專利名稱：用作mmp-13抑制劑的喹唑啉類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新式經(jīng)取代的喹唑啉類，其可用來制造供治療牽涉利用基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)抑制劑治療的癥狀用的藥用產(chǎn)品。上述的藥用產(chǎn)品尤其可用來治療某些炎癥癥狀(比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎)，以及某些增生性癥狀(比如癌)。
發(fā)明的技術(shù)背景基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)為在細(xì)胞外基質(zhì)組織的再生場合中被牽涉的酶，而該組織例如軟骨，腱和關(guān)節(jié)。基質(zhì)金屬蛋白酶引起細(xì)胞外基質(zhì)組織的破壞，而該破壞在非病理的生理狀態(tài)中因組織的同時(shí)再生作用被補(bǔ)償。
在正常的生理情況下，上述的極端侵略性的肽酶的活力受到專一化的蛋白質(zhì)所控制，該專一化的蛋白質(zhì)可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，例子有金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMPs)。
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的活力和金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMPs)的活力的局部性平衡對細(xì)胞外基質(zhì)的再生而言是重要的。平衡的改變引起活潑的基質(zhì)金屬蛋白酶相對于基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑而言過量，引起軟骨的病理性的破壞，而該破壞尤其可在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中和在骨關(guān)節(jié)炎中被觀察到。
在病理情況中，關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生不可逆性的退化，例如風(fēng)濕病案例(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)。在上述的病理學(xué)中，軟骨退化歷程占優(yōu)勢，形成組織的破壞和引起功能的喪失。
迄今最少二十種不同的基質(zhì)金屬蛋白酶類業(yè)已被鑒定出，并且被分成四個(gè)群組，該四個(gè)群組分別為膠原酶，明膠酶，基質(zhì)溶素和膜型基質(zhì)金屬蛋白酶(MT-MMPs)。
基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)為膠原酶型基質(zhì)金屬蛋白酶，其構(gòu)成了在骨關(guān)節(jié)炎期間被觀察到的占優(yōu)勢的膠原質(zhì)，在該骨關(guān)節(jié)炎期間軟骨細(xì)胞指導(dǎo)軟骨破壞。
在現(xiàn)有技術(shù)中需要新的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，尤其需要MMP-13抑制劑來防止和/或修正在細(xì)胞外基質(zhì)組織的再生場合中的失衡，該失衡例如關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，牙周病，炎癥性腸病，銀屑病，多發(fā)性硬化，心功能不全，動(dòng)脈粥樣硬化，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，與年齡有關(guān)的黃斑變性(ARMD)和癌。
基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑化合物是眾所周知的。這些基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑中大多數(shù)對單一的基質(zhì)金屬蛋白酶而言是不具選擇性的，其實(shí)例例如在Montana和Baxter(2000)的文獻(xiàn)中所描述的或在Colark等人(2000)的文獻(xiàn)中所描述的。
在現(xiàn)有技術(shù)中也需要新的對基質(zhì)金屬蛋白酶-13有活性的抑制劑，豐富使可被用來治療與細(xì)胞外基質(zhì)的破壞和與癌有關(guān)的病理學(xué)的治療性軍火庫。
發(fā)明梗概本發(fā)明涉及如式(I)的經(jīng)取代的喹唑啉 其中R1代表選自下列基團(tuán)中的基團(tuán)·氫，氨基，·(C1-C6)烷基，(C3-C6)烯基，(C3-C6)炔基，單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)，和3元至6元的環(huán)烷基(C1-C6)烷基，上述基團(tuán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)中的基團(tuán)取代的氨基，(C1-C6)烷基，氰基，鹵代(C1-C6)烷基，C(＝O)OR4，OR4和SR4，其中R4代表氫或(C1-C6)烷基，W代表氧原子，硫原子，或＝N-R′基團(tuán)，其中R′代表(C1-C6)烷基，羥基，或氰基，X1，X2和X3各獨(dú)立地代表氮原子或-C-R6基團(tuán)，其中R6代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，氨基，單(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基，羥基，(C1-C6)烷氧基，和鹵素，條件是X1，X2和X3中至多2個(gè)同時(shí)代表氮原子，Y代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氧原子，硫原子，亞氨基和-N(C1-C6)烷基，Z代表·氧原子，硫原子，·或-NR7基團(tuán)，其中R7代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，·當(dāng)Y為氧原子，硫原子，或-N(C1-C6)烷基時(shí)，Z任選地代表一個(gè)碳原子，該碳原子為未經(jīng)取代的或被下列基團(tuán)取代(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，芳香的或非芳香的雜環(huán)或環(huán)烷基，n為自1至8的整數(shù)，Z1代表-CR8R9，其中R8和R9獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵素，氨基，OR4，SR4或C(＝O)OR4，其中R4代表一個(gè)氫或(C1-C6)烷基，·當(dāng)n≥2時(shí)，烴鏈Z1任選地含有一個(gè)或一個(gè)以上的重鍵，·和/或在烴鏈Z1中的碳原子之一可被下列基團(tuán)替代氧原子，硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，或氮原子(未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的)，·當(dāng)在烴鏈Z1中的碳原子中的一個(gè)被硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)替代時(shí)，則-C(＝Y(jié))-Z-基團(tuán)任選地可在通式(I)中缺乏，A代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)·芳香的或非芳香的5或6元的單環(huán)，其含有0至4個(gè)選自氮，氧及硫之中的雜原子，和·二環(huán)，其由二個(gè)芳香的或非芳香的5或6元的環(huán)組成，該環(huán)可以是相同的或是不同的，含有0至4個(gè)選自氮，氧及硫之中的雜原子，m為自0至7的整數(shù)，包括0和7，R2基團(tuán)，其可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR10R11，-OR10，-SR10，-SOR10，-SO2R10，-(CH2)kSO2NR10R11，-X5(CH2)kC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)OR10，-X5(CH2)kC(＝O)NR10R11，-(CH2)kC(＝O)NR10R11，和-X4-R12，其中·X5代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氧，任選地被一或二個(gè)氧原子取代的硫，和被氫或(C1-C6)烷基取代的氮，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·R10和R11可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，·X4代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)單鍵，亞甲基，氧原子，任選地被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，和被氫或(C1-C6)烷基取代的氮原子，·R12代表芳香的或非芳香的雜環(huán)或非雜環(huán)的5或6元的環(huán)，該環(huán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，羥基和氨基，而且當(dāng)該環(huán)為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)含有1至4個(gè)選自氮，氧和硫之中的雜原子；R3代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)·氫，·(C1-C6)烷基，(C3-C6)烯基，(C3-C6)炔基，這些基團(tuán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的氨基，氰基，鹵代(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，-C(＝O)NR10R11，-C(＝O)OR10，OR10和SR10，其中R10和R11可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，·如下式的基團(tuán) √其中p為自0至8的整數(shù)，包括0和8，√Z2代表-CR13R14，其中R13和R14獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，苯基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵素，氨基，OR4，SR4，和-C(＝O)OR4，其中R4代表氫或(C1-C6)烷基，·當(dāng)p≥2時(shí)，烴鏈Z2任選地含有一個(gè)或一個(gè)以上的重鍵，·和/或在烴鏈Z2之中的碳原子之一可被下列基團(tuán)替代氧原子，硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，或氮原子(未經(jīng)取化的或被(C1-C6)烷基取代的)，或羰基，√B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)·芳香的或非芳香的5或6元的單環(huán)，其含有0至4個(gè)選自氮，氧及硫之中的雜原子，和·二環(huán)，其系由二個(gè)芳香的或非芳香的5或6元的環(huán)組成，該環(huán)可以是相同的或是不同的，含有0至4個(gè)選自氮，氧和硫之中的雜原子，
√q為自0至7的整數(shù)，包括0和7，√R5基團(tuán)，其可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，-(CH2)kNR15R16，-N(R15)C(＝O)R16，-N(R15)C(＝O)OR16，-N(R15)SO2R16，-N(SO2R15)2，-OR15，-S(O)k1R15，-SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17，-(CH2)kSO2NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)OR15，-(CH2)kC(＝O)OR15，-C(＝O)O-(CH2)k2-NR15R16，-C(＝O)O-(CH2)k2-C(＝O)OR18，-X7(CH2)kC(＝O)NR15R16，-(CH2)kC(＝O)NR15R16，-R19-C(＝O)OR15，-X6-R20，及-C(＝O)-R21-NR15R16，其中-X7代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氧原子，任選地被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，和被氫或(C1-C6)烷基取代的氮原子，-k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，-k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，-k2為自1至4的整數(shù)，包括1和4，-R15，R16和R17可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，-R18代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，-R21-NR15R16，-R21-NR15-C(＝O)-R21-NR16R17，和-C(＝O)O-R21-NR15R16，其中R21代表直鏈的或支鏈的(C1-C6)亞烷基，而且R15，R16和R17如前文所定義的，-R19代表(C3-C6)環(huán)烷基，-X6代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)單鍵，亞甲基，氧原子，任意的被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，和被氫或(C1-C6)烷基取代的氮原子，
-R20代表芳香的或非芳香的雜環(huán)或非雜環(huán)的5或6元的環(huán)，該環(huán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，羥基，氧代，氰基，四唑，氨基，和-C(＝O)OR4，其中R4代表氫或(C1-C6)烷基，當(dāng)該環(huán)為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)含有1至4個(gè)選自氮，氧和硫之中的雜原子，條件是當(dāng)X1代表氮原子時(shí)，X2不可代表被甲基或被甲氨基取代的碳原子，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，以及其藥學(xué)上可接受的鹽類。
如本發(fā)明的化合物類可當(dāng)成抑制劑使用，尤其可當(dāng)成酶基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)的選擇性抑制劑使用。
本發(fā)明也涉及主要充作供如式(I)的化合物類的合成用之中間物使用的化合物類。這些中間物化合物類具有如下的通式(III) 其中R3具有與如式(I)的化合物中定義的相同的意義。
本發(fā)明也關(guān)于主要充作供如式(I)化合物的合成用之中間物使用的化合物，這些中間化合物具有如下的通式(IV) 其中R1和R3具有與如式(I)的化合物中的定義相同的意義。
本發(fā)明也關(guān)于供制造如式(I)的化合物用的方法，而在式(I)中-R2，R3，Z1，A，n和m如同在通式(I)的化合物中的定義，-X1，X2，X3均為-C-R6，其中R6代表氫原子，-Y為氧，-Z為-N-R7，其中R7如同在如通式(I)的化合物中的定義，-W為氧。
本方法的特征在于其包含使如式(II)的化合物 與吡啶和如通式(V)的化合物起反應(yīng)O＝C＝N-R3(V)(其中R3如同在如式(I)的化合物中的定義)，得到如通式(VI)的化合物 (其中R3如同先前的定義)，接著在有氫氧化鋰的存在下使如通式(VI)的化合物起反應(yīng)，得到如通式(III)的化合物(其中R3如同先前的定義)。
在接下來的合成方法的步驟中，使上面所得到的如通式(III)的化合物在酸活化劑例如四氟硼酸O-〔(乙氧羰基)氰亞甲基氨基〕-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(TOTU)的存在下與如通式(VII)的化合物起反應(yīng)， (其中R7系選自下列基團(tuán)之中氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，以及A，R2，Z1，n和m如同在如式(I)的化合物的定義)，得到如通式(I)的化合物，其中R1代表氫，X1，X2和X3各為-C-R6，其中R6代表氫原子，Y為氧，Z為-N-R7，W為氧，而A，R2，Z1，n和m如同先前的定義。
尤其，當(dāng)W為氧，Y為氧，以及Z為氧時(shí)，符合此定義的如式(I)的化合物可以利用如下的方式得到使如通式(III)的化合物 (其中R3如同在如通式(I)的化合物中的定義)與如通式(XVI)的化合物
(其中Z1，A，R2，n和m如同在如通式(I)的化合物中的定義)起反應(yīng)，得到如通式(XVII)的化合物 (其中A，R2，R3，Z1，m和n如同在如通式(I)的化合物中的定義，而且X1，X2和X3各為-C-R6，其中R6代表氫原子)，接著使如式(XVII)的化合物在堿的存在下與如通式(VIII)的化合物X-R1(其中R1如同在如式(I)的化合物中的定義，X為離去基(比如鹵素))起反應(yīng)，得到如通式(I)的化合物(其中X1，X2和X3各為-C-R6，其中R6如同之前的定義，W為氧，Y為氧，Z為氧，而R1，R2，R3，Z1，A，n和m如同先前的定義)。
尤其，當(dāng)X2和X3各為-C-R6(其中R6代表氫原子)，X1為氮，Z為氧，Y為氧時(shí)，符合此定義的如式(I)的化合物可以利用如下的方式得到使如通式(XIX)的化合物 與吡啶和如通式O＝C＝N-R3(V)的化合物(其中R3如同在如式(I)的化合物中的定義)反應(yīng)，得到如通式(XX)的化合物 (其中R3如同先前的定義)，接著使如通式(XX)的化合物在KMnO4的存在下起反應(yīng)，得到如通式(XXI)的化合物 (其中R3如同之前的定義)接著使如通式(XXI)的化合物在亞硫酰氯和三氯甲烷的存在下起反應(yīng)，得到如通式(XXII)的化合物 (其中R3如同之前的定義)，接著使如通式(XXII)的化合物與如通式(XVI)的化合物
(其中A，R2，Z1，n和m如同在如通式(I)的化合物中的定義)起反應(yīng)，得到如通式(I)的化合物 (其中A，R2，R3，Z1，m和n如同之前的定義，X2和X3各為-C-R6，其中R6如同之前的定義，R3如同在如通式(I)的化合物中的定義)。
本發(fā)明也關(guān)于一種藥學(xué)組合物，其含有如式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明也關(guān)于供制造為治療牽涉利用基質(zhì)金屬蛋白酶，尤其基質(zhì)金屬蛋白酶-13型(MMP-13)的抑制作用的治療的疾病或癥狀而設(shè)計(jì)的藥用產(chǎn)品用的如式(I)的化合物的使用。
本發(fā)明也關(guān)于供治療牽涉利用基質(zhì)金屬蛋白酶，尤其MMP-13的抑制作用的治療的疾病或癥狀用的方法，該方法包含給患者投服有效份量的如式(I)的化合物。
發(fā)明詳述申請人已根據(jù)本發(fā)明鑒定了為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑類的新式化合物，尤其是作為MMP-13抑制劑的新式化合物。
本發(fā)明的一主題為一種如式(I)的經(jīng)取代的喹唑啉 其中，R1，R2，R3，X1，X2，X3，W，Y，Z，Z1，n和m如同先前在如通式(I)的化合物中的定義，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，以及其藥學(xué)上可接受的鹽類。
本發(fā)明系特別地關(guān)于如通式(I)的化合物類，其中·R1代表氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基或3至6元的環(huán)烷基(C1-C6)烷基，·W代表氧原子或硫原子，·X1代表氮原子或-C-R6，其中R6代表氫原子，·X2和X3各代表-C-R6，其中R6代表氫原子，·Y代表氧原子，·Z代表氧原子或-NR7，其中R7代表氫原子。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物，其中·n為自1至6的整數(shù)，包括1和6，·Z1代表-CR8R9，其中R8代表氫原子和R9代表氫原子或甲基，以及-當(dāng)n≥2時(shí)，烴鏈Z1任選地含有雙鍵，-或，在烴鏈Z1之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，或硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，·A代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，哌啶基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基(benzodioxinyl)，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，2，1，3-苯并噻二唑基，和吲哚基，·m為自0至7的整數(shù)，包括0和7，·R2基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR10R11，-OR10，-SR10，-SO2R10，-(CH2)kSO2NR10R11，-X5(CH2)kC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)OR10，-X5(CH2)kC(＝O)NR10R11，-(CH2)kC(＝O)NR10R11，和-X4-R12，其中√X5代表氧，硫或亞氨基，√k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，√R10和R11系相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，√X4代表亞甲基，或氧原子，√R12代表苯基，其為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，羥基和氨基。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物，其中R3代表氫，(C1-C6)烷基或如下式的基團(tuán) √其中p為自0至3的整數(shù)，包括0和3，√Z2代表-CR13R14，其中R13和R14獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，甲基，或苯基，以及·當(dāng)p≥2時(shí)，烴鏈Z2任選地含有一個(gè)雙鍵，·或在烴鏈Z2之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，氮原子(未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的)，或羰基，√B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并呋咱基，萘基和吲哚基，√q為自0至3的整數(shù)，包括0和3，√R5基團(tuán)，其可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，-(CH2)kNR15R16，-N(R15)C9＝O)R16，-N(R15)C(＝O)OR16，-N(R15)SO2R16，-N(SO2R15)2，-OR15，-S(O)k1R15，-SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17，-(CH2)kSO2NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)OR15，-(CH2)kC(＝O)OR15，-C(＝O)O-(CH2)k2-NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)NR15R16，-(CH2)kC(＝O)NR15R16，其中·X7為硫，氧或亞氨基，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，·k2為自1至4的整數(shù)，包括1和4，·R15，R16和R17可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基。
本發(fā)明系特別關(guān)于如通式(I)的化合物，其中R1代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)·氫，氨基，·(C1-C6)烷基，(C3-C6)烯基，(C3-C6)炔基，單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)，和3至6元的環(huán)烷基(C1-C6)烷基，以上的基團(tuán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的氨基，(C1-C6)烷基，氰基，鹵代(C1-C6)烷基，C(＝O)OR4，OR4和SR4，其中R4代表氫或(C1-C6)烷基，W代表氧原子，硫原子，或＝N-R′基團(tuán)，其中R′代表(C1-C6)烷基，羥基，或氰基，X1代表氮原子或-C-R6基團(tuán)，其中R6代表氫原子，X2和X3獨(dú)立地代表-C-R6基團(tuán)，其中R6代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，氨基，羥基和鹵素，
Y代表氧原子，Z代表氧原子，或-NR7基團(tuán)，其中R7代表選自氫和(C1-C6)烷基之中的基團(tuán)，n為自1至6的整數(shù)，包括1和6，Z1代表-CR8R9，其中R8和R9獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基和羥基，以及·當(dāng)n≥2時(shí)，烴鏈Z1任選地含有一個(gè)或一個(gè)以上的重鍵，·或在烴鏈Z1之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，氮原子(未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的)，A代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，2，1，3-苯并噻二唑基，和吲哚基，m為自0至3的整數(shù)，包括0和3，R2基團(tuán)，其可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR10R11，-OR10，-SR10，-SO2R10，-(CH2)kSO2NR10R11，-X5(CH2)kC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)OR10，-X5(CH2)kC(＝O)NR10R11，-(CH2)kC(＝O)NR10R11，和-X4-R12，其中·X5代表氧，硫或亞氨基，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·R10和R11可以是相同的或不同的選自氫和(C1-C6)烷基之中的基團(tuán)，·X4代表亞甲基，或氧原子，·R12代表苯基，其為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，和羥基，
R3代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，以及如下式的基團(tuán) √其中p為自0至6的整數(shù)，包括0和6，√Z2代表-CR13R14，其中R13和R14獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，和羥基，以及·當(dāng)p≥2時(shí)，烴鏈Z2任選地含有一個(gè)或一個(gè)以上的重鍵，·或在烴鏈Z2之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，氮原子(未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的)，√B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并呋咱基，萘基和吲哚基，√q為自0至3的整數(shù)，包括0和3，√R5基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，-(CH2)kNR15R16，-N(R15)C(＝O)R16，-N(R15)C(＝O)OR16，-N(R15)SO2R16，-N(SO2R15)2，-OR15，-S(O)k1R15，-SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17，-(CH2)kSO2NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)OR15，-(CH2)kC(＝O)OR15，-C(＝O)O-(CH2)k2-NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)NR15R16，-(CH2)kC(＝O)NR15R16，和-X6-R20，其中·X7為硫，氧或亞氨基，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，
·k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，·k2為自1至4的整數(shù)，包括1和4，·R15，R16和R17可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，·X6代表單鍵，亞甲基，氧原子或硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，·R20代表芳香的或未芳香的雜環(huán)的或非雜環(huán)的5或6元的環(huán)，該環(huán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，羥基，和氨基，而且當(dāng)該環(huán)為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)含有自1至4個(gè)選自下列基團(tuán)之中的雜原子氮，氧和硫。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物，其中R1代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C3-C6)烯基，(C3-C6)炔基，芳基，芳基(C1-C6)烷基和3至6元的環(huán)烷基(C1-C6)烷基，W代表氧原子或硫原子，X1代表氮原子或-CH基團(tuán)，X2和X3代表-CH基團(tuán)，Y代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氧原子，硫原子，亞氨基和- N(C1-C6)烷基，Z代表氧原子或亞氨基，n為自1至3的整數(shù)，包括1和3，Z1代表-CR8R9，其中R8和R9獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基和羥基，而且·當(dāng)n≥2時(shí)，烴鏈Z1任選地含有一個(gè)雙鍵，·或在烴鏈Z1之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，或亞氨基，
A代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并呋咱基，萘基和吲哚基，m為自0至3的整數(shù)，包括0和3，R2基團(tuán)，其可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR10R11，-OR10，-SR10，-SO2R10，-(CH2)kSO2NR10R11，-X5(CH2)kC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)OR10，-X5(CH2)kC(＝O)NR10R11，-(CH2)kC(＝O)NR10R11，和-X4-R12，其中·X5代表氧，硫或亞氨基，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·R10和R11可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，·X4代表亞甲基，或氧原子，·R12代表苯基，其為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素和羥基，R3代表選自甲基和如下式的基團(tuán)之中的基團(tuán) √其中p為自0至3的整數(shù)，包括0和3，√Z2代表-CR13R14，其中R13和R14獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基和羥基，·當(dāng)p≥2時(shí)，烴鏈Z2任選地含有一個(gè)雙鍵，·或在烴鏈Z2之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，氮原子(未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的)，√B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并呋咱基，萘基和吲哚基，√q為自0至3的整數(shù)，包括0和3，√R5基團(tuán)，其可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，-(CH2)kNR15R16，-N(R15)C(＝O)R16，-N(R15)C(＝O)OR16，-N(R15)SO2R16，-N(SO2R15)2，-OR15，-S(O)k1R15，-SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17，-(CH2)kSO2NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)OR15，-(CH2)kC(＝O)OR15，-C(＝O)O-(CH2)k2-NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)NR15R16，-(CH2)kC(＝O)NR15R16，和-X6-R20，其中·X7為硫，氧或亞氨基，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，·k2為自1至4的整數(shù)，包括1和4，·R15，R16和R17可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，·X6代表一個(gè)單鍵，亞甲基，氧原子或硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，·R20代表芳香的或非芳香的雜環(huán)或非雜環(huán)的5或6元的環(huán)，該環(huán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，羥基，和氨基，而且當(dāng)該環(huán)為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)含有自1至4個(gè)選自下列基團(tuán)之中的雜原子氮，氧和硫。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物，其中R1代表氫，(C1-C6)烷基，(C3-C6)烯基，芳基(C1-C6)烷基，3至6元的環(huán)烷基(C1-C6)烷基，W代表一個(gè)氧原子，X1代表-CH基團(tuán)或氮原子，X2和X3各代表-CH基團(tuán)；Y代表氧原子Z代表氧原子或亞氨基，n為自1至3的整數(shù)，包括1和3，Z1代表-CR8R9，其中R8和R9獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和甲基，而且·當(dāng)n≥2時(shí)，烴鏈Z1任選地含有一個(gè)雙鏈，·或在烴鏈Z1之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，或亞氨基，A代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，和1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，m為自0至3的整數(shù)，包括0和3，R2基團(tuán)，其可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR10R11，-OR10，-SR10，-SO2R10，-(CH2)kSO2NR10R11，-X5(CH2)kC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)OR10，-X5(CH2)kC(＝O)NR10R11，和-(CH2)kC(＝O)NR10R11，其中·X5代表氧，硫和亞氨基，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·R10和R11可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，R3代表如下式的基團(tuán)
√其中p為自0至3的整數(shù)，包括0和3，√Z2代表-CR13R14，其中R13和R14獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氫和甲基，且·當(dāng)p≥2時(shí)，烴鏈Z2任選地含有一個(gè)雙鍵，·或在烴鏈Z2之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，硫原子(未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的)，氮原子(未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的)，√B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基和1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，√q為自0至3的整數(shù)，包括0和3，√R5基團(tuán)，其可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，-(CH2)kNR15R16，-N(R15)C(＝O)R16，-N(R15)C(＝O)OR16，-N(R15)SO2R16，-N(SO2R15)2，-OR15，-S(O)k1R15，-SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17，-(CH2)kSO2NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)OR15，-(CH2)kC(＝O)OR15，-C(＝O)O-(CH2)k2-NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)NR15R16，和-(CH2)kC(＝O)NR15R16，其中·X7為硫，氧或亞氨基，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，·k2為自1至4的整數(shù)，包括1和4，·R15，R16和R17可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物，其中R1代表氫原子或(C1-C6)烷基。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物，其中W代表氧原子，Y代表氧原子，Z代表亞氨基，Z1代表亞甲基，和n等于1。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物，其中X1代表-CH基團(tuán)或氮原子，而且X2和X3各代表-CH基團(tuán)。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物，其中X1和X3各代表-CH基團(tuán)，而且X2代表-CH基團(tuán)或氮原子。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物，其中X1和X3各代表-CH基團(tuán)，而且X2代表氮原子。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物，其中A代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基和苯并呋咱基，m等于0或1，R2代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷氧基，羥基，鹵素，和(C1-C6)硫代烷氧基((C1-C6)thioalkoxy)。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物，其中R3代表如下式的基團(tuán) 其中p等于1，Z2代表亞甲基，B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，和苯并呋咱基，q為自0至2的整數(shù)，包括0和2，R5代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)鹵素，氰基，-(CH2)kNR15R16，-S(O)k1R15，-(CH2)kSO2NR15R16，-(CH2)kC(＝O)OR15，-X6-R20和-(CH2)kC(＝O)NR15R16，其中
k為自0至1的整數(shù)，包括0和1，k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，R15和R16可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，X6代表單鍵，R20代表5元的雜環(huán)，該雜環(huán)含有3至4個(gè)選自氧和氮之中的雜原子，而且該雜環(huán)任選地被甲基或氧代基取代。
在上面所定義的基團(tuán)之中，以下的取代基特別優(yōu)選-鹵素氟，氯，溴，碘，以氟，溴和氯為優(yōu)選的；-(C1-C6)烷基直鏈或支鏈的烷基，其含有1至6個(gè)碳原子，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子；-(C1-C6)烷氧基直鏈或支鏈的烷氧基，其含有1至6個(gè)碳原子，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子；-(C3-C6)烯基其含有3至6個(gè)碳原子，優(yōu)選3或4個(gè)碳原子，更優(yōu)選烯丙基；-(C3-C6)炔基其含有3至6個(gè)碳原子，優(yōu)選3或4個(gè)碳原子，更優(yōu)選炔丙基；-芳基其含有5至10個(gè)碳原子，優(yōu)選5或6個(gè)碳原子；-雜芳基芳基，其被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自下列基團(tuán)之中的雜原子間斷氮，氧和硫?！彘g斷″表示雜原子可以替換環(huán)中的碳原子。這類含雜原子的基團(tuán)的實(shí)例尤其是噻吩基，吡啶基，苯并呋咱基；-雜環(huán)芳香的或非芳香的5或6元的單環(huán)，該單環(huán)含有1至4個(gè)選自下列基團(tuán)之中的雜原子氮，氧和硫。
-芳基(C1-C6)烷基，其中該烷基含有1至6個(gè)，優(yōu)選1至4個(gè)的碳原子；-環(huán)烷基含有3至8個(gè)，優(yōu)選3至6個(gè)的碳原子，-環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中該烷基含有1至6個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子，以及該環(huán)烷基含有3至6個(gè)碳原子。
-重鍵代表雙鍵或參鍵。
在本發(fā)明的化合物類之中優(yōu)選的是下面在實(shí)施例1至實(shí)施例227中所描述的化合物。
更特別地，本發(fā)明的優(yōu)選化合物為如式(I)的化合物，其為-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺-4-〔6-(4-氟代-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸-1-甲基-2，4-二氧代-3-〔4-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)-芐基〕-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸半鈣鹽-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯-4-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸-1-甲基-2，4-二氧代-3-〔4-(2H-四唑-5-基)-芐基〕-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-2-羥基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2 H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯-3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺-4-{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸-2-羥基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸-4-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶基甲酯-4-{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯-1-甲基-3-〔4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-1-甲基-3-〔4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H〕-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸
-1-{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-環(huán)丙烷羧酸-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶基甲酯-3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺-3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-3-(4-二甲基氨基甲酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-1-甲基-3-〔4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺-3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺-苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸酯-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺-1-甲基-3-(4-甲基氨基甲酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺
