專利名稱：一種用于制備適合于制備他汀類衍生物的中間體化合物的方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備適合于制備他汀類衍生物的中間體化合物的方法及其 中間體
背景技術(shù)：
他汀類為一類抑制酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA-R)的藥物，因此，廣 泛用作降血脂藥和降低血液膽固醇水平的藥物(降膽固醇血脂藥物)。所有合成制備的 HMG-CoA-R抑制劑具有芳族堿結(jié)構(gòu)和所謂的他汀側(cè)鏈，如通常的結(jié)構(gòu)特征，如由以下式符號(hào)
表示的 (其中芳基意指芳族、雜環(huán)或者芳族_雜環(huán)的、未取代或者取代的、單_、二-或 者多-環(huán)狀環(huán)系統(tǒng))。在整個(gè)范圍的藥學(xué)活性藥物中可以發(fā)現(xiàn)這樣的結(jié)構(gòu)單位，例如西立 伐他汀(Bayer AG)、氟伐他汀(Novartis)、伊伐他汀(NK-104 ； Kowa Company Ltd. ), BMY 22089 (Bristol-MyersSquibb)、羅蘇伐他汀(S-4522，AstraZeneca/Shionogi)、格倫伐他汀 (Hoechst (Aventis))禾口阿托伐他汀(Warner-Lambert/Godecke-ParkeDevies/Pf izer)。本發(fā)明的目標(biāo)是提供新的有效的方法合成某些已知的他汀類衍生物和提供新的 中間體化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明合成的關(guān)鍵步驟是在C_3(R)位早期引入正確的絕對(duì)立體化學(xué)和后續(xù)的區(qū) 域選擇性鏈延長(zhǎng)。不像先有技術(shù)中的線性合成方法，采用新的他汀側(cè)鏈結(jié)構(gòu)單元允許收斂 合成。本發(fā)明也涉及新的中間體。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的方法基于式I的關(guān)鍵中間體 其中X為鹵素、酰氧基、活化的烴氧基、活化的烴硫基或者-N(CH3)-OCH3,Ra為羥基 保護(hù)基且Rb為羧基保護(hù)基，其中間體或者被乙烯基化，如以下描述的自式⑴的關(guān)鍵中間體與式II的乙烯反應(yīng)開始， 其中Ya為鹵素或者氫，得到式III的酮基化合物， 其中Ya為鹵素或者氫，Xa為鹵素(優(yōu)選的)或者酰氧基，Ra為氫(選擇性除去羥 基保護(hù)基Ra后可以得到)或者羥基保護(hù)基且Rb為羧基保護(hù)基，以下面的三條途徑之一使式 III的化合物進(jìn)一步反應(yīng)(1)式III的化合物，其中Ya為氫且Xa為鹵素(優(yōu)選的)或者酰氧基，而扎和禮
如對(duì)式III化合物定義，與疊氮酸的鹽反應(yīng)，形成式IV的疊氮基化合物， 其中Ra為氫或者羥基保護(hù)基且Rb為羧基保護(hù)基。然后，通過(guò)合適的試劑將式IV化合物(當(dāng)Ra為羥基保護(hù)基時(shí)，在先前選擇性除去 它們后)非對(duì)映體選擇性地還原，形成式V的順式_ 二醇化合物， 其中Ra’為氫和R?！癁闅?；或者，在接著引入保護(hù)基后，Ra'和R?！恳粋€(gè)獨(dú)立為其 它的氫或者保護(hù)基，前提是兩個(gè)基團(tuán)中至少一個(gè)為保護(hù)基，或者Ra’和R?！?一起為橋鍵的羥 基保護(hù)基；且Rb為羧基_保護(hù)基；并且，在需要引入橋鍵的羥基保護(hù)基的情況下，當(dāng)Ra’和R?！總€(gè)為氫時(shí)，采用合適 的試劑引入由Ra’和R。，一起形成的橋鍵羥基保護(hù)基；并且，然后將這樣得到的式V的化合物還原為相應(yīng)的式VI的氨基化合物， 其中Ra’和R?！恳粋€(gè)獨(dú)立為其它的氫或者羥基保護(hù)基或者一起為橋鍵羥基保護(hù) 基，且Rb為羧基-保護(hù)基。然后該化合物直接用于進(jìn)一步制備其芳基通過(guò)氮結(jié)合于側(cè)鏈的他汀類衍生物，例 如以在WO 89/07598中描述的條件的類似條件制備阿托伐他汀。(2)或者，式III的化合物可以如下反應(yīng)在堿存在下，伴隨氫鹵酸HX的消去，將 式III的化合物，其中Ya為氫或者鹵素，碘或者特別為氯或者溴，而Xa為鹵素(優(yōu)選的)或 者酰氧基，而Ra和Rb如對(duì)式III化合物定義，轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍II的烯烴 其中Ya’為氫或者鹵素，特別為碘或者更特別為氯或者溴，Ra為氫或者羥基保護(hù)基 而Rb為羧基保護(hù)基。如下面在變體(B)中描述的，這樣的化合物被進(jìn)一步使用，或者通過(guò) 與碘鹽反應(yīng)可以得到其中Ya’為碘的相應(yīng)的化合物。然后，式VII的化合物，或者相應(yīng)的化合物，其中Ya’為碘，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的 HMG-CoA-還原酶抑制劑，例如通過(guò)與芳基碘代物、芳基三氟乙酸酯或者芳基溴化物的Heck 偶合，引入在“本發(fā)明背景”下描述的式的互補(bǔ)的芳基，或者在雙鍵還原后，可以進(jìn)一步使用。這樣的化合物的另一個(gè)進(jìn)一步用途是通過(guò)它們與碘代物鹽反應(yīng)得到相應(yīng)的式VII 的化合物，其中Ya’為得到的碘。然后，式VII的化合物，或者相應(yīng)的化合物，其中Ya’為碘， 可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的HMG-C0A-還原酶抑制劑，例如通過(guò)與芳基碘代物、芳基三氟乙酸酯或者 芳基溴化物的Heck偶合，引入在“本發(fā)明背景”下描述的式的互補(bǔ)的芳基，或者在雙鍵還原 后，可以進(jìn)一步使用。然后，為制備其它的他汀類，優(yōu)選如上得到的，其中基團(tuán)如對(duì)式VII定義，優(yōu)選其 中Ya’ =氫的式VII的化合物，如果必要，通過(guò)合適的試劑，除去羥基保護(hù)基Ra并隨后進(jìn)行 非對(duì)映體選擇性還原，形成式VIII的順式-二醇化合物。 其中Ra’為氫且R?！癁闅洌蛘咴陔S后引入保護(hù)基后，Ra’和R?！恳粋€(gè)獨(dú)立為其它 的氫或者保護(hù)基，前提是兩個(gè)基團(tuán)中至少一個(gè)為保護(hù)基，或者Ra’和R?！?一起為橋鍵的羥基 保護(hù)基；Rb為羧基保護(hù)基，并且Ya’為氫或者鹵素(特別是碘或者更特別是氯或者溴)；并 且在需要引入橋鍵羥基保護(hù)基的情況下，如果必要，當(dāng)Ra’和R?！恳粋€(gè)為氫時(shí)，采用合適的 試劑，引入由Ra’和R?！?一起形成的橋鍵羥基保護(hù)基。然后所得到的式VIII化合物優(yōu)選氧化裂解形成式IX的醛， 其中Ra’和R。’每一個(gè)獨(dú)立為其它的氫，或者優(yōu)選為羥基保護(hù)基，或者一起為橋鍵 羥基保護(hù)基；并且Rb’為羧基保護(hù)基；式X的化合物可以直接用作制備他汀類衍生物的合成 子，特別是伊伐他汀(參見 Bull. Chem. Soc. Jpn. 68，364 (1995))、BMY 22089 (參見 J. Med. Chem. 32,2038(1989))或者格倫伐他汀(參見 Tetrahedron Lett. 31，2545 (1990))，或者它
進(jìn)一步與碘仿、二碘甲烷或者碘甲烷反應(yīng)，形成式X的碘化合物， 其中Ra’、！V和R。’如對(duì)式IX化合物定義；如果需要，可以由此除去一個(gè)或者多個(gè) 或者所有的保護(hù)基。然后該化合物在Suzuki偶合條件下反應(yīng)，如果必要偶合條件可以被改 進(jìn)，形成HMG-CoA-還原酶抑制劑。(3)作為第三種可采用的方法(比反應(yīng)方法(1)更有利，因?yàn)閮H在稍后引入疊氮 基，并且因此當(dāng)僅在稍后需要使用疊氮物時(shí)，采取特殊的預(yù)防措施)，通過(guò)合適的試劑，將式 III化合物，其中Xa為鹵素，特別是碘或者更特別為氯或者溴，或者酰氧基，并且Ya為氫， (當(dāng)Ra為羥基保護(hù)基時(shí)，在除去它們之后)Ra為氫和Rb為羧基保護(hù)基，非對(duì)映體選擇性地轉(zhuǎn) 化為式Va的順式-二醇化合物， 其中Xa為鹵素，特別是碘或者更特別為氯或者溴，或者酰氧基，并且Ra’和R?！?對(duì)式V化合物定義且Rb如對(duì)式III化合物定義；然后式Va的化合物與疊氮酸的鹽反應(yīng)，形 成以上描述的式V的化合物，其中Ra’和R。’各自為氧，或者在隨后引入保護(hù)基后，Ra’和R。’ 每一個(gè)獨(dú)立為其它的氫或者保護(hù)基，前提是兩個(gè)基團(tuán)中至少一個(gè)為保護(hù)基，或者Ra’和R?！?一起為橋鍵羥基保護(hù)基；然后，如上在(1)中的描述，將所述化合物還原，形成如上定義的 式VI的氨基化合物，然后如上描述可進(jìn)一步使用后者。本發(fā)明也涉及制備如上定義的式I的關(guān)鍵中間體的方法。為此目的，采用引入基團(tuán)X的試劑，將式XI化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式I化合物， 式XI中Ra為羥基保護(hù)基(或者，為不優(yōu)選的，因?yàn)閑e較低，氫)，而Rb為羧基保護(hù)基。
通過(guò)水解式XII的化合物，依次有利地制備式XI化合物， 式XII中Ra為羥基保護(hù)基(或者，為不優(yōu)選的，因?yàn)閑e較低，氫)，Rb為羧基保護(hù) 基且Rd為烴基，通過(guò)對(duì)映體選擇性催化劑(優(yōu)選通過(guò)采用生物催化劑水解)，伴隨除去基團(tuán) Rd，可以直接得到相應(yīng)的式XI化合物。通過(guò)使式XIII的戊二酸衍生物反應(yīng)，經(jīng)采用相應(yīng)的適于引入保護(hù)基的試劑引入 羥基保護(hù)基，可以有利地得到式XII的化合物， 式XIII中Kb和Rd如對(duì)式XII化合物定義。T. W. Greene等在“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù) 基(Protective Groups in Organic Chemistry)，，，John Wiley, New York,第 2 版，1991, 第88ff頁(yè)中給出了羥基保護(hù)基的實(shí)例。本發(fā)明也涉及以上描述的方法的新的個(gè)別的步驟、涉及個(gè)別步驟的新的組合和涉 及新的中間體化合物。除非另外指明，在上下文使用的常規(guī)術(shù)語(yǔ)(包括反應(yīng)和反應(yīng)條件)優(yōu)選具有以下 含義一可彼此獨(dú)立地使用這些具體的定義和反應(yīng)的描述，替代在上下文提及的通常的術(shù) 語(yǔ)，得到本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。前綴“-低級(jí)”或“低級(jí)”表明所研究的基團(tuán)優(yōu)選含多達(dá)7個(gè)碳原子，尤其多達(dá)4個(gè) 碳原子。因此低級(jí)烷基優(yōu)選為C1-C7烷基，特別是C1-C4烷基，并且在可能的情況下可為未分 枝的或者分枝一次或多次。不飽和基團(tuán)，例如鏈烯基或鏈炔基，具有至少兩個(gè)碳原子，優(yōu)選 2-7個(gè)，特別是3-7個(gè)，更特別是3或4個(gè)。在上下文中提及的方法中，在任何階段，甚至當(dāng)沒(méi)有明顯提及時(shí)，對(duì)存在于研究中 的式I-XIX化合物中的一種或者多種或者所有的保護(hù)基應(yīng)被除去或者對(duì)未參與反應(yīng)或者 將干擾反應(yīng)的一種或者多種或者所有官能團(tuán)通過(guò)引入合適的保護(hù)基(特別是羥基保護(hù)基 和/或羧基保護(hù)基)轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｗo(hù)的基團(tuán)是可能的。通過(guò)這樣的保護(hù)基的官能團(tuán)保護(hù)，用于引入它們的合適的試劑，合適的保護(hù)基和 用于除去它們的反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的。在標(biāo)準(zhǔn)著作中，例如在J.F.W.McOmie， “有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)，，，Plenum Press, London 和 New Yorkl973 中，在 T. W. Greene and P. G. M. Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基 (Protective Groups in Organic Chemistry) ",H 3 fk, Wiley New Yorkl999,^
(The Peptides) ”，第 3 卷(編輯Ε· Gross 禾口 J. Meienhofer)，Academic Press, London 和 New York 1981 中，在“有機(jī)化學(xué)的方法(Methoden der organischen Chemie) ”，Houben-Weyl,第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 中，在 H. -D. Jakubke 禾口 H. Jescheit, “氛基酸，月太，蛋白質(zhì)(Aminosauren, Peptide, Proteine)，，，Verlag Chemie,ffeinheim, Deerfield Beach，和 Basel 1982，和 / 或在 Jochen Lehmann，“碳水化合 物的化學(xué)單糖禾口 行生物(Chemie derKohlenhydrate Monosaccharide and Derivate)，，， Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974中，可以發(fā)現(xiàn)合適的保護(hù)基的實(shí)例。
