分別與前體脂質(zhì)體制備容器以及真空系統(tǒng)相連，它可利用其冷卻環(huán)境收集藥物-膜材料溶液加于水溶性載體上之后，在負(fù)壓環(huán)境下?lián)]發(fā)的有機溶劑；脂質(zhì)體制備裝置〔3〕上面由加液管道〔9〕可向制備容器中加入藥物-膜材料溶液，中間是前體脂質(zhì)體的制備容器〔10〕，攪拌可以由旋渦混合器〔11〕、外置式機械攪拌器〔12〕或具有內(nèi)置式攪拌設(shè)備的制備容器〔13〕提供。
全文摘要
本發(fā)明是將不同性質(zhì)的藥物制成前體脂質(zhì)體的方法及專用制備裝置。其特點是將溶解性不同的各類藥物，或其溶液，特別是對熱敏感的藥物或生物活性物質(zhì)，溶解或混懸或乳化于溶有膜材料的有機溶劑中，分散于水溶性載體上，用本裝置在不加熱的條件下除去有機溶劑，得到干燥、粒度均勻、流動性好的前體脂質(zhì)體，遇水后重組成脂質(zhì)體。本發(fā)明采用低成本裝置、簡便操作，以溫和條件制備的前體脂質(zhì)體，除保留一般前體脂質(zhì)體的特點外，它既不易聚集且不易滲漏，還可避免制備過程中藥物受熱分解或變質(zhì)等問題，特別適用于對熱敏感藥物及生物活性物質(zhì)的前體脂質(zhì)體制備，為前體脂質(zhì)體新型給藥系統(tǒng)的實驗室研究與大規(guī)模生產(chǎn)均提供了更科學(xué)、更先進(jìn)的方法。
文檔編號A61J3/00GK1411803SQ02133679
公開日2003年4月23日 申請日期2002年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月29日
發(fā)明者楊紅 申請人:四川大學(xué)