-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-4-〔6-(4-羥基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕苯甲酸-4-〔6-(4-氟代-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯-3-(4-氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺-1-甲基-3-〔4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺-3-(苯并〔1，3〕-二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶基甲酯-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯-1-甲基-2，4-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-3-(4-氨基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-1-甲基-3-(4-硝基-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-2-甲氧基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸-1-甲基-3-(4-甲基氨磺酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-1-甲基-2，4-二氧代-3-(4-氨基磺酰-芐基)-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺-3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺-2-甲基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸-3-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸-3-(3-氟代-4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺-4-〔1-乙基-6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸-3-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺-3-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-4-〔1-甲基-6-(4-甲基硫基(sulfanyl)-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸-4-{6-〔(苯并呋咱-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸-2-甲基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯-3-(4-乙酰氨基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-3-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺-3-(4-二甲基氨基甲酰甲基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲酯-{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-乙酸-(4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯基}-乙酸-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺
-{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-乙酸甲酯-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺-2，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺-1-甲基-3-(4-甲基氨磺酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯-2-氟代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸-3-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-4-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸半鎂鹽-實(shí)施例1644-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔2，3-d 〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸-3-〔4-(N-甲基磺酰氨基)-芐基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-2-氟代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸乙酯-3-(4-二甲基氨磺酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺-和3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺。
本發(fā)明也關(guān)于如式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類。該藥學(xué)上可接受的鹽類的評論將在下列文獻(xiàn)中被找到J.Pharm.Sci.，1977，vol，661-19。然而，″具堿性官能團(tuán)的如式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類″表示由無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸類形成的如式(I)的化合物的加成鹽類，該無機(jī)酸或有機(jī)酸類例如氫溴酸，氫氯酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，丁二酸，酒石酸，檸檬酸，順式丁烯二酸，羥基馬來酸，苯甲酸，反式丁烯二酸，甲苯磺酸，羥乙磺酸等。各種如式(I)的化合物的季銨鹽類也包括在本發(fā)明的化合物的范疇內(nèi)。此外，″具酸性官能團(tuán)的如式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類″表示由無毒的無機(jī)或有機(jī)堿類形成的如式(I)的化合物的一般鹽類，該堿類例如堿金屬類的氫氧化物類和堿土金屬類的氫氧化物類(鈉，鉀，鎂和鈣)，胺類(二芐基乙二胺，三甲基胺，哌啶，吡咯烷，芐胺等)，或氫氧化季銨類(比如氫氧化四甲銨)。
如上文所提及的，本發(fā)明的如式(I)的化合物類是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶-13的抑制劑。在此方面，上述的抑制劑的使用在治療牽涉利用基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)抑制治療的疾病或癥狀的場合中被推薦。茲舉例如下，本發(fā)明的化合物的使用可以是在任何一種病理學(xué)的治療期間被推薦，而該病理學(xué)牽涉細(xì)胞外基質(zhì)組織的破壞，前述的病理學(xué)最宜為關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨炎節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，牙周病，炎癥性腸病，銀屑病，多發(fā)性硬化，心功能不全，動(dòng)脈粥樣硬化，哮喘，慢性阻塞性病(COPD)，與年齡有關(guān)的黃斑變性(ARMD)和某些癌。
如式(I)的化合物的對基質(zhì)金屬蛋白酶-13的選擇性在現(xiàn)有技術(shù)中所描述的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑類中的大多數(shù)是非選擇性抑制劑，其能夠同時(shí)抑制數(shù)種基質(zhì)金屬蛋白酶類。例如，化合物(比如CGS-27.023A和AG-3340(Montana和Baxter(2000))將MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-9和MMP-13都加以抑制，即這些現(xiàn)有技術(shù)的化合物將膠原酶，明膠酶和基質(zhì)溶素型的基質(zhì)金屬蛋白酶都加以抑制。
本發(fā)明業(yè)已證實(shí)如通式(I)的化合物系MMP-13的選擇性抑制劑。″MMP-13的選擇性抑制劑″表示如式(I)的化合物，其具有如下的性質(zhì)對MMP-13的IC50值比對非MMP-13的MMP的IC50值低至少5倍，而優(yōu)選比對非MMP-13的MMP的IC50值低至少10倍，15倍，20倍，30倍，40倍，50倍，100倍或1000倍。
非MMP-13的MMP優(yōu)選表示選自下列MMP中的基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-7，MMP-9，MMP-12和MMP-14。
尤其，本發(fā)明業(yè)已證實(shí)如通式(I)的化合物，尤其在本敘述中的實(shí)例中所提供的化合物家族，具有如下的性質(zhì)對MMP-13的IC50值常比對其它的基質(zhì)金屬蛋白酶的IC50值低1000倍，尤其是與MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-7，MMP-9，MMP-12和MMP-14相比。
這樣的結(jié)果系本發(fā)明的如通式(I)的化合物在下面的場合中特別有用主要與MMP-13和MMP-13的天然組織抑制劑之間的生理性失衡有關(guān)的癥狀的治療。
本發(fā)明的化合物類的藥學(xué)制劑本發(fā)明的一個(gè)主題也是一種藥學(xué)組合物，其含有如上文所定義的如通式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明也關(guān)于如通式(I)的化合物制造為治療牽涉將基質(zhì)金屬蛋白酶，尤其基質(zhì)金屬蛋白酶-13型(MMP-13)加以抑制的療法的疾病或癥狀設(shè)計(jì)的藥用產(chǎn)品的用途，前述的疾病或癥狀例如關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，牙周病，炎癥性腸病，銀屑疾，多發(fā)性硬化，心功能不全，動(dòng)脈粥樣硬化，哮喘，慢性阻塞性病(COPD)，與年齡有關(guān)的黃斑變性(ARMD)和癌。
本發(fā)明也關(guān)于供治療與MMP(尤其MMP-13)的活力的失衡有關(guān)的病理學(xué)用的方法，前述的方法包含如下的步驟給需要這類治療的患者投服藥學(xué)上有效份量的如本發(fā)明的MMP抑制劑，或含此化合物的藥學(xué)組合物。
在與MMP活力失衡有關(guān)的各種病理學(xué)之中，本發(fā)明的如通式(I)的MMP-13抑制劑尤其可用于如下的場合中治療由細(xì)胞外基質(zhì)組織的退化引起的所有病理學(xué)，尤其是治療如下疾病癥狀的場合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，牙周病，炎癥性腸病，銀屑病，多發(fā)性硬化，心功能不全，動(dòng)脈粥樣硬化，哮喘，慢性阻塞性病(COPD)，與年齡有關(guān)的黃斑變性(ARMD)和癌。在完全優(yōu)選的方式中，本發(fā)明的如通式(I)的化合物將被優(yōu)選用來治療關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的化合物乃以如下的形式予以投服適合待治療的癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性的組合物的形式。在人方面的每日劑量通常是介于2mg與1g間的產(chǎn)物，而該劑量可以一個(gè)或以上的攝取量的形式被吸收。該組合物是利用本領(lǐng)域技術(shù)人員常見的方法予以制造，而且通常含有0.5至60wt％的活性成份(如式I的化合物)和40至99.5WT％的藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明的組合物被制成能符合所需的投服途徑的形式。舉例而言，以下的藥劑形式可以被預(yù)見，盡管下面所提供的名單并未加以限制1)供口服用的形式適于飲用的溶液類，懸浮液類，供適于飲用的溶液用的粉末囊類，供適于飲用的懸浮液用的粉末囊類，抗胃液凝膠膠囊類，持續(xù)釋出形式，乳劑，HPMR膠囊或凝膠膠囊，在舌下會(huì)溶解的冷凍干燥體。
2)供胃腸外投服用的形式靜脈內(nèi)途徑含水溶液類，水/助溶劑的溶液類，使用一種以上的增溶劑的溶液，膠體懸浮劑類，乳劑類，可以用來將持續(xù)釋出形式，分散形式和脂質(zhì)體加以注射的毫微米微粒懸浮劑類。
皮下/肌內(nèi)途徑除可以以靜脈內(nèi)投服的方式以及可以以皮下和肌內(nèi)投服的方式被使用的形式以外，其它的形式(比如懸浮體類，分散體類，持續(xù)釋出式凝膠類和持續(xù)釋出式植入物類)也可以被使用。
3)供局部投服用的形式在被分類的最常見的局部投服形式中有油膏類，凝膠類(與聚合物成膠質(zhì)化的含水相類)，貼劑(該貼劑可直接粘貼在皮膚外加以裹敷以及可以不需利用活性物質(zhì)的經(jīng)表皮的滲透作用而被用來治療皮膚病)，噴液類，乳劑類和溶液類。
4)供肺部投服用的形式諸如供氣溶膠類用的溶液類，供吸入劑類用的粉末類和其它合適的形式被分在此范疇內(nèi)。
5)供鼻部投服用的形式在本說明書中這形式尤其涉及供滴劑用的溶液類。
6)供直腸投服用的形式我們特別選擇栓劑類和凝膠類。
我們也可以預(yù)見允許滴眼液類的投服或允許活性成分的陰道投服的形式的使用。
可以在本發(fā)明的情況下被使用的藥劑形式的另一種重要的類別是關(guān)于供增進(jìn)活性成分的溶解度用的形式。舉例言之，我們可以預(yù)見環(huán)糊精的含水溶液，尤其含羥丙基-β-環(huán)糊精的形式的使用。這類型的藥劑形式的詳細(xì)評論在Journal of Pharmaceutical Sciences，85(11)，1142-1169(1996)中發(fā)表的文章中被陳述，而且被并入本說明書中以供參考。
上文所推薦的各種藥劑形式類在A.Lehir所著的″Pharmaciegalénique″一書(Masson發(fā)表，1992(第6版)中被詳細(xì)描述，其被并入本說明書中以供參考。
中間化合物類本發(fā)明也關(guān)于如通式(III)之中間化合物 其中R3有與如通式(1)的化合物中所定義的相同的意義。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明也關(guān)于如通式(IV)之中間化合物
其中R1和R3有與如通式(I)的化合物中所定義的相同的意義。
供合成如通式(I)化合物類用的方法在本說明書中以下的縮寫有如下所示意義DEAD偶氮二羧酸二乙酯DIPEAN，N-二異丙基乙胺DMFN，N-二甲基甲酰胺NMP1-甲基-2-吡咯烷酮THF四氫呋喃TOTU四氟硼酸O-〔(乙氧羰基)氰基亞甲基氨基(cyanomethylenamino)〕-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽HOBT1-羥基苯并三唑水合物如本發(fā)明的化合物可以利用進(jìn)行數(shù)種合成方法予以制得。這些合成方法中的若干被描述于下A)通用的方法供合成如通式(I)的化合物類用的通用方法在下面的反應(yīng)方案中予以描述

其中R7為氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基，R″為(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，芳香的或非芳香的雜環(huán)或環(huán)烷基，以及R1，R2，R3，X1，X2，X3，A，W，Y，Z1，n和m有與在如通式(I)的化合物中所定義的相同的意義。
B)合成方法1號如本發(fā)明的化合物類首先可利用在下面的反應(yīng)方案1中所示范的方法予以制得。
反應(yīng)方案1
其中通用的取代基中的每個(gè)系如同在如通式(I)的化合物所定義的。
如式(II)之中間化合物，其構(gòu)成供反應(yīng)方案1示范的合成方法用的起始物，可以根據(jù)下面的反應(yīng)方案2予以制得反應(yīng)方案2 如式(II)之中間化合物，其構(gòu)成利用本發(fā)明的反應(yīng)方案1中所示范的方式合成如通式(I)的化合物的方法中的起始物，也可以根據(jù)在下面的反應(yīng)方案3中所示的方法予以制成。
反應(yīng)方案3 如通式(III)的化合物可以利用如下的方式予以制得依照在反應(yīng)方案1中所示范的方法由如式(II)的化合物根據(jù)如下的合成反應(yīng)方案4(方法A)，
反應(yīng)方案4/方法A 其中R3乃如同如通式(I)的化合物中所定義的。
根據(jù)另一個(gè)方面，如式(III)之中間化合物可以利用如下的方式予以制得依照在反應(yīng)方案1中所示范的合成方法，根據(jù)在下面的合成反應(yīng)方案5中所示范的方法B，反應(yīng)方案5/方法B 其中R3如同在如通式(I)的化合物中所定義的。
根據(jù)又一個(gè)方面，如通式(III)之中間化合物(其中R3為芐基)可以利用如下的方式予以制成依照在反應(yīng)方案1中所示范的合成方法，根據(jù)在下面的合成反應(yīng)方案6中所示的方法C，反應(yīng)方案6/方法C
因此，本發(fā)明的一個(gè)主題也是供制造如通式(I)的化合物 (其中R1，R2，R3，Z1，A，n和m如同在發(fā)明梗概中所定義的，X1，X2和X3為CH，Y為氧，Z為N-R7和W為氧)用的方法，該方法的特征在于該方法包含如下的步驟使如式(II)的化合物 與吡啶和如式(V)的化合物O＝C＝N-R3，(V)(其中R3如同在發(fā)明梗概中所定義的)起反應(yīng)，得到如通式(VI)的化合物 (其中R3如同先前所定義的)，接著使如通式(VI)的化合物在氫氧化鋰的存在下起反應(yīng)，得到如通式(III)的化合物(其中R3如同在發(fā)明梗概中所定義的)。
前述的方法的特征也在于使如通式(III)的化合物(其中R3如同在如通式(I)的化合物中所定義的)在酸活化劑(如TOTU)的存在下與如通式(VII)的化合物 (其中R7選自氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，以及A，R2，Z1，m和n如同在如通式(I)的化合物中所定義的)起反應(yīng)，得到如通式(I)的化合物(其中R1代表氫，X1，X2和X3為CH，Y為氧，Z為N-R7，W為氧，和A，R2，R3，Z1，m和n如同先前所定義的)。
本發(fā)明也關(guān)于供制造如通式(I)的化合物(其中R1，R2，R3，A，Z1，m和n如同在如通式(I)的化合物中所定義的，X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧，Z為N-R7)用的方法，該方法的特征在于使如通式(VI)的化合物 (其中R3如同在發(fā)明梗概中所定義的)
在堿的存在下與如通式X-R1的化合物(VIII)(其中R1如同在發(fā)明的梗概中所定義的，X為離去基(如鹵素))起反應(yīng)，得到如通式(IX)的化合物 (其中R1和R3如同先前所定義的)。
前述的方法的特征也在于使如通式(IX)的化合物 在氫氧化鋰的存在下起反應(yīng)，得到如通式(IV)的化合物 (其中R1和R3如同先前所定義的)。
前述的方法的特征也在于使如通式(IV)的化合物
(其中R3如同在如通式(I)的化合物中所定義的)在酸活化劑(如TOTU)的存在下與如通式(VII)的化合物 (其中R7選自氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，以及A，R2，Z1，m和n如同在發(fā)明的梗概中所定義的)起反應(yīng)，得到如通式(I)的化合物 (其中R1，R2，R3，A，Z1，m和n如同在發(fā)明的梗概中所定義的，X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧，Z為N-R7)。
本發(fā)明的另一個(gè)主題系供制造如通式(I)的化合物(其中R1，R2，R3，W，X1，X2，X3，A，Z1，m和n如同在如通式(I)的化合物中所定義的，Y為氧，Z為N-R7)用的方法，該方法的特征在于使如通式(I)的化合物(其中R1為氫) 在堿的存在下與如通式X-R1的化合物(VIII)(其中R1如同在發(fā)明的梗概中所定義的，X1為離去基(如鹵素))起反應(yīng)，得到如通式(I)的化合物(其中R1如同在發(fā)明的梗概中所定義的)。
C.合成方法2號本發(fā)明的化合物類也可以利用在下面的反應(yīng)方案7中所示范的方法予以制得反應(yīng)方案7 其中通用的取代基中的每一種如同在如通式(I)的化合物中所定義的。
本發(fā)明也關(guān)于供制造如通式(I)的化合物(其中X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧，Z為N-R7，R1，R3，A，R2，Z1，m和n如同在如通式(I)的化合物中所定義的)用的方法，該方法的特征在于使如通式(XI)的化合物 (其中R1如同先前所定義的)與氯化鋁在溶劑(比如苯)中起反應(yīng)，得到如通式(XII)的化合物 (其中R1如同先前所定義的)。
前面的供制造如通式(I)的化合物用的方法的特征也在于該方法包含如下的步驟使如通式(XII)的化合物在氫氧化鋰與二噁烷/水的混合物的存在下起反應(yīng)，得到如通式(XIII)的化合物 (其中R1如同先前所定義的)。
前面的供制造如通式(I)的化合物用的方法的特征也在于該方法包含如下的步驟使如通式(XIII)的化合物在酸活化劑(如TOTU)的存在下與如通式(VII)的化合物 (其中R7選自氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，以及A，R2，Z1，m和n如同在發(fā)明的梗概中所定義的)起反應(yīng)，得到如通式(XIV)的化合物(其中X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧，以及R7，R1，A，R2，Z1，m和n如同先前所定義的)。
前面的供制造如通式(I)的化合物用的方法的特征也在于該方法包含如下的步驟使如通式(XIV)的化合物與如通式X-R3的化合物(XV)(其中R3如同在發(fā)明的梗概中所定義的，X為離去基(如鹵素))起反應(yīng)，得到如通式(I)的化合物(其中X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧，Z為N-R7，以及R7，R1，A，R2，Z1，m和n如同在如通式(I)的化合物中所定義的)。
D.制造方法3號本發(fā)明的如通式(I)的化合物類也可以利用在下面的反應(yīng)方案8中所示范的方法予以制得
反應(yīng)方案8 在本反應(yīng)方案中，各種通用的取代基如同在如通式(I)的化合物中所定義的。
因此，本發(fā)明也關(guān)于供制造前面的如通式(I)的化合物(其中X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧和Z為氧)用的方法，該方法的特征在于使如通式(III)的化合物
(其中R3如同在如通式(I)的化合物中所定義的)與如通式(XVI)的化合物 (其中A，R2，Z1，m和n如同在如通式(I)的化合物中所定義的)起反應(yīng)，得到如通式(XVII)的化合物 (其中A，R2，R3，Z1，m和n如同在發(fā)明的梗概中所定義的，X1，X2和X3為CH，W為氧)。
根據(jù)前面的供制造如通式(I)的化合物用的方法，該方法也包含如下的步驟使如式(XVII)的化合物在堿的存在下與如通式X-R1的化合物(VIII)(其中R1如同在發(fā)明的梗概中所定義的，X為離去基團(tuán)(如鹵素))起反應(yīng)，得到如通式(I)的化合物(其中X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧，Z為氧，以及A，R2，R3，R1，Z1，m和n如同在發(fā)明的梗概中所定義的)。
本發(fā)明也關(guān)于供制造前面所定義的通式(I)的化合物用的方法，該方法的特征在于其含有如下的步驟使如通式(IV)的化合物與如通式(XVI)的化合物起反應(yīng)，得到如通式(I)的化合物(其中X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧，Z為氧)。
E.制造方法4號本發(fā)明的化合物(尤其可構(gòu)成吡啶酯類的本發(fā)明的化合物)可利用在下面的反應(yīng)方案9中所示范的方法予以制得
反應(yīng)方案9 其中在中間化合物上的通用的取代基中的每一個(gè)有相同于在發(fā)明梗概中所定義的如通式(I)的化合物中的意義。
因此，本發(fā)明的一個(gè)主題也是供制造如通式(I)的化合物(其中X2和X3為CH，X1為氮，Z為氧和Y為氧)用的方法，該方法的特征在于其包含如下的步驟使如通式(XIX)的化合物 與吡啶和如通式O＝C＝N-R3的化合物(V)(其中R3如同在如通式(I)的化合物中所定義的)起反應(yīng)，得到如通式(XX)的化合物 (其中R3如同先前所定義的)。
供制造前面的如通式(I)的化合物用的方法的特征也在于該方法包含如下的步驟使如通式(XX)的化合物在KMnO4的存在下起反應(yīng)，得到如通式(XXI)的化合物 (其中R3如同先前所定義的)。
前述的方法的特征也在于其包含如下的步驟使如通式(XXI)的化合物在亞硫酰氯和三氯甲烷的存在下起反應(yīng)，得到如通式(XXII)的化合物 (其中R3如同先前所定義的)。
供制造本發(fā)明的如通式(I)的化合物用的方法的特征也在于其包含如下的步驟使如式(XXII)的化合物與如通式(XVI)的化合物 (其中A，R2，Z1，m和n如同在如通式(I)的化合物中所定義的)起反應(yīng)，得到如通式(XXIV)的化合物(X2和X3為CH，和A，n，m，Z1，R2和R3如同在發(fā)明的梗概中所定義的)。
構(gòu)成吡啶酰胺的本發(fā)明的化合物類也可以利用在下面的反應(yīng)方案10中所示范的方法予以制得反應(yīng)方案10 因此，本發(fā)明的一個(gè)主題也是供制造如通式(I)的化合物(其中X2和X3為CH，X1為氮，Z為-NR7，其中R7如同在如式(I)的化合物中所定義的，W為氧，Y為氧)用的方法，該方法的特征在于其包含如下的步驟第1步使如式(XXV)的化合物在使DMF回流的狀態(tài)下與N，N′-二甲基甲酰胺二甲基縮醛起反應(yīng)，
第2步與N-碘代琥珀酰亞胺起反應(yīng)，得到如式(XXVI)的化合物 接著使如式(XXVI)的化合物與丙烯酸乙酯在二乙酸鈀，CuI和堿的存在下起反應(yīng)，得到如通式(XXVII)的化合物， 接著使如式(XXVII)的化合物在氫氧化鋰的存在下起反應(yīng)，得到如通式(XXVIII)的化合物
前述的如式(XXVIII)的化合物-或者在酸活化劑(如TOTU)的存在下與如式(VII)的化合物 (其中R7選自氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，以及A，R2，Z1，m和n如同在發(fā)明的梗概中所定義的)起反應(yīng)，得到如通式(XXIX)的化合物 (其中A，R2，R7，Z1，m和n如同先前所定義的，以及X2和X3各代表-CH基團(tuán))，-或第1步與氯化鋁在苯的存在下起反應(yīng)，以及第2步在酸活化劑(比如TOTU)的存在下與如式(VII)的化合物 (其中R7選自氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，以及A，R2，Z1，m和n如同在發(fā)明的梗概中所定義的)起反應(yīng)，得到如通式(XXX)的化合物
(其中A，R2，R7，Z1，m和n如同先前所定義的，以及X2和X3各代表-CH基團(tuán))，接著使如式(XXX)的化合物與如式R3-X的化合物(其中R3如同在如通式(I)的化合物中所定義的)在堿的存在下起反應(yīng)，得到如式(XXXI)的化合物 構(gòu)成吡啶酰胺的本發(fā)明的化合物(尤其是吡啶并〔3，4-d〕嘧啶衍生物類)也可以利用在下面的反應(yīng)方案11中所示范的方法予以制得反應(yīng)方案11
因此，本發(fā)明的一個(gè)主題也是供制造如通式(I)的化合物(其中X1和X3為-CH，X2為氮，Z為-NR7，其中R7如同在如式(I)的化合物中所定義的，W為氧，Y為氧)用的方法，該方法的特征在于其包含如下的步驟；第1步使如式(XXXII)的化合物 與二氧化硒在乙酸的存在下起反應(yīng)，第2步與二甲基肼起反應(yīng)，第3步與N，N′-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在使DMF回流的狀態(tài)下起反應(yīng)，得到如式(XXXIII)的化合物， 接著使如式(XXXIII)的化合物與丙烯酸甲酯在二乙酸鈀的存在下起反應(yīng)，得到如通式(XXXIV)的化合物， 接著使如式(XXXIV)的化合物與氯苯和乙酸起反應(yīng)，得到如式(XXXV)的化合物，
接著使如式(XXXV)的化合物在堿的存在下起反應(yīng)，得到如通式(XXXVI)的化合物 前述的如式(XXXVI)的化合物-或者在酸活化劑(如TOTU)的存在下與如式(VII)的化合物 (其中R7選自氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，以及A，R2，Z1，m，n如同在發(fā)明的梗概中所定義的)起反應(yīng)，得到如通式(XXXVII)的化合物 (其中A，R2，R7，Z1，m和n如同先前所定義的，以及X1和X3各代表-CH基團(tuán))，-或第1步與氯化鋁在苯的存在下起反應(yīng)，以及第2步在酸活化劑(比如TOTU)的存在下與如式(VII)的化合物
(其中R7選自氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，以及A，R2，Z1，m和n如同在發(fā)明的梗概中所定義的)起反應(yīng)，得到如通式(XXXVIII)的化合物 (其中A，R2，R7，Z1，m和n如同先前所定義的，以及X1和X3各代表-CH基團(tuán))，接著使如式(XXXVIII)的化合物與如式R3-X的化合物(其中R3如同在如通式(I)的化合物中所定義的)在堿的存在下起反應(yīng)，得到如式(XXXIX)的化合物 本發(fā)明也在下面的實(shí)施例中被舉例說明，而不被這些實(shí)施例限制。
實(shí)施例制備A4-氨基間苯二酸二甲酯依照反應(yīng)方案2的制法步驟1-24-硝基間苯二酸使5-甲基-2-硝基苯甲酸(25g，138mmol)在水(300ml)中懸浮。將氫氧化鉀(5g，89.1mmol)加入使懸浮液溶解。將介質(zhì)加熱至90℃，分批地將高錳酸鉀(158g，414mmol)加入，以水加以沖洗。待3小時(shí)后，以硅藻土將反應(yīng)介質(zhì)加以過濾，以濃鹽酸使濾液酸化至pH1。將所得的沉淀物過濾出，在真空中加以干燥。
重量＝15.3g；產(chǎn)率＝53％NMRDMSO1Hδ(ppm)5.62-5.70(d，1H)；7.88(d，1H)；8.16(s，1H)步驟2-24-硝基間苯二酸二甲酯使從步驟1-2得到的4-硝基間苯二酸(12.75g，60.4mmol)和硫酸(13ml)和甲醇(100ml)維持在回流的狀態(tài)下一整夜。待冷卻的后，在真空下使甲醇去除。以乙酸乙酯(400ml)使殘?jiān)芙?。以?50ml)將有機(jī)相加以洗滌，接著以5％碳酸氫鈉溶液(50ml)加以洗滌。在硫酸鎂上面加以干燥，在真空下加以濃縮，得到結(jié)晶型的殘?jiān)?br> 重量＝12.17g產(chǎn)率＝84％NMRDMSO1Hδ(ppm)3.86(s，3H)；3.91(s，3H)；8.16(d，1H)；8.29-8.34(m，2H)步驟3-24-氨基間苯二酸二甲酯以氫在將鈀充作催化劑的情況下使從步驟2-2得到的化合物還原。
以硅藻土加以過濾，和加以濃縮，得到重量＝5.12g產(chǎn)率＝70％m.p.＝127-128℃NMRCDCl31Hδ(ppm)3.87(s，3H)；3.88(s，3H)；6.30(brs，2H)；6.65(d，1H)；7.89(dd，1H)；8.57(d，1H)依照反應(yīng)方案3的制法-J.Org.Chem.，1997，62(12)，4088-4096步驟1-34-氨基-1-羥基環(huán)己-3，5-二烯-1，3-二羧酸二甲酯將苯(526ml)和丙烯酸甲酯(250ml)裝入裝配回流冷凝器的1升容積的三頸燒瓶中，將燒瓶放置在惰性的氣氛下，預(yù)防水汽，接著將5-氨基-2-呋喃羧酸甲酯(10g，70.8mmol)裝入。使混合物回流以及維持24小時(shí)。在20mmHg的真空及50℃的狀態(tài)下在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上使反應(yīng)介質(zhì)濃縮成干的。利用快速層析法以被乙酸乙酯漸進(jìn)地加強(qiáng)的二氯甲烷作為溶劑將得到的殘?jiān)右蕴峒儭５玫饺缦碌漠a(chǎn)物重量＝黃色的沉淀物15g；產(chǎn)率＝93％TLCCH2Cl2/EtOAc 70/30 v/v Rf＝0.35m.p.＝101.3℃NMRCDCl31Hδ(ppm)2.87(d，1h)；2.93(d，1H)；3.20(s，1H)；3.71(s，3H)；3.82(s，3H)；6.02(d，1H)；5.60-6.40(brs，2H)；6.17(d，1H)步驟2-34-氨基間苯二酸二甲酯將在步驟1-3中得到的化合物(15g，66mmol)和苯(600ml)裝入裝配回流冷凝器的1升容積的三頸燒瓶中，將燒瓶放置在惰性的氣氛下，預(yù)防濕氣。在有攪拌的情形下將BF3合乙醚(13.8g，12ml，，98mmol)加入。使混合物回流2分鐘，接著使混合物冷卻至室溫，將飽和的碳酸氫鈉溶液(pH9)加入，利用沉降法將相分開。以二氯甲烷將含水相萃取2次。使有機(jī)相合并，在硫酸鈉上使有機(jī)相干燥。在真空下使溶劑去除，接著利用層析法以二氯甲烷洗脫將殘?jiān)?13.8g)加以提純。得到如下的產(chǎn)物重量＝結(jié)晶型殘?jiān)?.5g；產(chǎn)率＝62％TLCCH2Cl2.Rf＝0.30m.p.＝130.1℃NMRCDCl31Hδ(ppm)3.87(s，3H)；3.88(s，3H)；6.30(brs，2H)；6.65(d，1H)；7.89(dd，1H)；8.57(d，1H)制備B3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-羧酸依照反應(yīng)方案4的制法步驟1-43-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯連續(xù)地將如制備A的化合物(4g，19.1mmol)和吡啶(40ml)裝入裝配回流冷凝器的50ml容積的三頸燒瓶中，預(yù)防濕氣，接著將異氰酸芐基酯(3.2g，24mmol)加入。將該無色的溶液加入攪拌，在95-100℃下加熱。待加熱6小時(shí)后，將異氰酸芐基酯(1ml)加入，在100℃下持續(xù)攪拌一整夜。次日，使反應(yīng)介質(zhì)冷卻，將反應(yīng)介質(zhì)倒入水和冰的混合物(400ml)中，將混合物攪拌約30分鐘，接著將得到的沉淀物過濾出。在回流情況下使產(chǎn)物在乙醇(150ml)中呈漿料狀。待冷卻的后，將產(chǎn)物過濾出。得到如下的產(chǎn)物重量＝3.7g產(chǎn)率＝62％NMRDMSO1Hδ(ppm)3.75(s，3H)；4.95(s，2H)；7.1-7.2(m，6H)；8.05(d，1H)；8.35(s，1H)；11.8(bs，1H)步驟2-43-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸將3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯(1.5g，4.84mmol)，二噁烷(14ml)和水(48ml)裝入裝配回流冷凝器的100ml容積的圓底燒瓶中。邊攪拌邊將水化氫氧化鋰(0.41g，9.68mmol)加入懸浮液中。使混合物回流約1小時(shí)(溶液)。待在冰浴中冷卻之后，以濃鹽酸使介質(zhì)酸化至pH1。將得到的細(xì)粒沉淀物過濾出，得到如下的產(chǎn)物重量1.3g產(chǎn)率＝96％NMRDMSO1Hδ(ppm)5.1(s，2H)；7.2-7.35(m，6H)；8.15(d，1H)；8.48(s，1H)；11.85(s，1H)；13.1(bs，1H)依照反應(yīng)方案5的制法步驟1-54-(3-芐基脲基)間苯二酸二甲酯先將如制備A的化合物(10g，48mmol)，無水甲苯(200ml)，骨炭(約100mg)，后將三光氣(12g，40mmol)裝入裝配回流冷凝器的1升容積的單頸燒瓶中，預(yù)防濕氣。將懸浮液體加以攪拌，將該懸浮體維持在甲苯的回流點(diǎn)達(dá)2小時(shí)。以硅藻土將反應(yīng)介質(zhì)加以過濾，接著在50℃和約20mmHg的真空狀態(tài)下使介質(zhì)濃縮成干的。以無水甲苯(200ml)使得到的殘?jiān)芙猓右詳嚢琛?br> 花數(shù)分鐘將芐胺(4.7ml，43mmol)加至本溶液中。沈淀物即刻生成。將甲苯(200ml)加入使攪拌容易，將混合物保持在室溫下一整夜。次日，將沉淀物過濾出，連續(xù)地以甲苯和乙醚加以洗滌。在真空下干燥，得到如下的產(chǎn)物Weight 13.9g產(chǎn)率＝84.6％TLCCH2Cl2/丙酮 98/2 Rf＝0.35m.p.＝181.9℃NMRDMSO1Hδ(ppm)3.8(s，3H)；3.9(s，3H)；4.3(s，2H)；7.2-7.4(m，5H)；8.0(d，1H)；8.3(s，1H)；8 5(s，1H)；8.55(d，1H)；10.2(s，1H)步驟2-53-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯先將在步驟1-5中得到的化合物(13.7g，40mmol)，甲醇(300ml)，后將甲醇鈉(1.3g，24mmol)裝入裝配回流冷凝器的1升容積的單頸燒瓶中，預(yù)防濕氣。使白色懸浮體保持在回流狀態(tài)下3小時(shí)(該懸浮體改變了形態(tài))。在50℃和真空的情況下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上使一半的甲醇去除。使混合物冷卻，以濃鹽酸(2ml)使混合物酸化成pH4。邊冷卻邊將該混合物攪拌15分鐘，接著將得到的結(jié)晶型殘?jiān)^濾出。
重量＝12g產(chǎn)率＝96.7％TLCCH2Cl2/丙酮 98/2Rf＝0.05-0.2m.p.＝248.1℃
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.9(s，3H)；5.1(s，2H)；7.2-7.4(m，6H)；8.15(d，1H)；8.45(s，1H)；11.9(bs，1H)步驟3-53-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸使用在前面的步驟2-5中得到的化合物依照制備B的步驟2-4的步驟得到本產(chǎn)物。
依照反應(yīng)方案6的制法步驟1-63-芐基-6-溴代-1H-喹唑啉-2，4-二酮將2-氨基-5-溴代苯甲酸(10g，46.3mmol)，無水吡啶(100ml)和異氰酸芐基酯(6.16g，46.3mmol)裝入裝配回流冷凝器的250ml容積的單頸燒瓶中，預(yù)防濕氣。使溶液在回流狀態(tài)下以攪拌的方式維持36小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，將水加入直到沉淀現(xiàn)象發(fā)生?；旌衔镄薪Y(jié)晶作用約1小時(shí)，接著將得到的沉淀物過濾出，加以清洗。使粗制的產(chǎn)物(8g)在回流狀態(tài)的乙醇中成漿料狀將粗制的產(chǎn)物加以提純。
重量3.4gNMR＝DMSO1Hδ(ppm)4.9(s，2H)；7.0(d，1H)；7.03-7.2(m，5H)；7.65(d，1H)；7.85(s，1H)；11.5(s，1H)步驟2-63-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-腈將如步驟1-6的化合物(2.5g，7.5mmol)，氰化銅(1.215g，13.6mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(22.5m1)裝入裝配回流冷凝器的50ml容積的三頸燒瓶中，預(yù)防濕氣。使得到的灰褐色溶液在內(nèi)部溫度200℃的情形下回流1小時(shí)又30分鐘。
使反應(yīng)介質(zhì)在低于1mmHg的真空和80℃下濃縮成干的。以2N氫氧化銨(300ml)使殘?jiān)芙猓远燃淄檩腿?次。我們注意到不溶物的存在，以20ml的體積比50/50的甲醇/二氯甲烷混合物使不溶物溶解2次。使有機(jī)相混合，以水加以清洗。在硫酸鈉上面干燥，在真空下加以濃縮，使得到的黑色殘?jiān)鼜亩燃淄?10ml)中結(jié)晶。得到如下的產(chǎn)物重量1.2g產(chǎn)率＝60％TLCCH2Cl2/MeOH 90/10Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)4.82(s，2H)；6.97-7.12(m，6H)；7.80(d，1h)；8.1(s，1H)；11.75(bs，1H)步驟3-63-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸將如步驟2-6的化合物(1.4g，5.05mmol)和水(35ml)裝入裝配回流冷凝器的100ml容積的單頸燒瓶中，接著謹(jǐn)慎地將硫酸(35ml)加入。使懸浮體在回流的狀態(tài)下以攪拌的方式保持3小時(shí)。待冷卻的后，將灰褐色沉淀物過濾出，先以水后以甲醇加以清洗成中性。
重量1.5g產(chǎn)率＝100％TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.10m.p.＝360℃制備C3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸步驟13-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯將制備B(11.8g，38.0mmol)，二甲基甲酰胺(120ml)和碳酸鉀(7.9g，57mmol)裝入250ml的三頸燒瓶中。將該懸浮體在室溫下加以攪拌15分鐘?；?分鐘將碘代甲烷(27g，12ml，190mmol)加入。將懸浮體在室溫下加以攪拌30至45分鐘。在真空下使溶劑去除，以二氯甲烷(500ml)使殘?jiān)芙?，以?300ml)加以清洗3次。使有機(jī)相干燥并將溶劑去除。得到如下的產(chǎn)物
重量12g產(chǎn)率＝97.4％TLCCH2Cl2/丙酮 98/2 Rf＝0.60m.p.＝179.3℃NMRDMSO1Hδ(ppm)3.6(s，3H)；3.90(s，3H)；5.1(s，2H)；7.2-7.4(m，5H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.6(s，1H)步驟23-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在步驟1中得到的化合物(9.5g，29.3mmol)制得產(chǎn)物(10g，產(chǎn)率100％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50m.p.＝227.2℃NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；5.15(s，2H)；7.2-7.4(m，5H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.6(s，1H)；13.2(bs，1H)制備D1-甲基-3-(3-氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸步驟13-(3-氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯將如制備A的化合物(5.5g，26.3mmol)和吡啶(50ml)裝入圓底燒瓶中。將異氰酸3-氟芐基酯(5.0g，33.1mmol)加入。將混合物保持在回流的狀態(tài)下6小時(shí)，將異氰酸3-氟芐基酯(0.8g，5.3mmol)一次加入。將混合物在回流的狀態(tài)下加熱一整夜。使混合物冷卻，將水加入使產(chǎn)物沉淀，將混合物過濾。使產(chǎn)物在熱的乙醇中成漿料狀，加以過濾，得到所需的化合物(6.7g，產(chǎn)率78％)。
MSm/z(APCI，AP+)329.1[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，62.20；H，3.99；N，8.53.
實(shí)測值(％)C，62.09；H，3.85；N，8.42.
步驟21-甲基-3-(3-氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯以二甲基甲酰胺(30ml)使從步驟1得到的產(chǎn)物(1.8g，5.5mmol)溶解，將碳酸銫(1.8g，8.1mmol)加入。將混合物攪拌10分鐘，將碘代甲烷(1.1g，8.1mmol)加入。在室溫下持續(xù)攪拌一整夜。將水(60ml)加入，以乙酸乙酯(2×30ml)將產(chǎn)物加以萃取。將有機(jī)萃提物加以混合，以飽和的氯化鈉水溶液(4×20ml)洗滌，在硫酸鎂上面加以干燥。使固態(tài)產(chǎn)物在熱的乙酸乙酯中成漿料狀，加以過濾，得到所需的化合物(1.7g，90％)。
MSm/z(APCI，AP+)343.1[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，63.16；H，4.42；N，8.18.
實(shí)測值(％)C，63.02；H，4 26；N，8.06.
步驟31-甲基-3-(3-氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在步驟2中得到的化合物制得化合物(0.71g，76％)。
MSm/z(APCI，AP+)329.0[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，62.20；H，3.99；N，8.53.
實(shí)測值(％)C，61.94；H，3.78；N，8.57.
制備E1-乙基-3-(3-氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸步驟11-乙基-3-(3-氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯以二甲基甲酰胺(30ml)使如制備D的步驟1的化合物(2.0g，6.1mmol)溶解，將碳酸銫(1.96g，9.2mmol)加入。將混合物加以攪拌10分鐘，將碘代乙烷(1.4g，9.2mmol)加入。在室溫下持續(xù)攪拌。將水(60ml)加入，以乙酸乙酯(2×30ml)將產(chǎn)物加以萃取。使有機(jī)萃提物混合，以飽和的氯化鈉水溶液(4×20ml)加以洗滌，在硫酸鎂上面加以干燥。使固態(tài)的產(chǎn)物在熱的乙酸乙酯中成漿料狀，加以過濾，得到所需的化合物(1.4g，67％)。
MSm/z(APCI，AP+)357.1[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，64.04；H，4.81；N，7.86.
實(shí)測值(％)C，63.72；H，4.68；N，7.75.
步驟21-乙基-3-(3-氟芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸使用前面步驟1中得到的化合物根據(jù)制備B的步驟2-4的方法得到所述化合物(1.1g，產(chǎn)率71％)。
MSm/z(APCI，AP+)343.0[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，63.16；H，4.42；N，8.18.
實(shí)測值(％)C，63.06；H，4.41；N，8.03.