合適的羥基保護(hù)基特別選自酰基或者酯類型，例如低級(jí)烷酰基，例如甲酰基、乙酰 基或者異丁酰基、苯甲?；柞；?、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙?；?、三氟乙?；⒓籽?基乙?；⒈窖趸阴；?、苯基乙?；?、對(duì)-苯基乙?；?、二苯基乙?；?，6_ 二氯-4-甲 基苯氧基乙?；?、2，6_ 二氯-4-(l，l，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙?；?，4_雙(1，1_ 二 甲基丙基)苯氧基乙?；?、氯代二苯基乙?；?-苯基丙?；?、4-疊氮基丁?；?-甲硫 基甲氧基丁?；?E)-2-甲基-2-丁烯?；?-硝基-4-甲基戊?；?-戊烯?；?、4-氧 代戊?；?、4，4-(亞乙基二硫基)-戊酰基、5-[3_雙(4-甲氧基苯基)羥基甲基苯氧基) 乙酰丙?；?laevulinyl)、新戊?；?、丁烯?；午牾；?、苯甲?；?、對(duì)-苯基苯甲酰 基、2，4，6_三甲基苯甲?；?、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲?；?、2-(氯代乙酰氧基甲基) 苯甲?；?、2-[(2_氯代乙酰氧基)乙基]苯甲?；?-[(2_芐氧基)乙基]苯甲?；?2-[2-(4-甲氧基芐氧基)乙基]苯甲酰基、2-碘代苯甲?；⑧?(二溴代甲基)苯甲酰 基、鄰-(甲氧基羰基)苯甲?；?、2-氯代苯甲?；?-溴代苯甲?；?-硝基苯甲?；?烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧基羰基、甲氧基甲基羰基、9-芴基甲氧 基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鐺基)乙氧基羰基、乙烯 氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)_硝基苯氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)-甲氧基芐氧基羰基、3， 4- 二甲氧基芐氧基羰基、鄰_硝基芐氧基羰基、對(duì)_硝基芐氧基羰基、1- 二甲胺基萘-5-磺 ?；已趸驶?-(4_硝基苯基)乙氧基羰基、2-(2，4_ 二硝基苯基)乙氧基羰基、2-氰 基-1-苯基乙氧基羰基、S-芐硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、3’，5’ - 二甲氧基苯偶 姻基氧基(benzoinyloxy)羰基、2_甲硫基甲氧基乙氧基羰基、N-苯基氨基甲?；?、二甲 基乙基硫膦基(phosphinothiolyl)、甲基二硫代羰基、N, N, N’，N’ -四甲基偶磷二酰氨基 ( 110印1101~0(1化1^(1071)、磺?；?、甲磺酰基、苯磺?；?、甲苯磺?；?、2-[(4-硝基苯基)乙 基]磺?；⑾┍酋；?、2-甲?；交酋；⑾貂；?，或者醚類型的保護(hù)基，例如甲基、 取代甲基，優(yōu)選為低級(jí)烷氧基甲基，特別是甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基、(苯基二甲基甲 硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對(duì)-甲氧基芐氧基甲基、對(duì)-硝基芐氧基甲基、愈創(chuàng)木 酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、低級(jí)烷氧基_低級(jí)烷氧基甲基， 特別是2-甲氧基乙氧基甲基(MEM) ,2,2,2-三氯乙氧基甲基、2_(三甲基甲硅烷基)-乙氧 基甲基或甲氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、4-甲氧基硫代吡喃 基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、S，S-二氧基-4-甲氧基四氫硫代吡喃基、 1-[(2_氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶_4_基、 1，4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三 甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃-2-基，取代乙基，例如1-乙氧基乙基、1-(2_氯乙氧基)乙 基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基 乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1- 二茴香基-2，2，2-三氯乙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基異丙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、 2_(芐硫基)乙基、2-(苯基氫硒基(氧硒基，selenyl))乙基、叔丁基，烯丙基或炔丙基、取 代苯基醚類，例如對(duì)_氯苯基、對(duì)_甲氧基苯基、對(duì)-硝基苯基、2，4- 二硝基苯基或2，3，5， 6_四氟-4-(三氟甲基)苯基、芐基，取代芐基，例如對(duì)_甲氧基芐基、3，4- 二甲氧基芐基、 鄰_硝基芐基、對(duì)_硝基芐基，對(duì)_鹵代芐基，例如對(duì)_溴芐基、2，6- 二氯芐基、對(duì)-氰基芐 基、對(duì)-苯基芐基、2，6- 二氟芐基、對(duì)-疊氮基芐基、4-疊氮基-3-氯芐基、2-三氟甲基芐 基或?qū)(甲基亞硫?；?芐基、2-或4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基、2-喹啉基甲基、 1-芘基甲基、二苯基甲基、P，ρ，- 二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘 基二苯基甲基、對(duì)-甲氧基苯基二苯基甲基、二(對(duì)-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對(duì)-甲 氧基苯基)甲基、4-(4，-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4，，4”_三(4，5_ 二氯 苯二甲酰亞氨基苯基)甲基)、4，4，，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4，，4”-三(苯 甲酰氧基苯基)甲基、4，4，- 二甲氧基-3”-[Ν-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4，4，- 二甲氧 基-3”-[N-(咪唑基乙基)氨基甲?；鵠三苯甲基、1，1_雙(4-甲氧基苯基)_1，-芘基甲 基、4-(17-四氫苯并[a，c, g，i]芴基甲基)_4，，4”_ 二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9_(9_苯 基)占噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3_苯并二硫戊環(huán)-2-基、S，S-二氧代-苯并 異噻唑基，屬于甲硅烷基醚類型的，例如三低級(jí)烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲 硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基乙基 (thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅 烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯 乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅 烷基或叔丁氧基二苯基甲硅烷基。同樣可使用橋鍵保護(hù)基，其中一個(gè)分子含兩個(gè)羥基(例如由艮和艮或者由Ra ’和 R?！?一起形成的橋鍵羥基_保護(hù)基)或者一個(gè)羥基-保護(hù)基和一個(gè)羧基(例如由在上下文 中所述的相應(yīng)的式的其中存在這些基團(tuán)的分子中的扎和禮或Ra’和Rb’形成的橋鍵保護(hù)基)。橋鍵的羥基-保護(hù)基(特別是由Ra’和R?！纬傻牧u基-保護(hù)基)優(yōu)選選自亞 甲基、亞乙基、叔丁基亞甲基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基-亞乙基、1-(4_甲氧基苯基)亞 乙基、2，2，2-三氯亞乙基、乙烯基亞甲基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞芐基、對(duì)-甲 氧基亞芐基、2，4_ 二甲氧基亞芐基、3，4_ 二甲氧基亞芐基、2-硝基亞芐基、4-硝基亞芐 基、1，3，5-三甲基苯、苯基-(1，2-雙(亞甲基(methylenyl)))、甲氧基亞甲基、乙氧基 亞甲基、二烷基亞甲硅基，例如叔丁基亞甲硅基、1，3-(1，1，3，3_四異丙基二亞硅氧烷 基(disiloxanylidene))、l，l，3，3-四叔丁氧基二亞硅氧烷基)、_C( = 0)-、乙基硼基 (-(H3C-CH2)B-)、苯基硼基(-(苯基)B-)、鄰-乙酰氨基苯基硼基或者特別是亞異丙基。羧基-保護(hù)基特別是形成酯的、酶催化和/或可化學(xué)除去的保護(hù)基，優(yōu)選為酶催 化和/或化學(xué)上可除去的保護(hù)基，例如庚基、2-N-(嗎啉代)乙基、膽堿基(cholinyl)、甲 氧基乙氧基乙基或甲氧基乙基，或者主要為化學(xué)可除去的那些保護(hù)基，例如烷基如低級(jí)烷 基，特別是甲基、乙基，取代的低級(jí)烷基(除了芐基和取代芐基)，例如取代的甲基，特別是 9_芴基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲硫基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基 甲基、芐氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三異丙基甲硅烷基甲基、1，3_ 二噻烷基-2-甲基、二環(huán)丙基甲基、丙酮基、苯甲酰甲基、對(duì)-溴苯甲酰甲基、α -甲基苯甲酰甲 基、對(duì)-甲氧基苯甲酰甲基、二苯乙酮基、脲基甲基、對(duì)-偶氮苯甲酰胺基甲基、N-苯二甲 酰亞氨基甲基或者4-吡啶甲基，2-取代乙基，特別是2-碘-、2-溴-或2-氯-乙基、2，2， 2-三氯乙基、2_(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2_(對(duì)-硝基苯基亞磺酰基)乙 基、2-(對(duì)-甲苯磺?；?乙基、2-(2’ -吡啶基)乙基、2-(對(duì)-甲氧基苯基)乙基、2-( 二 苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-(4_乙?；?2-硝基苯基)乙基或者2-氰基乙 基，叔丁基、3-甲基-3-戊基、2，4- 二甲基-3-戊基或者ω -氯-低級(jí)烷基，特別是4_氯 丁基或者5-氯戊基，環(huán)戊基、環(huán)己基，低級(jí)鏈烯基，特別是烯丙基、甲代烯丙基、2-甲基 丁 -3-烯-2-基、3-甲基丁 -2-烯基或3- 丁烯-1-基，取代的低級(jí)鏈烯基，特別是4-(三甲 基甲硅烷基)-2- 丁烯-1-基、肉桂基或者α -甲基肉桂基，低級(jí)鏈炔基，例如丙-2-炔基， 苯基、取代的苯基，特別是2，6_ 二烷基苯基，例如2，6_ 二甲基苯基、2，6_ 二異丙基苯基、2， 6_ 二叔丁基-4-甲基苯基、2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯基、對(duì)-(甲硫基)苯基或者五氟苯 基，芐基、取代芐基，特別是三苯基甲基、二苯基甲基、雙(鄰-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲 基、2-(9，10- 二氧代)蒽基甲基、5- 二苯并環(huán)庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6_色酮基 甲基、2，4，6-三甲基芐基、對(duì)-溴芐基、鄰-硝基芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-甲氧基芐基、2， 6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞硫?；?芐基、4-磺基(硫代，sulfo)芐基、4-疊氮基甲氧基 芐基、4-{Ν-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亞環(huán)己基)-3_甲基丁基]氨基}芐基、3，4_亞 甲二氧芐基或者對(duì)-聚合物-芐基，四氫吡喃基、四氫呋喃基，或者甲硅烷基，例如三_低級(jí) 烷基甲硅烷基，特別是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基 二甲基甲硅烷基或者二叔丁基甲基甲硅烷基，或者苯基_ 二低級(jí)烷基甲硅烷基，例如苯基 二甲基甲硅烷基；或者羧基基團(tuán)也可以以噁唑基、2-烷基-1，3-噁唑啉基、4-烷基-5-氧 代-1，3-噁唑烷基或者2，2-雙三氟甲基-4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷基基團(tuán)的形式被 保護(hù)。酰胺保護(hù)基特別為烯丙基、叔丁基、N-甲氧基、N-苯甲酰氧基、N-甲硫基、三苯 基甲硫基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、4-(甲氧基甲氧基)苯基、2-甲氧 基-1-萘基、9-芴基、叔丁氧基羰基、N-芐氧基羰基、N-甲氧基-或者N-乙氧基-羰基、甲 苯磺酰基、N- 丁烯-1-基、2-甲氧基羰基乙烯基或者特別為烷基，例如低級(jí)烷基，或者更特 別為取代的烷基，特別是芐基、由一個(gè)或者多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芐基，包括低級(jí)烷氧 基例如甲氧基、低級(jí)烷酰氧基例如乙酰氧基、低級(jí)烷基亞硫?；缂谆鶃喠蝓；⒍h(huán)丙 基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和N-苯甲酰氧基甲基，或者雙(三甲基甲硅烷基)甲基、 三氯乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基、氰基甲基、芐基、4-甲氧 基芐基、2，4_ 二甲氧基芐基、3，4_ 二甲氧基芐基、2-乙酰氧基-4-甲氧基芐基、鄰-硝基芐 基、雙(4-甲氧基苯基)苯基甲基、雙(4-甲基亞硫?；交?甲基、吡咯烷基甲基、二乙氧 基甲基、1-甲氧基-2，2-二甲基丙基或者2-(4-甲基磺?；?乙基。