專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口服給藥的藥物組合物，它包括4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸和/或4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸或其藥物上可接受的鹽；本發(fā)明還涉及該藥物組合物的制備方法及其應(yīng)用。
4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸和4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸是cGMP磷酸二酯酶V的抑制劑(PDEV抑制劑)。第一種提及的化合物、其藥物上可接受的鹽及其制備方法描述在WO 99/55708(實(shí)施例2或第9頁(yè)的第1-34行)中。后一種提及的化合物是第一種所述化合物的1期代謝物且同樣具有藥理活性。兩種化合物均適合于治療心血管系統(tǒng)疾病、特別是心功能不全且適合于治療性功能障礙(勃起機(jī)能障礙)和/或性功能障礙(勃起機(jī)能障礙)療法。
特別在后一種提及的適應(yīng)癥中，僅在需要時(shí)感覺(jué)應(yīng)服藥。當(dāng)需要服藥時(shí)，特別需要其作用盡可能地在給藥后快速發(fā)生。作用發(fā)作的先決條件在于活性組分盡可能快地在體內(nèi)被吸收且濃度在血液中快速增加。因此其目的在于盡可能迅速地達(dá)到血液中出現(xiàn)的最大活性組分濃度(Cmax)，即達(dá)到Cmax的時(shí)間(tmax)近可能短。
活性組分僅能夠以溶解形式被身體吸收。在口服給藥時(shí)，為了能夠被吸收，活性組分由此首先必須在胃腸道內(nèi)的液體中是溶解形式。因?yàn)樵诿糠N情況中僅有活性組分的溶解部分才能被吸收，在胃腸道液體中具有低溶解性的活性組分不能被完全吸收且由此通常具有不充分的生物利用度。從理論的觀點(diǎn)來(lái)看給予溶液形式的活性組分是特別合適的。然而，這種可能性因缺乏對(duì)所述活性組分具有足夠溶解能力的適宜溶劑、從溶解性的觀點(diǎn)來(lái)看適宜溶劑的毒性、溶液中活性組分的穩(wěn)定性通常不足、通常不夠充分的溶液配制精度和由于溶液一般難以控制的能力而通常不能令人滿意。找到具有足夠溶解能力且同時(shí)從毒理學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看也適合的溶劑是一個(gè)特別的課題。
上述化合物及其藥物上可用的鹽、諸如例如其乙醇胺鹽在含水介質(zhì)中具有低溶解性。因此，例如，4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸的乙醇胺鹽在合成胃液中的溶解度為1mg/100ml、在合成的腸液中的溶解度為6mg/100ml、在磷酸鹽緩沖液(pH 1.0)中的溶解度為22ng/ml、在磷酸鹽緩沖液(pH 6)中的溶解度為1.6ng/ml且在磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)中的溶解度為19ng/ml。這些極低的溶解度具有所述化合物僅能夠被緩慢吸收而被身體的吸收程度不充分的結(jié)果。這一結(jié)果與極差的生物利用度和血藥濃度增加緩慢有關(guān)。
增加在水中具有低溶解度的藥物活性組分的溶解度且由此改善其吸收的一種方式在于將其粉碎。將活性組分顆粒的尺寸盡可能減小并以這種形式應(yīng)用于制劑中。將顆粒大小減小至納米范圍稱作“納米化(nanonisation)”。顆粒大小減小使用于溶解的表面積增加。此外，加入改變顆粒表面積的試劑且由此防止了再聚集。這些措施導(dǎo)致溶出率提高且例如在胃中的活性組分溶液與血液之間的濃度梯度增加。藥物活性組分顆粒大小已經(jīng)按照這種方式“納米化的(nanonised)”已知制劑和納米化(nanonisation)方法描述在US5,145,684、US 5,534,270、US 5,585,108、US 5,662,883、US5,665,331和US 5,718,919中。
增加活性組分生物利用度的另一種方式是將其混入微乳。應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)的已知制劑和微乳的制備方法描述在US 5,141,961，US5,376,688，US 5,430,017，US 5,688,761，US 5,505,961，US5,707,648，US 5,759,566和US 5,912,011中。