實(shí)施例1至461舉例說明(不加以限制)本發(fā)明式(I)的尤其有活性的化合物類的合成。
實(shí)施例13-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酰胺 將如制備B的化合物(0.150g，0.51mmol)和無水二甲基甲酰胺(8.0ml)裝入經(jīng)攪拌的25ml容積的單頸燒瓶中，防止?jié)駳?。將芐基胺(0.054g，56μl，0.51mmol)和TOTU(0.17g，0.51mmol)加入。以0℃浴將溶液冷卻。接著將N，N-二異丙基乙胺(0.132g，0.18ml，1.02mmol)加入。將混合物加溫至室溫，并且攪拌一整夜。利用TLC(90/10二氯甲烷/甲醇)加以監(jiān)測，在真空下使DMF去除。以二氯甲烷和供完全的溶解所需的份量的甲醇使得到的結(jié)晶型殘?jiān)芙?。相繼以1N鹽酸(40ml)，水(40ml)，飽和的碳酸氫鈉溶液(40ml)和水(40ml)將有機(jī)相加以清洗。使有機(jī)相在硫酸鈉上面干燥，在真空下使溶劑去除。得到產(chǎn)物(0.140g)，使產(chǎn)物從乙腈(30ml)中重結(jié)晶重量0.110g產(chǎn)率＝56％TLCCH2Cl2/MeOH 90/10Rf＝0.65NMRDMSO1Hδ(ppm)4.45(d，2H)；5.1(s，2H)；7.1-7.4(m，11H)；8.1(d，1H)；8.5(s，1H)；9.15(m，1H)；11.75(bs，1H)IR3425，2364，1722，1640，1509，1442，1304，1261，1078，927，845cm-1m.p.＝241.2℃HPLC98.3％實(shí)施例23-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(4-吡啶甲基)酰胺 依照如實(shí)施例1的步驟使用4-吡啶甲基胺制備，利用50/50乙酸乙酯/乙醇混合物使產(chǎn)物重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(0.090g，46％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60NMRDMSO1Hδ(ppm)4.5(d，2H)；5.1(s，2H)；7.2-7.4(m，8H)；8.15(d，1H)；8.5(d，2H)；8.55(s，1H)；9.25(t，1H)；11.75(s，1H)
IR3250，1725，1669，1642，1623，1450，1345，1301，1075，1006，830cm-1m.p.＝305.2℃HPLC95.1％實(shí)施例33-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺 依照如實(shí)施例1的步驟使用3，4-亞甲二氧芐基胺，利用乙腈使產(chǎn)物結(jié)晶，得到產(chǎn)物(0.140g，64％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.65NMRDMSO1Hδ(ppm)4.35(d，2H)；5.1(s，2H)；5.95(s，2H)；6.7-6.95(m，3H)；7.15-7.4(m，6H)；8.15(d，1H)；8.5(s，1H)；9.1(t，1H)；11.7(bs，1H)IR3200，1727，1636，1493，1444，1299，1261，1041，938，841，763，726cm-1m.p.＝256℃HPLC99％實(shí)施例43-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-噻吩基甲基)酰胺依照如實(shí)施例1的步驟使用2-噻吩基甲基胺，利用乙腈使產(chǎn)物結(jié)晶，得到產(chǎn)物(0.080g，40％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.65NMRDMSO1Hδ(ppm)4.35(d，2H)；4.85(s，2H)；6.7-6.85(m，2H)；6.95-7.2(m，7H)；7.9(d，1H)；8.3(s，1H)；9.05(t，1H)；11.55(bs，1H)IR1729，1637，1511，1444，1346，1298，1261，1072，845，763cm-1m.p.＝236.3℃
HPLC98.7％實(shí)施例53-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(3-吡啶甲基)酰胺依照如實(shí)施例1的步驟使用3-(氨基甲基)-吡啶，利用乙腈使產(chǎn)結(jié)晶，得到產(chǎn)物(0.130g，66％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.40NMRDMSO1Hδ(ppm)4.5(d，2H)；5.15(s，2H)；7.15-7.4(m，7H)；7.7(d，1H)；8.15(d，1H)；8.45(d，1H)；8.55(d，2H)；9.25(t，1H)；11.8(s，1H)IR3345，1716，1670，1638，1621，1450，1433，1348，1298，1068，829，774cm-1m.p.＝252.3℃HPLC97.4％實(shí)施例63-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺依照如實(shí)施例1的步驟使用4-甲氧基芐基胺，利用乙腈使產(chǎn)物結(jié)晶，得到產(chǎn)物(0.100g，產(chǎn)率47.2％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.45NMRDMSO1Hδ(ppm)3.7(s，3H)；4.4(d，2H)；5.1(s，2H)；6.9(d，2H)；7.2-7.4(m，8H)；8.15(d，1H)；8.5(s，1H)；9.15(t，1H)；11.8(bs，1H)IR3400，3210，1727，1638，1513，1441，1300，1253，1173，1040，843，760cm-1m.p.＝269℃HPLC100％實(shí)施例73-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-氯芐基酰胺依照如實(shí)施例1的步驟，使用4-氯芐基胺，利用乙腈使產(chǎn)物結(jié)晶，得到產(chǎn)物(0.040g，19％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.45NMRDMSO1Hδ(ppm)4.5(d，2H)；5.1(s，2H)；7.2-7.45(m，10H)；8.15(d，1H)；8.5(s，1H)；9.25(t，1H)；11.8(bs，1H)IR3365，3200，1726，1638，1551，1512，1444，1305，1263，1012，844，763cm-1m.p.＝280.6℃HPLC98.1％實(shí)施例83-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲基芐基酰胺依照如實(shí)施例1的步驟使用4-甲基芐基胺，利用乙腈使產(chǎn)物結(jié)晶，得到產(chǎn)物(0.040g，19％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.40NMRDMSO1Hδ(ppm)2.3(s，3H)；4.4(d，2H)；5.1(s，2H)；7.0-7.4(m，10H)；8.15(d，1H)；8.55(s，1H)；9.1(t，1H)；11.8(bs，1H)IR3280，1720，1671，1640，1623，1550，1278，848，774，744cm-1m.p.＝267.8℃HPLC98.7實(shí)施例93-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺將如制備C的化合物(0.500g，1.61mmol)的無水二甲基甲酰胺(25ml)溶液裝入經(jīng)攪拌的50ml容積的單頸燒瓶中，防止?jié)駳狻?，4-亞甲二氧芐基胺(0.244g，0.201ml，1.61mmol)和TOTU(0.531g，1.61mmol)加入該溶液中。以冷卻浴使溶液冷卻至0℃。接著將N，N-二異丙基乙胺(0.415g，0.564ml，3.22mmol)加入。將混合物加溫至室溫，加以攪拌一整夜。
利用TLC(90/10二氯甲烷/甲醇)加以監(jiān)測，在真空下使DMF去除。以二氯甲烷使得到的結(jié)晶型殘?jiān)芙?。相繼以1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液，水將有機(jī)相加以清洗。在硫酸鈉上面使有機(jī)相干燥，在真空下使溶劑去除。利用乙腈(30ml)使產(chǎn)物(0.540g)重結(jié)晶，得到如下的產(chǎn)物重量0.390g產(chǎn)率＝54.6％TLCCH2Cl2/丙酮 90/10 Rf＝0.40NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；4.35(d，2H)；5.15(s，2H)；6.0(s，2H)；6.75-6.95(m，3H)；7.2-7.4(m，5H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.2(t，1H)IR3303，1703，1656，1637，1498，1444，1322，1254，1040，932，845cm-1m.p.＝215.1℃HPLC99.5％實(shí)施例103-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酰胺依照如實(shí)施例9的步驟使用芐基胺，利用乙腈使產(chǎn)物結(jié)晶，得到產(chǎn)物(0.110g，56.8％)。
TLCCH2Cl2/丙酮 90/10 Rf＝0.55NMRCDCl31Hδ(ppm)3.65(s，3H)；4.65(d，2H)；5.3(s，2H)；6.55(m，1H)；7.2-7.6(m，11H)；8.3(d，1H)；8.5(s，1H)；IR1708，1655，1641，1616，1507，1478，1326，1246，930，750cm-1m.p.＝198.9℃HPLC100％實(shí)施例114-({〔1-(3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-基)甲酰(methanoyl)〕氨基}甲基)苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例9的步驟使用4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽和N，N-二異丙基乙胺(3.5當(dāng)量)制得產(chǎn)物(0.135g，61.5％)。利用層析法在硅膠上以95/5二氯甲烷/甲醇梯度將粗制的產(chǎn)物加以提純，接著以乙醚使產(chǎn)物固化。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.36NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.85(s，3H)；4.55(d，2H)；5.15(s，2H)；7.2-7.35(m，5H)；7.45(d，2H)；7.6(d，1H)；7.95(d，2H)；8.3(d，1H)；8.65(s，1H)；9.35(t，1H)IR1723，1706，1657，1642，1617，1506，1477，1284，1109，749cm-1m.p.＝196℃HPLC100％實(shí)施例123-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-羥基-3-甲氧芐基酰胺依照如實(shí)施例9的步驟，使用4-羥基-3-甲氧芐基胺鹽酸鹽和N，N-二異丙基乙胺(3.5當(dāng)量)制得產(chǎn)物(0.090g，42％)。利用層析法在硅膠上以95/5二氯甲烷/甲醇梯度將粗制的產(chǎn)物加以提純，接著以乙醚使產(chǎn)物固化。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.59NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；4.4(d，2H)；5.15(s，2H)；6.75(s，2H)；6.95(s，1H)；7.2-7.40(m，6H)；7.55(d，1H)；8.3(d，1H)；8.65(s，1H)；8.8(s，1H)；9.15(t，1H)IR1707，1655，1618，1502，1477，1277，704cm-1m.p.＝183℃HPLC87.1％實(shí)施例133-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺依照如實(shí)施例9的步驟使用4-甲氧芐基酰胺制得產(chǎn)物(0.320g，77.7％)。利用層析法在硅膠上以97/3二氯甲烷/甲醇洗脫將粗制的產(chǎn)物加以提純。使所需的級份混合，加以濃縮。以乙醚使產(chǎn)物固化，接著過濾。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.8NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；4.45(d，2H)；5.2(s，2H)；6.9(d，2H)；7.2-7.4(m，7H)；7.6(d，1H)；8.3(d，1H)；8.65(s，1H)；9.25(t，1H)IR1705，1660，1636，1505，1251，750cm-1m.p.＝191℃HPLC97.3％實(shí)施例143-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(4-吡啶基甲基)酰胺依照如實(shí)施例9的步驟使用4-吡啶甲基胺制得產(chǎn)物(0.130g，67.7％)。
利用層析法在硅膠上以95/5二氯甲烷/甲醇洗脫將粗制的產(chǎn)物加以提純。使所需的級份混合，加以濃縮。以乙醚使產(chǎn)物固化，接著加以過濾。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.18NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；4.55(d，2H)；5.15(s，2H)；7.2-7.4(m，7H)；7.6(d，1H)；8.3(d，1H)；8.5(d，2H)；8.65(s，1H)；9.35(t，1H)IR1705，1658，1634，1508，1332，831，749，705cm-1m.p.＝172℃HPLC98.8％實(shí)施例151-甲基-2，4-二氧代-3-苯乙基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺
步驟12，4-二氧代-3-苯乙基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯將如制備A的化合物(0.750g，3.6mmol)和吡啶(7.5ml)裝入圓底燒瓶中。將異氰酸苯乙基酯(0.530g，0.5ml，3.6mmol)加入。使混合物保持在100℃下一整夜。因?yàn)榉磻?yīng)不完全，再將異氰酸苯乙基酯(二當(dāng)量)加入。以水使反應(yīng)物沉淀，加以過濾，以熱的乙醇使沉淀物成漿料加以提純，得到如下的產(chǎn)物重量0.640g產(chǎn)率＝54.9％NMRDMSO1Hδ(ppm)2.85-2.95(m，2H)；4.90(s，3H)；4.05-4.15(m，2H)；7.15-7.3(m，6H)；8.15(d，1H)；8.45(s，1H)；11.8(bs，1H)步驟22，4-二氧代-3-苯乙基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使前面步驟的產(chǎn)物水解成酸，得到所需的化合物(0.500g，80％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)2.85-2.95(m，2H)；4.05-4.15(m，2H)；7.15-7.3(m，6H)；8.15(d，1H)；8.45(s，1H)；11.75(s，1H)；13.05(bs，1H)步驟32，4-二氧代-3-苯乙基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如步驟1的步驟使用在前面步驟2中得到的化合物(250mg，0.8mmol)和3，4-亞甲二氧芐基胺制得產(chǎn)物(0.205g，57.8％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)2.9(t，2H)；4.1(t，2H)；4.4(d，2H)；5.95(s，2H)；6.75-6.95(m，3H)；7.15-7.35(m，6H)；8.1(d，1H)；8.5(s，1H)；9.1(t，1H)；11.65(bs，1H)
IR3249，1704，1658，1636，1488，1251，810，753cm-1m.p.＝296℃HPLC99.5％步驟41-甲基-2，4-二氧代-3-苯乙基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺將步驟3的產(chǎn)物(0.190g，0.46mmol)，二甲基甲酰胺(2ml)和碳酸鉀(0.095g，0.68mmol)裝入25ml容積的圓底燒瓶中。將混合物在室溫下加以攪拌15分鐘，接著將碘代甲烷(0.325g，0.15ml，2.29mmol)加入。持續(xù)攪拌30至45分鐘。在真空下使溶劑去除。以二氯甲烷使殘?jiān)芙?，以水加以清洗。利用沉降法使有機(jī)相分出，在硫酸鈉上面加以干燥。使有機(jī)相在真空下濃縮，利用層析法在硅膠上使用98/2二氯甲烷/甲醇梯度將產(chǎn)物加以提純，接著以乙醚使產(chǎn)物固化，得到所需的化合物(0.080g，76％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)2.9(t，2H)；3.55(s，3H)；4.15(t，2H)；4.4(d，2H)；5.95(s，2H)；6.8-6.95(m，3H)；7.15-7.35(m，5H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.6(s，1H)；9.15(t，1H)IR3272，1705，1664，1635，1501，1254，1041，751，698cm-1m.p.＝183℃HPLC99.7％實(shí)施例163-(4-甲氧芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺步驟13-(4-甲氧芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如實(shí)施例15的步驟1的步驟使用異氰酸4-甲氧芐基酯制得產(chǎn)物(0.750g，61.3％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.7(s，3H)；3.8(s，3H)；5.0(s，2H)；6.8-6.85(m，2H)；7.2-7.3(m，3H)；8.1-8.2(m，1H)；8.5(s，1H)；11.9(bs，1H)步驟23-(4-甲氧芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使步驟1的產(chǎn)物水解成酸，得到所需的化合物(0.680g，94.8％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.7(s，3H)；5.0(s，2H)；6.8-7.9(m，2H)；7.2-7.3(m，3H)；8.1-8.2(m，1H)；8.5(s，1H)；11.8(s，1H)；13.1(bs，1H)步驟33-(4-甲氧芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如實(shí)施例9的步驟使用在步驟2中得到的化合物(200mg，0.6mmol)和3，4-亞甲二氧芐基胺制得產(chǎn)物(0.220g，79.9％)。以二氯甲烷使粗制的產(chǎn)物固化。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.7(s，3H)；4.35(d，2H)；5.0(s，2H)；5.95(s，2H)；6.75-6.9(m，5H)；7.2-7.3(m，3H)；8.1(d，1H)；8.5(s，1H)；9.1(t，1H)；11.75(s，1H)IR1720，1648，1634，1504，1442，1300，1250，1036，766cm-1m.p.＝252℃HPLC96.2％實(shí)施例173-(4-甲氧芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺使用在實(shí)施例15的步驟4中所描述的步驟使在實(shí)施例16中所得到的產(chǎn)物與甲基碘起烷化作用。以乙醚使產(chǎn)物結(jié)晶，得到產(chǎn)物(0.080g，70.4％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.7(s，3H)；4.4(d，2H)；5.05(s，2H)；5.95(s，2H)；6.8-6.95(m，5H)；7.3(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.6(s，1H)；9.2(t，1H)IR3265，1704，1662，1634，1504，1443，1320，1248，1040，771cm-1m.p.＝178℃HPLC99.2％實(shí)施例183-(4-甲氧芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺步驟13-(4-甲氧芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(4-甲氧芐基)酰胺依照如實(shí)施例9的步驟使用在實(shí)施例16的步驟2中得到的化合物240mg，0.74mmol)和4-甲氧芐基胺制得產(chǎn)物(0.270g，82％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.7(2s，6H)；4.4(d，2H)；5.0(s，2H)；6.8-6.95(m，4H)；7.2-7.35(m，5H)；8.15(d，2H)；8.5(s，1H)；9.15(t，1H)；11.75(bs，1H)步驟23-(4-甲氧芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧芐基酰胺依照在實(shí)施例15的步驟4中的步驟使用在步驟1中得到的化合物制得產(chǎn)物(0.260g，94.4％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.6(s，3H)；3.7(dd，6H)；4.45(d，2H)；5.1(s，2H)；6.8-6.95(m，4H)；7.25-7.40(m，4H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.2(t，1H)IR1705，1655，1641，1614，1510，1247，1175，1033cm-1m.p.＝195℃HPLC99.5％實(shí)施例193-(1-萘-1-基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照在實(shí)施例16的步驟1-3中的步驟使用在步驟1中的異氰酸1-(1-萘基)乙酯制得產(chǎn)物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)1.95(d，3H)；4.35(d，2H)；6.0(s，2H)；6.7-6.8(m，2H)；6.8-6.9(m，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.5(m，2H)；7.6(t，1H)；7.85-8.0(m，5H)；8.10(d，1H)；8.45(s，1H)；9.10(t，1H)；11.6(bs，1H)實(shí)施例202，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺步驟14-(3-吡啶-4-基甲基脲基)間苯二酸二甲基酯依照如制備B的步驟1-5的步驟使用在制備A中得到的化合物和4-吡啶甲基胺制得產(chǎn)物，產(chǎn)率94.2％。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.8(s，3H)；3.9(s，3H)；4.3(d，2H)；7.30-7.35(m，2H)；8.0-8.1(m，1H)；8.4(t，1H)；8.5-8.6(m，4H)；10.3(s，1H)步驟22，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如制備B的步驟2-5的方式使用在步驟1中得到的化合物制得產(chǎn)物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.85(s，3H)；5.1(s，2H)；7.20-7.30(m，3H)；8.2(d，1H)；8.4-8.5(m，3H)；11.95(bs，1H)步驟32，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在步驟2中得到的化合物制得產(chǎn)物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)5.1(s，2H)；7.20-7.30(m，3H)；8.2(d，1H)；8.4-8.5(m，3H)；11.9(s，1H)；13.1(bs，1H)
步驟42，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如實(shí)施例1的步驟使用在步驟3中得到的化合物和3，4-亞甲二氧芐基胺制得產(chǎn)物(0.850g，26.7％)。將不溶物過濾出，在真空下使二甲基甲酰胺去除。以二氯甲烷使殘?jiān)袒?br> TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.40NMRDMSO1Hδ(ppm)4.40(d，2H)；5.0(s，2H)；5.95(s，2H)；6.80-6.9(m，3H)；7.20-7.30(m，3H)；8.1-8.2(m，1H)；8.4-8.5(m，3H)；9.1(t，1H)；11.8(s，1H)IR3267，1713，1645，1626，1444，1313，1040，920，769cm-1m.p.＝291.2℃HPLC87.7％實(shí)施例212，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酰胺步驟1N-芐基-6-(3-噻吩-2-基甲基脲基)間苯二酸甲酯依照如制備B的步驟1-5的步驟使用在制備A中得到的化合物和2-噻吩甲基胺制得產(chǎn)物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.8(s，3H)；3.9(s，3H)；4.5(d，2H)；6.9-7.0(m，2H)；7.4(m，1H)；8.0-8.05(m，1H)；8.4(t，1H)；8.5(s，1H)；8.6-8.65(m，1H)；10.15(s，1H)步驟22，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如制備B步驟2-5的步驟使用在步驟1中得到的化合物制得產(chǎn)物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.8(s，3H)；5.25(s，2H)；6.9(d，1H)；7.1(s，1H)；7.25(d，1H)；7.4(d，1H)；8.1-8.15(m，1H)；8.5(s，1H)；11.9(bs，1H)步驟32，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在步驟2中得到的化合物制得產(chǎn)物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)5.25(s，2H)；6.95(d，1H)；7.15(d，1H)；7.2-7.3(m，1H)；7.4(d，1H)；8.1-8.2(m，1H)；8.5(s，1H)；11.9(s，1H)；13.1(bs，1H)步驟42，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酰胺依照如實(shí)施例1的方法使用在步驟3中得到的化合物和芐基胺制得產(chǎn)物(0.160g，61，9％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.8NMRDMSO1Hδ(ppm)4.50(d，2H)；5.2(s，2H)；6.90-7.4(m，9H)；8.15(d，1H)；8.6(s，1H)；9.2(t，1H)；11.8(s，1H)IR3185，1730，1646，1633，1512，1446，1292，1260，845，763cm-1m.p.＝264.8℃HPLC99.5％實(shí)施例221-甲基-2，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酰胺依照實(shí)施例15的步驟4的步驟使用在實(shí)施例21中得到的化合物制得產(chǎn)物(0.090g，產(chǎn)率87％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.8NMRDMSO1Hδ(ppm)3.6(s，3H)；4.50(d，2H)；5.3(s，2H)；6.90-7.0(m，1H)；7.2-7.5(m，7H)；7.55(d，1H)；8.3(d，1H)；8.7(s，1H)；9.25(t，1H)IR3257，1704，1657，1637，1513，1480，1325，1251，829，787cm-1m.p.＝223.7℃HPLC99.9％
實(shí)施例232，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如實(shí)施例1的步驟使用在實(shí)施例21的步驟3中得到的化合物和3，4-亞甲二氧芐基胺制得產(chǎn)物(0.170g，59％)。以二氯甲烷使粗制的產(chǎn)物固化TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.4NMRDMSO1Hδ(ppm)4.40(d，2H)；5.25(s，2H)；6.0(s，2H)；6.75-7.0(m，4H)；7.1(s，1H)；7.25(d，1H)；7.40(d，1H)；8.2(d，1H)；8.55(s，1H)；9.20(t，1H)；11.8(s，1H)IR3185，1727，1632，1502，1445，1300，1259，1040，936，846，765cm-1m.p.＝270.1℃HPLC95.2％實(shí)施例241-甲基-2，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如實(shí)施例15的步驟4的步驟使用在實(shí)施例23中得到的化合物制得產(chǎn)物(0.085g，79.7％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.8NMRDMSO1Hδ(ppm)3.6(s，3H)；4.40(d，2H)；5.30(s，2H)；6.0(s，2H)；6.8-7.0(m，4H)；7.2(d，1H)；7.40(d，1H)；7.5-7.6(m，1H)；8.2-8.30(m，1H)；8.6(s，1H)；9.20(t，1H)IR3251，1705，1659，1635，1501，1446，1328，1253，1041，926，784cm-1m.p.＝224.2℃HPLC99.8％實(shí)施例253-(4-氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如實(shí)施例15的步驟1至3的方法在第1步中使用在制備A中得到的化合物和異氰酸4-氯芐基酯制得產(chǎn)物(0.170g，67.8％)。以二氯甲烷使產(chǎn)固化。
NMRDMSO1Hδ(ppm)4.35(t，2H)；5.1(s，2H)；5.95(s，2H)；6.75-6.9(m，3H)；7.25(d，1H)；7.35(s，4H)；8.15(d，1H)；8.5(s，1H)；9.15(t，1H)；11.8(bs，1H)IR3265，1734，1653，1633，1504，1440，1254，1041，811，761cm-1m.p.＝290℃HPLC99.2％實(shí)施例263-(4-氯芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如實(shí)施例15的步驟4的步驟使用在實(shí)施例25中得到的化合物制得產(chǎn)物(0.085g，88.9％)。以乙醚使產(chǎn)物結(jié)晶，使產(chǎn)物分離。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；4.40(t，2H)；5.15(s，2H)；5.95(s，2H)；6.75-6.9(m，3H)；7.35(s，4H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H)IR3249，1704，1658，1636，1488，1251，810，753cm-1m.p.＝231℃HPLC99.6％實(shí)施例271，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如實(shí)施例20的步驟1至4的步驟在第1步中使用在制備A中得到的化合物和一甲胺，以及在第4步中使用供酰胺化用的3，4-亞甲二氧芐基胺制得產(chǎn)物(0.035g)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)3.35(s，3H)；3.55(s，3H)；4.40(d，2H)；6.0(s，2H)；6.75-6.95(m，3H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.6(s，1H)；9.25(t，1H)IR1703，1649，1501，1486，1256，1037，923cm-1m.p.＝279℃HPLC97.3％實(shí)施例283-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如實(shí)施例20的步驟1至4的步驟在第1步中使用在制備A中得到的化合物和3，4-亞甲二氧芐基胺，以及在第4步中使用供酰胺化用的3，4-亞甲二氧芐基胺制得產(chǎn)物(0.040g，36％)。
步驟14-(3-苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基脲基)間苯二酸二甲基酯NMRCDCl31Hδ(ppm)3.9(s，6H)；4.4(s，2H)；5.1(t，1H)；6.70-6.85(m，3H)；6.95(s，2H)；8.1-8.2(m，1H)；8.6-8.7(m，2H)；10.6(bs，1H)步驟23-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯NMRDMSO1Hδ(ppm)3.8(s，3H)；5.0(s，2H)；5.9(s，2H)；6.8(s，2H)；6.9(s，1H)；7.25(d，1H)；8.15(d，1H)；8.5(s，1H)；11.8(bs，1H)步驟33-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸NMRDMSO1Hδ(ppm)5.0(s，2H)；6.0(s，2H)；6.8(s，2H)；6.9(s，1H)；7.3(d，1H)；8.2(d，1H)；8.5(s，1H)；11.85(s，1H)；13.05(bs，1H)步驟43-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺TLCCH2Cl2/MeOH 95/5Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)4.40(s，2H)；5.0(s，2H)；5.9(s，4H)；6.75-6.95(m，6H)；7.20-7.30(m，1H)；8.05-8.15(m，1H)；8.45-8.55(m，1H)；9.1(m，1H)；10.3(m，1H)IR3271，1739，1649，1630，1503，1440，1250，1041，926，759cm-1m.p.＝245.2℃HPLC81.5％實(shí)施例293-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如實(shí)施例15的步驟4的步驟使用在實(shí)施例28中得到的化合物制得產(chǎn)物(0.050g，40.5％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；4.35(s，2H)；5.0(s，2H)；6.0(s，4H)；6.80-7.0(m，6H)；7.5(d，1H)；8.25(d，1H)；8.6(s，1H)；9.15-9.2(m，1H)IR3302，1703，1663，1630，1490，1247，1041，929，807，785cm-1m.p.＝197.5℃HPLC100％實(shí)施例303-(芐基-1-乙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺先將如實(shí)施例2的化合物(0.150g，0.35mmol)，后將無水的DMF(3ml)裝入經(jīng)攪拌的圓底燒瓶中，防止?jié)駳?。將碳酸?0.075g，0.525mmol)加入經(jīng)攪拌的溶液中。將混合物加以攪拌15分鐘，接著將碘乙烷(0.273g，0.14ml，1.75mmol)加入。持續(xù)攪拌約1小時(shí)。在真空下使溶劑去除，以二氯甲烷(50ml)使殘?jiān)芙?，以?2×50ml)加以清洗。在硫酸鈉上面加以干燥，在真空下加以濃縮，以乙腈(8ml)使產(chǎn)物結(jié)晶。得到如下的產(chǎn)物重量0 070g產(chǎn)率＝43.7％TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)1.25(t，3H)；4.2(q，2H)；4.4(d，2H)；5.15(s，2H)；5.95(s，2H)；6.75-6.95(m，3H)；7.2-7.4(m，5H)；7.65(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.15(t，1H)IR1701，1658，1633，1506，1488，1458，1246，1217，1038，926，803cm-1m.p.＝176.5℃HPLC99％實(shí)施例313-芐基-1-環(huán)丙基甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如實(shí)施例30的步驟使用環(huán)丙基甲基溴制得產(chǎn)物(0.130g，76.8％)。以二異丙醚加以固化得到產(chǎn)物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)0.4-0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；4.1(d，2H)；4.35(d，2H)；5.15(s，2H)；5.95(s，2H)；6.85(m，3H)；7.3(m，5H)；7.7(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.2(t，1H)IR1703，1656，1641，1504，1467，1307，1261，1241，1043，936，845，748cm-1m.p.＝184.4℃HPLC97.2％實(shí)施例323-芐基-1-異丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺依照如實(shí)施例30的步驟使用異丁基溴制得產(chǎn)物(0.060g，35.3％)。
TLCCH2C12/MeOH 95/5 Rf＝0.65NMRCDCl31Hδ(ppm)1.0(d，6H)；2.15(m，1H)；4.0(d，2H)；4.5(d，2H)；4.25(s，2H)；5.95(s，2H)；6.55(m，1H)；6.8(m，3H)；7.25(m，4H)；7.45(d，2H)；8.25(t，1H)；8.45(s，1H)IR1705，1660，1643，1548，1502，1456，1303，1260，1245，1043，923cm-1m.p.＝146.0℃HPLC96.8％實(shí)施例331-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺步驟11-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯將在制備C的步驟1中得到的化合物(0.870g，2.7mmol)，苯(20ml)和氯化鋁(2.1g，16.1mmol)保持在50℃下達(dá)7小時(shí)。待冷卻的后，將介質(zhì)在水/冰混合物上沉淀。以二氯甲烷使不溶物溶解，利用快速層析法以二氯甲烷/丙酮梯度洗脫加以提純，得到所需的化合物(0.510g)。
步驟21-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺如先前的實(shí)施例那樣，使在步驟1中得到的化合物與氫氧化鋰在二噁烷/水混合物中行皂化作用。使產(chǎn)物與3，4-亞甲二氧芐基胺行酰胺化作用，得到所需的產(chǎn)物(0.160g)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.45NMRDMSO1Hδ(ppm)3.45(s，3H)；4.4(d，2H)；6.0(s，2H)；6.75-6.95(m，3H)；7.5(d，1H)；8.25(d，1H)；8.55(s，1H)；9.2(t，1H)；11.7(s，1H)IR3290，1697，1635，1503，1484，1324，1258，1040，844cm-1m.p.＝279℃
HPLC98.7％實(shí)施例344-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯 步驟11-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺以與實(shí)施例33的方法相同的方式使用1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50(s，3H)；7.5(d，1H)；8.20(d，1H)；8.50(s，1H)；11.75(bs，1H)；13.1(bs，1H)和4-甲氧基-芐基胺的DMF溶液及TOTU和DIPEA加以制造。得到如下的產(chǎn)物NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(d，1H)；8.20(d，1H)；8.55(s，1H)；9.20(t，1H)；11.65(bs，1H)；步驟24-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯將在步驟1中得到的產(chǎn)物(0.8g，2.36mmol)和無水DMF(8ml)與碳酸銫(1.15g，3.54mmol)加以攪拌。持續(xù)攪拌15分鐘，接著將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.81g，3.54mmol)加入。將混合物保持在90℃下達(dá)1小時(shí)15分鐘，接著加以攪拌一整夜。將水(15ml)加入，接著以二氯甲烷加以萃取。以水將有機(jī)相加以清洗，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上濃縮成干的。利用快速層析法以二氯甲烷/甲醇梯度洗脫將得到的產(chǎn)物加以提純，得到所需的產(chǎn)物(0.220g)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.85NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.7(s，3H)；3.85(s，3H)；4.4(d，2H)；5.25(s，2 H)；6.9(d，2H)；7.25(d，2H)；7.45(d，2H)；7.55(d，1H)；7.9(d，2H)；8.25(dd，1H)；8.6(s，1H)；9.2(t，1H)IR3387，1709，1658，1642，1508，1286，1248，1110，1032，835，750cm-1m.p＝189.2℃HPLC96.5％實(shí)施例354-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H〕-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸使在實(shí)施例34中得到的產(chǎn)物(0.16g，3.3mmol)在二噁烷(1.2ml)和水(4.2ml)和氫氧化鋰一水合物(28mg)的混合物中水解?；旌衔锉３衷诨亓鞯臓顟B(tài)下10分鐘使反應(yīng)完全。以濃鹽酸加以酸化至pH1，將沉淀物過濾出，得到所需的化合物(0.120g)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；4.4(d，2H)；5.20(s，2H)；6.9(d，2H)；7.25(d，2H)；7.40(d，2H)；7.60(d，1H)；7.85(d，2H)；8.25(dd，1H)；8.65(s，1H)；9.2(t，1H)12.9(bs，1H)IR3378，1702，1658，1645，1616，1506，1297，1248，1125，839，788，751cm-1m.p＝262.5℃HPLC100％實(shí)施例361-甲基-2，4-二氧代-3-((E)-3-苯基烯丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺將如實(shí)施例33的化合物(0.100g，0.28mmol)和無水DMF(1ml)與碳酸鉀(0.060g，0.42mmol)加以攪拌。將混合物維持15分鐘，接著將肉桂基溴(0.085g，0.42mmol)加入。將混合物保持在70℃下達(dá)2小時(shí)。在真空下加以濃縮，以二氯甲烷使殘?jiān)芙?，以水加以清洗，接著在硫酸鈉上面加以干燥。將溶劑去除，利用快速層析法以95/5的二氯甲烷/甲醇的梯度洗脫將產(chǎn)物加以提純。以乙醚使產(chǎn)物固化得到所需的化合物(0.070g，產(chǎn)率＝51％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.46NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；4.4(d，2H)；4.75(d，2H)；6.0(s，2H)；6.3-6.4(m，1H)；6.6(d，1H)；6.80-6.95(m，3H)；7.2-7.35(m，3H)；7.4(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.25(t，1H)IR1659，1643，1503，1477，1246，754cm-1m.p.＝174℃HPLC98.4％實(shí)施例373-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酯將如制備B的化合物(0.5g，1.7mmol)，三苯基膦(0.44g，1.7mmol)和苯甲醇(0.44ml，4.3mmol)在THF(20ml)中加以攪拌。一邊攪拌一邊將DEAD(0.27ml，1.7mmol)的THF(10ml)溶液逐滴加入。在室溫下持續(xù)攪拌一整夜。以硅藻土將得到的沉淀物加以過濾，在真空下將濾液加以濃縮。以乙酸乙酯(50ml)使殘?jiān)芙?，依序以水，飽和氯化鈉溶液加以清洗。在硫酸鎂上面加以干燥，在真空下加以濃縮，利用快速層析法在硅膠上以50/50的己烷/乙酸乙酯混合物洗脫將得到的粗制的產(chǎn)物加以提純。使所需的級份混合，在真空下使溶劑去除，得到所需的結(jié)晶型化合物(0.190g，29％)。
MSm/z 387.2(M+H)+NMRDMSO1Hδ(ppm)5.06(s，2H)；5.34(s，2H)；7.22-7.46(m，10H)；8.20(d，1H)；8.48(s，1H)；11.89(s，1H)
CHN(C23H18N2O4) 計(jì)算值(％)C＝71.49，H＝4.70，N＝7.25實(shí)測值(％)C＝71.28，H＝4.94，N＝7.11實(shí)施例383-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酯 將如實(shí)施例37的產(chǎn)物(0.084g，0.217mmol)與無水THF在防止?jié)駳饧霸诙栊詺夥障碌难b置加以攪拌。將1.6M BuLi(0.14ml)的己烷(0.224mmol)溶液裝人。將混合物加以攪拌10分鐘，接著將甲基碘(0.04ml，0.642mmol)加入。在真空下使THF去除。以乙酸乙酯使殘?jiān)芙?，連續(xù)地以水，飽和NaCl溶液加以洗滌。在硫酸鎂上面加以干燥，在真空下加以濃縮，利用快速層析法在硅膠上以50/50的己烷/乙酸乙酯混合物洗脫將得到的粗制產(chǎn)物加以提純。使所需的級份混合，在真空下使溶劑去除。以乙醚使淡黃色產(chǎn)物固化重量0.049g產(chǎn)率＝56％MSm/z 401.2(M+H)+NMRDMSO1Hδ(ppm)3.31(s，3H)；5.12(s，2H)；5.37(s，2H)；7.21-7.60(m，11H)；8.28(d，1H)；8.58(s，1H)CHN(C24H20N2O4) 計(jì)算值(％)C＝71.99，H＝5.03，N＝7.00實(shí)測值(％)C＝71.71，H＝5.25，N＝6.87實(shí)施例393-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶基甲酯依照如實(shí)施例37的步驟使用二氯甲烷當(dāng)作溶劑制得化合物，該產(chǎn)物如下所示MSm/z 388.2(M+H)+
NMRDMSO1Hδ(ppm)5.07(s，2H)；5.41(s，2H)；7.20-7.32(m，6H)；7.43(d，2H)；8.26(d，1H)；8.53-8.58(m，3H)；11.93(s，1H)CHN(C22H17N3O4.0.3H2O) 計(jì)算值(％)C＝67.27，H＝4.52，N＝10.70實(shí)測值(％)C＝67.32，H＝4.40，N＝10.47實(shí)施例403-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶基甲酯依照如實(shí)施例37的步驟使用如制備C的化合物和4-吡啶基甲醇制得標(biāo)題化合物。
MSm/z 402.3(M+H)+NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；5.14(s，2H)；5.42(s，2H)；7.23-7.33(m，5H)；7.43-7.45(m，2H)；7.60(d，1H)；8.32-8.36(m，1H)；8.57-8.64(m，3H)CHN(C23H19N3O4.0.14 H2O)計(jì)算值(％)C＝68.39，H＝4.81，N＝10.40實(shí)測值(％)C＝68.40，H＝4.71，N＝10.38實(shí)施例413-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲酯將如制備B的化合物(0.100g，0.337mmol)和無水THF(1ml)放置于防止?jié)駳獾膱A底燒瓶中。將懸浮液加以攪拌，將亞硫酰氯(0.24g，0.150ml，2.025mmol)加入。使混合物回流1小時(shí)30分鐘。在冷卻后，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上使溶液濃縮成干的。得到的?；?0.110g)在下一階段不進(jìn)一步提純即予以使用。
將3，4-亞甲二氧芐基醇(0.080g，0.51mmol)，二氯甲烷(1ml)和三乙胺(0.051g，0.070ml，0.51mmol)裝入防止?jié)駳獾膱A底燒瓶中。使溶液冷卻至0℃。
將前面的?；鹊亩燃淄?2.5ml)懸浮液加入該溶液中。將混合物在室溫下加以攪拌48小時(shí)。將得到的沉淀物過濾出。以乙腈使產(chǎn)物重結(jié)晶加以提純(0.050g)。
重量0.025g產(chǎn)率＝17％TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.85NMRDMSO1Hδ(ppm)5.1(s，2H)；5.25(s，2H)；6.05(s，2H)；6.9-7.4(m，9H)；8.2(d，1H)；8.5(s，1H)；11.9(bs，1H)IR1715，1650，1624，1446，1285，1262，1080，928，865，764cm-1m.p.＝238.5℃HPLC99.7％實(shí)施例423-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲酯依照如實(shí)施例41的步驟使用如制備C的化合物和3，4-亞甲二氧芐基醇制得目的化合物(0.140g)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.85NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；5.15(s，2H)；5.30(s，2H)；6.05(s，2H)；6.9-7.4(m，8H)；7.6(d，1H)；8.25(d，1H)；8.6(s，1H)IR1716，1703，1659，1618，1447，1294，1227，1103，935，813，763cm-1m.p.＝199.5℃HPLC98.8％實(shí)施例431-芐基-2，4-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酯將在實(shí)施例20的步驟3中得到的化合物(0.5g，1.7mmol)的無水THF(15ml)溶液加以攪拌，將芐基氯(0.2ml，1.7mmol)和碳酸鉀(1.2g，8.7mmol)加入。將混合物在室溫下攪拌一整夜，照例加以處理，得到所需的化合物。
MSm/z 478.2(M+H)+NMRDMSO1Hδ(ppm)5.19(s，2H)；5.35(s，2H)；5.39(s，2H)；7.25-7.45(m，13H)；8.19(d，1H)；8.47-8.49(m，2H)；8.62(s，1H)CHN(C29H23N3O4) 計(jì)算值(％)C＝72.94，H＝4.85，N＝8.80實(shí)測值(％)C＝72.58，H＝4.79，N＝8.57實(shí)施例442，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶甲酯依照如實(shí)施例37的步驟使用4-吡啶甲醇將在實(shí)施例21的步驟3中得到的化合物(0.69g，2.3mmol)加以處理。得到如下的產(chǎn)物MSm/z 394.2(M+H)+NMRDMSO1Hδ(ppm)5.21(s，2H)；5.40(s，2H)；6.93(d，1H)；7.11(m，1H)；7.28(d，1H)；7.40(d，1H)；7.40(m，2H)；8.24(d，1H)；8.49-8.59(m，3H)CHN(C20H15N3O4S·0.13 CH2Cl2·0.03(ether))計(jì)算值(％)C＝59.81 H＝3.86，N＝10.33；實(shí)測值(％)C＝59.79，H＝3.82，N＝10.32實(shí)施例453-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶甲酯依照如實(shí)施例37的步驟使用在實(shí)施例28的步驟3中得到的化合物和4-吡啶甲醇制得化合物(0.040g)。以甲醇使產(chǎn)物結(jié)晶TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)5.0(s，2H)；5.70(s，2H)；6.0(s，2H)；6.85(s，2H)；7.0(s，1H)；7.4(d，1H)；7.95-8.05(m，2H)；8.3-8.35(m，1H)；8.60(s，1H)；8.8-8.95(m，2H)；12.0(m，1H)IR1710，1670，1622，1501，1440，1279，1236，1041，923；764cm-1m.p.＝204.4℃HPLC92.4％
實(shí)施例463-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸芐基酯 步驟13-芐基-6-甲基-1H-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4-二酮使2-氨基-5-甲基煙酸乙酯(20g，111mmol)和吡啶(200ml)回流。將異氰酸芐酯(13.7ml，111mmol)加入。持續(xù)回流一整夜。待冷卻后，將沉淀物過濾出，以乙醇(2×100ml)和乙醚(2×100ml)加以洗滌。
重量10g in two crops產(chǎn)率＝34％TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.5NMRDMSO1Hδ(ppm)2.2(s，3H)；5.0(s，2H)；7.15-7.35(m，5H)；8.1(s，1H)；8.5(s，1H)m.p.＝279℃HPLC97％步驟23-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸將步驟1的產(chǎn)物(3.0g，11.2mmol)，水(100ml)，KMnO4(7.1g，44.9mmol)和NMP(10ml)裝入圓底燒瓶中。使反應(yīng)物回流一整夜。在熱的狀態(tài)下將反應(yīng)物加以過濾。濾液在冷卻后結(jié)晶。將新的沉淀物過濾，以Amberlite IR 120(+)樹脂(40ml)將濾液加以處理。將樹脂和酸的混合物加以過濾，以70/30的二氯甲烷/甲醇混合物清洗將酸加以萃取。在真空下使溶劑去除，得到白色固體(0.32g，10％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)5.0(s，2H)；7.15-7.25(m，5H)；8.65(s，1H)；9.1(s，1H)；12.4(s，1H)
步驟33-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸芐基酯利用在實(shí)施例37中所描述的步驟使用苯甲醇使步驟2的化合物酯化。
以甲醇使產(chǎn)物固化，得到所需的產(chǎn)物(0.040g，31％)TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.8NMRCDCl31Hδ(ppm)5.2(s，2H)；5.4(s，2H)；7.2-7.6(m，10H)；9.05(s，1H)；9.3(s，1H)；10.9(s，1H)m.p.＝223℃HPLC93.1％實(shí)施例473-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸4-吡啶甲酯 依照如在實(shí)施例37中所描述的步驟使用在實(shí)施例46的步驟2中得到的化合物和4-吡啶甲醇制得目的化合物(0.050g，20％)。
TLCEtOAc/NH4OH 99/1 Rf＝0.6NMRDMSO1Hδ(ppm)5.05(s，2H)；5.4(s，2H)；7.15-7.41(m，5H)；7.45(d，2H)；8.55(d，2H)；8.7(s，1H)；9.15(s，1H)；12.55(s，1H)m.p.＝280℃HPLC97％實(shí)施例48
3-芐基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺 依照合成反應(yīng)方案1在環(huán)化成4-氧代-硫代喹唑啉期間使用異硫氰酸芐基酯進(jìn)行合成。以3，4-亞甲二氧芐基胺加以皂化及酰胺化，得到所需的化合物。
重量0.100g TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.64NMRDMSO1Hδ(ppm)4.4(d，2H)；5.65(s，2H)；5.95(s，2H)；6.75-6.95(m，3H)；7.2-7.4(m，5H)；7.45(d，1H)；8.2(d，1H)；8.55(s，1H)；9.2(t，1H)；13.2(bs，1H)IR1698，1636，1619，1528，1446，1194，1037，768m.p.＝249℃HPLC97.2％實(shí)施例494-〔6-(4-羥基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸將如實(shí)施例34的化合物(0.7g，1.44mmol)和無水二氯甲烷(70ml)加入防濕氣的經(jīng)攪拌的圓底燒瓶中。將混合物加以攪拌，將BBr3(1.4ml，14.4mmol)的二氯甲烷(7ml)逐滴加入。在室溫下攪拌2小時(shí)使反應(yīng)完全。經(jīng)過一般的處理后，得到所需的產(chǎn)物(0.280g，42％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.15NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；4.35(d，2H)；5.2(s，2H)；6.65(d，2H)；7.10(d，2H)；7.40(d，2H)；7.55(d，1H)；7.85(d，2H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.15(t，1H)；9.2(s，1H)；12.8(bs，1H)IR3403，2553，1697，1658，1615，1507，1482，1423，1247，1109，829，752cm-1M.P.＝174.0℃
HPLC97.06％實(shí)施例503-(4-二甲基氨基甲酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照在實(shí)施例1中所描述的步驟以2M的二甲胺的THF溶液將如實(shí)施例35的化合物(0.3g，0.64mmol)加以處理。利用層析法在硅膠上將粗制產(chǎn)物加以提純，以乙醚使產(chǎn)物固結(jié)，得到所需的化合物(0.160g，49.9％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70NMR.CDCl31Hδ(ppm)2.90(s，3H)；3.05(s，3H)；3.60(s，3H)；3.80(s，3H)；4.60(d，2H)；5.25(s，2H)；6.60(t，1H)；6.85(d，2H)；7.3(m，5H)；7.45(d，2H)；8.25(d，1H)；8.50(s，1H).
