專利名稱：聯(lián)哌啶衍生物及其作為趨化因子受體抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌啶衍生物，其生產(chǎn)方法和其用途，以及包含該衍生物的藥物組合物。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了游離形式或鹽形式的式I化合物 其中X為單鍵；-CH2-；-CH2-CH2-；-CHR9-；-C(O)-；-O-；-NH-或NR9；R1為任選地被R10和/或R11取代的苯基；任選地被R10和/或R11取代的雜芳基；任選地被R10和/或R11取代的雜芳基N-氧化物；或任選地被R10和/或R11取代的萘基；R2具有對(duì)R1所給出的定義之一；或者為任選地被R10和/或R11取代的芴基；任選地被R10取代的C1-C6烷基；任選地被R10取代的C2-C6鏈烯基；任選地被R10取代的C3-C6環(huán)烷基；任選地被R10取代的金剛烷基；或任選地被R10取代的C4-C8環(huán)烯基；R3具有對(duì)R1所給出的定義之一；或者為任選地被R10和/或R11取代的芴基；R10取代的C1-C6烷基；任選地被R10取代的C2-C6鏈烯基；任選地被R10取代的C3-C6環(huán)烷基；任選地被R10取代的金剛烷基；或任選地被R10取代的C4-C8環(huán)烯基；或者 為
其中，A為-CH2-、-NH-、-NR9-、-S-、-SO-、SO2-或-O-，n為0、1或2，且芳環(huán)彼此獨(dú)立地任選地被R10取代；每一個(gè)R4獨(dú)立地具有R5的含義之一；或者為CN；OH；OR9；F；Cl；Br或I；每一個(gè)R5獨(dú)立地為H；C1-C6烷基；C1-C6羥基烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；苯基；芐基或雜芳基；每一個(gè)R6獨(dú)立地具有對(duì)R4所給出的含義之一；每一個(gè)R7獨(dú)立地具有對(duì)R5所給出的含義之一；R8為H；C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；苯基；芐基；CN；CH2NH2；CH2NHR9；CH2NR9R9；CH2NHC(O)R9；CH2NR9C(O)R9；CH2NHC(O)NHR9；CH2NR9C(O)NHR9；CH2NR9C(O)NR9R9；CH2NHC(O)OR9；CH2NR9C(O)OR9；CH2NHSO2R9；CH2N(SO2R9)2或CH2NR9SO2R9；每一個(gè)R9獨(dú)立地為C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；苯基；芐基；雜芳基或CF3；R10代表1-4個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自C1-C6烷基；C1-C6羥基烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C3-C6環(huán)烯基；C2-C6鏈炔基；苯基；雜芳基；雜芳基N-氧化物；F；Cl；Br；I；OH；OR9；CONH2；CONHR9；CONR9R9；OC(O)R9；OC(O)OR9；OC(O)NHR9；OC(O)NR9R9；OSO2R9；COOH；COOR9；CF3；CHF2；CH2F；CN；NO2；NH2；NHR9；NR9R9；NHC(O)R9；NR9C(O)R9；NHC(O)NHR9；NHC(O)NH2；NR9C(O)NHR9；NR9C(O)NR9R9；NHC(O)OR9；NR9C(O)OR9；NHSO2R9；N(SO2R9)2；NR9SO2R9；SR9；S(O)R9；SO2R9；Si(CH3)3和B(OC(CH3)2)2；R11代表兩個(gè)相鄰的取代基，它們形成環(huán)狀的4-7元非芳族環(huán)，環(huán)中任選地包含至多兩個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子；且Y為單鍵；-C(O)-；-C(O)CH2-；-S(O)-；-S(O2)-；-C(S)-；-CH2-；-C(-CH2CH2-)-；-CH(R4)-或-C(R5)2-。
烷基、鏈烯基或鏈炔基可為直鏈或支鏈的基團(tuán)。鹵素為F、Cl、Br或I。
雜芳基是指包含單、雙或三環(huán)體系的芳族環(huán)系，其包含至多4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基。
由R11表示的優(yōu)選的環(huán)狀4-7元非芳族環(huán)為環(huán)狀的5或6元非芳族環(huán)，其任選地包含1或2個(gè)氧，例如包括連接至2個(gè)相鄰碳原子上的-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-。
式I的化合物可以游離形式或鹽形式存在，例如，當(dāng)R1、R2和/或R3包含可形成加成鹽的取代或未取代的氨基或雜環(huán)殘基時(shí)，與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸如鹽酸、乙酸形成的加成鹽。當(dāng)式I的化合物在分子中具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，例如，當(dāng)哌啶環(huán)被取代時(shí)，本發(fā)明可理解為包括各種旋光異構(gòu)體，以及外消旋體，非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物。
在式I的化合物中，優(yōu)選單獨(dú)或亞組合的下述含義1.R1為任選地被R10取代的苯基；任選地被R10取代的雜芳基或任選地被R11取代的苯基。
2.R2為任選地被R10取代的苯基；任選地被R10取代的雜芳基；任選地被R10取代的雜芳基N-氧化物或任選地被R10取代的萘基。
3.R3為任選地被R10取代的苯基；任選地被R10取代的雜芳基或任選地被R10取代的萘基。
4.每一個(gè)R4、R5、R6或R7獨(dú)立地為H；C1-C6烷基或芐基。
5.R8為H；C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基。
6.R9為C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；苯基；芐基；雜芳基或CF3。