WO 95/24893 A1中公開(kāi)了給藥后在體內(nèi)形成乳狀液的預(yù)制乳劑。該組合物包括可消化的油和適合于給藥后在體內(nèi)分散該油的乳化劑混合物。該乳化劑混合物包括在體內(nèi)不抑制脂解的親水性乳化劑和親脂性乳化劑。所述的合適的油和乳化劑是多種不同物質(zhì)。作為實(shí)例所述的全部制劑包括大豆油或椰子油作為易消化的油。
WO 97/40823 A1中公開(kāi)了用于性類固醇的預(yù)制乳劑，它包括某些脂肪酸的甘油三酯類或丙二醇酯類作為易消化的油、作為親脂性乳化劑的C5-C10-脂肪酸的甘油酯和作為親水性乳化劑的POE-氫化蓖麻油。
本發(fā)明的目的是提供4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸或其藥物上可接受的鹽和/或4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸或其藥物上可接受的鹽之一的新型藥物制劑，該制劑是充分穩(wěn)定的且在口服給藥后可確?；钚越M分在體內(nèi)的濃度快速增加且活性組分的生物利用度極高。
令人意外的是，該目的通過(guò)將所述化合物中的一種或多種與具有14-16.7 HLB值的表面活性劑和具有3-5 HLB值的表面活性劑合并而實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明由此涉及除包括作為活性組分的4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸和/或4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸或其藥物上可接受的鹽之一外還包括具有14-16.7 HLB值的表面活性劑和具有3-5 HLB值的表面活性劑的組合物。
表面活性劑是同時(shí)帶有親水部分和親脂部分的兩親表面活性物質(zhì)。HLB值(HLB＝親水-親油平衡)嘗試表述親水/親脂特性的特征且能夠按照其應(yīng)用將表面活性劑分類。通過(guò)經(jīng)驗(yàn)確定HLB值。它可以具有1-20之間的數(shù)值，數(shù)值高表示親水含量高，而數(shù)值低表示親脂含量高。
本發(fā)明實(shí)施方案的藥物組合物包括4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸和/或其藥物上可接受的鹽之一作為活性組分。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案的藥物組合物包括4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸和/或其藥物上可接受的鹽之一作為活性組分。
按照一種優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物包括蓖麻油或氫化蓖麻油的乙氧基化物作為具有14-16.7 HLB值的表面活性劑且含有飽和脂肪酸的單、二和三甘油酯類的混合物作為具有3-5 HLB值的表面活性劑。
蓖麻油或氫化蓖麻油的乙氧基化物是通過(guò)使環(huán)氧乙烷與蓖麻油或氫化蓖麻油反應(yīng)而制備的非離子型親水性乳化劑。主要成分是脂肪酸甘油聚乙二醇酯類和脂肪酸聚乙二醇酯類。例如，聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油(Cremophor RH 40)、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油(CremophorRH 60)和聚氧乙烯(35)蓖麻油(Cremophor EL)是商購(gòu)的。在這些名稱中包含的數(shù)字表示每摩爾蓖麻油或氫化蓖麻油的制劑中所用的環(huán)氧乙烷的摩爾量。本發(fā)明的組合物特別優(yōu)選包括聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油。Cremophor是BASF AG 67056 Ludwigshafen的商品名。
偏甘油酯類是帶有5-10個(gè)碳原子的飽和脂肪酸的單、二和三甘油酯類。優(yōu)選由辛酸和/或己酸制成的單、二和三甘油三酯類的混合物。例如，與辛酸形成的單、二和三甘油三酯類的混合物(商品名Imwitor 988)和與辛酸和己酸形成的單、二和三甘油三酯類的混合物(中鏈偏甘油三酯類；商品名Imwitor 742)是商購(gòu)的。本發(fā)明的組合物特別優(yōu)選包括后面所述的混合物。Imwitor是Hüls AG的商品名且例如可以商購(gòu)自Condea Chemie GmbH，22297 Hamburg。