IR3378，1710，1654，1641，1618，1508，1476，1246，752cm-1M.P.＝189℃HPLC97％實(shí)施例511-甲基-3-(4-甲基氨基甲酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例50的步驟使用甲胺制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.55NMRDMSO1Hδ(ppm)2.75(d，3H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.85(d，2H)；7.25(d，2H)；7.35(d，2H)；7.55(d，1H)；7.75(d，2H)；8.25(q，1H)；8.35(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H).
IR3338，1708，1654，1616，1548，1507，1329，1245，1036，825，751cm-1M.P.＝255.1℃HPLC97.0％實(shí)施例523-烯丙基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和3-烯丙基溴充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.8(s，3H)；4.4(d，2H)；4.55(d，2H)；5.10-5.20(m，2H)；5.80-5.95(m，1H)；6.9(d，2H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.6(s，1H)；9.25(t，1H)IR1703，1642，1615，1508，1477，1246，765cm-1M.P.＝207℃HPLC98.9％實(shí)施例531-甲基-2，4-二氧代-3-(2-吡咯-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和1(2-溴乙基)吡咯充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.7(s，3H)；4.15(m，2H)；4.25(m，2H)；4.40(d，2H)；5.90(s，2H)；6.7(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.55(s，1H)；9.2(t，1H)IR3338，1708，1655，1640，1508，1478，1251，117，1032，835，734cm-1M.P.＝147℃HPLC96.6％實(shí)施例541-甲基-2，4-二氧代-3-(丙-2-炔基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和丙-2-炔基溴充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.15(s，1H)；3.55(s，3H)；3.7(s，3H)；4.40(d，2H)；4.70(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.25(t，1H).
IR3265，1710，1667，1635，1501，1326，1249，1036，825，783，752cm-1M.P.＝206℃HPLC97.7％實(shí)施例55
1-甲基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和1-溴代-3-甲基-丁-2-烯充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)1.65(s，3H)；1.75(s，3H)；3.50(s，3H)；3.7(s，3H)；4.40(d，2H)；4.55(d，2H)；5.20(t，1H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.25(t，1H)IR3282，1705，1659，1634，1500，1314，1246，826cm-1M.P.＝187℃HPLC96.9％實(shí)施例561-甲基-2，4-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和2-(溴甲基)吡啶制得標(biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.7(s，3H)；4.40(d，2H)；5.25(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(m，3H)；7.35(d，1H)；7.60(d，1H)；7.70(m，1H)；8.25(d，1H)；8.40(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H)IR1702，1658，1643，1618，1508，1476，1331，1248，751cm-1M.P.＝156℃HPLC99.5％實(shí)施例573-氨基甲酰甲基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和2-氯代-乙酰胺充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.7(s，3H)；4.40(d，2H)；4.50(s，2H)；6.90(d，2H)；7.20(s，1H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；7.65(s，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.25(t，1H)IR1655，1531，1508，1477，1303，1249，752cm-1
M.P.＝269℃HPLC99.2％實(shí)施例581-甲基-2，4-二氧代-3-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和3-(溴甲基)吡啶充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.7(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.85(d，2H)；7.20-7.40(m，3H)；7.55(d，1H)；7.75(d，1H)；8.25(m，1H)；8.45(d，1H)；8.60(m，2H)；9.20(t，1H)IR1699，1660，1615，1500，1479，1249，1032，752，712cm-1M.P.＝140℃HPLC89.6％實(shí)施例591-甲基-3-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和3-溴甲基-1-甲基-哌啶充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)0.85-1.00(m，1H)；1.30-1.45(m，1H)；1.55-2.05(m，5H)；2.10(s，3H)；2.60(m，2H)；3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；3.85(d，2H)；4.40(d，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.25(t，1H)IR2926，1655，1641，1508，1247，788cm-1M.P.＝174℃HPLC99.3％實(shí)施例603-(4-氰基-芐基)-1-甲基-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-(溴甲基)芐腈充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.45-7.60(m，3H)；7.75(d，2H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)IR3411，2216，1708，1649，1616，1251，839，765cm-1M.P.＝222℃HPLC97.2％實(shí)施例613-(3-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中得到的化合物和3-(溴甲基)-芐腈充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMRDMSO1Hδ(ppm)3.45(s，3H)；3.70(s，3H)；4.45(d，2H)；5.15(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.55(m，2H)；7.70(m，2H)；7.80(s，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H).
IR1708，1660，1618，1503，1477，1335，1247，1160，952，760，718cm-1M.P.＝201℃HPLC97.1％實(shí)施例623-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和1-溴代-2-甲氧基-乙烷充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.25(s，3H)；3.55(m，5H)；3.70(s，3H)；4.15(t，2H)；4.40(d，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)IR3274，1709，1660，1633，1514，1249，1030，823cm-1M.P.＝200℃
HPLC99.2％實(shí)施例633-(3-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中得到的化合物和3-(溴甲基)-1-甲氧基苯基充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，6H)；4.40(d，2H)；5.10(s，2H)；6.75-6.90(m，5H)；7.15-7.30(m，3H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)IR3387，1704，1657，1640，1616，1509，1250，766cm-1M.P.＝154℃HPLC99.4％實(shí)施例643-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和溴甲基環(huán)丙基充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)0.40(m，4H)；1.2(m，1H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；3.85(d，2H)；4.40(d，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(m，1H)；8.60(d，1H)；9.20(t，1H).
IR3282，1703，1657，1634，1502，1258，1028，829，752cm-1M.P.＝209℃HPLC98.2％實(shí)施例651-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-(2-溴乙基)嗎啉充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)2.40(m，4H)；2.55(m，2H)；3.50(m，7H)；3.75(s，3H)；4.10(t，2H)；4.40(d，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)IR3419，1707，1656，1612，1506，1475，1246，1111，752cm-1M.P.＝135℃HPLC98.5％實(shí)施例663-環(huán)己基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和(溴甲基)環(huán)己烷充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)0.9-1.20(m，5H)；1.5-1.85(m，6H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；3.80(d，2H)；4.40(d，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(d，1H)；8.25(m，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)IR3378，2918，1703，1654，1640，1508，1478，1329，1244，789，767cm-1M.P.＝183℃HPLC99.0％實(shí)施例671-甲基-2，4-二氧代-3-(3-苯基-丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中得到的化合物和3-苯基丙基溴充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)1.90(m，2H)；2.65(t，2H)；3.50(s，3H)；3.70(s，3H)；4.0(t，2H)；4.40(d，2H)；6.85(d，2H)；7.10-7.30(m，7H)；7.50(d，1H)；8.20(m，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H).
IR3395，1704，1641，1615，1509，1477，1327，1245，1032，749cm-1M.P.＝167℃HPLC98.8％實(shí)施例68
3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-(溴甲基)-氟苯充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.1(s，2H)；6.90(d，2H)；7.10(t，2H)；7.25(d，2H)；7.40(m，2H)；7.50(d，1H)；8.25(m，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)IR3395，1704，1641，1615，1509，1477，1327，1245，1032，749cm-1M.P.＝180℃HPLC99.4％實(shí)施例693-〔2-(4-二乙基氨基-苯基)-2-氧代-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺 依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和2-氯代-1-(4-二乙基氨基-苯基)-乙-1-酮充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)1.15(t，6H)；3.30-3.50(m，4H)；3.60(s，3H)；3.75(s，3H)；4.45(d，2H)；5.35(s，2H)；6.75(d，2H)；6.90(d，2H)；7.30(d，2H)；7.65(d，1H)；7.90(d，2H)；8.30(m，1H)；8.60(s，1H)；9.25(t，1H)IR3370，1670，1655，1596，1504，1258，1242，1190，808cm-1M.P.＝237℃HPLC97.0％實(shí)施例70〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-乙酸乙酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和2-氯代-乙酸乙酯充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)1.20(t，3H)；3.60(s，3H)；3.70(s，3H)；4.15(q，2H)；4.40(d，2H)；4.70(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.60(d，1H)；8.30(m，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)IR1711，1668，1637，1508，1247，1212，1032，835，752cm-1M.P.＝170℃HPLC97.7％實(shí)施例713-(2-羥基-乙基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和2-溴乙-1-醇充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50-3.65(s，5H)；3.70(s，3H)；4.05(t，2H)；4.40(d，2H)；4.80(t，1H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(s，1H)；8.25(m，1H)；8.60(s，1H)；9.25(t，1H)IR3290，1702，1654，1639，1619，1509，1327，1240，1071，835，753cm-1M.P.＝168℃HPLC96.7％實(shí)施例723-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-丙酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和3-溴代-丙酸甲酯充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)2.60(t，2H)；3.50(s，3H)；3.60(s，3H)；3.70(s，3H)；4.20(t，2H)；4.40(d，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(d，1H)；8.25(dd，1H)；8.60(s，1H)；9.25(t，1H)IR3411，2361，1704，1656，1644，1618，1508，1478，1328，1244，853，766cm-1M.P.＝154.8℃HPLC95.1％
實(shí)施例733-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-丙酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在實(shí)施例72中所得到的化合物充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.25NMRDMSO1Hδ(ppm)2.50(t，2H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.15(t，2H)；4.40(d，2H)；6.85(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(d，1H)；8.25(dd，1H)；8.55(s，1H)；9.15(t，1H)；12.3(bs，1H)IR3395，2353，1701，1656，1639，1508，1478，1244，1040，839，799，754cm-1M.P.＝201.5℃HPLC96.4％實(shí)施例744-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-丁酸乙酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-溴丁酸乙酯充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)1.10(t，3H)；1.90(q，2H)；2.30(t，2H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.00(bs，4H)；4.45(d，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(d，1H)；8.20(dd，1H)；8.60(s，1H)；9.15(t，1H)IR3378，2943，1704，1657，1647，1617，1509，1477，1246，1178，1030，751cm-1M.P.＝138.9℃HPLC99.1％實(shí)施例754-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-丁酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在實(shí)施例74中所得到的化合物充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝.0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)1.80(q，2H)；2.25(t，2H)；3.50(s，3H)；3.70(s，3H)；4.0(t，2H)；4.40(d，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(d，1H)；8.25(dd，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)；12.0(bs，1H)
IR3346，1691，1651，1637，1512，1234，1248，1178，1024，835，752cm-1M.P.＝165.6℃HPLC99.1％實(shí)施例76{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-苯基}乙酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-(溴甲基)苯基乙酸甲酯充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.60(s，3H)；3.65(s，2H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.15(s，2H)；6.90(d，2H)；7.10-7.35(m，6H)；7.55(d，1H)；8.25(dd，1H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H)IR3370，2951，1707，1655，1639，1616，1509，1328，1251，1157，1036，766cm-1M.P.＝173.2℃HPLC99.0％實(shí)施例77{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-苯基}-乙酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在實(shí)施例76中所得到的化合物充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，2H)；3.60(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.15(s，2H)；6.90(d，2H)；7.10-7.35(m，6H)；7.55(d，1H)；8.25(dd，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)；12.3(bs，1H)IR3378，1706，1653，1640，1616，1508，1330，1249，1149，1032，823，766cm-1M.P.＝165℃HPLC96.7％
實(shí)施例783-(4-二甲基氨基甲酰甲基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺本化合物系利用如下的方式制得以乙二酰氯使在實(shí)施例77中所得到的化合物起反應(yīng)就地轉(zhuǎn)化成酰基氯衍生物，接著以2M的二甲胺的THF溶液加以處理。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)2.80(s，3H)；3.0(s，3H)；3.55(s，3H)；3.60(s，2H)；3.75(s，3H)；4.40(d，2H)；5.15(s，2H)；6.90(d，2H)；7.15(d，2H)；7.25(d，4H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H).
IR3308，2926，1706，1665，1640，1504，1474，1320，1250，1133，1036，834cm-1M.P.＝183℃HPLC93.2％實(shí)施例791-甲基-2，4-二氧代-3-〔(E)-3-(吡啶-3-基)-烯丙基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和3-((E)-3-氯代-丙烯基)-吡啶充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.63NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；4.40(d，2H)；4.75(d，2H)；6.40-6.50(m，1H)；6.50-6.60(d，1H)；6.90(d，2H)；7.20-7.35(m，3H)；7.55(d，1H)；7.85(d，1H)；8.25(d，1H)；8.40(s，1H)；8.60(d，2H)；9.20(t，1H).
IR3395，1703，1643，1509，1479，1254，761cm-1M.P.＝200.0℃HPLC98.7％實(shí)施例801-甲基-2，4-二氧代-3-〔(E)-3-(吡啶-4-基)-烯丙基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-((E)-3-氯代-丙烯基)-吡啶充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.43NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；4.45(d，2H)；4.80(d，2H)；6.55(d，1H)；6.60-6.70(m，1H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.35(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(dd，1H)；8.45(d，2H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H)IR3395，1704，1643，1509，1479，1332，1254，980，765cm-1M.P.＝241℃HPLC98.1％實(shí)施例811-甲基-2，4-二氧代-3-(4-氨磺酰-芐基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-溴甲基-苯磺酰胺充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.48NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.30(s，2H)；7.50(d，2H)；7.55(d，1H)；7.75(d，2H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H).
IR3338，1708，1654，1616，1548，1507，1329，1245，1036，825，751cm-1M.P.＝219.0℃HPLC94.9％實(shí)施例823-(4-甲磺酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如制備B的步驟1-5至2-5使用3-(4-甲磺酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸制得標(biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.20(s，3H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.25(s，2H)；6.90(d，2H)；7.15(d，2H)；7.50-7.60(m，3H)；7.85(d，2H)；8.30(dd，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H).
IR3370，1707，1658，1641，1303，1148，783cm-1M.P.＝210℃HPLC97.9％實(shí)施例833-(4-二甲基氨磺酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺步驟13-(4-氯磺酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯將氯磺酸(3.2ml，47.5mmol)裝入防濕氣的經(jīng)攪拌的圓燒瓶中。以冰浴使混合物冷卻，徐徐將如制備C的步驟1中所得到的化合物(2.2g，6.80mmol)加入。待在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水和冰的混合物中。將沉淀物加以過濾，加以干燥，得到所需的產(chǎn)物(1.8g)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.90(s，3H)；5.15(s，2H)；7.25(m，2H)；7.50-7.60(m，3H)；8.25(dd，1H)；.60(s，1H).
步驟23-(4-二甲基氨磺酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯將2M的二甲胺(3.3ml，66mmol)的THF溶液加入經(jīng)攪拌的在步驟1中所得到的化合物(0.4g，0.94mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。待1小時(shí)后，在真空下使反應(yīng)混合物濃縮。利用層析法在硅膠上以98/2的二氯甲烷/丙酮洗脫，得到所需的產(chǎn)物(0.370g，91％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)2.6(s，6H)；3.6(s，3H)；3.9(s，3H)；5.25(d，2H)；7.60(m，3H)；7.70(m，2H)；8.25(dd，1H)；8.60(s，1H).
步驟33-(4-二甲基氨磺酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在上述步驟2中所得到的化合物充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)2.60(s，6H)；3.55(s，3H)； 5.25(s，2H)；7.60(m，3H)；7.70(m，2H)；8.25(dd，1H)；8.60(s，1H)；13.20(bs，1H).
步驟43-(4-二甲基氨磺酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例1的步驟使用4-甲氧基芐基酰胺制得化合物。在二氯甲烷/乙醚混合物中所需的化合物結(jié)晶。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.48NMRDMSO1Hδ(ppm)2.55(s，6H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.25(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7 55-7.60(m，3H)；7.60-7.70(m，2H)；8.30(d，1H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H).
IR1708，1660，1618，1503，1477，1335，1247，1160，952，760，718cm-1M.P.＝112℃HPLC94.8％實(shí)施例843-〔4-(2-二甲氨基-乙基氨磺酰)-芐基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例83的步驟1至4的步驟在步驟2中使用N，N′-二甲基乙二胺制得化合物。在二氯甲烷/乙醚混合物中所需的化合物結(jié)晶。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.47NMRDMSO1Hδ(ppm)2.0-2.15(m，6H)；2.20-2.35(m，2H)；2.75-2.85(m，2H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.85(d，2H)；7.25(d，2H)；7.45-7.65(m，4H)；7.65-7.80(m，2H)；8.25(d，1H)；8.60(m，1H)；9.20(m，1H).
IR1707，1656，1618，1508，1477，1326，1249，1155cm-1M.P.＝114℃HPLC90.9％
實(shí)施例851-甲基-3-(4-甲氨磺酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺步驟11-甲基-3-(4-甲氨磺酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如實(shí)施例83的步驟1至3的步驟在步驟2中使用甲胺制得標(biāo)題化合物。
步驟21-甲基-3-(4-甲氨磺酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺以二氯乙烷(10ml)使在步驟1中所得到的化合物(0.2g，0.5mmol)溶解。使溶液冷卻，將2M的三甲基鋁(3.2ml，6.4mmol)的甲苯溶液和4-甲氧基-芐基胺(0.875g，6.4mmol)加入。在室溫下將混合物加以攪拌一整夜，接著在60℃下攪拌24小時(shí)。在真空下使溶液蒸發(fā)，利用層析法在硅膠上以二氯甲烷/乙醚洗脫，得到所需的產(chǎn)物(0.085g，32％)。
TLC；CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60NMRDMSO1Hδ(ppm)2.40(d，3H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.85(d，2H)；7.25(d，2H)；7.40(q，1H)；7.50(d，2H)；7.60(d，1H)；7.70(d，2H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.2(t，1H).
IR3338，1708，1654，1616，1548，1507，1329，1245，1036，825，751cm-1M.P.＝217.0℃HPLC95.0％實(shí)施例863-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯充當(dāng)?shù)孜镏频没衔铩?br> TLCCH2C12/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50(s，3H)；3.70(s，3H)；3.80(s，3H)；4.40(d，2H)；5.2(s，2H)；6.80-6.90(m，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4-7.5(m，1H)；7.5-7.6(m，1H)；7.6-7.7(m，1H)；7.8-7.9(m，1H)；7.95(s，1H)；8.30(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H).
IR3254，1729，1705，1659，1637，1502，1299，1249，749cm-1M.P.＝193.5℃HPLC100％實(shí)施例873-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用如實(shí)施例86的化合物充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.70(s，3H)；4.45(d，2H)；5.20(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.40-7.45(m，1H)；7.5-7.65(m，2H)；7.80(d，1H)；7.95(s，1H)；8.20(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H)；12.95(s，1H)IR3400，3190，1705，1659，1646，1616，1510，1247，1197，750cm-1M.P.＝182℃HPLC98.8％實(shí)施例88(E)甲基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-丁-2-烯酸酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-溴巴豆酸甲酯充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.75NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.60(s，3H)；3.70(s，3H)；4.45(d，2H)；4.75(d，2H)；5.9(d，1H)；6.80-6.90(m，2H)；6.9-6.95(m，1H)；7.2-7.3(m，2H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H).
IR3408，1708，1644，1617，1507，1477，1280，1248，1036，765cm-1M.P.＝107.9℃
HPLC96.2％實(shí)施例894-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-丁-2-烯酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用如實(shí)施例88的化合物充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50(s，3H)；3.70(s，3H)；4.30(d，2H)；4.70(d，2H)；5.70-5.80(m，1H)；6.70-6.85(m，1H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(d，1H)；8.20-8.25(m，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H)；12.3(bs，1H)IR3409，1700，1644，1617，1506，1304，1248，767cm-1M.P.＝245.5℃HPLC91.3％實(shí)施例905-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2-喹唑啉-3-基甲基〕-呋喃-2-羧酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和5-(氯甲基)-2-糠酸甲酯充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；3.75(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.55(d，1H)；6.85(d，2H)；7.25(m，3H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H).
IR3249，1711，1664，1636，1503，1446，1299，1250，1148，1023，824，765cm-1M.P.＝195.5℃HPLC99.2％實(shí)施例915-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-呋喃-2-羧酸在碳酸鉀的二噁烷/水混合物的溶液中使如實(shí)施例90的化合物水解制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.10NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(s，2H)；5.20(s，2H)；6.50(s，1H)；6.90(d，2H)；7.10(s，1H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H)；13.05(bs，1H).
IR1711，1661，1618，1505，1477，1326，1248，1141，1024，968，824，787cm-1M.P.＝198℃HPLC100.0％實(shí)施例925-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-噻吩-2-羧酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯充當(dāng)?shù)孜镏频没衔?。該化合物系依照在J.Med.Chem.，1998，41(1)，74-95中描述的方法予以制得。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.20NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；3.80(s，3H)；4.40(d，2H)；5.30(s，2H)；6.90(d，2H)；7.15(d，1H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；7.60(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H)IR3249，1707，1660，1635，1515，1326，1294，1092，1036，625，749cm-1M.P.＝200.5℃HPLC91.5％實(shí)施例935-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-噻吩-2-羧酸在碳酸鉀的二噁烷/水混合物的溶液中使如實(shí)施例92的化合物水解制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.25NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(，3H)；4.40(d，2H)；5.30(s，2H)；6.90(d，2H)；7.15(d，1H)；7.25(d，2H)；7.55(m，2H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.2(t，1H)；13.0(m，1H).
IR3241，1705，1662，1632，1541，1325，1246，1032，921，826，783cm-1M.P.＝198.5℃HPLC92.2％實(shí)施例941-甲基-3-(4-硝基-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用實(shí)施例34的步驟中所得到的化合物和4-硝基芐基溴充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.47NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.25(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50-7.65(m，3H)；8.15(d，2H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.2(t，1H).
IR1706，1661，1618，1513，1477，1345，1248，752cm-1M.P.＝129.0℃HPLC100％實(shí)施例953-(4-氨基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺在二氯甲烷/甲醇體積比80/20的混合物中以鈀/碳催化劑使如實(shí)施例94的化合物(1g，2.1mmol)氫化。在氫氣氛下加以攪拌2小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物加以過濾。在真空下使溶劑去除，以二氯甲烷/乙醚混合物使粗制的產(chǎn)物固結(jié)，得到所需的產(chǎn)物(0.800g，85.8％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.19NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.45(d，2H)；4.90-5.05(m，4H)；6.45(d，2H)；6.90(d，2H)；7.05(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H).
IR3387，1701，1647，1615，1511，1478，1245，789cm-1
M.P.＝167℃HPLC99.0％實(shí)施例963-(4-二甲氨基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依次將如實(shí)施例95的化合物(0.220g，0.5mmol)的乙腈(5ml)溶液，低聚甲醛粉末(0.150，5mmol)(在攪拌的同時(shí)加入)，NaBH3CN(0.095g，1.5mmol)和乙酸(100μl)加至防濕氣的圓底燒瓶中。待在室溫下2小時(shí)及在回流狀態(tài)下1小時(shí)又30分鐘的后，以二氯甲烷使反應(yīng)混合物溶解，以1M氫化鈉溶液加以洗滌。將有機(jī)相倒出，加以清洗，加以干燥，接著在真空下加以濃縮。以乙腈使產(chǎn)物重結(jié)晶，得到所需的標(biāo)題化合物(0.130g 55％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.42NMRDMSO1Hδ(ppm)2.80(s，6H)；3.50(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.00(s，2H)；6.60(d，2H)；6.90(d，2H)；7.15-7.25(m，4H)；7.50(d，1H)；8.20(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H).
IR1699，1654，1640，1616，1508，1324，1324cm-1M.P.＝205.0℃HPLC98.9％實(shí)施例973-(4-乙酰氨基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺將如實(shí)施例95的化合物(0.190g，0.43mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入防濕氣的圓底燒瓶中。將溶液加以攪拌，將乙酰氯(36μl，40mg，0.5mmol)和三乙胺(72μl)加入。待在室溫下1小時(shí)之后，將乙酰氯(36μl)和三乙胺(72μl)加入。待1小時(shí)之后，以1M鹽酸將有機(jī)相加以洗滌，將有機(jī)相加以干燥。利用層析法在硅膠上以二氯甲烷/乙醚洗脫，得到所需的產(chǎn)物(0.120g，57％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rt＝0.17NMRDMSO1Hδ(ppm)2.0(s，3H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.05(s，2H)；6.90(d，2H)；7.20-7.30(m，4H)；7.45(d，2H)；7.50(d，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H)；9.85(s，1H).
IR3330，1661，1617，1511，1475，1322，1244，825，752cm-1M.P.＝251.0℃HPLC100.0％實(shí)施例983-〔4-(N，N-甲基磺?；被?-芐基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例97的步驟使用在實(shí)施例95中所得到的化合物和甲磺酰氯充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.40NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50(s，6H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.40-7.50(m，4H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.2(t，1H).
IR1655，1639，1507，1376，1252，1157，905，761cm-1M.P.＝198℃HPLC100.0％實(shí)施例993-(苯并呋咱-5-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和5-溴甲基苯并呋咱制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.25(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.60(m，2H)；7.90(s，1H)；8.0(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.2(t，1H).
IR2370，1701，1653，1617，1499，1477，1326，1243，1181，1028，881，781cm-1M.P.＝140.5℃HPLC100.0％
實(shí)施例1003-〔2-(4-氟苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-氟苯氧基乙基溴制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.20(d，2H)；4.3-4.4(m，2H)；4.4-4.50(m，2H)；6.80-7.0(m，4H)；7.0-7.1(m，2H)；7.2-7.30(m，2H)；7.4-7.5(m，1H)；8.20-8.30(m，1H)；8.60-8.70(m，1H)；9.2(t，1H).