保護(hù)基的特征在于它們易于除去(這就是說(shuō)沒(méi)有不合乎需要的次生反應(yīng)發(fā)生)， 例如通過(guò)溶劑解、還原、光解或者在類似于生理?xiàng)l件的條件下除去，例如酶促除去。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道保護(hù)基可以用于反應(yīng)和式I-XIX的化合物。在打算轉(zhuǎn)變?yōu)?式III的化合物的式I的化合物的情況中，特別采用那些在(與傅瑞德-克拉夫特類似的) 反應(yīng)期間也不反應(yīng)的保護(hù)基是有利的，這就是說(shuō)沒(méi)有芳基，例如苯基。羥基保護(hù)基民和艮’特別為那些可以選擇性引入和除去的基團(tuán)，更特別是那些在式XII化合物的轉(zhuǎn)變期間未被 除去的基團(tuán)。在此采用不含電負(fù)性太強(qiáng)的取代基的羥基保護(hù)基是特別有利的，更特別為低 級(jí)烷?；?，例如乙?；?、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷?；?，例如甲氧基乙?；蛘呷〈谆愋?的保護(hù)基，特別是低級(jí)烷氧基甲基，更特別為甲氧基甲基(MOM)，或者低級(jí)烷氧基_低級(jí)烷 氧基甲基，特別為2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)。式I或者III中的酰氧基特別為具有1-24個(gè)碳原子的有機(jī)羧酸或者磺酸基團(tuán)，它 們是未取代的或者由一個(gè)或者多個(gè)基團(tuán)取代，特別1-3個(gè)優(yōu)選選自以下的基團(tuán)，包括低級(jí) 烷氧基、商素、硝基、低級(jí)烷氧基羰基、苯基、苯基_低級(jí)烷基、苯氧基、低級(jí)烷酰氧基、苯甲 酰氧基、二低級(jí)烷基_氨基、N-苯基-低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷基-氨基、N，N- 二(苯基-低 級(jí)烷基)_氨基、氨基甲?；⒘虼被柞；?、氨基磺酰基和氰基，并且是飽和或者部分不 飽和或者完全不飽和的，并且優(yōu)選為鏈烷羧酸或者鹵代鏈烷羧酸的基團(tuán)，特別是芳基羧酸 的低級(jí)烷酰基，特別是苯甲酸，或者鹵代-低級(jí)鏈烷磺酰基，例如三氟甲磺酰基；或者在式I 化合物的情況下，為式I’的基團(tuán) 其中Ra和Rb如對(duì)式I化合物(那么式I的化合物是對(duì)稱的酸酐(例如，在催化量 的酸存在下，在低級(jí)鏈烷羧酸酐例如乙酸酐存在下，通過(guò)式I (0H替代X)的酸反應(yīng)，可以得 到的)定義。活化的烴氧基或者烴硫基優(yōu)選為未取代或者取代的低級(jí)烷氧基、未取代或者取代 的芳氧基(優(yōu)選具有6-12個(gè)環(huán)原子)或者未取代或者取代的雜環(huán)氧基(優(yōu)選為具有4-12 個(gè)環(huán)原子和最多可達(dá)3個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子的不飽和的、完全或者部分飽和的單-或 者雙環(huán)環(huán)系統(tǒng))，并且特別為通過(guò)酯化的羰基在1-位取代的低級(jí)烷氧基，例如低級(jí)烷氧基 羰基、氰基或者通過(guò)苯基羰基酯化，特別為低級(jí)烷氧基羰基甲氧基，例如乙氧基羰基甲氧 基、氰基甲氧基或者苯甲酰甲氧基(Ph-CO-CH2-O-)、叔丁硫基、N-苯并三唑基氧基、N-琥珀 酰亞胺基氧基、吡啶氧基或者吡啶硫基，特別為2-吡啶氧基或者更特別為2-吡啶硫基，或 者電負(fù)性取代的芳氧基，例如對(duì)-硝基苯氧基、2，4_ 二硝基苯氧基、五氟苯氧基或者2，4， 5-三氟苯氧基。在-10°C -回流溫度的優(yōu)選溫度下，特別是在0-30°C下，優(yōu)選在合適的溶劑中，特 別是鹵代烴，例如氯仿、二氯甲烷或者二氯乙烷中，優(yōu)選在路易斯酸的存在下，例如FeCl3、 SbCl5, SnCl4、BF3、TiCl4、ZnCl4或者特別在氯化鋁(AlCl3)存在下，影響式(I)的關(guān)鍵中間 體與式II的乙烯反應(yīng)。然后，如果必要，通過(guò)常規(guī)方法，尤其是通過(guò)在以上提及的標(biāo)準(zhǔn)著作中描述的方 法，可自式III化合物中選擇性除去任何羥基保護(hù)基Ra?！斑x擇性”尤其意指酶促性。具體地說(shuō)，在優(yōu)選pH值5-9下，尤其是pH值6_8，在 合適的緩沖液中，例如磷酸緩沖液，可酶促例如通過(guò)脂酶，例如豬肝脂酶，除去低級(jí)烷?；?， 例如乙酰基。將在用于水解的生物催化劑的定義下發(fā)現(xiàn)另外可能的酶和反應(yīng)條件。通過(guò)化 學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法可除去低級(jí)烷氧基甲基，例如Μ0Μ，或者可除去低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基甲基，例如MEM。在合適的溶劑中，優(yōu)選在一種質(zhì)子惰性溶劑中，例如二低級(jí)烷基-低級(jí)烷基酰胺， 例如二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺，或者二低級(jí)烷基亞砜例如二甲基亞砜等中，在冠醚 尤其是18-冠-6-醚存在下，在對(duì)金屬陽(yáng)離子形成復(fù)合物的試劑存在下，尤其是在堿金屬疊 氮物，例如疊氮鈉或者疊氮鉀存在下，其中Ya為氫和Xa為鹵素，而Ra和Rb如對(duì)式III化合 物定義的式III化合物，與疊氮酸的鹽反應(yīng)以形成如上定義的式IV化合物，或者形成其中 Xa為鹵素，尤其是碘或者尤其為氯或者溴，而Ra和Rb如對(duì)式III化合物定義的式Va化合 物，與疊氮酸的鹽反應(yīng)以形成如上定義的式V的化合物，用這樣的鹽優(yōu)選進(jìn)行所述反應(yīng)?；?者在相轉(zhuǎn)移催化條件下進(jìn)行該反應(yīng)，即在兩相系統(tǒng)存在下，例如在水/有機(jī)溶劑(例如鹵代 烴，例如二氯甲烷、氯仿或者二氯乙烷)存在下，在親脂性季銨鹽例如硫酸氫鹽或者氯化物 存在下，例如在四丁基硫酸氫銨、Aliquat 336,Adogen 464 (兩者主要由甲基三辛基氯化銨 組成)存在下，優(yōu)選在四低級(jí)烷基溴化銨或者碘化銨，例如四丁基溴化銨或者碘化銨等存 在下，堿存在于水相中，即可進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)?？傻玫降氖絀V的疊氮基化合物的非對(duì)映體選擇性還原(如果必要，在除去羥基保 護(hù)基Ra后，優(yōu)選如上對(duì)自式III化合物除去羥基保護(hù)基Ra的描述)以形成式V的化合物；式 III化合物的非對(duì)映體選擇性還原(如果必要，在除去如上描述的羥基保護(hù)基艮(自式III 的化合物后)以形成式V的化合物；在如上下文中定義的每一情況下，然后優(yōu)選以螯合物控 制的方式進(jìn)行所述還原，用作形成螯合物的試劑優(yōu)選為二低級(jí)烷基硼酸低級(jí)烷基酯，尤其 為二乙基硼酸乙酯。然后用復(fù)合氫化物，優(yōu)選用堿金屬硼氫化物，尤其是用硼氫化鈉影響式 III的螯合的羥基酮的還原。作為溶劑優(yōu)選采用醚類，例如環(huán)醚，尤其是四氫呋喃和/ 或醇類，例如低級(jí)烷醇類，例如甲醇，優(yōu)選反應(yīng)溫度介于-80至-30°C，尤其是-78至-40°C。另外，在堿金屬鹽或者堿土金屬鹽和多相鉬催化劑的存在下，優(yōu)選的是式III化 合物的非對(duì)映體選擇性還原，其中Xa為鹵素，尤其是氯或者溴或者更尤其為氯，且Ya為氫， Ra為氫和Rb為羧基保護(hù)基；與氫反應(yīng)，形成式Va的順式-二醇化合物， 其中Xa為鹵素，尤其是氯或者溴或者更尤其為氯，且Ra’和R?！缟蠈?duì)式V化合物 定義且Rb為羧基保護(hù)基。優(yōu)選的鹽為堿土金屬鹽，最優(yōu)選為鎂鹽，并特別優(yōu)選為乙酸鎂。常 規(guī)下，在0-100°C的溫度下，在1-100巴的壓力下，進(jìn)行這個(gè)非對(duì)映體選擇性還原。最優(yōu)選在 10-60°C的溫度下，在6-60巴的壓力下，采用與乙酸鎂一起的披鉬炭催化劑，用氫氣進(jìn)行這 個(gè)還原。在本發(fā)明更廣泛的實(shí)施方案中，采用另一種還原劑，例如氰基硼氫化鈉也是優(yōu)選 的，但這導(dǎo)致較低的非對(duì)映體選擇性還原并且因此是不太優(yōu)選的。當(dāng)需要或者必須接著將保護(hù)基引入式V或者Va化合物(Ra’、R?！蛘逺a’和R?！?為保護(hù)基，尤其是Ra’和R?！?一起作為橋鍵保護(hù)基)時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，優(yōu)選在以上提及的標(biāo) 準(zhǔn)著作中描述的條件下進(jìn)行保護(hù)基的引入。在芳基磺酸存在下，在硫酸銅(II)、氯化鋅或者優(yōu)選為酸，例如硫酸或者尤其為有機(jī)磺酸，例如芳基磺酸的存在下(其中芳基尤其具有6-10個(gè)環(huán)原子，例如萘基或者苯基，并 且為未取代的或者單_或者多-取代的，尤其最多可達(dá)三取代的，尤其由低級(jí)烷基取代，例 如甲基)，優(yōu)選為甲苯磺酸，或者用低級(jí)烷基異丙烯基醚，例如乙基異丙烯基醚，在亞異丙烯 基保護(hù)基的情況下，尤其通過(guò)與丙酮反應(yīng)或者優(yōu)選與二低級(jí)烷氧基丙烷，例如二甲氧基丙 烷反應(yīng)，優(yōu)選通過(guò)以上提及的標(biāo)準(zhǔn)著作中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法引入由Ra’和R?！纬傻臉蜴I保 護(hù)基，優(yōu)選如上指明的，特別是亞異丙烯基保護(hù)基。優(yōu)選的溶劑采用質(zhì)子惰性溶劑，例如醚 類，尤其是環(huán)醚類，更特別為四氫呋喃，或者羧酰胺，例如二低級(jí)烷基-低級(jí)烷酰胺，例如二 甲基甲酰胺。優(yōu)選的反應(yīng)溫度處于0-80°C的范圍內(nèi)，尤其是20-30°C。優(yōu)選用復(fù)合氫化物或三丁基錫；或者優(yōu)選通過(guò)催化氫化，例如在0-50°C的溫度 下，尤其在15-35°C下，在0. 5-20巴的氫氣壓力下，例如在10巴下，優(yōu)選在醇中，例如在甲醇 或者乙醇中，用氫氣和鉬或者鈀活化炭，將式V的疊氮物還原為式VI的胺?；蛘撸ㄟ^(guò)與叔 膦反應(yīng)接著用水處理(Staudinger還原)，可以影響所述還原。在一種堿的存在下，使式III化合物反應(yīng)，其中Ya為氫或鹵素，特別是碘或者更特 別為氫或溴，且Xa為鹵素，而Ra和Rb如對(duì)式III化合物所定義，同時(shí)伴隨氫鹵酸HX的消 去的反應(yīng)，形成式VII的烯烴，該反應(yīng)優(yōu)選在選自以下的堿的存在下進(jìn)行，所述堿包括在相 應(yīng)的醇或者惰性溶劑例如二甲基亞砜中的氮堿，尤其是叔胺，例如三低級(jí)烷基胺，例如三乙 胺、吡啶、喹啉、二低級(jí)烷基苯胺，例如二甲基苯胺，二環(huán)己基乙胺、脒，例如1，5_ 二氮雜雙 環(huán)并[4. 3.0]壬-5-烯或者1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一 _7_烯，或者選自下面的不同 的堿，包括堿金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或者金屬碳酸氫鹽、堿金屬乙醇化物，例如在惰性 溶劑等中的叔丁醇鉀，堿金屬酰胺。其中采用溶劑時(shí)，優(yōu)選溶劑為醚類，例如乙醚、二低級(jí)烷 基_低級(jí)烷酰胺，例如二甲基_或者二乙基甲酰胺或者_(dá)乙酰胺，或者已被提及的溶劑。優(yōu) 選反應(yīng)溫度為-20°C至研究中的反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選-10至30°C。然后，于0-50°C的優(yōu)選溫度下，尤其是20-30°C下，在合適的溶劑，優(yōu)選為酮，例如 丙酮中，在路易斯酸特別是氯化鋁存在下，優(yōu)選用金屬碘化物，特別是堿金屬碘化物，例如 碘化鈉，影響與碘鹽反應(yīng)形成相應(yīng)式VII化合物的反應(yīng)，其中Ya’為碘。然后，在與對(duì)式IV化合物的非對(duì)映體選擇性還原所描述的那些條件類似的條件 下，非對(duì)映體選擇性影響式VII化合物的還原，如果必要，在通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)著作中所述的方 法，優(yōu)選如對(duì)自式III的化合物除去羥基保護(hù)基Ra描述的方法除去羥基保護(hù)基Ra后，形成 相應(yīng)的式VIII的順式-二醇化合物。如果必要，在與對(duì)在式V化合物中引入保護(hù)基所描述的那些條件類似的條件下， 將保護(hù)基Ra’和/或R?！蛘咄ㄟ^(guò)Ra’和R?！纬傻臉蜴I保護(hù)基引入這個(gè)化合物。然后，與臭氧反應(yīng)的優(yōu)選溫度介于-80至_50°C之間，優(yōu)選介于-78至_60°C之 間，隨后的操作介于-20至50°C之間，優(yōu)選介于20至30°C之間，優(yōu)選用鹵代烴尤其是二氯 甲烷作為溶劑，通過(guò)臭氧解及隨后用合適的還原劑，尤其是三苯基膦、二甲硫或者鋅/乙酸 處理最初的產(chǎn)品，優(yōu)選進(jìn)行式VIII化合物的氧化裂解形成式IX的醛的反應(yīng)；或者通過(guò)與 Os (VIII)，優(yōu)選OsO4 (在化學(xué)計(jì)算量的N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)或者過(guò)氧化物例如 過(guò)氧化氫存在下以催化量使用，或者，例如通過(guò)化學(xué)計(jì)算量的NMO氧化催化量的K2OsO4就 地制備)反應(yīng)，或者與高錳酸鹽優(yōu)選高錳酸鉀反應(yīng)，在極性溶劑例如醇，例如乙醇，和/或 水中優(yōu)選可影響與Os(VIII)或者高錳酸鹽的反應(yīng)，如果需要，在惰性鹽的存在下，例如硫酸鎂，在-20至40°C的優(yōu)選溫度下，例如在-10至20°C下；然后用堿金屬過(guò)氧化物尤其是 NaIO4 (在含水介質(zhì)中)或者用H5IO6 (在含水介質(zhì)或者不含水介質(zhì)中)，或者很少優(yōu)選用四 乙酸鉛(在無(wú)水介質(zhì)中)，進(jìn)行中間體二醇(未被描述)的氧化裂解。于-10至50°C，特別是-5至30°C的優(yōu)選溫度下，在合適的溶劑例如醚，特別是四 氫呋喃中，在保護(hù)氣體下，在鹵化鉻(II)，特別是二氯化鉻存在下，進(jìn)行式IX的醛與碘仿 (CH3I)、二碘甲烷或者碘甲烷的反應(yīng)以形成式X的碘化合物。