具有14-16.7的HLB值的適宜表面活性劑的其它實(shí)例有聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類，諸如聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐脂肪酸酯(商品名Tween 20)、聚氧乙烯(40)山梨糖醇酐脂肪酸酯(商品名Tween 40)、聚氧乙烯(60)山梨糖醇酐脂肪酸酯(商品名Tween 60)、聚氧乙烯(80)山梨糖醇酐脂肪酸酯(商品名Tween 80)；聚乙烯甘油單油酸酯(polyethylene glycerol monooleate)PEG30/聚乙二醇(Macrogol)1000甘油單油酸酯(商品名Tagat O，Goldschmidt AG)和聚乙烯甘油單油酸酯PEG20/聚乙二醇1000甘油單油酸酯(商品名Tagat O2)。Tween是Eurochem 45472 Mülheim an der Ruhr的商品名，Tagat是Goldschmidt AG，45116 Essen的商品名。
具有3-5的HLB值的適宜表面活性劑的其它實(shí)例有玉米油的單、二和三甘油三酯類(商品名Maisine，Gattefossé(Deutschland)GmbH，79576 Weil am Rhein)；甘油單-和二油酸酯(商品名Tegomuls O，Goldschmidt AG，45116 Essen)；失水山梨糖醇單硬脂酸酯(商品名Span 60，F(xiàn)a.Brenntag/Eurochem，45472 Mülheiman der Ruhr)；失水山梨糖醇單油酸酯(商品名Span 80，Brenntag/Eurochem)；辛酸/己酰基聚乙二醇8甘油酯(商品名Labrasol，Gattefossé(Deutschland)GmbH，79576 Weil amRhein)。
按照本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物包括聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油作為具有14-16.7HLB值的表面活性劑和辛酸和/或己酸的單、二和三甘油酯類的混合物作為具有3-5 HLB值的表面活性劑。
按照本發(fā)明的有利精制方法，所述的組合物除所述的活性組分和助劑外，包括用于活性組分的溶劑或溶劑混合物。
優(yōu)選的溶劑混合物是彼此溶解并形成均勻相的兩種或多種溶劑的混合物。適宜溶劑的實(shí)例是丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇和三醋精，優(yōu)選聚乙二醇?？梢杂欣厥褂镁哂?00-1500平均分子量、優(yōu)選具有300-600平均分子量的聚乙二醇。特別優(yōu)選的是具有平均分子量為400的聚乙二醇。
為了有利于口服給藥，本發(fā)明的組合物可以以硬明膠膠囊或軟明膠膠囊的形式存在。然而，該組合物同樣可以采用液體溶液的形式。優(yōu)選軟明膠膠囊作為給藥劑型。本發(fā)明由此還特別涉及含有本發(fā)明組合物的軟明膠膠囊。
如果該組合物以膠囊形式、特別是以軟明膠膠囊形式存在，那么必不可少的是含有增塑劑以防止膠囊殼硬化/脆化。如果存在從膠囊殼中吸水且由此導(dǎo)致該膠囊殼脆化的助劑，那么這是一種特別的情況。合適的增塑劑例如是三醋精和甘油，優(yōu)選甘油。
本發(fā)明有利實(shí)施方案的組合物包括0.1-20％重量的一種或多種上述活性組分、5-60％重量的具有14-16.7 HLB值的表面活性劑、20-90％重量的具有3-5 HLB值的表面活性劑、0-50％重量的溶劑和0-15％重量的增塑劑。
本發(fā)明特別有利的實(shí)施方案的組合物以含有活性組分和助劑的總組成為基準(zhǔn)包括5-15％重量的一種或多種上述活性組分；而以助劑組成為基準(zhǔn)，包括約40％重量的聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、約30％重量的辛酸和/或己酸的單、二和三甘油酯類的混合物、約20％重量的具有平均分子量為400的聚乙二醇和約10％重量的甘油。
可以通過(guò)下列步驟制備本發(fā)明的組合物首先將活性組分溶于助劑或多種助劑的混合物且隨后將活性組分與其它助劑混合；或?qū)⒒钚越M分直接溶于全部助劑的混合物中。本發(fā)明由此還涉及本發(fā)明組合物的制備方法，其特征在于首先將所述的活性組分溶于助劑或多種助劑的混合物且隨后與其它助劑混合或?qū)⑺龌钚越M分直接溶于全部助劑的混合物中。
本發(fā)明的組合物可以用于治療心血管疾病、特別是心功能障礙并用于治療勃起機(jī)能障礙。本發(fā)明由此還涉及本發(fā)明組合物在治療心血管疾病、特別是心功能不全和在治療勃起機(jī)能障礙中的應(yīng)用。
下列實(shí)施例解釋了本發(fā)明而本發(fā)明并非限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1下列組合物是本發(fā)明組合物的解釋性實(shí)施方案。在每種情況中均將活性組分(4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸)以乙醇胺鹽形式應(yīng)用。