7.R10代表1-3個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自C1-C6烷基；C1-C6羥基烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C3-C6環(huán)烯基；C2-C6鏈炔基；苯基；雜芳基；雜芳基N-氧化物；F；Cl；Br；I；OH；OR9；CONH2；CONHR9；CONR9R9；OC(O)R9；OC(O)OR9；OC(O)NHR9；OC(O)NR9R9；OSO2R9；COOH；COOR9；CF3；CHF2；CH2F；CN；NO2；NH2；NHR9；NR9R9；NHC(O)R9；NR9C(O)R9；NHC(O)NHR9；NHC(O)NH2；NR9C(O)NHR9；NR9C(O)NR9R9；NHC(O)OR9；NR9C(O)OR9；NHSO2R9；N(SO2R9)2；NR9SO2R9；SR9；S(O)R9；SO2R9和Si(CH3)3。
8.R11代表連接至2個(gè)相鄰碳原子上的-O-CH2-O-。
9.X為單鍵或-CH2-。
10.Y為-C(O)-。
在優(yōu)選的式I化合物中，R10可代表1-3個(gè)取代基，其選自C1-6烷基；苯基；雜芳基；雜芳基N-氧化物；F；Cl；Br；I；OH；OR9；CONH2；CONHR9；CONR9R9；COOH；COOR9；CF3；CHF2；CH2F；NH2；NHR9；NR9R9；NHC(O)R9；NR9C(O)R9；NHC(O)NHR9；NHC(O)NH2；NR9C(O)NHR9；NR9C(O)NR9R9；NHC(O)OR9和NR9C(O)OR9。
R9優(yōu)選C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；苯基；芐基或雜芳基；更優(yōu)選C1-C6烷基。
本發(fā)明還包括式I化合物的制備方法，該方法包括a)為制備其中X為單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-且Y為-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-的式I化合物，將式II的化合物
其中R1和R3-R8如上所定義，X′為單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-，用式III的化合物酰胺化R2-Y′-A′ III其中R2如上所定義，Y′為-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-且A′為離去基團(tuán)，如Cl或Br，b)為了制備其中X為單鍵且Y為-CH2-的式I化合物，使如上定義的式II化合物(其中X′為單鍵)進(jìn)行還原胺化；或者c)為制備其中X為CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-且Y為-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-的式I化合物，使式IV的化合物 其中R2-R8和Y′如上所定義，與式V的化合物反應(yīng)R1-X″-Hal V其中R1如上所定義且X″為-CH2-或-CHR9-；并且在需要時(shí)，將以游離形式獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化成所需的鹽形式，反之亦然。
反應(yīng)步驟a)、b)或c)可按照現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法進(jìn)行，或者按以下實(shí)施例中公開的方法進(jìn)行。當(dāng)R8包含不應(yīng)參與反應(yīng)的基團(tuán)時(shí)，該基團(tuán)可按照現(xiàn)有技術(shù)公知的方法保護(hù)起來(lái)。
用作原料的式II化合物可按照下述過(guò)程制備
其中，X′和R1-R8如前所定義且Hal為Cl、Br或I。在上式中，Boc為保護(hù)基，指叔丁氧羰基。在上述反應(yīng)路線中，該保護(hù)基可由任何氨基保護(hù)基例如文獻(xiàn)“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，J.Wiley &Sons NY，第2版，第7章，1991及其中的參考文獻(xiàn)中所述的保護(hù)基，如芐氧羰基或9-芴基甲氧基羰基代替。
作為原料的式IV的化合物可以按照下述過(guò)程制備 其中R2-R8和Y如前所定義且Bn為芐基。
上述反應(yīng)可按照現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法進(jìn)行。
雖然原料的生產(chǎn)方法并未具體描述過(guò)，但化合物是公知的，或者可以按照與現(xiàn)有技術(shù)公知方法類似的過(guò)程制備，或者按照如下描述制備。
下述實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但并非對(duì)本發(fā)明的限制。
采用以下的縮寫B(tài)n ＝芐基Boc＝叔丁氧羰基DMF＝二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲亞砜BINAP ＝2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘THF＝四氫呋喃TFA＝三氟乙酸RT ＝室溫實(shí)施例1(2，6-二甲基-苯基)-(4-二苯基氨基-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-甲酮 在20℃下，將(4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基)-二苯基-胺(0.25g，0.71mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(0.32g，2.13mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(0.57g，1.5mmol)、EtN(i-Pr)2(0.6ml)和DMF(5ml)的混合物攪拌16小時(shí)。將混合物用叔丁基甲基醚(25ml)稀釋，用2N NaOH(25ml)和鹽水(25ml)洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，叔丁基甲基醚/環(huán)己烷1∶4→1∶0)。分離出無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物。MS/ESI 482(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝0.89(3H，s)，1.14-1.25(3H，m)，1.39(1H，m)，1.59(1H，m)，1.75(1H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.01(3H，s)，2.13(3H，s)，2.11-2.24(2H，m)，2.85(2H，m)，2.95(1H，m)，3.01(1H，m)，3.35(1H，m)，3.70-3.83(2H，m)，6.77(4H，m)，6.92-7.05(4H，m)，7.12(1H，m)，7.26(4H，m)。
