一種他汀類藥物中間體和其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域,具體涉及一種他汀類中間體(I)和其制備方法,所述的制備中間體手性砜(I)的方法的優(yōu)點是在合成起始就引入熒光基團,且中間體多為固體,便于質(zhì)量控制。
【專利說明】一種他汀類藥物中間體和其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域,具體涉及一種他汀類中間體和其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑,此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成HMG-CoA還原酶,阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑,降低細胞內(nèi)膽固醇水平,從而刺激和增加細胞膜表面(主要為肝細胞)低密度脂蛋白(lowdensity lipoprotein, LDL)受體數(shù)量和活性、增加血清膽固醇的清除、從而降低其水平。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100,從而減少甘油三酯和脂蛋白的合成和分泌。他汀類藥物除具有調(diào)節(jié)血脂作用外,在急性冠狀動脈綜合癥患者中早期應(yīng)用能夠抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng),穩(wěn)定粥樣斑塊,改善血管內(nèi)皮功能。他汀類藥物也有延緩動脈粥樣硬化程度、抗炎、保護神經(jīng)和抗血栓等作用。
[0003]一些有效的他汀類藥物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀和氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、和瑞舒伐他汀等。
[0004]關(guān)于他汀類的制備方法有很多,其中,W02002098854報道了一條通過Julia-Kocienski烯化反應(yīng)對他汀類藥物結(jié)構(gòu)中的反式取代的烯鍵進行構(gòu)筑的方法,包括用手性砜和含有HMG-CoA還原酶抑制劑的疏水性結(jié)合團或殘基的醛反應(yīng)。
[0005]雖然現(xiàn)有很多制備他汀類的方法,但是本【技術(shù)領(lǐng)域】仍然需要新的改進方法來制備他汀類或他汀類中間體。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]發(fā)明概述
[0007]這里提供一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的他汀類中間體的制備方法,所述他汀類中間體為具有結(jié)構(gòu)式(I)的手性砜:
【權(quán)利要求】
1.一種制備為他汀類中間體的具有式(I)結(jié)構(gòu)的手性砜的方法,包含:(a)使用還原劑還原式(II)的二氧化合物得到式(I1-1)的二羥基化合物;(b)保護式(I1-1)的二羥基化合物的羥基得到式(Π-2)的1,3-二惡烷化合物;和(c)用氧化劑氧化式(I1-2)的1,3-二惡烷化合物得到該手性砜,
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述還原劑為氫化試劑、硼氫化試劑,或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,所述氫化試劑為金屬氫化試劑和所述硼氫化試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法,其中,在(b)步驟中,式(I1-1)的二羥基化合物與式(I1-3)或式(I1-4)的化合物反應(yīng),
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的方法,所述氧化劑為過氧化氫、過氧乙酸、過氧三氟乙酸、過氧苯甲酸、次氯酸鈉、高氯酸鈉、高碘酸、三氧化鉻、重鉻酸鹽、高錳酸鹽、間氯過氧苯甲酰、KHS05、N-甲基氧化嗎啉、過氧化苯二甲酸鎂鹽,二甲基雙環(huán)氧乙烷或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,(c)步驟在催化劑存在中進行,所述催化劑為Fe、W、V、Mo、Os或Ru或其鹽或氧化物或其組合,或所述催化劑為七鑰酸銨、鶴酸鈉、鑰酸鈉、三氯化鐵或其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的方法,進一步包含:(d)通過式(III)的氰基化合物和式(IV)的含硫化合物反應(yīng)制備式(II)的二氧化合物,
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法,式(III)的氰基化合物和式(IV)的含硫化合物在無機堿或有機堿的存在下反應(yīng),所述無機堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉或其組合,和所述有機堿為三乙胺、吡啶或其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法,其中在(d)步驟中的氰基化合物和含硫化合物進行親核取代反應(yīng)得到式(II1-1)的化合物;所述的方法進一步包含:(e)式(II1-1)的化合物和式(ΠΙ-3)的酯發(fā)生布萊斯反應(yīng)得到式(II)的二氧化合物,
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法,其中在(e)步驟中,式(II1-1)的化合物用羥基保護試劑進行反應(yīng)得到式(II1-2)的化合物,接著再和式(II1-3)的酯發(fā)生布萊斯反應(yīng)得到式(II)的二氧化合物,所述羥基保護試劑為r5-ci或六甲基二硅氮烷,
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一所述的方法,其中R1為R^=\,_
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一所述的方法,其中R1aR2為(CVC4)烷基、芳基或芳基-(CrC4)烷基;各R11和R12獨立地為甲基或乙基;儼為(C「C4)烷基、芳基或芳烷基;和R3為H、烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、三氟甲基、鹵素或硝基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法,其中R1為rfR2為叔丁基或苯基異丙基;和
14.根據(jù)權(quán)利要求9-13任一所述的方法,其中X1為氯;和X2為溴。
15.根據(jù)權(quán)利要求4-14任一所述的方法,其中各R13和R14獨立地為甲基。R7
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法,其中R5為
17.—種化合物,其結(jié)構(gòu)為式(II)、式(11-1)、式(II1-1)或式(II1-2):
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物,其中R1為
【文檔編號】C07D319/00GK103649068SQ201280034160
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年7月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月19日
【發(fā)明者】張守華, 王仲清, 羅忠華 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司, 宜昌長江藥業(yè)有限公司