IR1707，1656，1641，1520，1475，1247，1209，1034，828，752cm-1M.P.＝159.6℃HPLC99.7％實(shí)施例1013-(2-苯磺酰-乙基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照實(shí)施例34步驟2的方法，使用實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和2-氯乙基苯砜制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.55NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50(s，3H)；3.6-3.70(m，2H)；3.75(s，3H)；4.3(d，2H)；4.4-4.50(m，2H)；6.90(d，2H)；7.30(d，2H)；7.4-7.7(m，4H)；7.9(d，2H)；8.20(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H).
IR3274，1708，1663，1638，1514，1499，1249，1147，1034，825，746cm-1M.P.＝192.9℃HPLC96.0％實(shí)施例1023-(3-氟代-4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-氯甲基-2-氟代-1-甲氧基-苯制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2C12/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；3.80(s，3H)；4.4(d，2H)；5.10(s，2H)；6.90(d，2H)；7.20(m，5H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.2(t，1H).
IR3411，2362，1705，1644，1617，1513，1325，1275，1246，1028，827，786cm-1M.P.＝136℃HPLC100.0％實(shí)施例1031-甲基-2，4-二氧代-3-〔4-(2H-四唑-5-基)-芐基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺 在惰性氣氛和80℃下將如實(shí)施例60的化合物(3g，6.6mmol)的甲苯(100ml)溶液，NaN3(1.3g，19.8mmol)和鹽酸三乙胺(2.72g，19.8mmol)加熱。待5小時(shí)后，將DMF(10ml)加入，使回流的狀態(tài)持續(xù)一整夜。冷卻后，將沉淀物加以過濾，依次以AcOEt，甲醇和3N鹽酸洗滌。利用乙酸乙酯/甲醇混合物在回流的狀態(tài)下將所得到的固體加以處理，加以過濾。利用層析法在硅膠上以含10％的氫氧化銨的DMF溶液洗脫，得到所需的化合物(1.2g，36％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 80/20 Rf＝0.30NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50(bs，1H)；.3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.4(m，2H)；5.20(s，2H)；6.90(m，2H)；7.25(m，2H)；7.50(m，3H)；8.0(m，2H)；8.3(m，1H)；8.70(s，1H)；9.2(m，1H).
M.P.＝286℃HPLC96.7％
實(shí)施例1041-甲基-3-〔4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例3 4的步驟1中所得到的化合物和3-(4-氯甲基-苯基)-5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑(從4-羥甲基-芐腈以4個(gè)步驟制得)制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.50NMRCDCl31Hδ(ppm)2.60(s，3H)；3.60(s，3H)；3.80(s，3H)；4.55(m，2H)；5.25(s，2H)；6.60(s，1H)；6.85(m，2H)；7.30(m，3H)；7.55(m，2H)；7.90(m，2H)；8.3(m，1H)；8.50(s，1H)M.P.＝235.0℃HPLC95.1％實(shí)施例1051-甲基-3-〔4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺將DMF(5ml)，N-羥基-乙脒(76mg，1.02mmol)和氫化鈉(25mg，1.02mmol)裝入內(nèi)含4_分子篩的圓底燒瓶中。將混合物加以攪拌15分鐘，將如實(shí)施例34的化合物(0.5g，1.02mmol)加入。將反應(yīng)混合物在65℃下加熱4小時(shí)，接著在Celite上加以過濾。將濾液倒在水(100ml)上。將得到的沉淀加以過濾，依序以乙醇，水和乙醚加以清洗，加以干燥，得到所需的化合物(0.210g，40％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)3.3(s，3H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(m，2H)；5.25(s，2H)；6.90(m，2H)；7.25(m，2H)；7.55(m，3H)；8.0(d，2H)；8.3(m，1H)；8.60(s，1H)；9.2(m，1H).
M.P.＝226.0℃HPLC98.6％
實(shí)施例1062-氯代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和2-氯代-4-氯甲基-苯甲酸甲酯制得標(biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；3.80(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.90(m，2H)；7.25(m，3H)；7.60(d，1H)；7.75(d，1H)；7.95(s，1H)；8.3(m，1H)；8.70(s，1H)；9.2(m，1H).
M.P.＝229.0℃HPLC98.8％實(shí)施例1072-氯代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸以甲醇和碳酸鉀的溶液使如實(shí)施例106的化合物水解制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.30NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(m，2H)；5.20(s，2H)；6.85(m，2H)；7.20(m，3H)；7.60(m，1H)；7.70(m，1H)；7.95(m，1H)；8.3(m，1H)；8.60(s，1H)；9.2(m，1H)；13.2(s，1H).
M.P.＝216.0℃HPLC96.5％實(shí)施例1081-甲基-3-〔4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺
依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和5-(4-氯甲基-苯基)-1-甲基-1H-四唑制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.40NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.10(s，3H)；4.40(m，2H)；5.20(s，2H)；6.80(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(m，3H)；7.80(m，2H)；8.2(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(s，1H).
M.P.＝143.0℃HPLC100％實(shí)施例1091-甲基-3-〔4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺 依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和5-(4-氯甲基-苯基)-2-甲基-2H-四唑制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(m，5H)；5.20(s，2H)；6.90(m，2H)；7.25(m，2H)；7.50(m，3H)；8.0(m，2H)；8.3(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(m，1H).
M.P.＝226.0℃HPLC98.2％實(shí)施例1102-甲氧基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-溴甲基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60NMRCDCl31Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.80(s，3H)；3.85(s，3H)；3.90(s，3H)；4.55(d，2H)；5.20(s，2H)；6.45(m，1H)；6.80(d，2H)；7.05(d，1H)；7.20(m，4H)；7.70(d，1H)；8.3(d，1H)；8.50(s，1H).
M.P.＝170.0℃HPLC98.6％實(shí)施例1112-甲氧基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸使用碳酸鉀的甲醇和水混合物的溶液使如實(shí)施例110的化合物水解制得化合物。使反應(yīng)混合物酸化后，接著將得到的沉淀物過濾，得到所需的產(chǎn)物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.70(s，3H)；3.80(s，3H)；4.40(s，2H)；5.15(s，2H)；6.90(m，3H)；7.10(s，1H)；7.30(m，2H)；7.60(m，2H)；8.3(m，1H)；8.60(s，1H)；9.2(m，1H)；12.5(bs，1H).
M.P.＝189℃HPLC100.0％實(shí)施例1122-羥基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯在惰性氣氛下將1M/l BCl3(7.7ml，7.7mmol)的二氯甲烷溶液逐滴加入在0℃下保持的經(jīng)攪拌的如實(shí)施例111的化合物(1g，1.93mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。在0℃下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)的后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，以乙酸乙酯加以萃取。使有機(jī)相在真空下干燥濃縮。利用層析法在硅膠上以99/1的二氯甲烷/甲醇洗脫將得到的沉淀物加以提純，得到所需的產(chǎn)物(0.460g，47％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50(s，3H)；3.70(s，3H)；3.85(s，3H)；4.40(d，2H)；5.10(s，2H)；6.85(m，4H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；7.70(d，1H)；8.3(m，1H)；8.60(s，1H)；9.2(m，1H)；10.5(s，1H).
M.P.＝205.0℃HPLC100.0％實(shí)施例1132-羥基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸使用碳酸鉀的甲醇和水混合物的溶液使如實(shí)施例112的化合物水解制得化合物。使反應(yīng)混合物酸化，接著將得到的沉淀物過濾，得到所需的產(chǎn)物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.15(s，2H)；6.80(m，4H)；7.25(m，2H)；7.55(m，1H)；7.70(d，1H)；8.3(m，1H)；8.60(s，1H)；9.2(m，1H)；11.3(bs，1H)；13.8(s，1H).
M.P.＝262.0℃HPLC98.2％實(shí)施例1142-甲基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和4-溴甲基-2-甲基苯甲酸甲酯制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMRDMSO1Hδ(ppm)2.5(s，3H)；3.50(s，3H)；3.70(s，3H)；3.80(s，3H)；4.40(s，2H)；5.10(s，2H)；6.90(m，2H)；7.25(m，4H)；7.50(d，1H)；7.70(d，1H)；8.2(m，1H)；8.60(s，1H)；9.2(s，1H).
M.P.＝167.0℃HPLC100.0％實(shí)施例1152-甲基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸首先使用碳酸鉀的甲醇和水混合物的溶液，其次使用在回流狀態(tài)下的氫氧化鋰使如實(shí)施例114的化合物水解2天制得化合物。使反應(yīng)混合物酸化，接著將得到的沉淀物過濾，得到所需的產(chǎn)物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)2.5(s，3H)；3.55(s，3H)；3.80(s，3H)；4.40(d，2H)；5.10(s，2H)；6.80(d，2H)；7.25-7.1(m，4H)；7.55(m，1H)；7.75(m，1H)；8.2(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H)；12.7(s，1H)M.P.＝179.0℃HPLC95.6％實(shí)施例1161-甲基-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺步驟12，4-二氧代-1-甲基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如實(shí)施例15的步驟4的步驟使用在實(shí)施例20的步驟2中所得到的化合物制得標(biāo)題化合物。
步驟22，4-二氧代-1-甲基-3-(吡啶-4-甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在步驟1中所得到的化合物制得標(biāo)題化合物。
步驟31-甲基-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺將EDCI(0.113g，0.65mmol)，HOBT(0.080g，0.65mmol)和3，4-亞甲二氧基-芐基胺(0.064g，0.060ml，0.65mmol)加至經(jīng)攪拌的在步驟2中所得到的化合物(0.2g，0.65mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中。在室溫下加以攪拌20小時(shí)，以慣用的方式加以處理，得到所需的標(biāo)題化合物(0.140g，48％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.0(s，2H)；6.80-6.95(m，3H)；7.25-7.35(m，2H)；7.55-7.60(m，1H)；8.25-8.35(m，1H)；8.45-8.50(m，2H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H).
IR3265，1707，1663，1618，1501，1490，1254，1037，925cm-1M.P.＝161.7℃HPLC94.6％實(shí)施例1171-甲基-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例116的步驟3的步驟使用在實(shí)施例116的步驟2中所得到的化合物和4-甲氧基-芐基酰胺制得化合物。利用層析法在硅膠上使所需的產(chǎn)物分離(0.280g，25％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.15(s，2H)；6.80(d，2H)；7.2-7.3(m，4H)；7.55-7.60(m，1H)；8.25-8.30(m，1H)；8.45(d，2H)；8.60(s，1H)；9.20(m，1H).
IR3231，1706，1657，1625，1505，1324，1248，1039，827cm-1M.P.＝180.7℃HPLC94.3％
實(shí)施例1181-甲基-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-羥基-芐基酰胺在惰性氣氛下將BBr3(1.7g，0.63ml，6.7mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加至在0℃下保持的經(jīng)攪拌的如實(shí)施例117的化合物(0.280g，0.67mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。在室溫下攪拌20分鐘，接著將反應(yīng)混合物倒在碳酸氫鈉飽和溶液上，加以傾析，加以萃取。在真空下使有機(jī)層干燥濃縮，得到所需的產(chǎn)物(0.150g，53.4％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.70(d，2H)；7.15(d，2H)；7.3(d，2H)；7.55-7.60(m，1H)；8.30(d，1H)；8.50(d，2H)；8.65(s，1H)；9.20(m，1H)；9.30(s，1H)IR3388，1701，1656，1639，1615，1508，1251，830，772，751cm-1M.P.＝137.7℃HPLC91.1％實(shí)施例1194-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯步驟13-(4-甲氧羰基-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酯依照如制備B的步驟1-5至步驟2-5的步驟在步驟1-5中使用4-氨基-間苯二酸1-芐基酯3-甲酯和4-氨甲基苯甲酸甲酯制得標(biāo)題化合物。通過在甲醇中回流純化目的產(chǎn)物。
TCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.65NMRDMSO1Hδ(ppm)3.8(s，3H)；5.10(s，2H)；5.35(s，2H)；7.20-7.80(m，8H)；7.80-7.90(m，2H)；8.20-8.30(m，1H)；8.50(s，1H)；11.90(s，1H).
HPLC97.0％
步驟23-(4-甲氧羰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酯依照如實(shí)施例15的步驟4的步驟使用在步驟1中所得到的化合物制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.65NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.80(s，3H)；5.20(s，2H)；5.35(s，2H)；7.30-7.60(m，8H)；7.80-7.90(m，2H)；8.20-8.30(m，1H)；8.60(s，1H).
HPLC97.0％步驟33-(4-甲氧羰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸將占10％比例的鈀/碳催化劑(3.2g)加至經(jīng)攪拌的在步驟2中所得到的化合物(10.8g，23.6mmol)的二氯甲烷(120ml)和甲醇(80ml)的溶液中。在室溫及氫氣氛下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，接著在Celite上過濾。在真空下使濾液濃縮，得到第一批結(jié)晶。以甲醇/水/碳酸氫鈉飽和溶液的混合物將不溶的部份加以萃取3次。使有機(jī)相混合，以濃鹽酸加以酸化至pH1，得到第二批所需的產(chǎn)物。將二批產(chǎn)物放置在一起，在真空下加以干燥，得到所需的產(chǎn)物(6.9g，79％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.80(s，3H)；5.20(s，2H)；7.40(dd，2H)；7.60(dd，1H)；7.90(dd，2H)；8.30(dd，1H)；8.60(s，1H)；13.20(bs，1H).
HPLC＞97.0％步驟44-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例1的步驟使用在步驟3中所得到的化合物和3-甲氧基-芐基胺制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；3.80(s，3H)；4.45(d，2H)；5.20(s，2H)；6.80(d，1H)；6.90(m，2H)；7.25(m，1H)；7.45(d，2H)；7.55(d，1H)；7.85(d，2H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.25(t，1H).
IR3435，2361，1716，1703，1666，1617，1498，1455，1282，1125，839，749，cm-1M.P.＝199.0℃HPLC98.6％實(shí)施例1204-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸使用在回流狀態(tài)下的碳酸鉀的甲醇和水的混合物使如實(shí)施例119的化合物水解8小時(shí)制得標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物酸化后，將所得沉淀過濾，得到所需產(chǎn)物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.40NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；4.45(d，2H)；5.20(s，2H)；6.80(d，1H)；6.90(m，2H)；7.25(t，1H)；7.45(d，2H)；7.55(d，1H)；7.85(d，2H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.25(t，1H)；12.85(bs，1H)IR3395，2345，1719，1647，1616，1501，1310，1238，1052，839，781，751cm-1M.P.＝279.0℃HPLC97.4％實(shí)施例1214-〔1-甲基-6-(4-甲基硫基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例1的步驟使用在實(shí)施例119的步驟3中所得到的化合物和4-甲硫基-芐胺制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMRDMSO1Hδ(ppm)2.45(s，3H)；3.55(s，3H)；3.80(s，3H)；4.45(d，2H)；5.20(s，2H)；7.20(m，4H)；7.45(d，2H)；7.55(s，1H)；7.90(d，2H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)IR3395，1708，1656，1641，1508，1479，1330，1280，1254，1117，783，749，cm-1M.P.＝172℃HPLC99.2％
實(shí)施例1224-〔1-甲基-6-(4-甲硫基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸使用在回流狀態(tài)下的碳酸鉀的甲醇和水的混合物的溶液使如實(shí)施例121的化合物水解48小時(shí)制得化合物。使反應(yīng)混合物酸化，接著將得到的沉淀物加以過濾，得到所需的產(chǎn)物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.35NMRDMSO1Hδ(ppm)2.45(s，3H)；3.55(s，3H)；4.45(d，2H)；5.20(s，2H)；7.25(m，4H)；7.40(d，2H)；7.55(d，1H)；7.85(d，2H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.25(t，1H)；12.85(bs，1H)；IR1705，1656，1642，1616，1479，1330，1247，1101，1020，760，751cm-1M.P.＝171℃HPLC98.0％實(shí)施例1234-〔1-甲基-2，4-二氧代-6-(4-三氟甲氧基-芐基氨基甲酰)-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例1的步驟使用在實(shí)施例119的步驟3中所得到的化合物和4-三氟甲氧基-芐胺制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.35NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.80(s，3H)；4.50(d，2H)；5.20(s，2H)；7.30(d，2H)；7.35-7.50(m，4H)；7.55(d，1H)；7.90(d，2H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.30(t，1H).
IR1712，1656，1639，1506，1274，1156，1104，751cm-1M.P.＝212℃HPLC99.6％實(shí)施例1244-〔6-(4-氟代-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例1的步驟使用在前面步驟3中所得到的化合物和4-氟芐胺制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.45
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.80(s，3H)；4.45(d，2H)；5.20(s，2H)；7.10-7.20(m，2H)；7，30-7.40(m，2H)；7.40-7.50(d，2H)；7.55(d，1H)；7.85(d，2H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.25(t，1H).
IR1709，1657，1618，1499，1264，768，749，716cm-1M.P.＝198℃HPLC98.2％實(shí)施例1254-〔6-(4-氟代-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在實(shí)施例124中所得到的化合物制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.25NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；4.45(d，2H)；5.20(s，2H)；7.10-7.20(m，2H)；7.30-7.40(m，2H)；7.45(d，2H)；7.55(d，1H)；7.90(d，2H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.25(t，1H)；12.90(bs，1H)IR3661，2765，1710，1649，1617，1505，1224，829，752cm-1M.P.＝272℃HPLC98.0％實(shí)施例1264-{6-〔(苯并呋咱-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例1的步驟使用在實(shí)施例119的步驟3中所得到的化合物和C-苯并呋咱-5-基-甲胺(由5-溴甲基-苯并呋咱首先與二甲酰氨基化鈉(sodium diformylamide)的乙腈溶液在70℃下起反應(yīng)一整夜，第2步利用在回流狀態(tài)下的乙醇/鹽酸5％溶液加以處理2小時(shí)加以制得)制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.85(s，3H)；4.65(d，2H)；5.25(s，2H)；7.45(d，2H)；7.60(d，2H)；7.90(m，3H)；8.00(d，1H)；8.30(d，1H)；8.65(s，1H)；9.40(t，1H).
IR3257，1731，1702，1659，1619，1506，1419，1281，1109，877，769，751cm-1
M.P.＝234℃HPLC98.6％實(shí)施例1274-{6-〔(苯并呋咱-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在實(shí)施例126中所得到的化合物制得化合物。使化合物酸化，接著將沉淀物加以過濾。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.35NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；4.60(d，2H)；5.20(s，2H)；7.40(d，2H)；7.60(d，2H)；7.85(d，3H)；8.00(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.40(t，1H)；12.9(bs，1H).
IR3249，1708，1662，1617，1479，1427，1322，1250，1008，879，790，754cm-1M.P.＝276℃HPLC97.6％實(shí)施例1284-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯步驟14-氨基-間苯二酸3-甲酯依照如實(shí)施例119的步驟3的步驟使用4-氨基-間苯二酸1-芐基酯3-甲酯制得標(biāo)題化合物。
步驟26-氨基-N-(4-甲氧基-芐基)-間苯二甲氨酸甲酯依照如實(shí)施例1的步驟使用在步驟1中所得到的化合物和4-甲氧基-芐胺制得標(biāo)題化合物。
步驟34-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如制備B的步驟1-5至2-5的步驟在步驟1-5中使用在前面步驟2中所得到的化合物和4-氨基甲基苯甲酸甲酯制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10Rf＝0.55NMRDMSO1Hδ(ppm)3.70(s，3H)；3.80(s，3H)；4.40(d，2H)；5.15(s，2H)；6.90(d，2H)；7.20(m，3H)；7.45(d，2H)；7.90(d，2H)；8.15(d，1H)；8.50(s，1H)；9.15(t，1H)；11.8(s，1H).
IR3265，2935，2553，1719，1665，1637，1514，1459，1275，1105，827，751cm-1M.P.＝287.5℃HPLC98.3％實(shí)施例1294-〔1-乙基-6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例15的步驟4的步驟使用在實(shí)施例128中所得到的化合物和含碳酸鉀的碘甲烷的DMF溶液制得化合物。以二氯甲烷/乙醚混合物使所需的標(biāo)題化合物結(jié)晶。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.55NMRDMSO1Hδ(ppm)1.25(t，3H)；3.75(s，3H)；3.85(s，3H)；4.20(d，2H)；4.40(d，2H)；5.25(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.45(d，2H)；7.60(d，1H)；7.90(d，2H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H).
IR3403，2361，1708，1659，1646，1615，1508，1273，1251，1113，847，758cm-1M.P.＝190℃HPLC96.9％實(shí)施例1304-〔1-乙基-6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸使用在回流狀態(tài)下的碳酸鉀的甲醇和水的混合物的溶液使如實(shí)施例112的化合物水解3小時(shí)制得化合物。使反應(yīng)混合物酸化，接著將得到的沉淀物加以過濾，得到所需的產(chǎn)物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.45NMRDMSO1Hδ(ppm)1.25(t，3H)；3.70(s，3H)；4.20(q，2H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.40(d，2H)；7.60(d，1H)；7.85(d，2H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H)；12.85(bs，1H)IR2361，1708，1655，1616，1501，1466，1322，1250，1177，1032，823，754cm-1M.P.＝160℃HPLC98.2％實(shí)施例1313-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺步驟13-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如實(shí)施例15的步驟4的步驟使用在實(shí)施例16的步驟1中所得到的化合物制得標(biāo)題化合物。
步驟23-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在前面步驟1中所得到的化合物制得標(biāo)題化合物。
步驟33-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例116的步驟3的步驟使用在步驟2中所得到的化合物和4-(氨基甲基)吡啶制得標(biāo)題化合物(0.160g，產(chǎn)率63％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.7(s，3H)；4.5(d，2H)；5.10(s，2H)；6.80-6.90(m，2H)；7.30-7.35(m，4H)；7.55-7.60(m，1H)；8.25-8.30(m，1H)；8.38-8.42(m，2H)；8.70(s，1H)；9.35(t，1H).
IR3269，1705，1659，1644，1615，1510，1245，1180，842，785cm-1M.P.＝213.9℃HPLC97.8％
實(shí)施例1323-(4-羥基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺在惰性氣氛下將BBr3(3.7g，1.3ml，14.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加至經(jīng)攪拌的如實(shí)施例131的化合物(0.630g，1.46mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。在室溫下加以攪拌1小時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻，將反應(yīng)混合物倒在碳酸氫鈉飽和溶液(100ml)上。利用層析法在硅膠上以甲醇在二氯甲烷中的梯度洗脫將所得到的沉淀物加以提純，以二氯甲烷使沉淀物固化，得到所需的標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)3.45(s，3H)；4.45(d，2H)；5.0(s，2H)；6.60(d，2H)；7.1(d，2H)；7.25(d，2H)；7.5(d，1H)；8.20(d，1H)；8.40(d，2H)；8.60(s，1H)；9.20(s，1H)；9.20(t，1H).
IR3048，1705，1659，1642，1507，1479，1328，1244，831cm-1M.P.＝262.0℃HPLC94.8％實(shí)施例1333-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺步驟11-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例33的步驟在酰胺化步驟中使用相同的底物和4-吡啶甲基胺制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.25NMRDMSO1Hδ(ppm)3.45(s，3H)；4.5(d，2H)；7.3(d，2H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.5(d，2H)；8.6(s，1H)；9.35(t，1H)；11.7(s，1H).
IR3185，1686，1618，1479，1417，1326，782cm-1
M.P.＝292℃HPLC96.4％步驟23-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在步驟1中所得到的化合物和α-溴代-對甲苯基腈制得標(biāo)題化合物。
TLCAcOEt Rf＝0.55NMR.CDCl31Hδ(ppm)3.60(s，3H)；4.60(d，2H)；5.30(s，2H)；7.3(m，3H)；7.60(s，4H)；8.40(m，1H)；8.45(m，2H)；8.65(m，1H)；8.80(s，1H).
M.P.＝258℃HPLC98.9％實(shí)施例1341-甲基-2，4-二氧代-3-(3-吡啶-4-基烯丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例133步驟1中所得到的化合物和4-(3-氯代-丙烯基)-吡啶鹽酸鹽制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；4.50(m，2H)；4.80(m，2H)；6.50(m，1H)；6.65(m，1H)；7.3(m，2H)；7.40(m，2H)；7.60(d，1H)；8.25(d，1H)；8.50(m，4H)；8.65(s，1H)；9.35(m，1H).
M.P.＝117℃HPLC99.5％實(shí)施例1354-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰〕-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例133的步驟1中所得到的化合物和4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.45NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.80(s，3H)；4.5(d，2H)；5.20(s，2H)；7.3(m，2H)；7.45(d，2H)；7.60(d，1H)；7.90(m，2H)；8.25(d，1H)；8.5(m，2H)；8.65(s，1H)；9.35(t，1H).
IR3265，1718，1704，1663，1641，1318，1289，1113，751cm-1M.P.＝236℃HPLC97.5％實(shí)施例1364-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在實(shí)施例135中所得到的化合物制得化合物。以熱的異丙醇/鹽酸0.1M溶液使該化合物溶解制得對應(yīng)的鹽酸鹽。利用乙腈結(jié)晶將所需的標(biāo)題化合物加以提純。
NMRDMSO1Hδ(ppm)2.4-4.40(m，1H)；3.60(s，3H)；4.15(t，2H)；5.20(s，2H)；7.40(d，2H)；7.60(d，1H)；7.90(m，4H)；8.30(d，1H)；8.70(s，1H)；8.80(d，1H)；9.65(t，1H)；12.9(bs，1H).
IR3265，1718，1704，1663，1641，1318，1289，1113，751cm-1M.P.＝268℃HPLC97.9％實(shí)施例137(4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰〕-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯基)-乙酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的步驟使用在實(shí)施例133的步驟1中所得到的化合物和4-(溴甲基-苯基)乙酸甲酯制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.45NMRDMSO1Hδ(ppm)3.50-3.60(s，6H)；3.65(s，2H)；4.5(t，2H)；5.15(s，2H)；7.20(m，2H)；7.20-7.35(m，4H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.5(d，2H)；8.65(s，1H)；9.35(t，1H).
IR3298，1736，1707，1663，1631，1505，1473，1320，1157，751cm-1M.P.＝141℃HPLC96.4％實(shí)施例138(4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯基)-乙酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在實(shí)施例137中所得到的化合物制得化合物。以熱的異丙醇/鹽酸0.1M溶液使該化合物溶解制得對應(yīng)的鹽酸鹽。利用乙腈結(jié)晶將所需的標(biāo)題化合物加以提純。
NMRDMSO1Hδ(ppm)2.50-5.50(bs，HCl+OH)；3.45-3.60(2s，5H)；4.70(d，2H)；5.15(s，2H)；7.15(d，2H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；7.85(d，2H)；8.30(d，1H)；8.65(s，1H)；8.75(d，2H)；9.55(t，1H).
IR3298，1736，1707，1663，1631，1505，1473，1320，1157，751cm-1M.P.＝241℃HPLC97.5％實(shí)施例1394-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(1-羥基-吡啶-4-基(1-oxy-pyridin-4-yl)甲基)-氨基甲酰〕-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯將間氯過苯甲酸(0.250g，1.10mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加至在-20℃下保持的經(jīng)攪拌的如實(shí)施例135的化合物(0.500g，1.10mmol)的二氯甲烷(20ml)懸浮液中。在室溫下加以攪拌-整夜，依序以碳酸鈉飽和溶液和水將反應(yīng)混合物加以清洗。在真空下使有機(jī)相干燥濃縮。利用層析法在硅膠上以甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，接著以二氯甲烷/乙醚使產(chǎn)物固化，得到所需的產(chǎn)物(0.300g，57％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.28NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.85(s，3H)；4.45(d，2H)；5.25(s，2H)；7.3(d，2H)；7.45(d，2H)；7.60(d，1H)；7.90(d，2H)；8.15(d，2H)；8.30(s，1H)；8.65(s，1H)；9.35(t，1H).
IR1705，1655，1617，1478，1283，750，711cm-1M.P.＝218℃HPLC99.1％實(shí)施例1404-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(1-羥基-吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸依照如制備B的步驟2-4的步驟使用在實(shí)施例139中所得到的化合物制得標(biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；4.55(d，2H)；5.20(s，2H)；7.30-7.50(m，4H)；7.60(d，1H)；7.85(d，2H)；8.25(d，2H)；8.30(d，1H)；8.65(s，1H)；9.35(t，1H)；12.9(bs，1H).
IR1702，1655，1617，1479，1245，753cm-1M.P.＝192℃HPLC98.4％實(shí)施例141{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?！?3-芐基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酸甲酯使用碳酸鉀和溴乙酸甲酯的DMF溶液使如實(shí)施例3的化合物烷化制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.05(s，2H)；5.15(s，2H)；6.0(s，2H)；6.85(m，3H)；7.30233(m，5H)；7.55(d，1H)；8.20(d，1H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H).
IR3282，2361，1736，1669，1632，1464，1370，1236，1040，833，776，758cm-1M.P.＝194.0℃HPLC97.6％實(shí)施例142{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?！?3-芐基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酸依照如制備B的步驟2-4的方法使用在實(shí)施例141中所得到的化合物制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)4.35(d，2H)；4.90(s，2H)；5.15(s，2H)；5.95(s，2H)；6.80(m，3H)；7.30(m，5H)；7.50(d，1H)；8.20(d，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)；13.25(bs，1H)IR3346，2935，1709，1668，1612，1499，1467，1305，1250，1117，1036，873cm-1M.P.＝163.0℃HPLC99.6％實(shí)施例1434-{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用在實(shí)施例37中所得到的化合物和4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；390(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.0(s，2H)；6.80-6.95(m，3H)；7.45(d，2H)；7.60(d，1H)；7.85(d，2H)；8.30(d，1H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H).
IR3418，1713，1666，1657，1617，1497，1477，1280，1252，1038，770，749cm-1M.P.＝233.5℃HPLC99.6％
實(shí)施例1444-{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸依照如制備B的步驟2-4的方法使用在實(shí)施例143中所得到的化合物制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.40NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；5.95(s，2H)；6.80-6.95(m，3H)；7.40(d，2H)；7.60(d，1H)；7.85(d，2H)；8.30(d，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)；12.85(s，1H).
IR3377，3233，1717，1698，1665，1649，1502，1481，1236，751cm-1M.P.＝295.7℃HPLC97.9％實(shí)施例1453-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-氨磺酰-芐基酰胺依照如實(shí)施例9的方法使用在制備C中所得到的化合物和4-(氨基甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽水合物制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.37NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；4.55(d，2H)；5.15(s，2H)；7.2-7.35(m，7H)；7.50(d，2H)；7.60(d，1H)；7.80(d，2H)；8.30(d，1H)；8.65(s，1H)；9.35(t，1H)IR3290，1709，1652，1618，1503，1321，1154，702cm-1M.P.＝266℃HPLC97.5％實(shí)施例1463-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸〔3-(吡啶-4-基硫基)-丙基〕-酰胺依照如實(shí)施例9的方法使用在制備C中所得到的化合物、3-(吡啶-4-基硫基)-丙胺和充當(dāng)溶劑的二氯甲烷制得標(biāo)題化合物。(反應(yīng)物3-(吡啶-4-基硫基)-丙胺乃依照在Bioorg.
Med.Chem，1996，4，557-562中所描述的方法予以制得)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)1.8-1.90(m，2H)；3.1-3.20(m，2H)；3.4-3.50(m，2H)；3.60(s，3H)；5.20(s，2H)；7.2-7.40(m，7H)；7.50-7.55(m，1H)；8.20(d，1H)；8.30-8.40(m，2H)；8.60(s，1H)；8.80(t，1H).
IR3308，1705，1662，1636，1578，1509，1447，1321，804，712cm-1M.P.＝130.7℃HPLC99.2％實(shí)施例1473-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(4-嗎啉-4-基-丁基)-酰胺依照如實(shí)施例116的步驟3的方法使用在制備C中所得到的化合物、4-嗎啉-4-基-丁胺和充當(dāng)溶劑的二氯甲烷制得標(biāo)題化合物。(反應(yīng)物4-嗎啉-4-基-丁胺乃依照在J.Med.Chem.，1997，40，3915-3925中所描述的方法予以制得)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60NMRDMSO1Hδ(ppm)1.4-1.60(m，4H)；2.2-2.35(m，6H)；3.20-3.35(m，2H)；3.55(s，3H)；3.5-3.60(m，4H)；5.20(s，2H)；7.2-7.35(m，5H)；7.50(d，1H)；8.20-8.25(m，1H)；8.60(s，1H)；8.70(t，1H)IR3402，2942，1707，1645，1476，1327，1118，763cm-1M.P.＝170.6℃HPLC99.3％實(shí)施例1483-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-芐基-哌啶-4-基)-酰胺依照如實(shí)施例9的方法使用在制備C中所得到的化合物、4-氨基-1-芐基哌啶和充當(dāng)溶劑的二氯甲烷制得化合物。以二氯甲烷和乙醚的混合物使所需的標(biāo)題化合物結(jié)晶。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMRDMSO1Hδ(ppm)1.60(m，2H)；1.75(m，2H)；2.0(t，2H)；2.8(d，2H)；3.45(s，2H)；3.55(s，3H)；3.75(m，1H)；5.15(s，2H)；7.30(m，10H)；7.55(d，1H)；8.20(d，1H)；8.50(d，1H)；8.60(s，1H)IR3257，2943，2749，1709，1656，1633，1511，1332，1242，1077，829，750cm-1M.P.＝219.4℃HPLC98.6％實(shí)施例1493-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸4-羥基-芐基酰胺將實(shí)施例13的化合物(1.9g，4.4mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液裝入在惰性氣氛下的防潮圓底燒瓶中。將BBr3(4.2ml，11.1g，44mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液滴加至攪拌下的溶液中。在室溫下30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉飽和溶液(500ml)中，以二氯甲烷加以萃取，加以干燥，在真空下加以濃縮。以甲醇/乙醚使粗制的產(chǎn)物結(jié)晶，得到所需的標(biāo)題化合物(1.35g，產(chǎn)率74％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.55NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.7-6.75(m，2H)；7.10-7.20(m，2H)；7.2-7.40(m，5H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H)；9.0-9.3(bs，1H).
IR3314，1698，1635，1622，1500，1480，1453，1255，826，748cm-1M.P.＝191.8℃HPLC96.4％實(shí)施例150(4-{〔(3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羰基)-氨基〕-甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯
將實(shí)施例149的化合物(0.45g，1.08mmol)的DMF(13.5ml)溶液裝入在惰性氣氛下的防潮圓底燒瓶中。將碳酸鉀(0.3g，2.16mmol)和溴代乙酸乙酯(0.24ml，2.016mmol)加至攪拌下的溶液中。在60℃下1小時(shí)后，在真空下使反應(yīng)混合物濃縮。以二氯甲烷使粗制的產(chǎn)物溶解，以水加以清洗，在真空下加以干燥濃縮，得到所需的產(chǎn)物(0.410g，產(chǎn)率75.8％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)1.2(t，3H)；3.60(s，3H)；4.15(q，2H)；4.45(d，2H)；4.80(s，2H)；5.20(s，2H)；6.90(d，2H)；7.2-7.40(m，7H)；7.5(d，1H)；8.20(d，1H)；8.60(s，1H)；9.20(t，1H)IR3407，1755，1705，1642，1508，1324，1210，750cm-1M.P.＝172.6℃HPLC97.8％實(shí)施例151(4-{〔(3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羰基)-氨基〕-甲基}-苯氧基)-乙酸依照如制備B的步驟2-4的方法使用實(shí)施例150的化合物制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；4.40(d，2H)；4.65(s，2H)；5.15(s，2H)；6.85(d，2H)；7.2-7.40(m，7H)；7.55(d，1H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.20(t，1H)；12.95(bs，1H).