優(yōu)選在常規(guī)條件下影響制備式XI化合物形成相應(yīng)的式I化合物的反應(yīng)，它們用 作引入基團(tuán)X特別是酸酐或者酰鹵的試劑，優(yōu)選引入無(wú)機(jī)酰鹵，更特別引入三鹵化磷、五 鹵化磷或者亞硫酰商，例如磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷、亞 硫酰氯或者亞硫酰溴，在α-碳原子上鹵代的低級(jí)鏈烷磺酸的對(duì)稱酸酐，例如三氟甲磺酸 酐，或者酰氯或者有機(jī)羧酸的對(duì)稱酸酐，特別是草酰商，例如草酰氯或者草酰溴，在(優(yōu)選 極性)溶劑或者溶劑混合物的不存在或者存在下，特別是在鹵代烴中，優(yōu)選在二氯甲烷中， 在酰胺，特別是二 _低級(jí)烷基_低級(jí)鏈烷酸酰胺，例如二甲基甲酰胺不存在或者存在下， 在-20°C _研究中的反應(yīng)混合物的回流溫度的優(yōu)選溫度下，優(yōu)選在-10至50°C下進(jìn)行該反 應(yīng)。優(yōu)選給出低級(jí)烷基，特別是甲基或者更特別為乙基，或者低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基， 特別是甲氧基甲基。優(yōu)選在對(duì)映體選擇性催化劑，特別是生物催化劑存在下，用除去烴基Rd優(yōu)選影響 式XI的化合物的制備。至于用于水解的生物催化劑，存在含有以下提及的酶的合適的細(xì)胞或者破 裂細(xì)胞，或者特別是這樣的酶，優(yōu)選酯酶、脂肪酶和蛋白酶(肽酶或者酰胺酶，參見 U. T. Bornscheuer禾口R. T. Kazlauskas,在Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999，第65-195頁(yè)，ISBN3-527-30104-6中)。這些類型的酶的常見代表物特別為動(dòng)物 酯酶(例如豬肝酯酶=PLE，豬胰臟酯酶=PPL)、得自微生物或者真菌的酯酶(枯草桿菌 酯酶、Pichia酯酶、酵母酯酶、根霉菌酯酶(RML，R0L)、青霉素水解酶、G. Candidum(GCL)、 H. Lanuginosa(HLL)、念珠菌屬(CAL-A，CAL-B, CCL)、曲霉屬(ANL)、假單胞菌屬(PCL，PFL) 等)、也有蛋白酶，例如枯草桿菌蛋白酶、thermitase、糜蛋白酶、嗜熱芽胞菌蛋白酶、木瓜 蛋白酶、?；被崴饷浮⑶嗝顾仵０访?、胰蛋白酶等，僅有一些命名。本領(lǐng)域技術(shù)人員 應(yīng)熟悉另外的合適的酶，并且可以采用的酶不受在以上條目中提及的那些限制?？梢詮?天然來(lái)源和/或從用借助超量表達(dá)、擴(kuò)增等現(xiàn)代克隆方法重組的微生物獲得粗分離形式 的和/或純化形式的所述酶。特別優(yōu)選市場(chǎng)上可以得到的酶。酶可以這樣存在或者固 定或者吸附在載體上，例如在硅膠Kieselguhr上，例如在Celite ，Eupergit ( Rohm &Haas，Darmstadt, Germany)等上或者以“CLECs”(交聯(lián)酶)的形式采用，例如得自ALTUS BI0L0GICS，用途范圍可擴(kuò)展超出所給出的條目，如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道的那樣(參見 U.T.Bornscheuer 禾口 R. T. Kazlauskas,在 -Hydrolases in OrganicSynthesis, Wiley-VCH, 1999，第 61-64 頁(yè)，ISBN 3-527-30104-6 中；K. Faber 在Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997，第 3 版，第 345-357 頁(yè)，ISBN 3-540-61688-8 ；H. J. Rehm, G. Reed 在biotechnology，VCH 1998，第2版，第407-411頁(yè))。所述酶可以在純的有機(jī)溶劑中使 用，例如液體烴類，例如己烷、甲苯或者苯，液體醚類，例如乙醚，甲基叔丁基醚或者四氫呋喃，液體鹵代烴，例如二氯甲烷、水或者含水緩沖溶液，在這些溶劑的混合物中，例如一種或 者多種它們與水或者含水緩沖溶液的混合物。含水溶液優(yōu)選為緩沖的，PH 5-9，采用常規(guī) 緩沖系統(tǒng)是可能的(參見例如 K. Faber 在Bi ο transformation in Organic Chemistry, Springer 1997,第 3 版，第 305 頁(yè)；或者 U. Τ· Bornscheuer 禾口 R. Τ. Kazlauskas,在 Hydrolases in Organic Synthesis，Wiley-VCH，1999，第 61-65 頁(yè)中)。在反應(yīng)期間 pH優(yōu)選 保持基本上恒定。最適于這一目的的為具有標(biāo)準(zhǔn)化的酸或者堿溶液的自動(dòng)化滴定器，或者 人工滴定。該反應(yīng)溫度優(yōu)選介于10-50°C的范圍內(nèi)，特別是介于25-40°C。所采用的生物催 化劑的量和試劑的濃度可以依在每一條件下選擇的底物和反應(yīng)條件(溫度、溶劑等)而定， 如本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的那樣。優(yōu)選采用市場(chǎng)上可以得到的酶(例如得自Fluka，Sigma, Novo Bordisk, Amano, Roche等)或者那些在現(xiàn)有文獻(xiàn)中列出的酶(參見例如H. -J. Rehm, G. Reed在biotechnology, VCH 1998，第2版，第40-42頁(yè))。制備對(duì)映體純的化合物特別 優(yōu)選的酶為在磷酸緩沖液特別是PH為7. O的緩沖液中的α -糜蛋白酶。除非另外指明，鹵素優(yōu)選為氟、氯、溴或者碘。無(wú)論是否在上下文中提及溶劑，當(dāng)便利和可行時(shí)，也可能采用兩種或者多種被提 及的溶劑的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道對(duì)某些反應(yīng)這樣的溶劑或者溶劑混合物必須以 無(wú)水(絕對(duì))的形式使用，如果必要，所使用的反應(yīng)容器也必須具有干燥的表面。必要時(shí)，在氧不存在下進(jìn)行所述反應(yīng)，并且經(jīng)常也在二氧化碳和/或空氣濕度缺 乏下，例如在保護(hù)性氣體如氬氣或者氮?dú)庀逻M(jìn)行所述反應(yīng)。當(dāng)可能時(shí)，起始化合物和中間體化合物也可以以鹽的形式使用，以鹽的形式得到 或者按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成鹽，例如在羧基化合物的情況下，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的金屬鹽，例如堿金 屬鹽，例如鈉或者鉀鹽，或者堿土金屬鹽，例如鈣鹽，或者含氮堿的鹽，例如銨鹽、三_低級(jí) 烷基_銨鹽、吡啶鐺鹽等。當(dāng)鹽形成可能時(shí)，應(yīng)理解任何化合物的任何參考文獻(xiàn)也包括相應(yīng) 的鹽。除了已經(jīng)提及的溶劑以外，采用其它的合適的溶劑也是可能的，它們?cè)谘芯康姆?應(yīng)中是便利的和可行的。例如，這樣的溶劑可以選自以下條目水、酯類，例如低級(jí)烷基-低 級(jí)鏈烷酸酯如乙酸二乙酯，醚類，例如脂肪醚類如乙醚，或者環(huán)醚類如二噁烷或者四氫呋 喃，液體芳烴，例如苯或者甲苯，醇類，例如甲醇、乙醇或者1-或者2-丙醇，腈類，例如乙腈， 鹵代烴類，例如二氯甲烷、氯仿或者二氯乙燒，酰胺類，例如二甲基甲酰胺，堿類，例如雜環(huán) 氮堿，例如吡啶，羧酸類，例如低級(jí)鏈烷羧酸類如乙酸，羧酸酐類，例如低級(jí)鏈烷酸酐如乙酸 酐，環(huán)狀、線性或者分支的烴類，例如環(huán)己烷、己烷或者異戊烷，或者此類溶劑的混合物或者 其它的溶劑，例如含水溶液。此類溶劑和溶劑混合物也可以在如層析法或者分離的處理中 使用。應(yīng)理解在上下文中提及的任何溶劑或者洗脫劑，也包括此類溶劑或者洗脫劑的混合 物。其它的化合物，特別是式II化合物是已知的，本身可以按照已知的方法制備和/ 或是市場(chǎng)上可以得到的。本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案在權(quán)利要求中可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)選方面，權(quán)利要求在此通過(guò)引用結(jié)合到本文中。在上下文中，式I-XIX的化合物中的基團(tuán)具有在上下文中所給出的含義(特別是某些反應(yīng)變體或者方法中提及的具體含義)，并且在每種情況下反應(yīng)條件如在上下文中定 義，優(yōu)選作為優(yōu)選的反應(yīng)條件優(yōu)選給出制備他汀類衍生物的方法，該方法包括自式XI化合物制備如在上下文 中定義的式I化合物，這樣的方法優(yōu)選用于制備式I化合物；優(yōu)選依次自式XII化合物制備 式XI化合物，而優(yōu)選依次自式XIII化合物制備式XII化合物。制備他汀類衍生物特別是式VI、XI和/或X的他汀前體的方法也是優(yōu)選的，該方 法包括式I的關(guān)鍵中間體的反應(yīng)。式I的化合物與式II的乙烯反應(yīng)，形成式III的酮基化 合物，后者按照方法(1)、(2)和(3)中的一個(gè)方法反應(yīng)，方法(1)包括形成式IV的疊氮基 化合物的反應(yīng)，然后后者轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍的順式-二醇化合物，然后轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍I的氨基化合物； 或者按照方法(2)，轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍II的烯烴；或者按照方法(3)轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍a的化合物，然后后 者轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍的疊氮物，然后式V的疊氮物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍I的氨基化合物；并且除非直接用來(lái) 制備他汀類衍生物(如果需要，在轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲衁a’為碘的相應(yīng)的化合物后)，優(yōu)選還原按照 方法(2)得到的式VII化合物以形成式VIII的順式-二醇化合物，然后后者依次氧化裂解 以形成式IX的醛，如果需要，然后將后者轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏的碘化合物。制備他汀類衍生物特別是式VI化合物的方法也是優(yōu)選的，該方法包括式I化合物 與式II的乙烯反應(yīng)，形成式III化合物，使它們轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀V的疊氮物，還原為式V化合物 并使其轉(zhuǎn)變?yōu)榘被衔颲I ；或者特別是使它們轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍a的順式-二醇，接著使其轉(zhuǎn)變 為式V化合物并使它轉(zhuǎn)變?yōu)榘被衔颲I。也優(yōu)選給出制備他汀類衍生物特別是式VII的他汀前體，優(yōu)選式VIII的他汀前 體，特別是式IX的，更特別是式X的他汀前體的方法，該方法包括式I的關(guān)鍵中間體與式II 的乙烯反應(yīng)，形成式III的酮基化合物并且使它們反應(yīng)形成式VII的化合物；優(yōu)選使后者非 對(duì)映體選擇性還原用于制備式VIII化合物，特別使后者氧化裂解用于制備式IX化合物，特 別使式IX化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏的碘化合物。也優(yōu)選用于制備他汀類衍生物特別是式VII的他汀前體，優(yōu)選式VIII的他汀前 體，特別是式IX的他汀前體，更特別是式X的他汀前體的方法，該方法包括式I的關(guān)鍵中間 體與式III化合物反應(yīng)，形成式VII化合物；優(yōu)選使后者非對(duì)映體選擇性還原用于制備式 VIII化合物，后者特別氧化裂解用于制備式IX化合物，使式IX化合物特別轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏的碘 化合物。在所有優(yōu)選的實(shí)施方案中，如果必要，可除去存在的一個(gè)或者多個(gè)或者所有的保 護(hù)基，或者通過(guò)引入合適的保護(hù)基(特別是羥基-保護(hù)基和/或羧基-保護(hù)基)，可將一個(gè) 或者多個(gè)或者所有的不參與反應(yīng)的，或者干擾反應(yīng)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｗo(hù)基；并且，當(dāng)存在成 鹽基團(tuán)和不破壞研究中的反應(yīng)時(shí)，式I-XIX的化合物也可以以鹽的形式存在。在化合物當(dāng)中，本發(fā)明特別涉及式I、III、IV、V、VII和VIII等的那些化合物，特 別是那些其中取代基對(duì)應(yīng)于在各自的實(shí)施例中指明的基團(tuán)的化合物。特別優(yōu)選給出在實(shí)施例中提及的化合物ld、le、2a、2b、2c、2d、2e、2f、3a、3b、3d、 3e、4a、4b、6a、6b、6c、6d、6e、6f和Bb，特別是每一單個(gè)的化合物。本發(fā)明特別涉及以下實(shí)施例中提及的反應(yīng)步驟和新中間體化合物。
實(shí)施例以下實(shí)施例用于闡明本發(fā)明但不限制它們的范圍< 所采用的縮寫 Celite
TLC DMF eq. h
Celite ，美國(guó)Celite公司的商標(biāo)，基于硅藻土的過(guò)濾 輔助設(shè)備 薄層層析法 二甲基甲酰胺 等當(dāng)量 小時(shí)
H unig' s堿 N-乙基二異丙胺
分鐘
核磁共振譜 豬肝酯酶 熔點(diǎn)(°C ) 四氫呋喃
壓力單位(mm汞柱)；1托對(duì)應(yīng)0. 1333kPa
mm 匪R PLE m. p.