配方A4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨50mg基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油180mg中鏈偏甘油酯類135mg聚乙二醇400 90mg85％甘油 45mg填充重量 500mg(引入適宜的軟明膠膠囊的量)制備稱出助劑和活性組分，將其在適宜容器中溶解，同時(shí)攪拌并將其引入軟明膠膠囊。
配方B本發(fā)明組合物的其它實(shí)施例依表1a和b中所示。按照與對(duì)配方A所述相似的工藝進(jìn)行制備。在每種情況中組合物中活性組分和助劑的含量均為重量百分比。
表1a
表1b
實(shí)施例2制備下列對(duì)比制劑對(duì)比制劑A對(duì)比制劑A是在制備不同制劑并在狗體內(nèi)測(cè)試其生物利用度的制劑研發(fā)中的結(jié)果。就活性組分濃度在體內(nèi)快速增加和高生物利用度而言，證明對(duì)比制劑A是所測(cè)試的最適宜的制劑。
組成4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)50mg苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸的乙醇胺鹽微晶纖維素 143mg高分散度二氧化硅7mg羧甲基淀粉鈉5mg填充重量220mg
(引入適宜的硬明膠膠囊的量)制備在40℃下將1.24g乙醇胺鹽溶于3.75g的乙醇。按照適宜方式將該溶液加入到已經(jīng)預(yù)先通過(guò)100目篩的3.95g微晶纖維素和175mg高分散度二氧化硅的混合物中。將所得混合物在室溫下干燥12小時(shí)、與122mg羧甲基淀粉鈉混合并引入硬明膠膠囊。
對(duì)比制劑B作為另一種對(duì)比制劑，選擇活性組分溶液。就活性組分濃度在體內(nèi)快速增加而言它是特別有利的，因?yàn)榛钚越M分可以即刻吸收而不必將其預(yù)先溶解。
4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨50mg基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸丙-1，2-二醇(50mg/10ml) 10.345g通過(guò)將所述用量的活性組分溶于所述用量的溶劑進(jìn)行制備。
實(shí)施例3生物利用度研究在開(kāi)放式三聯(lián)交叉研究中測(cè)試制劑A和對(duì)比制劑B和C對(duì)9位年齡在18-35歲且體重在60-100kg的健康男性試驗(yàn)對(duì)象的生物利用度。使各試驗(yàn)對(duì)象服用每種制劑一次。在他們服藥后，在72小時(shí)內(nèi)的適當(dāng)時(shí)間間隔從各試驗(yàn)對(duì)象體內(nèi)取血樣并研究該血樣中活性組分的濃度。基于獲得的數(shù)值對(duì)每一試驗(yàn)對(duì)象描繪其服用相應(yīng)制劑后一段時(shí)間內(nèi)的血藥濃度改變。在每種情況中均包括給予不同制劑之間的7天消除期。
結(jié)果(Cmax、tmax和AUC)如表2中所示。
Cmax描述的是活性組分在血液中的最大濃度(最高血藥濃度)，tmax描述的是從給藥開(kāi)始到出現(xiàn)最高血藥濃度(Cmax)的時(shí)間間隔。AUC(＝曲線下的面積)表示血藥濃度曲線下的面積且提供了存在于藥劑中的一定量的活性組分進(jìn)入體內(nèi)的程度的信息。AUC由此是確定活性組分生物利用度的適宜參數(shù)。SD表示標(biāo)準(zhǔn)偏差。
表2
結(jié)果表明本發(fā)明的組合物(制劑A)的Cmax值顯著高于對(duì)比制劑，而tmax值顯著低于對(duì)比制劑。本發(fā)明組合物的活性組分在體內(nèi)的濃度明顯比對(duì)比制劑增加得更快且產(chǎn)生了顯著高于對(duì)比制劑的最高血藥濃度。此外，本發(fā)明的組合物還產(chǎn)生了高于對(duì)比制劑的AUC值和由此高于對(duì)比制劑的生物利用度。顯著優(yōu)于對(duì)比制劑B的結(jié)果是特別令人意外的，因?yàn)閷?duì)比制劑B本身是已經(jīng)提供了快速和完全吸收的最佳先決條件的溶液。