IR3407，1755，1705，1642，1508，1324，1210，750cm-1M.P.＝195.6℃HPLC98.3％實(shí)施例152
3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-二甲基氨基甲?；籽趸?芐基酰胺依照如實(shí)施例1的方法使用實(shí)施例151的化合物和2M的二甲胺的THF溶液制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)2.80(s，3H)；3.0(s，3H)；3.55(s，3H)；4.40(d，2H)；4.80(s，2H)；5.20(s，2H)；6.90(d，2H)；7.2-7.40(m，7H)；7.50(d，1H)；8.20(d，1H)；8.65(s，1H)；9.25(t，1H).
IR3276，1704，1659，1635，1499，1317，1240，1066，750cm-1M.P.＝152.7℃HPLC96.5％實(shí)施例1533-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(3-苯基-烯丙基)-酰胺依照如實(shí)施例9的方法使用制備C的化合物和3-苯基-烯丙基胺鹽酸鹽制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；4.10(m，2H)；5.20(s，2H)；6.35(m，1H)；6.60(m，1H)；7.20-7.35(m，8H)；7.40(m，2H)；7.55(d，1H)；8.30(d，1H)；8.70(s，1H)；9.00(m，1H).
M.P.＝193.0℃HPLC99.7％實(shí)施例1543-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-氰基-芐基酰胺依照如實(shí)施例9的方法使用制備C的化合物和4-氨基-芐基芐腈制得化合物。以二氯甲烷/乙醚的混合物使所需的產(chǎn)物固化。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.46NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；4.60(d，2H)；5.15(s，2H)；7.20-7.40(m，5H)；7.45-7.60(m，3H)；7.80(d，2H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.40(t，1H).
IR3305，2224，1708，1664，1638，1507，1318，751cm-1
M.P.＝245.0℃HPLC96.2％實(shí)施例1554-{〔3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羰基〕-氨基}-甲基}-苯甲酸依照如制備B的步驟2-4的方法使用實(shí)施例11的化合物制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.30NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；4.55(d，2H)；5.15(s，2H)；7.25(m，5H)；7.40(d，2H)；7.55(d，1H)；7.90(d，2H)；8.25(d，1H)；8.65(s，1H)；9.30(t，1H)；12.90(bs，1H).
IR3395，1707，1698，1642，1618，1501，1431，1291，1242，938，829，759cm-1M.P.＝228.5℃HPLC96.9％實(shí)施例1563-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-二甲基氨基甲酰基-芐基酰胺依照如實(shí)施例1的方法使用實(shí)施例155的化合物和2M的二甲胺的THF溶液制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.70NMRDMSO1Hδ(ppm)3.0(m，6H)；3.55(s，3H)；4.55(d，2H)；5.15(s，2H)；7.30(m，9H)；7.60(d，1H)；8.30(d，1H)；8.65(s，1H)；9.30(t，1H).
IR3249，2361，1705，1657，1609，1504，1452，1254，1069，1020，839，750cm-1M.P.＝194.7℃HPLC96.8％實(shí)施例1573-(4-二甲基氨基-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如制備B的步驟1-5至3-5，在步驟1-5中使用異氰酸4-二甲基氨基-芐基酯，接著依照如實(shí)施例1的方法使用在前面的步驟中所得到的化合物和4-甲氧基-芐胺制得標(biāo)題化合物。
NMRDMSO1Hδ(ppm)2.80(s，6H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；4.95(s，2H)；6.60(d，2H)；6.85(d，2H)；7.15-7.25(m，5H)；8.10(dd，1H)；8.50(s，1H)；9.10(t，1H)；11.7(s，1H).
IR3177，1729，1630，1512，1445，1249，765cm-1M.P.＝267℃HPLC98.5％實(shí)施例1583-〔4-(N-甲磺酰基氨基)-芐基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例97的方法使用在實(shí)施例95中所得到的化合物和2.5當(dāng)量的甲磺酰氯充當(dāng)?shù)孜镏频脴?biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.22NMR.DMSO1Hδ(ppm)2.90(s，3H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.10(s，2H)；6.90(d，2H)；7.10(d，2H)；7.25(d，2H)；7.30(d，2H)；7.55(s，1H)；8.25(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H)；9.70(s，1H)IR1655，1615，1513，1500，1325，1248，1148cm-1M.P.＝224℃HPLC98.8％實(shí)施例159{5-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用在實(shí)施例34的步驟1中所得到的化合物和(5-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMR.DMSO1Hδ(ppm)1.45(s，9H)；3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；4.40(d，2H)；5.10(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.55(d，1H)；7.70(m，2H)；8.25-8.30(m，2H)；8.65(s，1H)；9.2(t，1H)；9.70(s，1H)IR1711，1654，1614，1508，1478，1302，1243，1159cm-1M.P.＝204℃HPLC99.3％實(shí)施例1603-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺利用三氟乙酸的二氯甲烷溶液使實(shí)施例159的化合物脫去保護(hù)制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.40NMRDMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；4.40(d，2H)；4.95(s，2H)；5.80(bs，2H)；6.35(d，1H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.40(dd，1H)；7.50(d，1H)；7.95(s，1H)；8.25(dd，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H)IR1704，1648，1615，1509，1477，1245cm-1M.P.＝155℃HPLC99.5％實(shí)施例1611，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺 步驟11，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸使1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯(Heterocycles 1998，48(12)，2521-2528)在氫氧化鋰的存在下在二噁烷/水的混合物中水解制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.10R.M.N.DMSO1Hδ(ppm)3.30(s，3H)；3.60(s，3H)；8.70(s，1H)；9.15(s，1H)；13.5(bs，1H)步驟21，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例1的方法使用在前述步驟1中所得到的化合物和3，4-亞甲二氧芐基胺制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.90NMRDMSO1Hδ(ppm)3.35(s，3H)；3.6(s，3H)；4.40(d，2H)；6.0(s，2H)；6.75-6.85(m，2H)；6.90(s，1H)；8.80(s，1H)；9.15(s，1H)；9.30(t，1H)IR3227，1705，1663，1632，1608，1498，1299，1250，1040，794cm-1M.P.＝218.4℃HPLC94.6％實(shí)施例1621，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺步驟11，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸使1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-7-羧酸甲酯(Heterocycles 1994，37(1)，563-570)在氫氧化鋰的存在下在二噁烷/水的混合物中水解制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.01NMRDMSO1Hδ(ppm)3.30(s，3H)；3.60(s，3H)；8.40(s，1H)；9.00(s，1H)；13.3(bs，1H)
步驟21，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例1的方法使用在之前步驟1中所得到的化合物和3，4-亞甲二氧芐基胺制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.90NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.35(s，3H)；3.65(s，3H)；4.45(d，2H)；6.0(s，2H)；6.80-6.90(m，2H)；6.95(s，1H)；8.50(s，1H)；8.95(s，1H)；9.25(t，1H).
IR3379，1713，1662，1478，1253，1238，924，750cm-1M.P.＝288.7℃HPLC96.3％實(shí)施例1633-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺 步驟1N′-(1-芐基-3-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘧啶-4-基)-N，N-二甲基-甲脒在惰性氣氛下將6-氨基-3-芐基-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.56g，2.5mmol)(Tetrahedron Letters，1991，32(45)，6534-6540)的DMF(20ml)溶液加以攪拌。將N，N′-二甲基甲酰胺縮二甲醇(1ml，7.5mmol)加至此溶液中，將該混合物加熱回流20分鐘。加以冷卻并在真空中濃縮后，以二氯甲烷使殘?jiān)芙?，以水洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上面加以干燥，在真空中加以濃縮至低的體積。接著將乙醚加入使粗制的產(chǎn)物沉淀。加以過濾，得到所需的化合物(0.680g，產(chǎn)率72.6％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.80NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.0(s，3H)；3.15(s，3H)；3.30(s，3H)；4 90(s，2H)；5.20(s，1H)；7.2-7.35(m，5H)；8.10(s，1H)步驟2N′-(1-芐基-5-碘代-3-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘧啶-4-基)-N，N-二甲基-甲脒將N-碘代琥珀酰亞胺(0.64g，2.85mmol)加至攪拌下的在之前步驟1中所得到的化合物(0.68g，2.38mmol)的無水二氯甲烷(24ml)溶液中?；亓?0分鐘后，使反應(yīng)混合物冷卻，以水將有機(jī)相加以清洗，在硫酸鈉上面加以干燥，在真空下加以濃縮。以乙醚使粗制的產(chǎn)物沉淀，得到所需的化合物(0.680g，產(chǎn)率69.3％)。
NMRCDCl31Hδ(ppm)3.05(s，3H)；3.15(s，3H)；3.40(s，3H)；5.20(s，2H)；7.2-7.30(m，3H)；7.5-7.55(m，2H)；7.7(s，1H)M.P.＝186.3℃步驟33-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯依序?qū)d(OAc)2(18mg)，CuI(8mg)，碳酸鉀(330mg)和丙烯酸乙酯(0.22ml)加至攪拌下的在之前步驟2中所得到的化合物(0.68g，1.65mmol)的無水DMF(45ml)溶液中?；亓?0分鐘后，在真空下使反應(yīng)混合物濃縮。以二氯甲烷使殘余物溶解。將有機(jī)相加以過濾，以水將有機(jī)相清洗2次，在硫酸鈉上面加以干燥，接著在真空下加以濃縮。利用層析法在硅膠上以二氯甲烷/甲醇97/3洗脫將粗制的產(chǎn)物加以提純，接著以乙醚使產(chǎn)物結(jié)晶，得到所需的化合物(0.320g，產(chǎn)率57％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 97.5/2.5 Rf＝0.50
NMRCDCl31Hδ(ppm)1.40(t，3H)；3.70(s，3H)；4.40(q，2H)；5.30(s，2H)；7.2-7.30(m，3H)；7.5-7.55(m，2H)；9.0(s，1H)；9.2(s，1H)步驟43-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸使在之前步驟3中所得到的化合物在氫氧化鋰的存在下在二噁烷/水的混合物中水解制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.10NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；5.20(s，2H)；7.2-7.40(m，5H)；8.75(s，1H)；9.2(s，1H)；13.5(bs，1H)HPLC＝100％步驟53-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例1的方法使用在之前步驟4中所得到的化合物和3，4-亞甲二氧芐基胺制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.60NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；4.40(d，2H)；5.2(s，2H)；5.95(s，2H)；6.75-6.95(m，3H)；7.2-7.40(m，5H)；8.85(s，1H)；9.2(s，1H)；9.25(t，1H).
IR3271，1709，1665，1630，1614，1488，1248，1042，937，795cm-1M.P.＝174.9℃HPLC97.5％實(shí)施例1644-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸步驟11-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸在室溫下將在實(shí)施例163的步驟4中所得到的化合物(1.3g，4.17mmol)和AlCl3(3.1g，23mmol)的苯(44ml)溶液加以攪拌2小時(shí)。將水/冰混合物加入，依序以乙酸乙酯和二氯甲烷將反應(yīng)混合物加以萃取。將濃鹽酸加入使含水層酸化成pH1。將所得到的沉淀物濾出，以甲醇(10ml)和二氯甲烷(10ml)加以清洗，得到所需的化合物(產(chǎn)率62.9％)。
NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.50(s，3H)；8.60(s，1H)；9.10(s，1H)；11.9(bs，1H)；13.5(bs，1H)HPLC＝100％步驟21-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例1的方法使用在之前步驟2中所得到的化合物和4-甲氧基芐胺制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.45NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.50(s，3H)；3.7(s，3H)；4.40(d，2H)；6.85-6.95(m，2H)；7.25-7.30(m，2H)；8.80(s，1H)；9.15(s，1H)；9.30(t，1H)；11.85(bs，1H)HPLC＝92％步驟34-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用在之前步驟2中所得到的化合物和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制得標(biāo)題化合物。以乙醚使產(chǎn)物固結(jié)后分離所需的化合物(0.41g，產(chǎn)率71.1％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.80NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.80(s，3H)；3.90(s，3H)；4.45(d，2H)；5.2(s，2H)；6.90(dd，2H)；7.30(dd，2H)；7.50(dd，2H)；7.90(dd，2H)；8.90(s，1H)；9.20(s，1H)；9.30(t，1H)；HPLC＝96.8％步驟44-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸依照如實(shí)施例35的方法使用在之前步驟3中所得到的化合物制得標(biāo)題化合物。
NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.70(s，3H)；4.45(d，2H)；5.20(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.45(d，2H)；7.90(d，2H)；8.85(s，1H)；9.20(s，1H)；9.30(t，1H)；12.90(bs，1H)IR3292，1718，1695，1667，1633，1609，1497，1301，1242，797cm-1M.P.＝229.5℃HPLC93.6％實(shí)施例1653-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用在實(shí)施例164的步驟2中所得到的化合物和4-(溴甲基)芐腈制得標(biāo)題化合物(0.11g，產(chǎn)率68.4％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.70NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.90(d，2H)；7.30(d，2H)；7.55(d，2H)；7.80(d，2H)；8.85(s，1H)；9.20(s，1H)；9.30(t，1H)IR3230，2230，1710，1673，1635，1609，1494，1303，1252，794cm-1M.P.＝197℃HPLC97.2％實(shí)施例1663-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用在實(shí)施例164的步驟2中所得到的化合物和4-氟芐基溴制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rt＝0.70NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.10(s，2H)；6.8-6.90(m，2H)；7.1-7.2(m，2H)；7.25-7.35(m，2H)；7.4-7.50(m，2H)；8.85(s，1H)；9.15(s，1H)；9.30(t，1H).
IR3260，1709，1664，1616，1497，1245，1221，1035，796cm-1M.P.＝211.5℃HPLC98.3％實(shí)施例1673-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺 步驟11-芐基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘧啶-4-甲醛將3-芐基-6-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮的溶液(9.5g，43.9mmol)(Synthetic Communications 1991，2181-2188)和冰乙酸(129ml)加以攪拌5分鐘，將SeO2(5.75g)加入。將反應(yīng)混合物加熱回流達(dá)2小時(shí)又30分鐘，加以過濾，在真空下加以濃縮。以二氯甲烷使殘?jiān)芙?。將不溶的部份去除，在真空下使濾液濃縮。利用層析法在硅膠上以二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到所需的化合物(4.0g，產(chǎn)率39.5％)。
NMRCDCl31Hδ(ppm)5.20(s，2H)；6.30(s，1H)；7.2-7.30(m，3H)；7.40-7.50(m，2H)；9.0(bs，1H)；9.60(s，1H)步驟21-芐基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘧啶-4-甲醛二甲基腙將二甲基肼(1.2ml，0.94g，15.6mmol)加至攪拌下的在之前步驟1中所得到的化合物(3.6g，15.6mmol)的無水DMF(80ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在真空下使溶劑去除，以二氯甲烷使殘?jiān)芙?。將有機(jī)層加以清洗，在硫酸鈉上面加以干燥，加以濃縮。利用層析法在硅膠上以二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫，得到所需的化合物(2.5g，產(chǎn)率59％)。
NMR.CDCl31Hδ(ppm)3.10(s，6H)；5.10(s，2H)；5.55(s，1H)；6.50(s，1H)；7.2-7.30(m，3H)；7.40-7.50(m，2H)；8.50(bs，1H)步驟31-芐基-2，6-二氧代-3-甲基-1，2，3，6-四氫-嘧啶-4-甲醛二甲基腙將N，N′-二甲基甲酰胺縮二醇(2.3ml，2.0g，1.69mmol)加至攪拌下的在之前步驟2中所得到的化合物(2.3g，8.45mmol)的無水DMF(58ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在100℃下保持10分鐘，在真空下加以濃縮。以二氯甲烷使殘?jiān)芙?，將乙醚加入使產(chǎn)物沉淀，得到所需的化合物(1.75g，產(chǎn)率72.3％)。
NMR.CDCl31Hδ(ppm)3.20(s，6H)；3.50(s，3H)；5.15(s，2H)；6.10(s，1H)；6.60(s，1H)；7.2-7.30(m，3H)；7.40-7.50(m，2H)步驟41-芐基-2，6-二氧代-3-甲基-1，2，3，6-四氫-嘧啶-4-(甲醛二甲基腙)-5-羧酸甲酯依序?qū)d(OAc)2(1.68g，7.1mmol)和丙烯酸甲酯(0.613g，7.1mmol)加至攪拌下的在之前步驟3中所得到的化合物(1.7g，5.94mmol)的無水乙腈(61ml)溶液中。待在回流狀態(tài)下攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物加以過濾，在真空下加以濃縮。利用層析法在硅膠上以二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫，將殘?jiān)右蕴峒儯玫剿璧幕衔?1.40g，產(chǎn)率63.6％)。
NMR.CDCl31Hδ(ppm)3.20(s，6H)；3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；5.20(s，2H)；6.70(s，1H)；7.1-7.70(m，7H).步驟53-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯在回流狀態(tài)下將在之前步驟4中所得到的化合物(1.4g，3.78mmol)、氯苯(18ml)和乙酸(3.6ml)的溶液加以攪拌3小時(shí)，在真空下加以濃縮，得到沉淀物(1.4g)。以乙酸乙酯(120ml)使粗制的產(chǎn)物重結(jié)晶得到所需的化合物(0.76g，產(chǎn)率62％)。
NMR.CDCl31Hδ(ppm)3.70(s，3H)；4.0(s，3H)；5.30(s，2H)；7.2-7.35(m，3H)；7.45-7.55(m，2H)；8.80(s，1H)；8.85(s，1H).
步驟63-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸在室溫下將在之前步驟5中所得到的化合物(0.76g，2.34mmol)、甲醇(7.6ml)、水(7.6ml)和碳酸鉀(0.646g，4.67mmol)加以攪拌過夜，接著加熱回流達(dá)5分鐘。冷卻后，將水加入，將混合物酸化成pH1，得到沉淀物，使沉淀物在甲醇/二氯甲烷混合物中溶解。以水將有機(jī)層加以清洗，在真空下加以干燥濃縮。使所得到的殘?jiān)诙燃淄?乙醚混合物中固結(jié)，得到所需的化合物(0.54g，產(chǎn)率74％)。
NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；5.20(s，2H)；7.2-7.40(m，5H)；8.50(s，1H)；9.0(s，1H)；13.3(bs，1H)M.P.＝240℃HPLC＝100％步驟73-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例1的方法使用在之前步驟6中所得到的化合物和3，4-亞甲二氧芐基胺制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.60NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.65(s，3H)；4.40(d，2H)；5.15(s，2H)；5.95(s，2H)；6.75-6.85(m，2H)；6.90(s，1H)；7.2-7.40(m，5H)；8.45(s，1H)；8.90(s，1H)；9.25(t，1H).
IR3387，1716，1662，14875，1442，1250，1239，1040，789cm-1M.P.＝197.5℃HPLC100％實(shí)施例1684-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯步驟11-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸依照在實(shí)施例164的步驟1中所描述的方法將在實(shí)施例167的步驟6中所得到的化合物(3.3g，10.6mmol)加以處理，得到所需的化合物(2.0g，產(chǎn)率85.3％)。
NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；8.40(s，1H)；8.95(s，1H)；12.0(s，1H)；12.90(bs，1H)HPLC＝100％步驟21-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例1的方法使用在之前步驟1中所得到的化合物和4-甲氧基芐胺制得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.50NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.75(s，3H)；4.40(d，2H)；6.85(dd，2H)；7.25(dd，2H)；8.40(s，1H)；8.85(s，1H)；9.20(t，1H)；12.0(s，1H)HPLC＝99％步驟34-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用在之前步驟2中所得到的化合物和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制得標(biāo)題化合物(0.2g，產(chǎn)率77％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.80NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.70(s，3H)；3.85(s，3H)；4.50(d，2H)；5.20(s，2H)；6.85(d，2H)；7.20(d，2H)；7.50(d，2H)；7.90(d，2H)；8.5(s，1H)；8.90(s，1H)；9.20(t，1H)IR3396，1719，1661，1439，1279，1250，1110，753cm-1M.P.＝211.1℃HPLC99.5％實(shí)施例1694-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸叔丁酯依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用在實(shí)施例168的步驟2中所得到的化合物和4-溴甲基-苯甲酸叔丁酯制得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80.4％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.80NMR.DMSO1Hδ(ppm)1.50(s，9H)；3.65(s，3H)；3.75(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.85(dd，2H)；7.25(dd，2H)；7.45(dd，2H)；7.85(dd，2H)；8.50(s，1H)；8.90(s，1H)；9.2(t，1H)；HPLC＝98％實(shí)施例1704-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸步驟11-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例1的方法使用在實(shí)施例168的步驟1中所得到的化合物和3-甲氧基芐胺制得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率62.4％)。
TLCCH2C12/MeOH 95/5 Rf＝0.50NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.75(s，3H)；4.50(d，2H)；6.75-6.95(m，3H)；7.20-7.30(m，1H)；8.40(s，1H)；8.85(s，1H)；9.25(t，1H)；12.0(s，1H)HPLC＝98％步驟24-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸叔丁酯依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用在之前步驟1中所得到的化合物和4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯制得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80.4％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.80NMR.DMSO1Hδ(ppm)1.50(s，9H)；3.65(s，3H)；3.75(s，3H)；4.50(d，2H)；5.20(s，2H)；6.80-6.95(m，3H)；7.20-7.30(m，1H)；7.5(dd，2H)；7.85(dd，2H)；8.50(s，1H)；8.95(s，1H)；9.3(t，1H)；HPLC＝93.6％步驟34-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸依照如實(shí)施例169的步驟2的方法使用在之前步驟2中所得到的化合物制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.60NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.65(s，3H)；3.75(s，3H)；4.50(d，2H)；5.20(s，2H)；6.75-6.80(s，1H)；6.90(s，2H)；7.20-7.25(m，1H)；7.45(d，2H)；7.85(d，2H)；8.5(s，1H)；8.90(s，1H)；9.30(t，1H)；12.95(bs，1H)IR3378，1712，1660，1600，1439，1266，1056，790cm-1M.P.＝208.1℃HPLC96.6％實(shí)施例171
3-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用在實(shí)施例168的步驟2中所得到的化合物和(4-溴甲基)-芐腈制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.80NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.65(s，3H)；3.75(s，3H)；4.45(d，2H)；5.25(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.55(d，2H)；7.80(d，2H)；8.5(s，1H)；8.95(s，1H)；9.20(t，1H).
IR3391，2228，1716，1662，1443，1331，1251，789cm-1M.P.＝230℃HPLC98.8％實(shí)施例1723-芐基-1-甲基-6-(3-苯基-丙酰)-1H-喹唑啉-2，4-二酮以亞硫酰氯(SOCl2)的THF溶液將制備C的化合物加以處理，得到其氯化物衍生物，以溴化乙氧苯基鎂和CuI在THF的存在下使該氯化物起反應(yīng)。經(jīng)過一般的處理后，得到所需的化合物。
NMR.CDCl31Hδ(ppm)3.0(m，2H)；3.30(m，2H)；3.60(s，3H)；5.25(s，2H)；7.10-7.35(m，9H)；7.50(m，2H)；8.3(m，1H)；8.80(s，1H)M.P.＝155℃HPLC98.0％實(shí)施例1733-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(E)-3-吡啶-4-基烯丙基酯NMR.CDCl31Hδ(ppm)3.60(s，3H)；5.0(d，2H)；5.30(s，2H)；6.5-6.7(m，2H)；7.15-7.35(m，6H)；7.55(m，2H)；8.40(m，1H)；8.60(m，2H)；9.0(s，1H)M.P.＝147℃HPLC97.5％
實(shí)施例1743-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(E)-3-吡啶-3-基-烯丙基酯NMR.CDCl31Hδ(ppm)3.60(s，3H)；5.0(d，2H)；5.30(s，2H)；6.5(m，1H)；6.8(d，1H)；7.30(m，5H)；7.60(m，2H)；7.7(d，1H)；8.40(d，1H)；8.55(m，1H)；8.70(s，1H)；9.0(s，1H)M.P.＝184℃HPLC99.6％實(shí)施例1753-芐基-1-甲基-6-〔2-(吡啶-4-基硫基)-乙?！?1H-喹唑啉-2，4-二酮TLCCH2Cl2/MeOH 98/2 Rf＝0.20NMR.CDCl31Hδ(ppm)3.65(s，3H)；4.45(s，2H)；5.25(s，2H)；7.18(d，2H)；7.20-7.35(m，4H)；7.50(d，2H)；8.3(d，1H)；8.40(d，2H)；8.80(s，1H).
IR1706，1693，1657，1610，1574，1508，1480，1448，1428，1321，1307，1206，1093，831，810，782，703cm-1M.P.＝187℃HPLC98.0％實(shí)施例1763-(4-氨基甲基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺使用甲醇中的阮內(nèi)鎳和NH3對實(shí)施例60的化合物進(jìn)行催化氫化制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 Rf＝0.25NMR.CDCl31Hδ(ppm)1.45-1.70(m，2H)；3.6(s，3H)；3.8(m，5H)；4.55(d，2H)；5.22(s，2H)；6.74(m，1H)；6.86(d，2H)；7.2-7.30(m，5H)；7.44(d，2H)；8.28(d，1H)；8.48(s，1H)IR3370，1702，1655，1640，1617，1542，1508，1477，1324，1303；1247，1173，1032，829，786，756cm-1M.P.＝187℃HPLC198.4％
實(shí)施例1773-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用2-(4-溴甲基苯基)-芐腈制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 98.5/1.5 Rf＝0.20NMR.CDCl31Hδ(ppm)3.65(s，3H)；3.80(s，3H)；4.55(d，2H)；5.30(s，2H)；6.55-6.65(m，1H)；6.25(d，2H)；7.2-7.30(m，3H)；7.35-7.50(m，4H)；7.55-7.65(m，3H)；7.75(d，1H)；8.25-8.35(m，1H)；8.45(s，1H)IR1702，1661，1629，1508，1478，1332，1242，1036，833，766cm-1M.P.＝200℃HPLC99.8％實(shí)施例1781-甲基-2，4-二氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用5-〔(4-溴甲基)聯(lián)苯基〕-四唑制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.50NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.55(s，3H)；3.75(s，3H)；4.40(d，2H)；5.15(s，2H)；6.90(d，2H)；7.05(d，2H)；7.25(d，4H)；7.45-7.70(m，6H)；8.30(d，1H)；8.6(s，1H)；9.25(m，1H)IR2943，1702，1656，1618，1510，1477，1450，1323，1302，1247，1032，829，814，782，757cm-1HPLC99.6％實(shí)施例1794′-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用4-(溴甲基苯基)苯甲酸甲酯制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 97/3 Rf＝0.30NMRDMSO1Hδ(ppm)3.61(s，3H)；3.62(s，3H)；3.80(s，3H)；4.55(d，2H)；5.30(s，2H)；6.65(t，1H)；6.85(d，2H)；7.2-7.30(m，6H)；7.35-7.40(m，1H)；7.45-7.55(m，3H)；7.80(d，1H)；8.27(d，1H)；8.47(s，1H)IR1707，1668，1656，1638，1616，1509，1478，1330，1294，1248，1089，765，754cm-1M.P.＝172℃HPLC99.7％實(shí)施例1804′-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-聯(lián)苯基-2-羧酸依照如制備B的步驟2-4的方法使用如實(shí)施例179的化合物制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.40NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.57(s，3H)；3.72(s，3H)；4.42(d，2H)；5.20(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25-7.45(m，8H)；7.50-7.60(m，2H)；7.70(d，1H)；8.26(d，1H)；8.60(s，1H)；9.17-9.27(m，1H)；12.5-13.2(m，1H)IR1698，1668，1655，1639，1612，1508，1479，1330，1304，1248，765，754cm-1M.P.＝175℃HPLC100％實(shí)施例1812-氟代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸乙酯依照如實(shí)施例34的步驟2的方法使用4-(溴甲基)-2-氟代-苯甲酸甲酯制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60NMRCDCl31Hδ(ppm)1.30(t，3H)；3.60(s，3H)；3.80(s，3H)；4.35(q，2H)；4.60(m，2H)；5.30(s，2H)；6.55(m，1H)；6.90(m，2H)；7.30(m，5H)；7.90(m，1H)；8.30(m，1H)；8.30(s，1H)；M.P.＝156℃HPLC100％實(shí)施例1822-氟代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸依照如制備B的步驟2-4的方法使用實(shí)施例181的化合物制得標(biāo)題化合物。
TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.20NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.60(s，3H)；3.75(s，3H)；4.40(m，2H)；5.20(s，2H)；6.90(m，2H)；7.30(m，4H)；7.60(d，1H)；7.80(m，1H)；8.30(m，1H)；8.70(s，1H)；9.2(s，1H)；13.2(s，1H)M.P.＝160℃HPLC100％實(shí)施例1832-甲氧基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-二甲基氨基乙酯TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.20NMR.CDCl31Hδ(ppm)2.3(s，6H)；2.60(m，2H)；3.60(s，3H)；3.75(s，3H)；3.85(s，3H)；4.35(m，2H)；4.55(m，2H)；5.25(s，2H)；6.50(m，1H)；6.80(m，2H)；7.10(d，1H)；7.25(m，4H)；7.70(d，1H)；8.25(m，1H)；8.5(s，1H)M.P.＝130℃HPLC97.3％實(shí)施例1844-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-2-甲基-苯甲酸2-二甲基氨基-乙酯TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.60NMRCDCl31Hδ(ppm)2.3(s，6H)；2.55(s，3H)；2.70(m，2H)；3.60(s，3H)；3.80(s，3H)；4.40(m，2H)；4.60(m，2H)；5.20(s，2H)；6.60(s，1H)；6.80(m，2H)；7.30(m，5H)；7.80(m，1H)；8.30(m，1H)；8.5(s，1H)M.P.＝146℃HPLC99％實(shí)施例1851-甲基-2，4-二氧代-3-〔4-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)-芐基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.30NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.2(m，1H)；3.55(s，3H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；5.20(s，2H)；6.90(m，2H)；7.25(m，2H)；7.40(m，2H)；7.55(m，1H)；7.70(m，2H)；8.30(m，1H)；8.60(s，1H)；9.2(m，1H)M.P.＝305℃HPLC100％實(shí)施例186{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-苯基}-乙酸TLCCH2Cl2/MeOH 90/10 Rf＝0.35NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.50(m，5H)；3.70(s，3H)；4.40(d，2H)；6.80(d，2H)；7.20(m，4H)；7.40(d，2H)；7.60(d，1H)；8.30(d，1H)；8.60(s，1H)；9.2(t，1H)IR＝1717，1645，1619，1501，1298，1240，823，750HPLC100％實(shí)施例1871-甲基-3-(1-萘-1-基-乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.58NMR.DMSO1Hδ(ppm)2.0(d3H)；3.45(s，3H)；4.40(d，2H)；6.00(s，2H)；6.80-6.95(m，4H)；7.4-7.50(m，3H)；7.55(t，1H)；7.85-8.0(m，4H)；8.20(d，1H)；8.6(s，1H)；9.15(t，1H)IR1656，1618，1503，1440，1254，1040，777，754cm-1M.P.＝157℃HPLC96.2％實(shí)施例1884-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸將三氟乙酸(5ml)加至攪拌下的在實(shí)施例169中所得到的化合物(0.5g，0.9mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。在室溫下將混合物加以攪拌過夜，將乙醚(60ml)加入。產(chǎn)物結(jié)晶，加以過濾，得到所需的化合物(0.44g，產(chǎn)率100％)。
TLCCH2Cl2/MeOH 95/5 Rf＝0.60NMR.DMSO1Hδ(ppm)3.65(s，3H)；3.75(s，3H)；4.45(d，2H)；5.25(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.50(d，2H)；7.90(d，2H)；8.5(s，1H)；8.95(s，1H)；9.20(t，1H)；12.85(bs，1H)IR3388，1715，1662，1475，1442，1247，791cm-1M.P.＝264.4℃HPLC98.9％實(shí)施例1893-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺將EDAC·HCl(0.38g，1.9mmol)和HOBT(0.27g，1.9mmol)，然后將4-吡啶基-芐胺(0.21g，1.9mmol)加至制備D的化合物(0.5g，1.5mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。在室溫下將混合物攪拌48小時(shí)，將水(20ml)加入，以乙酸乙酯(2×20ml)加以萃取。以氯化鈉飽和水溶液(4×20ml)將合并的有機(jī)層加以清洗，在硫酸鎂上面加以干燥。以熱乙酸乙酯使固體產(chǎn)物重結(jié)晶，得到所需的化合物(0.13g，產(chǎn)率20％)。
MSm/z(APCI，AP+)419.2[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，66.02；H，4.58；N，13.39.
實(shí)測值(％)C，65.73；H，4.47；N，13.36.
實(shí)施例1903-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例189的方法但使用2-甲氧基-4-吡啶基-芐胺制得所需的化合物(0.10g，產(chǎn)率17％)。
MSm/z(APCI，AP+)449.2[M.]+CHN分析C24H21FN4O·40.1H2O計(jì)算值(％)C，64.02；H，4.75；N，12.44.
實(shí)測值(％)C，63.66；H，5.07；N，12.16.
實(shí)施例1913-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例189的方法但使用3-吡啶基-芐胺制得所需的化合物(0.11g，產(chǎn)率26％)。
MSm/z(APCI，AP+)419.1[M.]+CHN分析C23H19FN4O31.2H2O計(jì)算值(％)C，62.78；H，4.90；N，12.73.
實(shí)測值(％)C，62.75；H，4.90；N，12.73.
實(shí)施例192
3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例189的方法但使用4-甲氧基-芐胺制得所需的化合物(0.12g，產(chǎn)率35％)。
MSm/z(APCI，AP+)448.1[M.]+CHN分析C25H22FN3O4·0.1H2O計(jì)算值(％)C，66.84；H，4.98；N，9.35.
實(shí)測值(％)C，66.57；H，4.83；N，9.03.
實(shí)施例1933-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例189的方法但使用3-甲氧基-芐胺制得所需的化合物(0.20g，產(chǎn)率59％)。
MSm/z(APCI，AP+)448.1[M.]+CHN分析C25H22FN3O4計(jì)算值(％)C，67.11；H，4.96；N，9.39.
實(shí)測值(％)C，66.82；H，4.87；N，9.11.
實(shí)施例1941-乙基-3-(3-氟代-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例189的方法但使用制備E的化合物和4-吡啶基-芐胺制得所需的化合物(0.13g，產(chǎn)率20％)。
MSm/z(APCI，AP+)433.2[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，66.66；H，4.89；N，12.96.
實(shí)測值(％)C，66.26；H，4.71；N，12.78.
實(shí)施例1951-乙基-3-(3-氟代-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例189的方法，但使用制備E的化合物和3-吡啶基-芐胺制得所需的化合物(0.18g，產(chǎn)率51％)。
MSm/z(APCI，AP+)433.1[M]+CHN分析計(jì)算值(％)C，66.66；H，4.89；N，12.96.
實(shí)測值(％)C，66.43；H，5.03；N，12.84.
實(shí)施例1963-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺步驟13-(4-溴芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如制備D的步驟1的方法使用異氰酸4-溴芐基酯制得所需的化合物(4.6g，產(chǎn)率59％)。
MSm/z(APCI，AP+)388.9[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，52.46；H，3.37；N，7.20.