THF 托
除非另外指明，以體積(v/v)部分給出洗脫劑混合物、溶劑混合物等的成分比率。 實(shí)施例1-4的反應(yīng)流程1 實(shí)施例1 a)式Ba的前體，其中R=乙基，A=乙酰基(3_乙酰氧基戊二酸二乙酯)在室溫下，將54. Og的3-羥基戊二酸二乙酯(Fluka，Buchs, Switzerland)溶于 26. 5ml的吡啶和27. 4ml的乙酸酐中并攪拌該混合物約12小時(shí)直到起始原料已經(jīng)反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋該混合物并用水、IN鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液連續(xù)洗滌。 分離有機(jī)相并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑后，剩下64. 3g的NMR-光譜純的乙酸酯，即標(biāo) 題化合物=1H-NMR(CDCl3) :1.24(t，6H) ；2. 01(s，3H) ；2. 69(d，4H) ；4. 14(q，4H) ；5. 50(五重 峰，1H)。b)式Ca的化合物，其中R=乙基，A=乙?；?3 (R)-乙酰氧基戊二酸單乙酯)在室溫下，將160g的3-乙酰氧基戊二酸二乙酯Ba懸浮于570ml的蒸餾水中，并 加入168ml的0. IM磷酸緩沖液(pH 7)。加入2. 7g的α -糜蛋白酶(Sigma，Sigma Chemi e，Buchs, Switzerland)后，劇烈攪拌混合物并使用pH計(jì)和pH定子(Metrohm)和0. 5N氫 氧化鈉溶液維持在PH 7.8。當(dāng)已經(jīng)消耗理論量的氫氧化物溶液(1.3升)時(shí)，用乙酸乙酯提 取該混合物。用濃鹽酸(濃HCl)將水相調(diào)節(jié)至pH 1，然后用乙酸乙酯提取。經(jīng)硅藻土過(guò) 濾可除去有機(jī)相的任何混濁。蒸發(fā)有機(jī)相后，剩下131g(97%)的半酯Ca =1H-NMR(⑶Cl3) 1.25(t，3H) ；2.03 (s，3H) ；2.71(d，2H) ；2.77(d，2H) ；4. 14(q，2H) ；5. 50 (五重峰，1H)。c)通過(guò)酰胺Da (R =乙基，A =乙酰基)測(cè)定單酸Ca的對(duì)映體過(guò)量(ee)按照通常的肽偶合方法，在室溫下，使150mg的單酸Ca與341mg的(苯并三 唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)磷鐺六氟磷酸鹽、246mg的Himig氏堿和93 μ 1的R-苯 基乙胺(Fluka，Buchs, Switzerland)在1. 5ml的DMF中反應(yīng)。在常規(guī)提取后，得到188mg 的酰胺Da。NMR光譜表明基于兩種非對(duì)映體乙酸酯之間的位移差異非對(duì)映異構(gòu)體的比率為 99 1，并且因此R與 S 的比率為 99 1。HPLC分析(柱ChiracelOJ 25cmx0. 46cm(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.，JP)，正己烷乙醇=95 5，流速 1. 2ml/分鐘，在 210BmUV 檢 測(cè))證實(shí) R 與 S 的比率為 98. 8 1.2。1H-WR(CDCl3) :1.15(t，3H) ；1.35(d，3H) ；1.85 禾口 1. 87(2xs，總共 3H，比率為 99 1) ；2. 47 (m, 2H) ；2. 55 (dd, 1H) ；2. 65 (d, 1H) ；4.01 (寬峰 q， 1H) ；5. 00 (五重峰，1H) ；5. 38 (m, 1H) ；6. 51 (寬峰 d, NH) ；7. 20 (m, 5H)。實(shí)施例2:a)式Bb的前體，其中R=乙基，A=甲氧基乙?；?3_甲氧基乙酰氧基戊二酸二 乙酯)在0°C下，將 50. Og 的 3-羥基戊二酸二乙酯(Fluka, Buchs, Switzerland)溶于 80ml的二氯甲烷中；加入20. 6ml的吡啶和22. 9ml的甲氧基乙酰氯并在室溫下攪拌混合 物約12小時(shí)直到起始原料已經(jīng)反應(yīng)。用水、IN鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液 連續(xù)洗滌該混合物。分離有機(jī)相并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑后，得到深黃色漿狀物， 將其通過(guò)小量的硅膠過(guò)濾，使用己烷/乙酸乙酯(2 1)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，得到65. Og 的 NMR-光譜純的甲氧基乙酸酯 Bb =1H-NMR(CDCl3) :1.20(t，3H) ；2.65(d，4H) ；3.35(s，3H)； 3.90(s，2H) ；4.04(q，4H) ；5. 55 (五重峰，1H)。b)式Cb的化合物，其中R=乙基，A =甲氧基乙?；?單乙基_3(R)_甲氧基乙酰
氧基戊二酸)在室溫下，將40. Og的3-甲氧基乙酰氧基戊二酸二乙酯Bb懸浮于150ml的蒸餾 水中，并加入43ml的0. IM磷酸緩沖液(pH 7)。加入0. 4g的α -糜蛋白酶(Sigma，Sigma Chemie, Buchs, Switzerland)后，劇烈攪拌混合物并使用pH計(jì)和pH定子(Metrohm)和0. 5N 氫氧化鈉溶液維持在PH 7. 8。18小時(shí)后，加入另外0. Ig的糜蛋白酶并繼續(xù)攪拌直到已經(jīng)消 耗理論量的氫氧化物溶液。然后用乙酸乙酯(4x)提取該混合物。用濃鹽酸(濃HCl)把水相調(diào)節(jié)至PH 1，然后用乙酸乙酯提取。經(jīng)硅藻土過(guò)濾可除去有機(jī)相的任何混濁。蒸發(fā)有機(jī)相 后，剩下 24. 8g 的半酯 Cb =1H-WR(CDCl3) :1.24(t，3H) ；2. 74(d，2H) ；2. 75(d，2H) ；3. 42 (s, 3H) ；3.99 (s，2H) ；4. 14(q，2H) ；5. 59 (五重峰，1H)。或者，也可有利地使用固定的糜蛋白酶。通過(guò)常規(guī)方法，可將其吸附在硅膠上 (Sigma S0507, 230-400 目，平均孔徑 0. 6nm ；SigmaChemie, Buchs, Switzerland)而不喪失活性，其易于除去并然后重復(fù)使用。c)通過(guò)苯甲酰胺Db測(cè)定單酸Cb的對(duì)映體過(guò)量(ee) (R =乙基，A =甲氧基乙酰 基)按照常規(guī)肽偶合方法，在室溫下，使200mg的單酸Cb與392mg的(苯并三唑基 氧基)_三(二甲基氨基)磷鐺六氟磷酸鹽、290 μ 1的Himig氏堿和88 μ 1的芐胺(Fluka， Buchs, Switzerland)在2. Oml的DMF中反應(yīng)。在常規(guī)提取后，得到178mg的酰胺Db。 HPLC 分析(Chiracel OD 25cm χ 0. 46cm(Daicel Chemical Industries, Ltd. , JP)，IE己 烷乙醇=9 1，流速lml/分鐘，在210nmUV檢測(cè))得到R與S的比率為98.6 1.4。 1H-NMR(CDCl3) 1. 22 (t, J = 7. 0，3H) ；2. 62 (d, J = 6. 5，2H) ；2. 75 (dd, J = 15. 8,5. 3，2H)；
3.35 (s，3H) ；3. 91 (s，2H) ；4. 10 (q，J = 7. 0，2H) ；4. 38 (d，J = 5. 9，2H) ；5. 56-5. 65 (m, 1H)； 6. 31 (t, br, NH) ；7. 21-7. 33 (m, 5H)。d)化合物Cb的純化，其中R =乙基，A =甲氧基乙?；?3 (R)-甲氧基乙酰氧基戊
二酸單乙酯)將500g的單酸Cb溶于2升的叔丁基甲基醚中并加熱至沸騰。于10分鐘期間內(nèi)， 滴加入溶于2升的叔丁基甲基醚中的400ml (1當(dāng)量)的二環(huán)己基胺，隨后加入4升的正己 烷。如果沒(méi)有自發(fā)地開始結(jié)晶，實(shí)施引晶技術(shù)，隨后冷卻至5-10°C。用抽吸濾出生成的結(jié) 晶并在70°C下真空干燥。收率694g，80%白色結(jié)晶，m.p. =111°C。將3g生成的鹽溶于 20ml的水中，向溶液中加入NaCl并加入1當(dāng)量的3N鹽酸。用抽吸濾出沉淀的二環(huán)己基胺 鹽酸鹽，并用叔丁基甲基醚反復(fù)提取澄明的濾液。干燥并除去溶劑后，得到1.6g，92%的單 酸Cb ；ee彡99. 5%，類似于c，通過(guò)苯甲酰胺測(cè)定)。實(shí)施例3:a)式Bc的前體，其中R=乙基，A =甲氧基甲基(3_甲氧基甲氧基戊二酸二乙 酯)在0°C下，將97. 2g的3-羥基戊二酸二乙酯A (Fluka)與210ml甲醛縮二甲醇一起 溶于350ml的二氯甲烷中，并分批加入61. 3g的五氧化二磷。將混合物劇烈攪拌過(guò)夜，混合 物的溫度升至室溫。當(dāng)轉(zhuǎn)化完全時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))，傾出該混合物，用二氯甲烷稀釋并用2x飽 和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液連續(xù)洗滌。分離有機(jī)相并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得 到無(wú)色流體，將其在98-10 /0. 17毫米汞柱(壓力)下蒸餾，得到104. Sg(89% )的無(wú)色 流體，即標(biāo)題化合物=1H-NMR(CDCl3) :1. 15(t，3H) ；2.53(m，4H) ；3.24(s，3H) ；4.05(q，4H)；
4.30 (五重峰，1H) ；4. 58 (s, 2H)。b)式Cc的化合物，其中R =乙基，A =甲氧基甲基(3 (R)-甲氧基甲氧基戊二酸單 乙酯)在室溫下，將980mg的3-甲氧基甲氧基戊二酸二乙酯Bc懸浮于16ml的蒸餾水中， 并加入16ml的0. IM磷酸緩沖液(pH 7)。加入0. 5g的糜蛋白酶后，劇烈攪拌該混合物并使用PH計(jì)和pH定子(Metrohm)和0. 5N碳酸氫鈉溶液維持在pH 7. 8。當(dāng)已經(jīng)消耗理論量 的碳酸鹽溶液時(shí)，用乙酸乙酯提取該混合物。用0. 5N鹽酸把水相調(diào)節(jié)至pH 3-3. 5，然后用 乙酸乙酯提取。經(jīng)硅藻土過(guò)濾可除去有機(jī)相的任何混濁。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相并 蒸發(fā)有機(jī)相后，剩下0. 67g(77% )的光譜純的純化的單酸，即標(biāo)題化合物=1H-NMR(⑶Cl3) 1. 24(t,3H) ；2. 69(m，4H) ；3.34(s，3H) ；4.13(q，2H) ；4. 38 (五重峰，1H) ;4.68(s，2H)。c)通過(guò)酰胺與芐胺，測(cè)定單酸Cc的對(duì)映體過(guò)量(ee)通過(guò)常規(guī)肽偶合方法，在0°C -室溫下，使400mg的單酸與760mg的(苯并三 唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)磷鐺六氟磷酸鹽、215 μ 1的Hunig氏堿和0. 70ml的 芐胺(Fluka)在2. Oml的DMF中反應(yīng)。在常規(guī)提取后，得到567mg的酰胺。用LC分析 (Chiralcel OD 25x 0. 46cm正己燒乙醇=98 2，Iml/分鐘)證實(shí)R與S的比率大于 98 2。1H-WR(CDCl3) :1.19(t，3H) ；2.48(dd，2H) ；2. 56 (dd, 1H) ；3.24(s，2H) ；4·06(寬峰 q，lH) ；4. 34(m，3H) ；4. 59 (m, 2H) ；7. 00 (寬峰 s，NH) ;7.20(m，5H)。實(shí)施例4:a)式Bd的前體，其中R =乙基，A = 2_甲氧基乙氧基甲基(3_(2_甲氧基乙基)-氧
