專利名稱：一種含苯并卟啉化合物的pdt組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含苯并卟啉化合物的光動力療法(PDT)組合物的制備方法，主要涉及化學(xué)藥物。
背景技術(shù)：
八十年代問世的腫瘤光化學(xué)治療劑已經(jīng)引起越來越多的腫瘤學(xué)家和藥物化學(xué)家的廣泛注意。光動力療法(PDT)通過光敏劑來殺死腫瘤。第一步是將光敏劑通過靜脈注射(或外敷)進(jìn)入人體，第二步是由激光器的調(diào)協(xié)器發(fā)射出特定波長的光，照射惡性腫瘤，經(jīng)一系列物理化學(xué)變化反應(yīng)使腫瘤壞死路亞賓，顧英，劉凡光，中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2000，9(2)113；劉凡光，顧英，等，中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2001，10(2)69；H.A.司特朗J.利維G.休伯M；浮薩德尼，CN申請?zhí)?7192957(1997)；EmanueliC；Grady E F；et al，Hpertension，1998，31(6)1299。
目前臨床應(yīng)用的藥物如血卟啉(HpD)、光敏素(Photofrin II)、和我國的YhpD、癌光啉(PsD-007)、卟啉甲醚(HMMY)均為復(fù)雜的混合制劑，由于其組成不定和有效成分不明確，限制了對它們的作用機(jī)理的深入研究和進(jìn)一步發(fā)展為商品。而苯并卟啉化合物由于其光毒性低，靈敏，顯示應(yīng)用前景(Furuhama K；Akahane Shimoda K，Kato M，J.Vet.Med.Sci.，1997，59(12)1103)。
光動力療法(PDT)作用機(jī)理可以描述為，當(dāng)PDT化合物在激光照射下單線態(tài)S1通過系間竄躍生成三線態(tài)T1，T1與基態(tài)氧作用生成單線態(tài)氧，單線態(tài)氧則使腫瘤細(xì)胞壞死。而且在腫瘤部分對于化合物有積聚和濃縮作。比如，健康的腦組織會排斥由靜脈注射的PCS藥物，而腫瘤部分則會吸收它們，苯并卟啉化合物的濃度比為1∶50之多。
苯并卟啉作為光動力療法(PDT)光敏劑還具有以下的優(yōu)點。
1.特定的吸收波長使得具有強(qiáng)組織穿透力對于650-700的紅外吸收強(qiáng)度是卟啉的10-100倍，與臨床應(yīng)用的HpD等做PDT療法時所采用的作用光譜波長510-630nm比較，它的吸收范圍對組織的穿透力提高20％，對腦組織的穿透力提高50％以上。
2.良好的光熱穩(wěn)定性、高生理活性和低毒性用于PDT的光敏劑要求具有良好的光熱穩(wěn)定性，否則無療效，甚至引起病人對于日光產(chǎn)生過敏。
苯并卟啉化合物恰恰具有良好的光熱穩(wěn)定性。
苯并卟啉化合物在生物活體內(nèi)沒有暗毒性，在德國和美國甚至允許作為食品著色劑和醫(yī)用著色劑。與卟林化合物一起做實驗，發(fā)現(xiàn)它沒有使用上限，對于小白鼠注射到體內(nèi)，28mg/kg仍然沒有暗毒性，甚至100mg/kg沒有明顯的毒性反應(yīng)。
應(yīng)用于PDT的光敏劑來說，最大吸收波長在600-800nm比較合適，主要是因為近紅外或紅外區(qū)受日光的影響很小，受PDT治療的病人不易發(fā)生日光過敏癥。
3.良好的單線態(tài)氧生產(chǎn)劑，較高的光動力效果應(yīng)用于PDT的藥物應(yīng)該有較高的三線態(tài)產(chǎn)率，較長的三線態(tài)壽命，同時能量需高于單線態(tài)能量，這樣才能將能量傳遞給基態(tài)氧，才能產(chǎn)生單線態(tài)氧。苯并卟啉化合物的吸收范圍有利于具有較高三線態(tài)量子產(chǎn)率，它們的較大的摩爾吸收系數(shù)(比卟林高出近2個數(shù)量級)也利于有效地產(chǎn)生單線態(tài)氧。
4.成本相對于現(xiàn)有的各種PDT治療劑，苯并卟啉化合物當(dāng)數(shù)成本最低的一類。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所涉及的苯并卟啉化合物為衍生化金屬卟啉，取代基為碳數(shù)0-8的烷基、羥基、烷氧基；金屬為稼、鋁、鋅、錳。
組合物的組成主要是INULIN和其它表面活性劑類化合物。
INULIN是一種來源于可食根系植物，如胡蘿卜的表面活性劑。它顯示出優(yōu)越的乳化性能。
苯并卟啉化合物4％-6％；INULIN表面活性劑(INUTEC)0.3％-6％；其它非離子表面活性劑脂肪醇聚氧乙烯醚含量2％-8％；烷基酚聚氧乙烯醚1％-6％；PVP1％-2％；司盤2.5％-5％；吐溫0.5％-3％。
制備工藝將并卟啉化合物和乳化劑共同置于水中，采用均質(zhì)器均質(zhì)2分鐘后，采用玻璃漏斗抽濾。下面的濾液即為產(chǎn)品。
實施例苯并卟啉化合物2gINTEC#4.2gAEO9 5g司盤 2.8g吐溫 2.1g水 平衡INUTEC# INULIN表面活性劑(ORAFTI)所得產(chǎn)品用離心機(jī)在4000rmp離心5min后，無沉淀析出。
在-5℃保持24h后，恢復(fù)到室溫，無沉淀與分層。
在40℃保持24h后，恢復(fù)到室溫，無沉淀與分層。
權(quán)利要求
1.一種PDT組合物，其特征在于含有苯并卟啉化合物，和以INULIN為主的表面活性劑。
2.權(quán)利要求1所涉及的化合物為苯并卟啉化合物，其特征是衍生化金屬卟啉，取代基為碳數(shù)0-8的烷基、羥基、烷氧基；金屬為稼、鋁、鋅、錳。含量0.5％-6％。
3.權(quán)利要求1所涉及的乳化劑組成主要成分為INULIN和其它表面活性劑類化合物。INULIN表面活性劑(INUTEC)系來源于天然根系可食植物，如胡蘿卜的表面活性劑，含量0.3％-6％。
4.權(quán)利要求1所涉及的其它表面活性劑為非離子表面活性劑脂肪醇聚氧乙烯醚含量0％-8％；烷基酚聚氧乙烯醚0％-6％；PVP 0％-2％；司盤0％-5％；吐溫0％-3％。
5.權(quán)利要求1所涉及的組合物的制備工藝為將苯并卟啉化合物和乳化劑共同置于水中，采用均質(zhì)器均質(zhì)后，抽濾，下面的濾液即為產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含苯并卟啉光動力療法(PDT)組合物及其制備方法。所涉及的化合物為苯并卟啉金屬化合物，取代基為烷基、羥基、烷氧基；金屬為稼、鋁、鋅、錳。組合物中的乳化劑主要是來源于可食根系植物，如胡蘿卜的表面活性劑INULIN。其它為非離子表面活性劑脂肪醇聚氧乙烯醚，烷基酚聚氧乙烯醚，PVP，司盤，吐溫。制備工藝為均質(zhì)乳化法。
文檔編號A61P35/00GK1504189SQ02153498
公開日2004年6月16日 申請日期2002年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月29日
發(fā)明者劉云, 云 劉 申請人:北京工商大學(xué)