實(shí)測值(％)C，52.16；H，3.30；N，7.30.
步驟21-甲基-3-(4-溴芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如制備D的步驟2的方法，但使用在之前步驟1中所得到的化合物制得所需的化合物(1.49g，產(chǎn)率71％)。
MSm/z(APCI，AP+)404.9[M]+CHN分析計(jì)算值(％)C，53.62；H，3.75；N，6.95.
實(shí)測值(％)C，53.24；H，3.71；N，6.84.
步驟31-甲基-3-(4-溴芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的方法，但使用在之前步驟2中所得到的化合物制得所需的化合物(1.3g，產(chǎn)率87％)。
MSm/z(APCI，AP+)388.9[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，52.46；H，3.37；N，7.20.
實(shí)測值(％)C，52.12；H，3.30；N，7.11.
步驟43-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例189的方法，但使用在之前步驟3中所得到的化合物和4-甲氧基-芐胺制得所需的產(chǎn)物(0.24g，產(chǎn)率76％)。
MSm/z(APCI，AP+)508[M.]+CHN分析C25H22BrN3O40.2H2O計(jì)算值(％)C，58.65；H，4.41；N，8.21.
實(shí)測值(％)C，58.32；H，4.32；N，8.12.
實(shí)施例1973-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例189的方法，但使用在之前步驟3中所得到的化合物和2-甲氧基-4-吡啶基-芐胺制得所需的化合物(0.22g，產(chǎn)率33％)。
NMRDMSO1Hδ(ppm)3.52(3H，s)；3.79(3H，s)；4.43(2H，d)；5.09(2H，s)；6.66(1H，s)；6.89(1H，d)；7.26-7.56(5H，m)；8.06(1H，d)；8.24-8.26(1H，m)；8.61(1H，m)；9.31(1H，t).
MSm/z(APCI，AP+)509[M.]+實(shí)施例1983-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺步驟13-(3，4-二氟代-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如制備B的步驟1-5至2-5的方法使用制備A的化合物和3，4-二氟芐胺為底物制得標(biāo)題化合物(51％產(chǎn)率)。
NMRDMSO1H(ppm)3.86(3H，s)；5.05(2H，s)；6.66(1H，s)；7.18-7.43(4H，m)；8.18(1H，dd)；8.47(1H，s).
MSm/z(APCI，AP+)347.1[M.]+步驟21-甲基-3-(3，4-二氟代-芐基)-24-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如制備D的步驟2的方法，但使用在之前步驟1中所得到的化合物制得所要的化合物(1.5g，產(chǎn)率72％)。
MSm/z(APCI，AP+)361.0[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，60.00；H，3.92；N，7.77.
實(shí)測值(％)C，60.05；H，3.85；N，7.72.
步驟31-甲基-3-(3，4-二氟代-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的方法，但使用在之前步驟2中所得到的化合物制得所需的化合物(1.1g，產(chǎn)率82％)。
MSm/z(APCI，AP+)437.0[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，58.96；H，3.49；N，8.09.
實(shí)測值(％)C，58.67；H，3.99；N，7.27.
步驟43-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例189的方法，但使用在之前步驟3中所得到的化合物和3-吡啶基-芐胺制得所需的化合物(0.48g，產(chǎn)率79％)。
MSm/z(APCI，AP+)437.1[M.]+CHN分析C23H18F2N4O30.2H2O計(jì)算值(％)C，62.78；H，4.21；N，12.73.
實(shí)測值(％)C，62.50；H，4.13；N，12.82.
實(shí)施例1993-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例189的方法，但使用在實(shí)施例198的步驟3中所得到的化合物和4-吡啶基-芐胺制得所需的化合物(0.23g，產(chǎn)率38％)。
MSm/z(APCI，AP+)437.1[M.]+CHN分析C23H18F2N4O3計(jì)算值(％)C，63.30；H，4.16；N，12.84.
實(shí)測值(％)C，63.19；H，4.07；N，12.81.
實(shí)施例2003-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例189的方法，但使用在實(shí)施例198的步驟3中所得到的化合物和4-甲氧基-芐胺制得所需的化合物(0.11g，產(chǎn)率39％)。
MSm/z(APCI，AP+)466.2[M.]+CHN分析C25H21F2N3O4計(jì)算值(％)C，64.51；H，4.55；N，9.03.
實(shí)測值(％)C，64.41；H，4.53；N，8.87.
實(shí)施例2013-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺步驟13-(3-氯代-4-氟代-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如制備B的步驟1-5至2-5的方法，使用制備A的化合物和3-氯代-4-氟芐胺作為底物制得化合物(產(chǎn)率18.1％)。
MSm/z(APCI，AP-)361.0[M.]+步驟21-甲基-3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯依照如制備D的步驟2的方法，但使用在之前步驟1中所得到的化合物制得所需的化合物(0.5g，產(chǎn)率72％)。
MSm/z(APCI，AP+)377.0[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，57.38；H，3.75；N，7.44.
實(shí)測值(％)C，57.34；H，3.73；N，7.27.
步驟31-甲基-3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸依照如制備B的步驟2-4的方法，但使用在之前步驟2中所得到的化合物制得所需的化合物(0.45g，產(chǎn)率92％)。
MSm/z(APCI，AP+)363.0[M.]+CHN分析計(jì)算值(％)C，56.29；H，3.33；N，7.72.
實(shí)測值(％)C，56.24；H，3.21；N，7.64.
步驟43-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例189的方法，但使用在之前步驟3中所得到的化合物和4-吡啶基-芐胺制得所需的化合物(0.17g，產(chǎn)率69％)。
MSm/z(APCI，AP+)453.1[M.]+CHN分析C23H18F2N4O3·1.1H2O計(jì)算值(％)C，58.44；H，4.31；N，11.85.
實(shí)測值(％)C，58.23；H，4.23；N，11.75.
實(shí)施例2023-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例189的方法，但使用在實(shí)施例201的步驟3中所得到的化合物和4-甲氧基-芐胺制得所需的化合物(0.21g，產(chǎn)率80％)。
MSm/z(APCI，AP+)482.1[M.]+CHN分析C25H21ClFN3O4計(jì)算值(％)C，62.31；H，4.39；N，8.72.
實(shí)測值(％)C，62.12；H，4.37；N，8.51.
實(shí)施例2034-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸(2-羥基-乙基)-三甲基銨將膽堿碳酸氫鹽(0.22g，1.03mmol)加至實(shí)施例34的化合物(0.5g，1.05mmol)在熱甲醇中的懸浮液中。將混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻，加以濃縮。以乙醇使所獲固體重結(jié)晶，得到所需的化合物(0.41g，產(chǎn)率68％)。
CHN分析C31H36N4O7·0.5H2O計(jì)算值(％)C，63.58；H，6.37；N，9.57.
實(shí)測值(％)C，63.32；H，6.58；N，9.57.
實(shí)施例2044-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸半鈣鹽將1.00N氫氧化鈉(1.05ml)加至實(shí)施例34的化合物(0.5g，1.05mmol)在溫的四氫呋喃中的懸浮液中。將混合物加以攪拌0.5小時(shí)，將氯化鈣(0.058g，0.525mmol)一次性加入。將混合物加以攪拌2小時(shí)，接著加以濃縮。將乙醇加入，加以過濾。在真空爐中在88℃下加以干燥72小時(shí)，得到所需的化合物(0.49g，產(chǎn)率94％)。
CHN分析C52H44CaN6O12·1.0H2O計(jì)算值(％)C，62.27；H，4.62；N，8.38.
實(shí)測值(％)C，61.95；H，4.70；N，8.34.
實(shí)施例2054-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸半鎂鹽將1.00N氫氧化鈉(1.05ml)加至實(shí)施例34的化合物(0.5g，1.05mmol)在溫的四氫呋喃中的懸浮液中。將混合物加以攪拌0.5小時(shí)，將氯化鎂(0.052g，0.525mmol)一次性加入。將混合物加以攪拌2小時(shí)，接著加以濃縮。將乙醇加入，加以過濾。在真空爐中在88℃下加以干燥72小時(shí)，得到所需的化合物(0.49g，產(chǎn)率96％)。
CHN分析C52H44MgN6O12·1.0H2O計(jì)算值(％)C，63.26；H，4.70；N，8.51.
實(shí)測值(％)C，63.07；H，4.89；N，8.50.
實(shí)施例2063-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺步驟11-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(噠嗪-4-基甲基)-酰胺將4-氨基甲基-吡啶(0.507ml，5.00mmol)加至實(shí)施例33的步驟1的化合物(1.00g，4.54mmol)，EDAC(1.13g，5.90mmol)，HOBT(0.675g，5.00mmol)在DMF(20ml)中的懸浮液中。在室溫下將淡橙色懸浮液加以攪拌過夜。24小時(shí)后，使反應(yīng)混合物濃縮，得到灰白色的固體。依序以乙酸乙酯(10ml)，碳酸鈉飽和溶液，水(10ml)將固體加以清洗，得到產(chǎn)物(1.20g，產(chǎn)率85.7％)。
MP141-145℃MS(APCI+)m/z 309.1(MH-).
步驟23-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺將Cs2CO3(0.630g，1.93mmol)加至在之前步驟1中所得到的化合物(0.200g，0.645mmol)在DMF(6ml)中的懸浮液中。在室溫下加以攪拌30分鐘后，將4-氯芐基溴(0.132g，0.645mmol)的DMF(2ml)溶液滴加至反應(yīng)混合物中，加以攪拌過夜。將白色固體(銫鹽)加以過濾，使溶液濃縮。以乙酸乙酯(10ml)使產(chǎn)生的懸浮液稀釋，再次加以過濾。使濾液濃縮，與乙酸乙酯(10ml)加以研磨，得到相應(yīng)于所需的化合物的白色固體(0.26g，產(chǎn)率92.9％)。
MP228-230℃CHN分析C23H19N4O3Cl1計(jì)算值(％)C，63.52；H，4.40；N，12.88.
實(shí)測值(％)C，63.40；H，4.41；N，12.84.
實(shí)施例2073-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例206的步驟1至2的方法，但在步驟2中使用4-氟芐基溴制得所需的化合物(0.2g，產(chǎn)率74.1％)。
mp 210-212℃；CHN分析C23H19N4O3F1計(jì)算值(％)C，66.02；H，4.58；N，13.39實(shí)測值(％)C，65.74；H，4.60；N，13.03.
實(shí)施例2083-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺步驟11-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例206的步驟1的方法但使用3-氨基甲基吡啶制得所需的化合物(1.18g，產(chǎn)率83.7％)。
MS(APCI+)m/z 309.1(MH-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.43(s，3H，NCH3)，4.47(d，J＝5.86Hz，2H，NCH2Ar)，7.31-7.34(m，1H，ArH)，7.48(d，J＝8.79Hz，1H，ArH)，7.70(d，J＝7.82Hz，1H，ArH)，8.20(dd，J＝8.79，1.95Hz，1H，ArH)，8.42-8.43(m，1H，ArH)，8.53(d，J＝2.20Hz，2H，ArH)，9.30(t，J＝5.62，1H，ArH)，11.65(s，1H，NH)；步驟23-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例206的步驟2的方法，但使用在之前步驟1中所得到的化合物和4-氟芐基溴制得所需的化合物(0.25g，產(chǎn)率82.6％)。
MP166-168℃
分析計(jì)算C23H19N4O3F1C，65.79；H，4.60；N，13.34.實(shí)測值C，65.40；H，4.40；N，13.18.
實(shí)施例2093-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例206的步驟2的方法，但使用在實(shí)施例208的步驟1中所得到的化合物和4-氯芐基溴制得所需的化合物(0.25g，產(chǎn)率89.3％)。
MP173-175℃分析(％)C23H19N4O3Cl1計(jì)算值C，62.77；H，4.48；N，12.73.實(shí)測值C，62.39；H，4.46；N，12.71.
實(shí)施例2103-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺步驟11-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例206的步驟1的方法但使用3-甲氧基芐基胺制得所需的化合物(1.29g，產(chǎn)率83.8％)。
MP235-238℃.
步驟23-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例206的步驟2的方法，但使用在之前步驟1中所得到的化合物和4-氟芐基溴制得所需的產(chǎn)物(0.25g，產(chǎn)率95％)。
MP176-178℃分析(％)C25H22N3O4F1計(jì)算值C，67.11；H，4.96；N，9.39.實(shí)測值C，66.99；H，4.99；N，9.18.
實(shí)施例211
3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺依照如實(shí)施例206的步驟2的方法，但使用在實(shí)施例210的步驟1中所得到的化合物和4-氯芐基溴制得所需的化合物(0.25g，產(chǎn)率92％)。
MP178-180℃分析(％)C25H22N3O4Cl1計(jì)算值C，64.60；H，4.79；N，9.04.實(shí)測值C，64.22；H，4.72；N，8.84.
實(shí)施例2123-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺步驟11-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例206的步驟1的方法，但使用(2-甲氧基-吡啶-4-基)-甲胺制得所需的化合物(1.00g，產(chǎn)率76.9％)。
MP215-218℃MS(APCI+)m/z 339.1(MH-).
步驟23-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例206的步驟2的方法，但使用在之前步驟1中所得到的化合物和4-氟芐基溴制得所需的化合物(0.07g，產(chǎn)率26.5％)。
MP174-175℃分析(％)C24H21N4O4F1計(jì)算值C，64.20；H，4.73；N，12.48.實(shí)測值C，63.88；H，4.73；N，12.08.
實(shí)施例2133-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺依照如實(shí)施例206的步驟2的方法，但使用在實(shí)施例212的步驟1中所得到的化合物和4-氯芐基溴制得所需的化合物(0.09g，產(chǎn)率33％)。
MP169-170℃分析(％)C24H21N4O4Cl1計(jì)算值C，62.02；H，4.61；N，11.98.實(shí)測值C，62.01；H，5.01；N，11.70.
實(shí)施例2141-{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯 依照如實(shí)施例206的步驟1至2的方法，但在步驟1中使用4-甲氧基-芐胺并且在步驟2中使用1-(4-溴甲基-苯基)-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯制得所需的化合物(0.35g，產(chǎn)率67％)。
MP148-149℃分析(％)C33H35N3O6計(jì)算值C，68.88；H，6.24；N，7.30.實(shí)測值C，68.49；H，6.29；N，7.21.
實(shí)施例2151-{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-環(huán)丙烷羧酸將TFA(2ml)加至實(shí)施例214的化合物(0.35g，0.61mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。在室溫下將黃色溶液攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)混合物濃縮，用乙醚研磨，得到相應(yīng)于所需的化合物的白色固體(0.25g，產(chǎn)率79％)。
MP179-181℃分析(％)C29H27N3O6計(jì)算值C，66.22；H，5.35；N，7.77.實(shí)測值C，66.61；H，5.40；N，8.04.
實(shí)施例2163-芐基-6-芐基硫基-1-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮 步驟15-碘代-2-甲基氨基-苯甲酸花5分鐘將水(60ml)和碘(8.39g，3.31mmol)以一部份一部的方式加至N-甲基氨茴酸(5.00g，3.31mmol)的乙酸(30ml)溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2天。48小時(shí)后，將產(chǎn)物加以過濾，以水(30ml)加以清洗。使母液濃縮，得到更多產(chǎn)物。
重量7.3g；產(chǎn)率＝80％MP170-172℃MS(APCI+)m/z 276.0(MH-).
步驟23-芐基-6-碘代-1-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮徐徐將三乙胺加至在之前步驟1中所得到的化合物(0.50g，1.9mmol)，異硫代氰酸酯(0.236g，1.58mmol)和三氟乙酸銀(0.838g，3.80mmol)的混合物中。在回流狀態(tài)下將反應(yīng)混合物加熱1.5小時(shí)。冷卻到室溫，接著將硫化銀過濾，使濾液濃縮，得到棕色的油狀物。利用層析法在硅膠上以乙酸乙酯/己烷(20/80)洗脫將產(chǎn)物加以提純，得到白色固體(0.30g，產(chǎn)率48.0％)。
MP149-150℃MS(APCI+)m/z 391.0(MH-).
步驟33-芐基-6-芐基硫基-1-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮在以氮?dú)獯迪?分鐘后，在室溫下將之前步驟2的化合物(0.035g，0.089mmol)和丁基-硫代氨基甲酸S-芐基酯(0.020g，0.089mmol)的二噁烷(5ml)溶液加至碳酸氫鉀(0.009g，0.089mmol)，PPh3(0.007g，0.027mmol)，n-Bu4NI(0.033g，0.089mmol)，Pd(OAc)2(0.002g，0.009mmol)的混合物中。在100℃下將棕色的溶液加熱過夜。待24小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(20ml)加以稀釋，以硅藻土墊加以過濾，以水(2×5ml)加以洗滌，濃縮，得到黃色的油狀物。用乙醚研磨，得到相應(yīng)于所需的化合物的黃色固體(0.025g，產(chǎn)率72％)。
MP117-118℃分析(％)C23H20N2O2S1計(jì)算值C，69.66；H，5.31；N，7.06.實(shí)測值C，69.26；H，5.04；N，6.93.
實(shí)施例2173-芐基-1-甲基-6-苯甲基亞硫酰基-1H-喹唑啉-2，4-二酮
在-5℃下將間氯代過苯甲酸(0.029g，0.127mmol)加至實(shí)施例216的化合物(0.050g，0.129mmol)的無水二氯甲烷(9ml)溶液中。在-5℃下攪拌3小時(shí)后，在冰浴中以碳酸氫鈉(20ml)使反應(yīng)混合物淬滅。將有機(jī)層分開，以二氯甲烷(2×20ml)將含水層加以萃取。使合并的有機(jī)層濃縮，得到黃色的油狀物。利用層析法在硅膠上以乙酸乙酯/己烷(30/70)洗脫將產(chǎn)物加以提純，得到相應(yīng)于所需的化合物的白色固體(0.070g，產(chǎn)率33.7％)。
MP182-183℃分析(％)C23H20N2O3S1計(jì)算值C，67.84；H，5.03；N，6.88.實(shí)測值C，68.13；H，4.86；N，6.48.
實(shí)施例2183-芐基-1-甲基-6-苯基甲磺酰-1H-喹唑啉-2，4-二酮在-5℃下將間氯代過苯甲酸(0.153g，0.685mmol)加至實(shí)施例216的化合物(0.133g，0.342mmol)的無水二氯甲烷(25ml)溶液中。在-5℃下攪拌5分鐘后，將冰浴移走，在室溫下將反應(yīng)混合物加以攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)完全，以碳酸氫鈉飽和溶液(5ml)使反應(yīng)淬滅。將有機(jī)層分開，以二氯甲烷(2×20ml)將含水層加以萃取。使合并的有機(jī)層濃縮，得到黃色的油狀物。與乙酸乙酯研磨，得到相應(yīng)于所需的化合物的淡黃色固體(0.80g，產(chǎn)率56％)。
MP173-175℃分析(％)C23H20N2O4S1計(jì)算值C，64.73；H，4.89；N，6.56.實(shí)測值C，64.34；H，4.72；N，6.18.
實(shí)施例2194-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸叔丁氧羰基甲基酯 先后將二異丙基乙胺(0.13g，1.0mmol)，叔丁基乙酰氯(0.18g，1.18mmol)加至實(shí)施例35的化合物(0.40g，0.84mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。在室溫下將混合物加以攪拌過夜，在真空中加以濃縮，接著以乙酸乙酯(20ml)加以稀釋。以氯化鈉飽和水溶液(2×20ml)將有機(jī)層加以洗滌，在硫酸鎂上面加以干燥；利用快速層析法以乙酸乙酯/己烷洗脫加以提純，得到所需的化合物(0.11g，產(chǎn)率23％)。
MSm/z(APCI，AP+)588.4[M.]+CHN分析(％)C32H33N3O8·1.8H2OCalcdC，61.97；H，5.61；N，6.70.實(shí)測值C，61.58；H，5.61；N，6.70.
實(shí)施例2204-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸二甲基氨基-二甲基-丙酯 將EDAC HCl(0.39g，2.1mmol)，HOBT(0.28g，2.1mmol)，然后將二甲基氨基-二甲基-丙-1-醇(0.27g，2.1mmol)加至實(shí)施例35的化合物(0.50g，1.6mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜，將水(20ml)加入，以乙酸乙酯(2×20ml)加以萃取。以氯化鈉飽和水溶液(4×20ml)將合并的有機(jī)層加以清洗，在硫酸鎂上面加以干燥。以乙酸乙酯/甲醇使粗制的產(chǎn)物溶解，將飽和的氯化氫的乙醚溶液(ethereal HCl)加入。加以濃縮，以乙酸乙酯加以固化，得到所需的化合物(0.49g，產(chǎn)率43％)。
MSm/z(APCI，AP+)587.0[M.]+CHN分析(％)C33H38N4O61.0HCl·1.2H2OCalcdC，61.40；H，6.48；N，8.68.實(shí)測值C，61.01；H，6.31；N，8.99.
實(shí)施例2214-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸二甲基氨基-甲基-丙基酯 將EDAC·HCl(0.39g，2.1mmol)，HOBT(0.28g，2.1mmol)，然后將二甲基氨基-甲基-丙-1-醇(0.24g，2.1mmol)加至實(shí)施例35的化合物(0.50g，1.6mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜，將水(20ml)加入，以乙酸乙酯(2×20ml)加以萃取。以氯化鈉飽和水溶液(4×20ml)將合并的有機(jī)層加以洗滌，在硫酸鎂上面加以干燥。以乙酸乙酯/甲醇溶液使粗制的產(chǎn)物溶解，將飽和的氯化氫的乙醚溶液加入。加以濃縮，以乙酸乙酯加以固化，得到所需的化合物(0.21g，產(chǎn)率21％)。
MSm/z(APCI，AP+)573.2[M.]+CHN分析(％)C32H36N4O61.0HCl·0.48H2OCalcdC，62.22；H，6.19；N，9.07.實(shí)測值C，61.82；H，6.00；N，9.16.
實(shí)施例2224-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-二甲基氨基-乙酯 將EDAC·HCl(0.38g，2.0mmol)，HOBT(0.27g，2.0mmol)，然后二甲基氨基-丙-1-醇(0.18g，2.0mmol)加至實(shí)施例35的化合物(0.73g，1.5mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜，加入水(20ml)，以乙酸乙酯(2×20ml)加以萃取。以氯化鈉飽和水溶液(2×20ml)將合并的有機(jī)層加以洗滌，在硫酸鎂上面加以干燥。以乙酸乙酯使粗制的產(chǎn)物固化，得到所需的化合物(0.49g，產(chǎn)率60％)。
MSm/z(APCI，AP+)545.3[M.]+CHN分析(％)C30H32N4O60.25H2OCalcdC，65.62；H，5.97；N，10.20.實(shí)測值C，65.62；H，5.92；N，10.23.
實(shí)施例2234-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸氯甲酯
先后將二異丙基乙胺(0.47g，3.6mmol)，氯代碘甲烷(1.86g，10.5mmol)加至實(shí)施例35的化合物(1.0g，2.1mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜，以乙酸乙酯(20ml)加以稀釋。以水(1×10ml)，氯化鈉飽和水溶液(2×10ml)將有機(jī)層加以清洗，在硫酸鎂上面加以干燥。以乙醚加以固化，得到所需的化合物(0.29g，產(chǎn)率26％)。
MSm/z(APCI，AP+)522.2[M.]+CHN分析(％)C27H24ClN3O6CalcdC，62.13；H，4.63；N，8.05.實(shí)測值C，62.08；H，4.61；N，7.95.
實(shí)施例2244-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-1-丁酰氧基甲基酯 先后將二異丙基乙胺(0.12g，0.96mmol)，叔丁氧羰基亮氨酸(0.21g，0.96mmol)加至實(shí)施例223的化合物(0.39g，0.75mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。在60-70℃下將混合物攪拌過夜12小時(shí)，加以冷卻，以乙酸乙酯(20ml)加以稀釋。以水(1×10ml)，5％碳酸氫鈉水溶液(1×10ml)，氯化鈉飽和水溶液(1×10ml)將有機(jī)層加以洗滌，在硫酸鎂上面加以干燥，利用快速層析法以乙酸乙酯/己烷洗脫加以提純，得到所需的化合物(0.14g，產(chǎn)率25％)。
MSm/z(APCI，AP+)701.3[M.-Boc]-CHN分析(％)C37H42N4O10CalcdC，61.97；H，5.61；N，6.70.實(shí)測值C，61.58；H，5.61；N，6.70.
實(shí)施例2254-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-氨基-3-甲基-丁酰氧基甲基酯鹽酸鹽 將1.0M氯化氫的乙醚(10ml)溶液加至實(shí)施例224的化合物(0.14g，0.19mmol)的二噁烷(10ml)溶液中。將氯化氫氣體以通氣泡的方式加入達(dá)2分鐘，接著在室溫下將混合物攪拌90分鐘。加以濃縮，用乙酸乙酯研磨，得到所需的化合物(0.039g，產(chǎn)率30％)。
MSm/z(APCI，AP+)603.2[M.]+CHN分析(％)C37H42N4O10CalcdC，61.97；H，5.61；N，6.70.實(shí)測值C，61.58；H，5.61；N，6.70.
實(shí)施例2264-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酰氧基甲基酯 步驟12-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸甲酯將EDAC·HCl(1.4g，7.1mmol)，HOBT(0.95g，7.1mmol)，然后NH2-Leu-OMe(1.0g，5.9mmol)加至叔丁氧羰基亮氨酸(1.3g，5.9mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜，將水(20ml)加入，以乙酸乙酯(2×20ml)加以萃取。以10％碳酸鈉水溶液(1×10ml)，氯化鈉飽和水溶液(2×20ml)將合并的有機(jī)層加以洗滌，在硫酸鎂上面加以干燥。以乙醚加以固化，得到所需的化合物(1.05g，產(chǎn)率53％)。
MSm/z(APCI，AP+)331.2[M.]+CHN分析(％)C16H30N2O5CalcdC，58.16；H，9.15；N，8.48.實(shí)測值C，58.32；H，9.24；N，8.51.
步驟22-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸將LiOH·H2O(0.06g，1.44mmol)加至在之前步驟1中所得到的化合物(0.4g，1.2mmol)的3∶1∶1的甲醇/水/THF(10ml)溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜。在水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)之間分配。將各層分開，以2M HCl使含水層呈酸性。以乙酸乙酯(2×20ml)將產(chǎn)物加以萃取，以氯化鈉飽和水溶液(1×20ml)加以洗滌，在硫酸鎂上面加以干燥。以乙醚加以固化，得到所需的化合物(0.22g，產(chǎn)率58％)。
MSm/z(APCI，AP+)317.2[M.]+CHN分析(％)C15H28N2O5CalcdC，56.94；H，8.92；N，8.85.實(shí)測值C，56.72；H，8.89；N；8.64步驟34-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酰氧基甲基酯先后將二異丙基乙胺(0.092g，0.72mmol)、在之前步驟2中所得到的化合物(0.23g，0.72mmol)及碘化鈉(Cat.)加至在實(shí)施例223中所得到的化合物(0.29g，0.56mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。在50℃下將混合物攪拌18小時(shí)。加以冷卻，以水加以稀釋，以乙酸乙酯(2×20ml)加以萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液(1×10ml)，飽和氯化鈉水溶液(3×10ml)將合并的有機(jī)層加以洗滌，在硫酸鎂上面加以干燥。以乙酸乙酯/己烷混合物加以固化，得到所需的化合物(0.27g，產(chǎn)率63％)。
MSm/z(APCI，AP+)800.4[M.-Boc]-CHN分析(％)C37H42N4O10CalcdC，62.91；H，6.41；N，8.73.實(shí)測值C，62.59；H，6.44；N，8.39.
實(shí)施例2274-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酰氧基甲基酯 將1.0M氯化氫的乙醚(10ml)溶液加至實(shí)施例226的化合物(0.25g，0.31mmol)的二噁烷(10ml)溶液中。通以氯化氫氣泡達(dá)2分鐘，接著在室溫下將混合物攪拌90分鐘。加以濃縮，用乙酸乙酯研磨，得到所需的化合物(0.12g，產(chǎn)率55％)。
MSm/z(APCI，AP+)702.0[M.]+CHN分析(％)C37H43N5O9CalcdC，63.33；H，6.18；N，9.98.實(shí)測值C，62.99；H，6.06；N；9.72.