基甲氧基戊二酸二乙酯)在0°C下，將11. 23g的3-羥基戊二酸二乙酯A(Fluka)與11. 8ml 二異丙基乙基胺 一起加入到40ml的二氯甲烷中并加入8. 6g的2-甲氧基-乙氧基甲基氯化物(Fluka)。將 混合物劇烈攪拌過(guò)夜，混合物的溫度升至室溫。用二氯甲烷稀釋該混合物并用2x IN鹽酸、 2x飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液連續(xù)洗滌。分離有機(jī)相并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶 劑后，得到無(wú)色流體，15. 9g(99% )標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) :1.20(t，3H) ；2.59(m，4H)； 3.32(s，3H) ；3. 49(m，2H) ；3. 63(m，2H) ；4.09(q，4H) ；4. 36 (五重峰，1H) ;4.73(s，2H)。b)式Cd的化合物，其中R =乙基，A = 2-甲氧基乙基(3 (R)-(2-甲氧基乙基)_氧 基甲氧基戊二酸單乙酯)在室溫下，將2g的3- (2-甲氧基乙基)_氧基甲氧基戊二酸二乙酯Bd懸浮于30ml 的蒸餾水中，并加入3. 3ml的0. IM磷酸鹽緩沖液(pH7)。加入0. Ig的糜蛋白酶后，劇烈攪 拌該混合物并使用PH計(jì)和pH定子(Metrohm)和0. 5N氫氧化鈉溶液維持在pH 7. 8。當(dāng)已 經(jīng)消耗理論量的氫氧化物溶液時(shí)，用乙酸乙酯提取混合物。用0. 5N鹽酸把水相調(diào)節(jié)至pH 3-3. 5，然后用乙酸乙酯提取。經(jīng)硅藻土過(guò)濾可除去有機(jī)相的任何混濁。用飽和氯化鈉溶 液洗滌有機(jī)相并蒸發(fā)有機(jī)相后，剩下1. 44g(79% )的光譜純的純化的單酸，即標(biāo)題化合物 1H-NMR (CDCl3) :1.25(t，3H) ；2.02(s，3H) ；2. 67(m，4H) ；3.38(s，3H) ；3.55(m，2H) ；3.69 (m， 2H) ；4. 12(q，4H) ；4. 41 (五重峰，1H) ；4. 79(q，2H)。c)通過(guò)酰胺Dc測(cè)定單酸Cc的對(duì)映體過(guò)量(ee) (R =乙基，Ac = 2_甲氧基乙氧基 甲基)按照常規(guī)肽偶合方法，在0°C -室溫下，使380mg的單酸Cd與682mg的(苯并三 唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)磷鐺六氟磷酸鹽、493μ 1的Hunig氏堿和185 μ 1的R-苯基乙基胺(Fluka)在3. Oml的DMF中反應(yīng)。 在常規(guī)提取后，得到403mg的酰胺。NMR光譜表明基于非對(duì)映異構(gòu)體中的兩個(gè)甲氧基之間的 位移差異非對(duì)映異構(gòu)體的比率大于95 5。HPLC分析(Chiralcel 0D, 25cm χ 0. 46cm，正 己烷乙醇=95 5，Iml/分鐘)證實(shí)R與S的比率為98 2。1H-匪R(CDCl3) :1.22(t，3H) ；1. 45(d，3H) ；2. 48 (m, 2H) ；2. 62 (m, 2H) ；3. 30 (s,大約 5 % ) ；3. 38(s，95 % ) ；3. 50 (m, 4H) ；4. 12(1，1H) ；4. 34(五重峰，1H) ；4. 79(q，2H) ；5. 11 (五重峰，1H) ；6. 54 (寬峰 d，NH)； 7. 34 (m, 5H)。反應(yīng)流程II對(duì)應(yīng)實(shí)施例5、6和7(基團(tuán)如在實(shí)施例中定義) 實(shí)施例5 式1的戊二酸半酰鹵a) (3R)-乙酰氧基-戊二酸單乙酯酰氯la (R=乙基，X = Cl，R，=乙酰基)將30. Og的(3R)-乙酰氧基戊二酸單乙酯(Ca)溶于向其中已經(jīng)加入20滴干燥 DMF的60ml的干燥二氯甲烷中，并在0_5°C下用21. 9g的草酰氯緩慢處理該溶液。然后在 0°C下將混合物攪拌約30分鐘，然后在室溫下攪拌另外1. 5小時(shí)，直到不再觀察到氣體產(chǎn) 生。蒸發(fā)溶劑后，剩下32. 6g的NMR-光譜純的酰氯la。(分子蒸餾后，可得到無(wú)色產(chǎn)物)。1H-NMR (CDCl3) :1.25(t，3H) ；2.04(s，3H) ；2. 66 (dd, 1H) ；2. 70 (dd, 1H) ；3. 30 (dd,1H) ；3. 34(dd, 1H) ；4. 16(q，2H) ;5.47(m，lH)。b) (3R)_乙酰氧基戊二酸單乙酯酰溴lb (R=乙基，X = Br，R’ =乙?；?將5. Og的(3R)-乙酰氧基戊二酸單乙酯(Ca)溶于向其中已經(jīng)加入1滴干燥DMF 的18ml的干燥二氯甲烷中，并在0-5°C下用6. 7g的草酰溴緩慢處理該溶液。然后在0°C 下將混合物攪拌約30分鐘，然后在室溫下攪拌另外2小時(shí)，直到不再觀察到氣體產(chǎn)生。蒸 發(fā)溶劑后，剩下 6.6g(98%)的光譜純的酰溴 lb =1H-NMR(CDCl3) :L21(t，3H) ；2. 00(s,3H)； 2. 62(dd，lH) ；3. 39(dd，lH) ；3. 42(dd，lH) ；4. ll(q，2H) ；5. 41(m，lH)。c) (3R)_甲氧基乙酰氧基戊二酸單乙酯酰氯Ic (R=乙基，X = Cl，R’ =甲氧基乙 ?；?將21. Og的(3R)-甲氧基乙酰氧基戊二酸單乙酯Cb溶于已向其中加入40μ 1的 干燥DMF的IOOml的干燥二氯甲烷中，并在0_5°C下用13. 9g的草酰氯緩慢處理該溶液。 然后將混合物攪拌約4小時(shí)，混合物的溫度升至室溫。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物并 用冰水提取3x，經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑后，剩下20. 9g NMR-光譜純的酰氯Ic 1H-WR(CDCl3) 1. 20 (t,3H) ；2.04(s，3H) ；2.67(m，2H) ；3.32(m，2H) ；336(s，3H) ；3.95 (s， 2H) ；4. 09 (q, 2H) ；5. 52 (m, 1H)。d) (3R)-甲氧基甲氧基戊二酸單乙酯酰氯ld(R =乙基，X = Cl，R’ =甲氧基甲 基)將0. 40g的單酸Cc溶于已向其中加入3滴干燥DMF的2ml干燥二氯甲烷中，并 在0-5°C下用0. 18ml的草酰氯緩慢處理該溶液，直到不再觀察到氣體產(chǎn)生。蒸發(fā)溶劑后， 剩下 0. 43g 的酰氯 Id =1H-WR(CDCl3) :1.25(t，3H) ；2. 67(m，4H) ；3.69(s，3H) ；4.13(q，2H)； 5. 53 (q, 1H) ；5. 54(s，2H)。e) (3R)-(2-甲氧基乙基)_氧基甲氧基戊二酸單乙酯酰氯le(R =乙基，X = Cl， R’ = 2-甲氧基乙氧基甲基)將0. 53g的單酸Cd溶于已經(jīng)向其中加入2滴干燥DMF的2ml干燥二氯甲烷中， 并在0-5°C下用0. 21ml草酰氯緩慢處理該溶液，直到不再觀察到氣體產(chǎn)生。蒸發(fā)溶劑后， 剩下 0. 54g 的酰氯 Ie =1H-WR(CDCl3) :1.21(t，3H) ；2. 55(m，lH) ；2. 65(m，lH) ；3. 24(m，2H)； 3.34(s，3H) ；3.50(m，2H) ；3. 65(m，2H) ；4. 10(q，2H) ；4. 38 (五重峰，1H) ;4.74(m，2H)。實(shí)施例6 化合物5和相關(guān)中間體2、3和4的制備和化合物6的制備以及化合物 7、8、9和10的制備(i) (b) 3 (R)-乙酰氧基-7-氯-5-氧代-庚酸乙酯2a (R =乙基，R’ =乙?；?， X = Cl，Y = H)在室溫下，將10. Og的酰氯Ia溶于25ml干燥二氯乙烷中并在15分鐘期 間內(nèi)滴加入到在50ml 二氯乙烷中的16. 5g三氯化鋁中，觀察到溫度稍微升高。使干燥的 乙烯氣體通過(guò)生成的懸浮液，溫度升至約40°C并且懸浮液大多溶解。當(dāng)氣體吸收停止時(shí)， 將混合物傾入到冰冷卻的飽和氯化鈉溶液中，分離有機(jī)相并用飽和氯化鈉溶液進(jìn)一步洗滌 2x。把生成的油在乙醚中經(jīng)活性炭脫色。得到11. Ig的氯化物2a =1H-NMR(⑶Cl3) 1. 17(t， 3H) ； 1.93 (s，3H) ；2. 59 (m, 2H) ；2. 79 (m, 2H) ；2.85(dt，2H) ；3.65(t，2H) ；4. 04 (寬峰 q，2H)； 5. 43 (m, 1H)。(ii)(按照(b)轉(zhuǎn)化)3 (R) -7-氯-3-羥基_5_氧代-庚酸乙酯2b (R =乙基，R，= H，X = Cl，Y = H)將0. 40g乙酰化氯化合物2a溶于2ml乙醇和IOml磷酸二氫鉀緩沖液(0. 05M,pH 7)中并加入 0. Olg 酯酶(PLE) (Boehringer Mannheim)。采用 pH 定子和 0. 5M氫 氧化鈉溶液使PH維持在恒定值并當(dāng)已經(jīng)消耗理論量的堿時(shí)用乙酸乙酯提取反應(yīng)物。除去 溶劑后，經(jīng)硅膠上的層析法純化殘余物，得到0. 30g脫乙酰基氯化合物2b =1H-NMR(⑶Cl3) 1.22(t，3H) ；2. 49(m，2H) ；2.65(m，2H) ；2. 91(m，2H) ；3. 70(t，2H) ；4. 13(q，2H) ；4.46 (m， 1H)。(iii) (b) 3 (R)-乙酰氧基-7，7- 二氯_5_氧代-庚酸乙酯2c (R =乙基，R，=乙酰 基，X = Cl，Y = Cl)將10. Og酰氯Ia溶于12ml干燥二氯乙烷中并在0°C下于15分鐘期間內(nèi)滴加入到IlOml 二氯乙烷中。向生成的溶液中加入 18. 6g氯化鋁，記錄到溫度稍微增加。在劇烈攪拌下，使氯乙烯通過(guò)初始的澄明溶液。約30 分鐘后，得到懸浮液。當(dāng)氣體吸收停止時(shí)，約90分鐘，將該混合物傾入到冰冷卻的飽和氯 化鈉溶液中，然后用二氯甲烷提取。分離出有機(jī)相并用飽和氯化鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶 液連續(xù)洗滌兩次。經(jīng)硫酸鈉干燥后，得到深棕色的油，將其經(jīng)硅藻土和活性炭過(guò)濾，用乙酸 乙酯洗脫。為了分離聚合物材料，經(jīng)短的硅膠柱實(shí)施分級(jí)過(guò)濾。得到11. 5g的氯化物2c: 1H-NMR(CDCl3) 1. 24(t,3H) ；2. 00(s,3H) ；2. 65(d，2H) ；2. 86(d，2H) ；3. 38(d，2H) ；4. 11 (q, 2H) ；5. 48 (m, 1H) ；6. 08 (t, 1H)。(iv) (b) 3 (R)-甲氧基甲氧基-7-氯-5-氧代-庚酸乙酯2d (R =乙基，R，=甲氧 基甲基，X = Cl，Y = H)在類似于實(shí)施例6 (i)描述的條件下，從Id開始制備所述化合物。(v) (b) 3 (R) - (2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基-7-氯_5_氧代-庚酸乙酯2e (R = 乙基，R’ =2-甲氧基乙基-氧基甲基，X = Cl，Y = H)在類似于實(shí)施例6 (i)描述的條件 下，從Ie開始制備所述化合物。(vi) (C*) 3 (R)-乙酰氧基-7-氯-5-氧代-庚-6-烯酸乙酯6a (R =乙基，R，= 乙酰基，Y = Cl)在0°C下，將11. 4g氯代酮2c溶于IOOml干燥乙醚中，并加入5. 28ml三 乙胺。當(dāng)反應(yīng)已經(jīng)停止時(shí)(大約4小時(shí))，用飽和氯化鈉溶液、IN鹽酸(2x)、碳酸氫鈉溶液 和飽和氯化鈉溶液連續(xù)提取該混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，得到7. lg(71% )深 紅色油形式的α，β-不飽和酮6a。物料純度足以用于進(jìn)一步反應(yīng)。將所述酮在硅膠上層 析。6a =1H-NMR(CDCl3) :1.20(t，3H) ； 1.96(s，3H) ；2.63(m，2H) ；2. 90(m，2H) ；4.08(q，2H)； 5. 46 (m, 1H) ；6. 49 (d, 1H, 15. OHz) ；7. 32 (d, 1H, 15. OHz)。(vii)(按照(C)轉(zhuǎn)化)3 (R)-乙酰氧基-7-碘_5_氧代-庚_6_烯酸乙酯6b (R =乙基，R，=乙酰基，Y= I)在室溫下，將氯化合物6a，7. Ig溶于50ml的干燥丙酮中，并 加入8. Ig碘化鈉。