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，它包含4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基-氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸和/或4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸或其藥物上可接受的鹽之一作為活性組分、具有14-16.7HLB值的表面活性劑和具有3-5HLB值的表面活性劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于它含有4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸和/或其藥物上可接受的鹽之一作為活性組分。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于它含有4-[4-(3-氯-4-羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]環(huán)己烷羧酸和/或其藥物上可接受的鹽之一作為活性組分。
4.權(quán)利要求1-3的藥物組合物，其特征在于它含有蓖麻油或氫化蓖麻油的乙氧基化物作為具有14-16.7HLB值的表面活性劑且含有飽和脂肪酸的單、二和三甘油酯類的混合物作為具有3-5HLB值的表面活性劑。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于它含有聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油作為具有14-16.7HLB值的表面活性劑且含有辛酸和/或己酸的單、二和三甘油酯類的混合物作為具有3-5HLB值的表面活性劑。
6.權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其特征在于它另外含有溶劑或溶劑混合物。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征在于它含有聚乙二醇作為溶劑。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于它含有具有平均分子量為300-600、優(yōu)選400的聚乙二醇作為溶劑。
9.權(quán)利要求1-8的藥物組合物，其特征在于它另外含有增塑劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于它含有甘油作為增塑劑。
11.權(quán)利要求1-10的藥物組合物，其特征在于它包括0.1-20％重量的一種或多種上述活性組分、5-60％重量的具有14-16.7HLB值的表面活性劑、20-90％重量的具有3-5HLB值的表面活性劑、0-50％重量的溶劑和0-15％重量的增塑劑。
12.權(quán)利要求1-11的藥物組合物，其特征在于以包含活性組分和助劑的總組成為基準(zhǔn)，它包括5-15％重量的一種或多種上述活性組分；而以助劑組成為基準(zhǔn)，它包括約40％重量的聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、約30％重量的辛酸和/或己酸的單、二和三甘油酯類的混合物、約20％重量的具有平均分子量為400的聚乙二醇和約10％重量的甘油。
13.權(quán)利要求1-12組合物的制備方法，其特征在于首先將所述的活性組分溶于助劑或多種助劑的混合物且隨后與其它助劑混合或直接溶于全部助劑的混合物。
14.膠囊，其特征在于它含有權(quán)利要求1-12所述的藥物組合物。
15.權(quán)利要求1-12所述的組合物和權(quán)利要求14所述的膠囊在治療心血管疾病、特別是心功能不全和在治療勃起機(jī)能障礙中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有高生物利用度的用于口服給藥的藥物組合物，它包含4－[4－(3－氯－4－甲氧基芐基－氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3－d]嘧啶－2－基]環(huán)己烷羧酸和/或4－[4－(3－氯－4－羥基芐基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3－d]－嘧啶－2－基]環(huán)己烷羧酸或其藥物上可接受的鹽；本發(fā)明還涉及該藥物組合物的制備方法及其應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1649592SQ02805006
公開(kāi)日2005年8月3日 申請(qǐng)日期2002年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月16日
發(fā)明者S·施爾德 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司