實(shí)施例228至345這些化合物依照在實(shí)施例168中所描述的方法，接著依照如實(shí)施例169的方法制得。
3-〔2-(4-溴代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氟代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氯代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，
3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-溴代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氟代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氯代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-乙氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-溴代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氟代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氯代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，
3-〔2-(4-溴代-苯氧基)乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氟代-苯氧基)乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氯代-苯氧基)乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-溴代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氟代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氯代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-溴代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氟代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氯代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，
3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-溴代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氟代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氯代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-溴代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氟代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氯代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，
3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(3-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-溴代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-溴代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-〔2-(4-氯代-苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，和3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(2-甲氨基-吡啶-4-基甲基)-酰胺。
實(shí)施例345至461這些化合物系依照如實(shí)施例131中所描述的方法予以制得3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-碘代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，
3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3-碘代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(4-碘代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-碘代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，
3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-碘代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-羥基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-碘代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，
3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-碘代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(1-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-碘代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，
3-(4-碘代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-乙氧基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-氨基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3，4-二氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(3-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺，和3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-羧酸(2-甲基-噠嗪-4-基甲基)-酰胺。
實(shí)施例462本發(fā)明的式(I)化合物的體外活性的評估對本發(fā)明的式(I)化合物抑制基質(zhì)金屬蛋白酶13的能力的評估系依照如下所述的實(shí)驗(yàn)方案對IC50值(抑制50％的酶活力所需要的濃度)加以測量而進(jìn)行。
MMP13CD肽硫內(nèi)酯(Thiopeptolide)分析我們將肽硫內(nèi)酯底物Ac-Pro-Leu-Gly-硫酯-Leu-Leu-Gly-OEt的蛋白水解作用當(dāng)作主要篩選以測量MMP-13抑制劑的IC50值。一個(gè)100μl反應(yīng)含有50mM HEPES，10mM氯代鈣，pH7.0(RT)，1mM 5，5′-二硫代雙(2-硝基苯甲酸)(DTNB)，100μM底物，抑制劑的2.0％DMSO溶液和2.5nM人膠原酶-3催化域。我們對抑制劑從100μM至0.5nM加以篩選。在室溫下在小平板讀數(shù)器上對405nm的吸光度變化持續(xù)監(jiān)測10-15分鐘。我們將在受抑制的處理中的對照速率百分率對抑制劑濃度作圖以算出IC50值。
表1

對表1的結(jié)果的檢查顯示在分析中被測試的本發(fā)明的產(chǎn)物可以有效地抑制基質(zhì)金屬蛋白酶13。
我們也將上面所描述的實(shí)驗(yàn)方案用于測量本發(fā)明的化合物對抗MMP1，MMP2，MMP3，MMP7，MMP9，MMP12和MMP14的活力。在這些MMP上所得到的IC50值常大于100μM。這些結(jié)果指示本發(fā)明的化合物類是選擇性的MMP13抑制劑。
參考書目MONTANA，J.和BAXTER A.Current opinion in drugdiscovery and development，2000，3(4)，353-361。
CLARL O，等，Current opinion in anti-inflammatory andimmunomodulatory investigational drugs，2000，2(1)，16-25。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其選自式(I)的化合物 其中R1代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)·氫，氨基，·(C1-C6)烷基，(C3-C6)烯基，(C3-C6)炔基，單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)，和3元至6元的環(huán)烷基(C1-C6)烷基，上述基團(tuán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，氰基，鹵代(C1-C6)烷基，C(＝O)OR4，OR4和SR4，其中R4代表氫或(C1-C6)烷基，W代表氧原子，硫原子，或＝N-R′基團(tuán)，其中R′代表(C1-C6)烷基，羥基，或氰基，X1，X2和X3各自獨(dú)立地代表氮原子或-C-R6基團(tuán)，其中R6代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，氨基，單(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基，羥基，(C1-C6)烷氧基，和鹵素，條件是X1，X2和X3中至多2個(gè)同時(shí)代表氮原子，Y代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氧原子，硫原子，-NH和-N(C1-C6)烷基，Z代表·氧原子，硫原子，·或-NR7基團(tuán)，其中R7代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，且·當(dāng)Y為氧原子，硫原子，或-N(C1-C6)烷基時(shí)，Z任選地代表碳原子，該碳原子為未經(jīng)取代的或被下列基團(tuán)取代(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，芳香的或非芳香的雜環(huán)或環(huán)烷基，n為自1至8的整數(shù)，包括1和8，Z1代表-CR8R9，其中R8和R9彼此獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵素，氨基，OR4，SR4或C(＝O)OR4，其中R4代表一個(gè)氫或(C1-C6)烷基，而且·當(dāng)n≥2時(shí)，烴鏈Z1任選地含有一個(gè)或一個(gè)以上的重鍵，·和/或在烴鏈Z1中的碳原子之一可被下列基團(tuán)替代氧原子，未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，或未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的氮原子，·且當(dāng)在烴鏈Z1中的碳原子中的一個(gè)被未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子替代時(shí)，則-C(＝Y(jié))-Z-基團(tuán)任選地可在通式(I)中缺乏，A代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)·芳香的或非芳香的5或6元的單環(huán)，其含有0至4個(gè)選自氮，氧及硫中的雜原子，和·二環(huán)，其由二個(gè)芳香的或非芳香的5或6元的環(huán)組成，該環(huán)可以是相同的或是不同的，含有0至4個(gè)選自氮，氧及硫之中的雜原子，m為自0至7的整數(shù)，包括0和7，R2基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，-CN，NO2，SCF3，-CF3，-OCF3，-NR10R11，-OR10，-SR10，SOR10，-SO2R10，-(CH2)kSO2NR10R11，-X5(CH2)kC(＝O)OR10，-(CH2)KC(＝O)OR10，-X5(CH2)kC(＝O)NR10R11，-(CH2)kC(＝O)NR10R11，和-X4-R12，其中·X5代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氧，任選地被一或二個(gè)氧原子取代的硫，和被氫或(C1-C6)烷基取代的氮，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·R10和R11可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，·X4代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)單鍵，亞甲基，氧原子，任選地被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，和被氫或(C1-C6)烷基取代的氮原子，·R12代表芳香的或非芳香的雜環(huán)或非雜環(huán)的5或6元的環(huán)，該環(huán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，羥基和氨基，而且當(dāng)該環(huán)為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)含有1至4個(gè)選自氮，氧和硫之中的雜原子；R3代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)·氫，·(C1-C6)烷基，(C3-C6)烯基，(C3-C6)炔基，這些基團(tuán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的氨基，氰基，鹵代(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，-C(＝O)NR10R11，-C(＝O)OR10，OR10和SR10，其中R10和R11可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)氫或(C1-C6)烷基，和·如下式的基團(tuán) √其中p為自0至8的整數(shù)，包括0和8，√Z2代表-CR13R14其中R13和R14彼此獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，苯基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵素，氨基，OR4，SR4，和-C(＝O)OR4，其中R4代表氫或(C1-C6)烷基，且·當(dāng)p≥2時(shí)，烴鏈Z2任選地含有一個(gè)或一個(gè)以上的重鍵，·和/或在烴鏈Z2中的碳原子之一可被下列基團(tuán)替代氧原子，未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，或未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的氮原子，或羰基，√B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)·芳香的或非芳香的5或6元的單環(huán)，其含有0至4個(gè)選自氮，氧及硫之中的雜原子，和·二環(huán)，其系由二個(gè)芳香的或非芳香的5或6元的環(huán)組成，該環(huán)可以是相同的或是不同的，含有0至4個(gè)選自氮，氧和硫之中的雜原子，√q為自0至7的整數(shù)，包括0和7，√R5基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，CN，NO2，CF3，OCF3，-(CH2)kNR15R16，-N(R15)C(＝O)R16，-N(R15)C(＝O)OR16，-N(R15)SO2R16，-N(SO2R15)2，-OR15，-S(O)k1R15，-SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17，-(CH2)kSO2NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)OR15，-(CH2)kC(＝O)OR15，-C(＝O)O-(CH2)k2-NR15R16，-C(＝O)O-(CH2)k2-C(＝O)OR18，-X7(CH2)kC(＝O)NR15R16，-(CH2)kC(＝O)NR15R16，-R19-C(＝O)OR15，-X6-R20，及-C(＝O)-R21-NR15R16，其中-X7代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氧原子，任選地被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，和被氫或(C1-C6)烷基取代的氮原子，-k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，-k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，-k2為自1至4的整數(shù)，包括1和4，-R15，R16和R17可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，-R18代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷基，-R21-NR15R16，-R21-NR15-C(＝O)-R21-NR16R17，和-C(＝O)O-R21-NR15R16，其中R21代表直鏈的或支鏈的(C1-C6)亞烷基，而且R15，R16和R17如前文所定義的，-R19代表(C3-C6)環(huán)烷基，-X6代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)單鍵，亞甲基，氧原子，任選地被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，和被氫或(C1-C6)烷基取代的氮原子，-R20代表芳香的或非芳香的雜環(huán)或非雜環(huán)的5或6元的環(huán)，該環(huán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，羥基，氧代，氰基，四唑，氨基，和-C(＝O)OR4，其中R4代表氫或(C1-C6)烷基，且當(dāng)該環(huán)為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)含有1至4個(gè)選自氮，氧和硫之中的雜原子，條件是當(dāng)X1代表氮原子時(shí)，X2不可代表被甲基或被NH-CH3取代的碳原子，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，以及其藥學(xué)上可接受的鹽類。
2.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于·R1代表氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基或3至6元的環(huán)烷基(C1-C6)烷基，·W代表氧原子或硫原子，·X1代表氮原子或-C-R6，其中R6代表氫原子，·X2和X3各代表-C-R6，其中R6代表氫原子，·Y代表氧原子，·Z代表氧原子或-NR7，其中R7代表氫原子，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，以及其藥學(xué)上可接受的鹽類。
3.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于·n為自1至6的整數(shù)，包括1和6，·Z1代表-CR8R9，其中R8代表氫原子和R9代表氫原子或甲基，以及-當(dāng)n≥2時(shí)，烴鏈Z1任選地含有雙鍵，-或，在烴鏈Z1中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，或未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，·A取代選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，哌啶基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，2，1，3-苯并噻二唑基，和吲哚基，·m為自0至7的整數(shù)，包括0和7，·R2基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，-CN，-CF3，-OCF3，-NR10R11，-OR10，-SR10，-SO2R10，-(CH2)kSO2NR10R11，-X5(CH2)kC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)OR10，-X5(CH2)kC(＝O)NR10R11，-(CH2)kC(＝O)NR10R11，和-X4-R12，其中√X5代表氧，硫或NH，√k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，√R10和R11是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，√X4代表亞甲基，或氧原子，√R12代表苯基，其為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，羥基和氨基，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，以及其藥學(xué)上可接受的鹽類。
4.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R3代表氫，(C1-C6)烷基或如下式的基團(tuán) -其中p為自0至3的整數(shù)，包括0和3，-Z2代表-CR13R14，其中R13和R14彼此獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，甲基，或苯基，以及·當(dāng)p≥2時(shí)，烴鏈Z2任選地含有一個(gè)雙鍵，·或在烴鏈Z2中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的氮原子，或羰基，-B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并呋咱基，萘基和吲哚基，-q為自0至3的整數(shù)，包括0和3，-R5基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，CN，NO2，CF3，OCF3，-(CH2)kNR15R16，-N(R15)C(＝O)R16，-N(R15)C(＝O)OR16，-N(R15)SO2R16，-N(SO2R15)2，-OR15，-S(O)k1R15，-SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17，-(CH2)kSO2NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)OR15，-(CH2)kC(＝O)OR15，-C(＝O)O-(CH2)k2-NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)NR15R16，和-(CH2)kC(＝O)NR15R16，其中·X7為硫，氧或NH，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，·k2為自1至4的整數(shù)，包括1和4，·R15，R16和R17可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，以及其藥學(xué)上可接受的鹽類。
5.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R1代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)·氫，氨基，·(C1-C6)烷基，(C3-C6)烯基，(C3-C6)炔基，單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)，和3至6元的環(huán)烷基(C1-C6)烷基，以上的基團(tuán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的氨基，(C1-C6)烷基，氰基，鹵代(C1-C6)烷基，C(＝O)OR4，OR4和SR4，其中R4代表氫或(C1-C6)烷基，W代表氧原子，硫原子，或＝N-R′基團(tuán)，其中R′代表(C1-C6)烷基，羥基，或氰基，X1代表氮原子或-C-R6基團(tuán)，其中R6代表氫原子，X2和X3彼此獨(dú)立地代表-C-R6基團(tuán)，其中R6代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，氨基，羥基和鹵素，Y代表氧原子，Z代表氧原子，或-NR7基團(tuán)，其中R7代表選自氫和(C1-C6)烷基之中的基團(tuán)，n為自1至6的整數(shù)，包括1和6，Z1代表-CR8R9，其中R8和R9彼此獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基和羥基，以及·當(dāng)n≥2時(shí)，烴鏈Z1任選地含有一個(gè)或一個(gè)以上的重鍵，·或在烴鏈Z1之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的氮原子，A代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，2，1，3-苯并噻二唑基，和吲哚基，m為自0至3的整數(shù)，包括0和3，R2基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR10R11，-OR10，-SR10，-SO2R10，-(CH2)kSO2NR10R11，-X5(CH2)kC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)OR10，-X5(CH2)kC(＝O)NR10R11，-(CH2)kC(＝O)NR10R11，和-X4-R12，其中·X5代表氧，硫或NH，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·R10和R11可以是相同的或不同的，選自氫和(C1-C6)烷基，·X4代表亞甲基，或氧原子，·R12代表苯基，其為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，和羥基，R3代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，以及如下式的基團(tuán) -其中p為自0至6的整數(shù)，包括0和6，-Z2代表-CR13R14，其中R13和R14彼此獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，和羥基，以及·當(dāng)p≥2時(shí)，烴鏈Z2任選地含有一個(gè)或一個(gè)以上的重鍵，·或在烴鏈Z2之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的氮原子，-B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并呋咱基，萘基和吲哚基，-q為自0至3的整數(shù)，包括0和3，-R5基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，CN，NO2，CF3，OCF3，-(CH2)kNR15R16，-N(R15)C(＝O)R16，-N(R15)C(＝O)OR16，-N(R15)SO2R16，-N(SO2R15)2，-OR15，-S(O)k1R15，-SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17，-(CH2)kSO2NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)OR15，-(CH2)kC(＝O)OR15，-C(＝O)O-(CH2)k2-NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)NR15R16，-(CH2)kC(＝O)NR15R16，和-X6-R20，其中·X7為硫，氧或NH基，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，·k2為自1至4的整數(shù)，包括1和4，·R15，R16和R17可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，·X6代表單鍵，亞甲基，氧原子或未經(jīng)取代的或一或二個(gè)氧原子取代的硫原子；·R20代表芳香的或未芳香的雜環(huán)或非雜環(huán)的5或6元的環(huán)，該環(huán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，羥基，和氨基，而且當(dāng)該環(huán)為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)含有1至4個(gè)選自下列基團(tuán)之中的雜原子氮，氧和硫，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，以及其藥學(xué)上可接受的鹽類。
6.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R1代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C3-C6)烯基，(C3-C6)炔基，芳基，芳基(C1-C6)烷基和3至6元的環(huán)烷基(C1-C6)烷基，W代表氧原子或硫原子，X1代表氮原子或-CH基團(tuán)，X2和X3代表-CH基團(tuán)，Y代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氧原子，硫原子，-NH和-N(C1-C6)烷基，Z代表氧原子或-NH基團(tuán)，n為自1至3的整數(shù)，包括1和3，Z1代表-CR8R9，其中R8和R9彼此獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基和羥基，且·當(dāng)n≥2時(shí)，烴鏈Z1任選地含有一個(gè)雙鍵，·或在烴鏈Z1之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，或-NH基團(tuán)，A代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基，苯并噻吩基，苯并喃基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并呋咱基，萘基和吲哚基，m為自0至3的整數(shù)，包括0和3，R2基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR10R10，-OR10，-SR10，-SO2R10，-(CH2)kSO2NR10R11，-X5(CH2)kC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)OR10，-X5(CH2)kC(＝O)NR10R11，-(CH2)kC(＝O)NR10R11，和-X4-R12，其中·X5代表氧，硫或NH，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·R10和R11可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，·X4代表亞甲基，氧原子，·R12代表苯基，其為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的可以是相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素和羥基，R3代表選自甲基和如下式的基團(tuán)之中的基團(tuán) -其中p為自0至3的整數(shù)，包括0和3，-Z2代表-CR13R14，其中R13和R14彼此獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基和羥基，而且·當(dāng)p≥2時(shí)，烴鏈Z2任選地含有一個(gè)雙鍵，·或在烴鏈Z2之中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的氮原子，-B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二喔星基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并呋咱基，萘基和吲哚基，-q為自0至3的整數(shù)，包括0和3，-R5基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，CN，NO2，CF3，OCF3，-(CH2)kNR15R16，-N(R15)C(＝O)R16，-N(R15)C(＝O)OR16，-N(R15)SO2R16，-N(SO2R15)2，-OR15，-S(O)k1R15，-SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17，-(CH2)kSO2NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)OR15，-(CH2)kC(＝O)OR15，-C(＝O)O-(CH2)k2-NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)NR15R16，-(CH2)kC(＝O)NR15R16，和-X6-R20，其中·X7為硫，氧或NH，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，·k2為自1至4的整數(shù)，包括1和4，·R15，R16和R17可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，·X6代表單鍵，CH2，氧原子或未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，·R20代表芳香的或非芳香的雜環(huán)或非雜環(huán)的5或6元的環(huán)，該環(huán)為未經(jīng)取代的或被一個(gè)或一個(gè)以上的相同的或不同的選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基，鹵素，羥基，和氨基，而且當(dāng)該環(huán)為雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)含有自1至4個(gè)選自下列基團(tuán)之中的雜原子氮，氧和硫，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，和其藥學(xué)上可接受的鹽類。
7.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R1代表氫，(C1-C6)烷基，(C3-C6)烯基，芳基(C1-C6)烷基，3至6元的環(huán)烷基(C1-C6)烷基，W代表氧原子，X1代表-CH基團(tuán)或氮原子，X2和X3各代表-CH基團(tuán)；Y代表氧原子Z代表氧原子或-NH，n為自1至3的整數(shù)，包括1和3，Z1代表-CR8R9，其中R8和R9彼此獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)氫和甲基，而且·當(dāng)n≥2時(shí)，烴鏈Z1任選地含有一個(gè)雙鏈，·或在烴鏈Z1中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，或-NH，A代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基，和1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，m為自0至3的整數(shù)，包括0和3，R2基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NR10R11，-OR10，-SR10，-SO2R10，-(CH2)kSO2NR10R11，-X5(CH2)kC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)OR10，-X5(CH2)kC(＝O)NR10R11，和-(CH2)kC(＝O)NR10R11，其中·X5代表氧，硫和NH，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·R10和R11可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，R3代表如下式的基團(tuán) -其中p為自0至3的整數(shù)，包括0和3，-Z2代表-CR13R14，其中R13和R14彼此獨(dú)立地代表選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氫和甲基，且·當(dāng)p≥2時(shí)，烴鏈Z2任選地含有一個(gè)雙鍵，·或在烴鏈Z2中的碳原子之一可以被選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)替代氧原子，未經(jīng)取代的或被一或二個(gè)氧原子取代的硫原子，未經(jīng)取代的或被(C1-C6)烷基取代的氮原子，-B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，呋喃基和1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，-q為自0至3的整數(shù)，包括0和3，-R5基團(tuán)，其可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，鹵素，CN，NO2，CF3，OCF3，-(CH2)kNR15R16，-N(R15)C(＝O)R16，-N(R15)C(＝O)OR16，-N(R15)SO2R16，-N(SO2R15)2，-OR15，-S(O)k1R15，-SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17，-(CH2)kSO2NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)OR15，-(CH2)kC(＝O)OR15，-C(＝O)O-(CH2)k2-NR15R16，-X7(CH2)kC(＝O)NR15R16，和-(CH2)kC(＝O)NR15R16，其中·X7為硫，氧或NH，·k為自0至3的整數(shù)，包括0和3，·k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，·k2為自1至4的整數(shù)，包括1和4，·R15，R16和R17可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，和其藥學(xué)上可接受的鹽類。
8.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R1代表氫原子或(C1-C6)烷基，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，和其藥學(xué)上可接受的鹽類。
9.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于W代表氧原子，Y代表氧原子，Z代表NH，Z1代表亞甲基，n等于1，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，和其藥學(xué)上可接受的鹽類。
10.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于X1代表-CH基或氮原子，X2和X3各代表-CH基，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，和其藥學(xué)上可接受的鹽類。
11.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于X1和X3各代表-CH基，X2代表-CH基或氮原子，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，和其藥學(xué)上可接受的鹽類。
12.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于X1和X3各代表-CH基，X2代表氮原子，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，和其藥學(xué)上可接受的鹽類。
13.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于A代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基和苯并呋咱基，m等于0或1，R2代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)(C1-C6)烷氧基，羥基，鹵素，和(C1-C6)硫代烷氧基，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，和其藥學(xué)上可接受的鹽類。
14.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R3代表如下式的基團(tuán) 其中p等于1，Z2代表亞甲基，B代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)苯基，吡啶基，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，和苯并呋咱基，q為自0至2的整數(shù)，包括0和2，R5代表選自下列基團(tuán)之中的基團(tuán)鹵素，氰基，-(CH2)kNR15R16，-S(O)k1R15，-(CH2)kSO2NR15R16，-(CH2)kC(＝O)OR15，-X6-R20和-(CH2)kC(＝O)NR15R16，其中k為自0至1的整數(shù)，包括0和1，k1為自0至2的整數(shù)，包括0和2，R15和R16可以是相同的或不同的，選自下列基團(tuán)氫和(C1-C6)烷基，X6代表一個(gè)鍵，R20代表5元的雜環(huán)，該雜環(huán)含有自3至4個(gè)選自氧和氮之中的雜原子，而且該雜環(huán)任選地被甲基或氧代基團(tuán)取代，任選地，其外消旋形式，其異構(gòu)體類，其N-氧化物類，和其藥學(xué)上可接受的鹽類。
15.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其為-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酰胺，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(4-吡啶基甲基)酰胺，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-噻吩基甲基)酰胺，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(3-吡啶基甲基)酰胺，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-氯芐基酰胺，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲基芐基酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酰胺，-4-({〔1-(3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6基)甲酰基〕氨基}甲基)苯甲酸甲酯，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-羥基-3-甲氧基芐基酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(4-吡啶基甲基)酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-苯乙基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-(4-甲氧基芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺，-3-(1-萘-1-基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺，-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺，-2，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐基酰胺，-2，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-(4-氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3 〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-(4-氯芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-芐基-1-乙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-芐基-1-環(huán)丙基甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-芐基-1-異丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H〕-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-1-甲基-2，4-二氧代-3-((E)-3-苯基烯丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐酯，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐酯，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶甲酯，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶甲酯，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲酯，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲酯，-1-芐基-2，4-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸芐酯，-2，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶甲酯，-3-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶甲酯，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸芐酯，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸4-吡啶甲酯，-3-芐基-4-氧代-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-4-〔6-(4-羥基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-3-(4-二甲基氨基甲酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-3-(4-甲基氨基甲酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-烯丙基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-吡咯-1-基-乙基)-1，2， 3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-丙-2-炔基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-氨基甲酰甲基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-吡啶-3-基甲基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-3-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(3-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(3-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2，4-二氧代-1，2， 3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-環(huán)己基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-(3-苯基-丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-〔2-(4-二乙基氨基-苯基)-2-氧代-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-乙酸乙酯，-3-(2-羥基-乙基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-丙酸甲酯，-3-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-丙酸，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-丁酸乙酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2 H-喹唑啉-3-基〕-丁酸，-{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-乙酸甲酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-乙酸，-3-(4-二甲基氨基甲酰基甲基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-〔(E)-3-(吡啶-3-基)-烯丙基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-〔(E)-3-(吡啶-4-基)-烯丙基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-(4-氨磺酰-芐基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-甲基磺酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-二甲基氨磺酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-〔4-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰)-芐基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-3-(4-甲基氨磺酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-3-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-(E)甲基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-丁-2-烯酸酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-丁-2-烯酸，-5-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-呋喃-2-羧酸甲酯，-5-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-呋喃-2-羧酸，-5-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-噻吩-2-羧酸甲酯，-5-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-噻吩-2-羧酸，-1-甲基-3-(4-硝基-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-氨基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-二甲基氨基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-乙酰基氨基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-〔4-(N，N-甲基磺?；被?-芐基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-苯并呋咱-5-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-〔2-(4-氟苯氧基)-乙基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(2-苯磺酰-乙基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(3-氟代-4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-〔4-(2H-四唑-5-基)-芐基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-3-〔4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-3-〔4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-2-氯代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-2-氯代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-1-甲基-3-〔4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-3-〔4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-2-甲氧基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-2-甲氧基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-2-羥基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-2-羥基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-2-甲基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-2-甲基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-1-甲基-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-羥基-芐基酰胺，-4-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-4-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-4-〔1-甲基-6-(4-甲基硫基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-4-〔1-甲基-6-(4-甲基硫基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-4-〔1-乙基-2，4-二氧代-6-(4-三氟甲氧基-芐基氨基甲酰)-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-4-〔6-(4-氟代-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-4-〔6-(4-氟代-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-4-{6-〔(苯并呋咱-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯，-4-{6-〔(苯并呋咱-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-4-〔1-乙基-6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-4-〔1-乙基-6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(4-羥基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-(3-吡啶-4-基-烯丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯，-4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰〕-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，-(4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯基)-乙酸甲酯，-(4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯基)-乙酸，-4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(1-羥基-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰〕-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯，-4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(1-羥基-吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，-{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?！?3-芐基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酸甲酯，-{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?！?3-芐基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酸，-4-{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯，-4-{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-氨磺酰-芐基酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸〔3-(吡啶-4-基硫基)-丙基〕-酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(4-嗎啉-4-基-丁基)-酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(1-芐基-哌啶-4-基)-酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-羥基-芐胺，-(4-{〔(3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羰基)-氨基〕-甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯，-(4-{〔(3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羰基)-氨基〕-甲基}-苯氧基)-乙酸，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-二甲基氨基甲?；籽趸?芐基酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(3-苯基-烯丙基)-酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-氰基-芐基酰胺，-4-{〔(3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羰基)-氨基〕-甲基}苯甲酸，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-二甲基氨基甲酰-芐基酰胺，-3-(4-二甲基氨基-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-〔4-(N-甲基磺?；被?-芐基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-{5-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯，-3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺，-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔2，3-d 〕嘧啶-3-基甲基〕苯甲酸，-3-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸，-4-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸，-3-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-芐基-1-甲基-6-(3-苯基-丙酰)-1H-喹唑啉-2，4-二酮，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(E)-3-吡啶-4-基-烯丙基酯，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(E)-3-吡啶-3-基-烯丙基酯，-3-芐基-1-甲基-6-〔2-(吡啶-4-基硫基)-乙酰基〕-1 H-喹唑啉-2，4-二酮，-3-(4-氨基甲基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-4′-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸甲酯，-4′-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-聯(lián)苯-2-羧酸，-2-氟代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸乙酯，-2-氟代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-2-甲氧基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-二甲基氨基-乙酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-2-甲基-苯甲酸2-二甲基氨基-乙酯，-1-甲基-2，4-二氧代-3-〔4-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)-芐基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基〕-苯基}-乙酸，-1-甲基-3-(1-萘-1-基-乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺，-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺，-1-乙基-3-(3-氟代-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-1-乙基-3-(3-氟代-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，-3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，-3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(3-氯代-4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸(2-羥基-乙基)-三甲基銨，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸半鈣，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸半鎂，-3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，-3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，-3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，-1-{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯，-1-{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，-3-芐基-6-芐基硫基-1-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮，-3-芐基-1-甲基-6-苯基甲亞硫酰-1H-喹唑啉-2，4-二酮，-3-芐基-1-甲基-6-苯基甲磺酰-1H-喹唑啉-2，4-二酮，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸叔丁氧羰基甲酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸二甲基氨基-二甲基-丙酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸二甲基氨基-甲基-丙酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-二甲基氨基-乙酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸氯甲基酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-1-丁酰氧基甲酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-氨基-3-甲基-丁酰氧基甲酯鹽酸鹽，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酰氧基甲酯，-和4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酰氧基甲酯。
16.一種如權(quán)利要求第1項(xiàng)的式(I)化合物，其為-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺，-4-〔6-(4-氟代-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-1-甲基-2，4-二氧代-3-〔4-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)-芐基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸半鈣鹽，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-4-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-1-甲基-2，4-二氧代-3-〔4-(2H-四唑-5-基)-芐基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-2-羥基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-3-(4-氯代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺，-4-{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，-2-羥基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-4-〔6-〔3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶甲酯，-4-{6-〔(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯，-1-甲基-3-〔4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-3-〔4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H〕-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-1-{ 4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-環(huán)丙烷羧酸，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶甲酯，-3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸3-甲氧基-芐基酰胺，-3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-二甲基氨基甲酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-3-〔4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-溴代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(3，4-二氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，-苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸酯，-3-芐基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-1-甲基-3-(4-甲基氨基甲酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-4-〔6-(4-羥基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-4-〔6-(4-氟代-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-3-(4-氯芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-1-甲基-3-〔4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-芐基〕-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-甲氧芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺，-3-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-吡啶甲酯，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-1-甲基-2，4-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-氨基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-3-(4-硝基-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-2-甲氧基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-1-甲基-3-(4-甲基氨磺酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-1-甲基-2，4-二氧代-3-(4-氨磺酰-芐基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(4-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-3-(4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-2-甲基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-3-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，-3-(3-氟代-4-甲氧基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基胺，-4-〔1-乙基-6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-3-(苯并〔1，3 〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-4-〔1-甲基-6-(4-甲基硫基-芐基氨基甲酰)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-4-{6-〔(苯并呋咱-5-基甲基)-氨基甲?！?1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸，-2-甲基-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯，-3-(4-乙酰基氨基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺，-3-(4-二甲基氨基甲酰甲基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸苯并〔1，3〕-二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲酯，-{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-乙酸，-(4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯基)-乙酸，-3-芐基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基芐基酰胺，-{4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯基}-乙酸甲酯，-3-(3-氟代-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，-2，4-二氧代-3-(噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺，-1-甲基-3-(4-甲基氨磺酰-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-4-{1-甲基-2，4-二氧代-6-〔(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?！?1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基}-苯甲酸甲酯，-2-氟代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸，-3-(4-氰基-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-4-〔6-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸半鎂鹽，-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-基甲基〕-苯甲酸，-3-〔4-(N-甲基磺?；被?-芐基〕-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-2-氟代-4-〔6-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基〕-苯甲酸乙酯，-3-(4-二甲基氨磺酰-芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺，-和3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸(苯并〔1，3〕二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)酰胺。
17.一種如式(III)之中間化合物 其中R3如同在式(I)的化合物中所定義的。
18.一種如式(IV)之中間化合物 其中R1和R3如同在式(I)的化合物中所定義的。
19.一種供制造通式(I)的化合物用的方法 式中R2，R3，Z1，A，n和m如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，R1為氫，X1、X2和X3為CH，Y為氧，Z為N-R7，以及W為氧，該方法的特征在于其包含使式(II)的化合物 與吡啶和通式(V)的化合物起反應(yīng)O＝C＝N-R3(V)式中R3如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中的定義，得到通式(VI)的化合物 式中R3如同先前的定義，接著在有氫氧化鋰存在下使通式(VI)的化合物起反應(yīng)，得到通式(III)的化合物，其中R3如同先前的定義， 接著在酸活化劑比如TOTU的存在下使通式(III)的化合物與如通式(VII)的化合物起反應(yīng) 式(VII)中R7選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，以及A，R2，Z1，n和m如同權(quán)利要求1中的定義，得到通式(I)的化合物，其中R1代表氫，X1，X2和X3為CH，Y為氧，Z為N-R7，W為氧，而且A，R2，R3，Z1，n和m如同先前所定義的。
20.一種供制造通式(I)的化合物用的方法 式中R1，R2，R3，A，Z1，m和n如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧及Z為N-R7，該方法的特征在于使通式(VI)的化合物 式中R3如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，在堿的存在下與如通式X-R1的化合物(VIII)起反應(yīng)，式中R1如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，且X為離去基團(tuán)比如鹵素，得到如通式(IX)的化合物 式中R1和R3如同先前的定義，使所述通式(IX)的化合物在氫氧化鋰的存在下起反應(yīng)，得到如通式(IV)的化合物 式中R1和R3如同先前的定義，使該通式(IV)的化合物在酸活化劑比如TOTU的存在下與通式(VII)的化合物起反應(yīng) 式中R7選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，及A，R2，Z1，m和n如同在發(fā)明梗概中所定義的，得到通式(I)的化合物 式中R1，R2，R3，A，Z1，m和n如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧，Z為N-R7。
21.一種供制造通式(I)的化合物用的方法，式(I)中R1，R2，R3，W，X1，X2，X3，A，Z1，m及n如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，Y為氧，且Z為N-R7，該方法的特征在于將通式(I)的化合物 式中R1為氫，R2，R3，W，Y，Z，X1，X2，X3，A，Z1，m和n如同先前所定義的，在堿的存在下與通式X-R1的化合物(VIII)起反應(yīng)，式中R1如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，且X為離去基團(tuán)比如鹵素，得到通式(I)的化合物，式中R1如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的。
22.一種供制造通式(I)的化合物用的方法，式(I)中X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧，Z為N-R7，R3為氫，且R1，R2，A，Z1，m及n如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，該方法的特征在于使通式(XI)的化合物 式中R1如同之前的定義，與AlCl3在溶劑比如苯中起反應(yīng)，得到通式(XII)的化合物 式中R1如同先前的定義，使該通式(XII)的化合物在LiOH和二噁烷/水混合物的存在下起反應(yīng)，得到通式(XIII)的化合物 式中R1如同先前的定義，使該通式(XIII)的化合物在酸活化劑比如TOTU的存在下與如通式(VII)的化合物起反應(yīng) 式中，R7選自氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，而且A，R2，Z1，m和n如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，得到通式(XIV)的化合物 式中X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧，且R7，A，R2，R1，Z1，m和n如同先前的定義。
23.一種供制造通式(I)的化合物用的方法，該方法的特征在于其包含如下的步驟使通式(XIV)的化合物 式中X1，X2和X3為CH，W為氧，Y為氧，且R7，A，R2，R1，Z1，m和n如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，與通式X-R3的化合物(XV)起反應(yīng)，式中R3如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，且X為離去基團(tuán)比如鹵素，得到如通式(I)的化合物 式中X1，X2及X3為CH，W為氧，Y為氧，且R7，A，R2，R3，R1，Z1，m及n如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的。
24.一種供制造通式(I)的化合物用的方法，式中X1，X2及X3為CH，W為氧，Y為氧且Z為氧，該方法的特征在于使通式(III)的化合物 式中R3如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，與通式(XVI)的化合物反應(yīng)， 式中A，R2，Z1，m和n如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，得到通式(XVII)的化合物 式中A，R2，R3，Z1，m和n如同先前的定義，X1，X2及X3為CH，且W為氧。
25.一種供制造通式(I)的化合物用的方法，該方法的特征在于使式(XVII)的化合物 式中A，R2，R3，Z1，m和n如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，X1，X2和X3為CH，W為氧，在堿的存在下與如通式X-R1的化合物(VIII)反應(yīng)，式中R1如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，X為離去基團(tuán)比如鹵素，得到如通式(I)的化合物 式中A，R1，R2，R3，Z1，m和n如同先前的定義，X1，X2及X3為CH，W為氧。
26.一種供制造通式(I)的化合物用的方法，式中X2及X3為CH，X1為氮，Z為氧，Y為氧，R1為氫，W為氧，且A，R2，R3，Z1，m及n如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，該方法的特征在于其包含如下的步驟使通式(XIX)的化合物 與吡啶和通式O＝C＝N-R3的化合物(V)反應(yīng)，式中R3如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，得到通式(XX)的化合物 式中R3如同先前的定義，使該通式(X X)的化合物在KMnO4的存在下起反應(yīng)，得到通式(XXI)的化合物 式中R3如同先前的定義，使該通式(XXI)的化合物在SOCl2和任選的溶劑的存在下起反應(yīng)，得到通式(XXII)的化合物 式中R3如同先前的定義，使該通式(XXII)的化合物與通式(XVI)的化合物反應(yīng) 式中A，R2，Z1，n及m如同在權(quán)利要求第1項(xiàng)中所定義的，得到通式(XXIV)的化合物 式中X2和X3為CH且A，n，m，Z1，R2及R3如同先前的定義。
27.一種供制造如通式(I)的化合物用的方法，式中X2及X3為CH，X1為氮，Z為-NR7，其中R7如同在式(I)的化合物中所定義的，W為氧，Y為氧，該方法的特征在于其包含如下的步驟使通式(XXV)的化合物 在第一步中在使DMF回流的狀態(tài)下與N，N′-二甲基甲酰胺縮二甲醇起反應(yīng)，在第二步中與N-碘代琥珀酰亞胺起反應(yīng)，得到式(XXVI)的化合物 接著使式(XXVI)的化合物與丙烯酸乙酯在二乙酸鈀，CuI和堿的存在下起反應(yīng)，得到通式(XXVII)的化合物 接著使式(XXVII)的化合物在LiOH的存在下起反應(yīng)，得到通式(XXVIII)的化合物 使該式(XXVIII)的化合物-或者在酸活化劑比如TOTU的存在下與式(VII)的化合物反應(yīng) 式中R7選自氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，且A，R2，Z1，m和n如同在發(fā)明梗概中所定義的，得到通式(XXIX)的化合物 式中A，R2，R7，Z1，m和n如同先前的定義，X2和X3各代表-CH基，-或者在第一步中在苯的存在下與AlCl3起反應(yīng)，在第二步中在酸活化劑比如TOTU的存在下與式(VII)的化合物反應(yīng) 式中R7選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，且A，R2，Z1，m和n如同在發(fā)明梗概中所定義的，得到通式(XXX)的化合物 式中A，R2，R7，Z1，m和n如同先前的定義，X2和X3各代表-CH基，接著使式(XXX)的化合物與式R3-X的化合物在堿的存在下起反應(yīng)，式中R3如同在通式(I)的化合物中所定義的，得到式(XXXI)的化合物
28.一種供制造通式(I)的化合物用的方法，式中X1和X3為CH，X2為氮，Z為-NR7，其中R7如同在如式(I)的化合物中所定義的，W為氧，Y為氧，該方法的特征在于其包含如下的步驟使式(XXXII)的化合物 在第一步中與二氧化硒在乙酸的存在下起反應(yīng)，在第二步中與二甲基肼起反應(yīng)，在第三步中與N，N′-二甲基甲酰胺縮二甲醇在使DMF回流的狀態(tài)下起反應(yīng)，得到式(XXXIII)的化合物 接著使該式(XXXIII)的化合物與丙烯酸甲酯在二乙酸鈀的存在下起反應(yīng)，得到通式(XXXIV)的化合物 接著使式(XXXIV)的化合物與氯苯和乙酸起反應(yīng)，得到式(XXXV)的化合物 接著使式(XXXV)的化合物在堿的存在下起反應(yīng)，得到通式(XXXVI)的化合物 使該式(XXXVI)的化合物-或者在酸活化劑比如TOTU的存在下與式(VII)的化合物反應(yīng) 式中R7選自氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，且A，R2，Z1，m和n如同在發(fā)明梗概中所定義的，得到通式(XXXVII)的化合物 式中A，R2，R7，Z1，m和n如同先前的定義，且X1和X3各代表-CH基，-或者在第一步中與AlCl3在苯的存在下起反應(yīng)，在第二步中在酸活化劑如TOTU的存在下與式(VII)的化合物反應(yīng)， 式中R7選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜芳基，且A，R2，Z1，m和n如同在發(fā)明梗概中所定義的，得到通式(XXXVIII)的化合物 式中A，R2，R7，Z1，m和n如同先前的定義，且X1和X3各代表-CH基，接著使式(XXXVIII)的化合物與式R3-X的化合物在堿的存在下起反應(yīng)，式中R3如同在通式(I)的化合物中所定義的，得到式(XXXIX)的化合物
29.一種藥學(xué)組合物，其含有如權(quán)利要求第1項(xiàng)至第15項(xiàng)中的任何一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
30.如權(quán)利要求第1項(xiàng)至第16項(xiàng)中的任何一項(xiàng)的化合物在制備用于如下目的的藥用產(chǎn)品中的用途治療牽涉利用基質(zhì)金屬蛋白酶-13之抑制的治療的疾病或癥狀。
31.如權(quán)利要求第30項(xiàng)的用途，其特征在于該疾病為如下的疾病關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，牙周病，炎性腸病，銀屑病，多發(fā)性硬化，心功能不全，動(dòng)脈粥樣硬化，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，與年齡有關(guān)的黃斑變性(ARMD)和癌癥。
32.如權(quán)利要求第31項(xiàng)的用途，其特征在于該疾病為關(guān)節(jié)炎。
33.如權(quán)利要求第31項(xiàng)的用途，其特征在于該疾病為骨關(guān)節(jié)炎。
34.如權(quán)利要求第31項(xiàng)的用途，其特征在于該疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
35.一種供治療牽涉利用基質(zhì)金屬蛋白酶-13之抑制的治療的疾病或癥狀用的方法，其包括給患者施用有效份量的如權(quán)利要求第1項(xiàng)至第16項(xiàng)中的任何一項(xiàng)的化合物。
36.如權(quán)利要求第35項(xiàng)的方法，其特征在于該疾病或癥狀選自關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，牙周病，炎性腸病，銀屑病，多發(fā)性硬化，心功能不全，動(dòng)脈粥樣硬化，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，與年齡有關(guān)的黃斑變性(ARMD)和癌癥。
37.如權(quán)利要求第35項(xiàng)的方法，其特征在于該疾病為關(guān)節(jié)炎。
38.如權(quán)利要求第35項(xiàng)的方法，其特征在于該疾病為骨關(guān)節(jié)炎。
39.如權(quán)利要求第40項(xiàng)的方法，其特征在于該疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種化合物，其選自式(1)的化合物其中R
文檔編號A61K31/525GK1537105SQ02805014
公開日2004年10月13日 申請日期2002年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月14日
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