形成澄明的紅色溶液，向其中加入0.36g氯化鋁。瞬時(shí)形成沉淀。將該 混合物攪拌約另外6小時(shí)，然后用乙醚稀釋并用飽和氯化鈉溶液和水連續(xù)提取。經(jīng)硫酸鈉 干燥并除去溶劑后，得到9. 4g碘化合物6b，將其立即進(jìn)一步使用。然而，其也可經(jīng)硅膠上 的層析法進(jìn)一步純化。6b =1H-匪 R (CDCl3) :1.22(t，3H) ；1.96(s，3H) ；2.64(m，2H) ；2. 90 (m, 2H) ；4. 10(q，2H) ；5. 47 (m, 1H) ；7. 12 (d, 1H, 15. OHz) ；7. 88 (d，1H，15. OHz)。(viii) (c*) 3 (R)-乙酰氧基-5-氧代庚-6-烯酸乙酯6c (R=乙基，R’ =乙酰基， Y = H)在室溫下，將1. Og氯代酮2a溶于IOml干燥乙醚中，并加入0.55ml三乙胺。當(dāng)反 應(yīng)完成時(shí)，將所述混合物傾入到冰冷卻的IN鹽酸中，分離有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉溶液和 飽和氯化鈉溶液連續(xù)提取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。在硅膠上的層析法純化后，得到 0. 62g(71 % )的 α , β -不飽和酮 6c =1H-WR(CDCl3) :1.17(t，3H) ；1.92(s，3H) ；2.60 (m，2H) ；2. 92(m，2H) ；4. 06 (寬峰 q，2H) ；5. 43 (m, 1H) ；5. 84 (dd, 1H) ;6.21(m，2H)。(ix) (c*) 3 (R)-甲氧基甲氧基-5-氧代庚_6_烯酸乙酯6d (R =乙基，R’ =甲氧基 甲基，Y = H):類似于實(shí)施例6 (viii)，從2d開始制備該化合物。(x) (c*) 3 (R) - (2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基_5_氧代庚_6_烯酸乙酯6e (R =乙 基，R’ =2-甲氧基乙基-氧基甲基，Y = H)類似于實(shí)施例6 (viii)，從2e開始制備該化 合物。(xi)(c)3(R)_乙酰氧基-7-疊氮基-5-氧代-庚酸乙酯3a(R=乙基，R’ =乙?；?將2.5g氯代酮2a溶于5ml 二甲基甲酰胺中，并加入0. 68g疊氮鈉和
0.03gl8-冠-6-醚。在室溫下攪拌該混合物直到反應(yīng)完成，然后用乙酸乙酯稀釋并用水 和飽和氯化鈉溶液連續(xù)提取。蒸發(fā)溶劑后，得到2. Ig疊氮物3a ZH-NMR(⑶Cl3) 1. 23 (t， 3H) ； 1.98 (s，3H) ； 2. 63(dd，2H) ； 2. 68 (ddd，2H) ；2. 83(dd，2H) ； 3. 52(t，2H) ；4. 10(q，2H)； 5.49(m，lH)。[ α D] = -23. 4° (c = 1，CHCl3)。(xii)(按照(c)轉(zhuǎn)化)3 (R) -7-疊氮基_3_羥基_5_氧代-庚酸乙酯3b (R =乙 基，R’ = H)將0.47g疊氮基化合物3a溶于含有2. Oml乙醇的IOml磷酸緩沖液(0.05M，pH 7)中，并加入 0. Olg 的 Chirazyme El (PLE，Roche)。使用 pH 定子和滴定器(0. 5M NaOH)， 將PH維持在7并且當(dāng)已經(jīng)消耗理論量的氫氧化鈉溶液時(shí)用乙酸乙酯提取反應(yīng)物。然后通 過(guò)用飽和氯化鈉溶液振搖提取有機(jī)相并經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑并隨后經(jīng)硅膠上的柱層 析法后，得到 0. 34g 脫酰基產(chǎn)物 3b =1H-NMR(CFCl3) :1.32(t，3H) ； 2. 57 (m, 2H) ；2.79(m，4H)； 2. 83(dd，2H) ；3. 61(t，2H) ；4. 22(q，2H) ；4. 54(m，lH)。(xiii) (c)3(R)-甲氧基甲氧基-7-疊氮基-5-氧代-庚酸乙酯3d(R=乙基，R， =甲氧基甲基)類似于實(shí)施例6 (xi)，從2d開始制備該化合物。(xiv) (c) 3 (R) - (2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基-7-疊氮基-5-氧代-庚酸乙酯 加僅二乙基，! ’ =2-甲氧基乙基-氧基甲基)類似于實(shí)施例6 (xi)，從2e開始制備該化 合物。(XV) (d) (3R，5R)-7-疊氮基-3，5-二羥基-庚酸乙酯 4a (R=乙基，R，和 R” 每一 個(gè)=H)將0. 28g酮基疊氮物3b溶于2ml干燥THF中。在室溫下，于氬氣氛下，將2. 5ml干 燥甲醇和9. 5ml干燥THF的混合物加入到反應(yīng)容器中，并加入1. 4ml三乙基硼烷。在室溫 下將該混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻至_65°C。然后于30分鐘期間內(nèi)將起始物料滴加入到 生成的溶液中。然后在_65°C下分批加入總共0. 054g的硼氫化鈉并在_65°C下繼續(xù)攪拌另 外1小時(shí)。使所述反應(yīng)混合物回到室溫，用乙酸乙酯稀釋并用5%氯化銨溶液提取。分離有 機(jī)相并經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑后，用40ml甲醇把殘余物進(jìn)一步蒸發(fā)5x并經(jīng)硅膠上的層 析法純化。得到 0. 20g 油狀二醇 4a =1H-WR(D2O) :1.25(t，3H) ；1.56(m，2H) ；1.68(m，2H)； 2. 46(d，2H) ；3. 34(m，2H) ；3. 97(m，lH) ；4. 14(q，2H) ；4. 25(m，lH)。(xvi)(按照(d)轉(zhuǎn)化)(3R，5R)-7_疊氮基-3，5-(2，，2，_亞異丙基二氧基)庚酸 乙酯4b (R=乙基，R，，R”= 一起為亞異丙基)將0. 50g化合物4a溶于Iml無(wú)水THF中， 并在室溫下加入0. 25g 二甲氧基丙烷和0. Olg甲苯磺酸。2. 5小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng) 混合物并用飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液連續(xù)提取。除去溶劑后， 得到 0. 50g 的產(chǎn)物 4b =1H-WR(CDCl3) :1. 19(t，lH) ； 1.25(t，3H) ； 1.36(s，3H) ； 1.45(s，3H)；
1.58 (dt, 1H) ； 1.70(m，2H) ；2. 32(m，2H) ；2. 51(m，2H) ；3. 38(m，2H) ；4. 00(m，lH) ；4. 14 (dq,2H) ;4.31(m，lH)。(xvii)(按照(e)轉(zhuǎn)化)(3R，5R)-7_氨基-3，5-(2，，2，-亞異丙基二氧基)庚酸 乙酯5a(R=乙基，R，，R”= 一起為亞異丙基)將IOg化合物4b溶于80ml乙醇中；加入 500mg的5%鈀炭并在10巴氫氣壓和20-30°C的溫度下于高壓釜中將混合物氫化。大約1小 時(shí)后，濾除催化劑并真空濃縮母液。得到8. 4g棕綠色的油，即標(biāo)題化合物=1H-NMR(⑶Cl3) 1.26(t，3H) ； 1.35 (s，3H) ； 1.44(s，3H) ； 1. 55 (m, 2H) ； 1.69(m，2H) ；2. 36(dd，lH) ；2. 51 (dd， 1H) ；2.90(t，2H) ； 3. 86 (br s，NH) ；4. 00 (dddd，1H) ；4.13(q，2H) ；4. 29 (dddd，1H)。(xviii)(按照(c*)轉(zhuǎn)化)3 (R)-羥基-5-氧代-庚_6_烯酸乙酯6f(R =乙基， r'=H,Y = H)將11. 6g粗品乙?；南N6c溶于55ml乙醇和200ml磷酸二氫鉀緩沖液 (0. 05M, pH 7)中，并加入 0. 05g 酯酶(PLE ；Boehringer Mannheim)。采用 pH 定子和 0. 5M 氫氧化鈉溶液將PH維持在恒定值并在已經(jīng)消耗理論量的堿后經(jīng)硅膠上的層析法純化反應(yīng) 物。得到 3. Ig 脫乙?；N 6f =1H-NMR(CDCl3) :L22(t，3H) ；2. 50(d，2H) ；2. 79(m，2H)； 2.81(m，2H) ；4.13(q，2H) ；4. 47 (m, 1H) ；5. 85 (dd, 1H) ;6.25(m，2H)。(xix) (c，) (3R，5R)_ 二羥基-庚-6-烯酸乙酯 7a(R =乙基，R，= H，R” = H，Y = H)將2. 60g酮基烯烴6d溶于20ml干燥THF中。在室溫下，于氬氣氛下，將25ml干 燥甲醇和80ml干燥THF的混合物加入到反應(yīng)容器中，并加入14. OOml三乙基硼烷。在室溫 下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻至_65°C。于30分鐘期間內(nèi)將起始物料滴加入到 生成的溶液中。然后在_65°C下分批加入總共0. 58g的硼氫化鈉并在_65°C下繼續(xù)攪拌另 外1小時(shí)。使該反應(yīng)混合物回到室溫，用乙酸乙酯稀釋并用5%氯化銨溶液提取。分離有機(jī) 相并經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑后，用40ml甲醇把殘余物進(jìn)一步蒸發(fā)5x并經(jīng)硅膠上的層析 法純化。得到 1.80g 的油狀二醇 7a =1H-WR (CDCl3) :L21(t，3H) ； 1.61(m，2H) ；2. 44(m，2H)； 3. 60 (d 寬峰，OH) ；3. 92 (d 寬峰，OH) ；4. 10(q，2H) ；4. 23(m，lH) ；4. 33(m，lH) ；5. 03(dt，lH)； 5. 19(dt，lH) ；5. 79(ddd，2H)。(xx) (c，) (3R，5S)-3，5-(2，，2，-亞異丙基二氧基)-庚-6-烯 酸乙酯7b (R =叔丁基，R’和R” =亞異丙基，Y = H)按照上文和下文描述的方法之一制備 這個(gè)化合物。(xxi) (d，) (3R，5R)-3，5_(2，，2，-亞異丙基二氧基)_6_ 氧代-己酸叔丁酯 8a(R =叔丁基，R’和R” =亞異丙基)將500mg的化合物7b (R =叔丁基，R’和R” =亞異丙基， Y = H)溶于30ml 二氯甲烷中并冷卻至-78°C。使臭氧通過(guò)所述溶液直到溶液變?yōu)闇\蘭色。 在加入500mg三苯基膦在5ml 二氯甲烷中的溶液之前，用氧氣沖洗5分鐘。將混合物在室 溫下攪拌1小時(shí)，然后經(jīng)蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速層析法純化產(chǎn)物，得到500mg(99% )無(wú)色結(jié)晶 形式的醛 8a =1H-WR(CDCl3) 1. 24-1. 41 (m, 1H) ；1.41(s，2H) ；1.45(s，3H) ； 1. 76-1. 82 (m， 1H) ；2.31 (dd，J= 15. 1，6·3，1Η) ；2.42 (dd，J= 15. 1，7·0，1Η) ；4· 25—4. 34 (m，2Η) ；9. 45 (s, 1H)。(xxii) (e，) (3札55)-7-碘-3，5-(2，，2，-亞異丙基二氧基)_ 庚 _6_ 烯酸叔丁 酯9a(R=叔丁基，R’和R”=亞異丙基)在IOOml兩頸燒瓶中，在氬氣下，將2. 83g干燥 CrCl2懸浮于36ml無(wú)水THF中并冷卻至0°C。向生成的懸浮液中滴加化合物8a(990mg) 和2. 26g碘仿(CHI3)在18ml的THF中的溶液。在室溫下，將所述混合物攪拌16小時(shí)，然 后傾入到70ml水中并用乙醚提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。經(jīng)柱層析法純化后，得到470mg(32%)黃色油形式的碘乙烯9a。該化合物含有70% E-和 30% Z-異構(gòu)體。1H-WR(CDCl3) 1. 21-1. 39 (m，1H) ； 1.40(s，約 3H) ； 1. 44 (s, 6. 3H)；
1.45 (s，大約 3H) ；1. 46 (s，2. 7H) ；1. 53(s，0. 3H) ；1. 56-1. 78 (m, 1H) ；2. 29 (dd, J = 15. 4， 6. 3,0. 7H) ；2. 32 (dd, J = 15. 0,6. 2,0. 3H) ；2. 44 (dd, J = 15. 3,7. 1，1H) ；4. 21-4. 38 (m，大 約 2H) ；6. 23 (dd, J = 7. 3,7. 3,0. 3H, Z) ；6. 34 (dd, J = 7. 9,0. 9,0. 3H, Z) ；6. 30 (dd, J = 14. 7,0. 9,0. 7H, E) ；6. 52 (dd, J= 14. 7,5. 6,0. 7H, E)。(xxiii) (b) 3 (R)-7-氯-3-甲氧基乙酰氧基_5_氧代-庚酸乙酯2f (R =乙基，R’ =甲氧基乙酰基，X = Cl, Y = H)將108. 3g酰氯Ic溶于60ml干燥二氯乙烷中并在0°C下 于1小時(shí)期間內(nèi)滴加入到在500ml干燥二氯乙烷中的156. Og三氯化鋁中，觀察到溫度稍微 升高。使干燥的乙烯氣體通過(guò)該澄明的溶液，溫度升至約4-10°C。當(dāng)氣體吸收停止時(shí)，把混 合物傾入到冰冷卻的飽和氯化鈉溶液中并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液另 外洗滌兩次并經(jīng)硫酸鎂干燥。得到112. 5g橙黃色油形式的2f =1H-NMR(⑶Cl3) 1. 25(t，3H)；
2.70(m，2H) ；2. 90(m，2H) ；3.41(s，3H) ；3. 72(t，2H) ；3. 97(s，2H) ；4. 13(q，2H) ；5.62 (m， 1H)。(xxiv) (b) 3 (R) -7-氯 _3_ 羥基 _5_ 氧代-庚酸乙酯 2b (R =乙基，R，= H，X = Cl， Y = H)(備選的合成法)將20g粗品3 (R) -7-氯-3-甲氧基乙酰氧基_5_氧代-庚酸乙酯 2f類似地溶于在400ml水中的乙酰基衍生物2a中(參見實(shí)施例6 (ii))；加入Iml工業(yè)級(jí) 的PLE (Roche)并采用pH定子和0. 5N碳酸氫鈉溶液把pH維持在7。當(dāng)已經(jīng)消耗理論量的 堿時(shí)，用己烷反復(fù)洗滌反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯從水相中提取產(chǎn)物，然后用氯化鈉溶液 洗滌乙酸乙酯相。除去溶劑后，剩下9. 4g無(wú)色液體形式的具有與以上相同的光譜數(shù)據(jù)的氯 化合物2b。0 力((3”)(31 ，510-7-氯-3，5-二羥基-庚酸乙酯10￡10 =乙基，1 ，= H，R” = H，X = Cl，Y = H)在室溫下，于氬氣氛下，將38ml三乙基硼烷(1M溶液在THF中)加入 到75ml干燥四氫呋喃和55ml干燥甲醇中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷 卻至-65°C。然后在30分鐘期間內(nèi)向生成的溶液中滴加溶于THF中的7. 77g的2b。然后 在_65°C下分批加入總共1. 45g的硼氫化鈉并在_65°C下繼續(xù)攪拌另外1小時(shí)。在_65°C 下，用IN鹽酸小心處理反應(yīng)混合物并使之回到室溫，用乙酸乙酯稀釋并用飽和氯化鈉溶液 提取。分離有機(jī)相并經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑后，用120ml的THF處理殘余物并在0°C下用 12ml的35%過(guò)氧化氫溶液小心氧化。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用飽和氯化鈉溶液提 取，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相。過(guò)濾并除去溶劑后，剩下油，之后，用在硅膠中的甲醇將它有利地 攪拌。過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑后，得到7. Og的油狀二醇10 =1H-NMR(CD3OD) :1.25(t，3H) ； 1.65 (m, 2H) ； 1.89(m，2H) ；2. 48(d，2H) ；3. 64(m，2H) ；3. 95 (m, 1H) ；4. 14(q,2H) ;4.20(m，lH)。把這 個(gè)物料直接用于下一步驟。把2b非對(duì)映體選擇性還原為10的另一種方法是在乙酸鎂與鉬碳的存在下，用氫 非均勻還原2b。(xxvi) (c”) (3R，5R)-7_ 氯-3，5-(2，，2，_ 亞異丙基二氧基)_ 庚酸乙酯 10b(R =乙 基，R，和R” 一起=亞異丙基=H，X = C1，Y = H)將6. 5g 二醇IOa溶于12. 3ml 二甲氧基 丙烷中，并加入0. 3g甲苯磺酸。在大約40°C下反應(yīng)4. 5小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合 物并用飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液連續(xù)提取。除去溶劑后，得到SJgmiOb^H-WR(CDCl3) 1. 18 (t, 1H) ； 1.23(t，3H) ； 1.34(s，3H) ； 1.44(s，3H) ；1. 57 (dt, 1H) ； 1.85(m，2H) ；2.43(m，2H) ；3. 59 (m, 2H) ;4.11(m，3H) ;4.30(m，lH)。(xxvii) (d”) (3R，5R)-7-疊氮基 _3，5-(2，，2，_ 亞異丙基-二氧基)庚酸乙酯 4b (R=乙基，R’，R” = 一起為亞異丙基)(備選的方法)將4. 5g氯化物IOb溶于8ml 二甲 基甲酰胺中，并加入1.20g的疊氮鈉。在55°C下攪拌該混合物直到反應(yīng)完成，然后用乙酸乙 酯稀釋并用水和飽和氯化鈉溶液連續(xù)提取。蒸發(fā)溶劑后，得到4. 3g的疊氮物。NMR數(shù)據(jù)與 以上對(duì)4b表示的一致。實(shí)施例8 來(lái)自反應(yīng)流程II的化合物5的另一種用途 為了制備阿托伐他汀，類似于在WO 89/07598中對(duì)化合物和式 H2N-CH2CH2-CH(OR10) (OR11)的化合物之間的反應(yīng)所描述的條件，使化合物5與式17的化合物 反應(yīng)，其中Rltl和R11為具有多達(dá)8個(gè)碳原子的烷基或一起為1，2- (1-甲基)亞乙基、1，2-亞 乙基或1，3_亞丙基。隨后除去保護(hù)基團(tuán)并且，如果需要，打開內(nèi)酯環(huán)，得到阿托伐他汀。實(shí)施例9 使用醛8制備西立伐他汀 為了制備西立伐他汀，類似于在WO 00/49014中對(duì)Ar-CH2P ( = 0) (Ph)2 (Ar =未取 代的或取代的雜環(huán)基或者未取代的或取代的芳基例如苯基等；Ph =苯基)和化合物8之間 的反應(yīng)所描述的條件，使化合物8與式18的化合物反應(yīng)。隨后除去保護(hù)基團(tuán)并且打開內(nèi)酯 環(huán)，得到西立伐他汀。實(shí)施例10 與式VIII化合物的Suzuki偶合 在改進(jìn)的Suzuki偶合條件下，化合物9與互補(bǔ)芳基通過(guò)C-C連接化合，因此，例如 除去另外的保護(hù)基團(tuán)后，可制備伊伐他汀。
權(quán)利要求
一種用于制備適合于制備他汀類衍生物的中間體化合物的方法，該方法包括制備式I的關(guān)鍵中間體其中X為鹵素、酰氧基、活化的烴氧基、活化的烴硫基或者-N(CH3)-OCH3，Ra為羥基保護(hù)基且Rb為羧基保護(hù)基，其中式I的關(guān)鍵中間體通過(guò)使用引入基團(tuán)X的試劑將式XI的化合物其中Ra為羥基保護(hù)基和Rb為羧基保護(hù)基，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物來(lái)制備。F201010004468XC00011.tif,F201010004468XC00012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式XI化合物通過(guò)對(duì)映體選擇性催化劑方法，水解式 XII化合物來(lái)制備 其中Ra為羥基保護(hù)基，Rb為羧基保護(hù)基和Rd為烴基，隨著基團(tuán)Rd的除去，直接得到相 應(yīng)的式XI化合物，通過(guò)使式XIII的戊二酸衍生物反應(yīng)， 其中Rb和Rd如對(duì)式XII化合物所定義，經(jīng)采用相應(yīng)的適于引入保護(hù)基的試劑引入羥基 保護(hù)基，依次得到式XII化合物。
3. 一種式I的化合物 其中X為鹵素、酰氧基、活化的烴氧基、活化的烴硫基或者-N(CH3)OCH3, Ra為氫或者羥 基保護(hù)基，且Rb為羧基保護(hù)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中X為鹵素，Ra為氫、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧基-低 級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧基甲氧基或低級(jí)烷氧基乙氧基甲氧基且Rb為低級(jí)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，它選自以下化合物3(R)_乙酰氧基戊二酸單乙酯 酰氯或酰溴、3(R)_甲氧基-乙酰氧基戊二酸單乙酯酰氯或酰溴、3 (R)-甲氧基甲氧基戊二 酸單乙酯酰氯或酰溴和3 (R) - (2-甲氧基乙氧基乙基)-氧基甲氧基戊二酸單乙酯酰氯或酰 溴。
6. 一種式V的化合物 其中Ra’和R。’各自獨(dú)立為氫或者保護(hù)基，或者Ra’和R?！?一起為橋鍵羥基保護(hù)基；并 且Rb為羧基保護(hù)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式V化合物，它被命名為(3札5幻-7-疊氮基-3，5-二羥基-庚酸 乙酯或者(3R，5R)-7-疊氮基-3，5-(2’，2’ -亞異丙基-二氧基)庚酸乙酯。
8.一種式VIII的化合物 其中Ra’和R?！髯元?dú)立為氫或者保護(hù)基，或者Ra’和R?！?一起為橋鍵羥基保護(hù)基；Rb為 羧基保護(hù)基，且Ya’為氫或鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式VIII化合物，它被命名為(3R，5S)_二羥基-庚-6-烯酸乙酯。
10.一種式Va的化合物 其中Xa為鹵素或者酰氧基，Ra’為氫且R?！癁闅洌蛘逺a’和R。’各自獨(dú)立為氫或者保護(hù) 基，前提是兩個(gè)基團(tuán)中至少一個(gè)為保護(hù)基，或者Ra’和R?！?一起為橋鍵羥基保護(hù)基；且Rb為 羧基保護(hù)基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式Va化合物，它選自7-氯-3，5-二羥基-庚酸乙酯和(3R， 5R) -7-氯-3，5- (2，，2，-亞異丙基二氧基)_庚酸乙酯。
12.3-甲氧基乙酰氧基戊二酸二乙基酯或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備他汀類衍生物的合成方法，通過(guò)式I的關(guān)鍵中間體進(jìn)行這個(gè)方法，其中X為鹵素、酰氧基、活化的烴氧基、活化的烴硫基或者N(CH3)OCH3，Ra為羥基保護(hù)基且Rb為羧基保護(hù)基，并且也涉及式I化合物，涉及另外的中間體和通過(guò)Friedel-Crafts酰化制備他們的方法。
文檔編號(hào)C07C69/716GK101880227SQ201010004468
公開日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2002年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月6日
發(fā)明者G·拜施, M·施圖德爾, N·恩德, R·厄爾萊因, S·伯克哈德特 申請(qǐng)人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司