用作原料的(4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基)-二苯基-胺可由下述過(guò)程制備a)將苯基-哌啶-4-基-胺(4.14g；15.0mmol)、碘苯(3.06g；15.0mmol)、Pd(OAc)2(0.14g；0.63mmol)、BINAP(0.43g；0.69mmol)、t-BuOK(17.5ml，1M THF溶液)在甲苯(20ml)中的混合物于110℃下加熱5小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉和鹽水萃取并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行色譜處理(SiO2，叔丁基甲基醚/環(huán)己烷1∶9-1∶1)。分離出黃色固體狀的4-二苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS/ESI 353(M+H)+b)將TFA(5ml)、二氯甲烷(5ml)、水(0.25ml)和4-二苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g；4.2mmol)的混合物在20℃下攪拌2小時(shí)。加入氫氧化鈉(4N)，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，除去溶劑。分離出無(wú)色油狀的二苯基-哌啶-4-基-胺。MS/ESI 253(M+H)+c)將二苯基-哌啶-4-基-胺(1.26g，5.00mmol)、1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶酮(1.00g，5.00mmol)和異丙醇鈦(IV)(1.42g，5.00mmol)在1，2-二氯乙烷(25ml)中的懸浮液在80℃下攪拌1小時(shí)，然后在20℃下攪拌16小時(shí)。加入二乙基氰化鋁(10ml，1M甲苯溶液)，將混合物攪拌24小時(shí)。除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶解于四氫呋喃(25ml)中。滴加入甲基溴化鎂(8.7ml，3M乙醚溶液)，將混合物在20℃下攪拌3小時(shí)。加入氯化銨(10％溶液，50ml)和乙酸乙酯(50ml)，將有機(jī)相用氯化銨(10％溶液，50ml)和碳酸氫鈉(10％溶液，50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并除去溶劑。將殘余物進(jìn)行色譜處理(SiO2，乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶9→1∶1)。分離出無(wú)色固體狀的4-二苯基氨基-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-甲酸叔丁酯。MS/ESI 450(M+H)+。
d)將三氟乙酸(2ml)和水(0.1ml)滴加至上述化合物a)(0.81g，1.80mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，將混合物在20℃下攪拌3小時(shí)。加入碳酸氫鈉(10％溶液，10ml)和乙酸乙酯(20ml)，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行色譜處理(RP-18，甲醇/H2O 1∶3→0∶1)。分離出無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。MS/ESI 350(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.88(3H，s)，1.35(4H，m)，1.60(4H，m)，1.93(2H，m)，2.15(2H，m)，2.58(2H，m)，2.87(2H，m)，2.96(2H，m)，3.76(1H，m)，6.78(4H，m)，6.94(2H，m)，7.22(4H，m)。
按照實(shí)施例1所述的方法，用(4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基)-二苯基-胺作為原料，可制備式X1的化合物 其中，R2具有表1所示含義。
表1


實(shí)施例41[4′-甲基-1′-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基]-二苯基-胺 將(4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基)-二苯基-胺(70mg，0.20mmol)、2，4，6-三甲基-苯磺酰氯(65mg，0.30mmol)和二異丙基乙基胺(0.50ml)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉(10％溶液)萃取，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行色譜處理(SiO2，叔丁基甲基醚/環(huán)己烷1∶9→1∶0)。分離出無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物。MS/ESI532(M+H)+實(shí)施例42[1′-(2，6-二甲基-芐基)-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基]-二苯基-胺 將(4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基)-二苯基-胺(70mg，0.20mmol)、2，6-二甲基-苯甲醛(34mg，0.25mmol)和Na(OAc)3BH(53mg，0.25mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉(10％溶液)萃取，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行色譜處理(SiO2，叔丁基甲基醚/甲醇1∶0→10∶1)。分離出無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物。MS/ESI 468(M+H)+
實(shí)施例43(2，6-二甲基-苯基)-(4-二苯基氨基-[1，4’]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮 將[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基-二苯基-胺的TFA鹽(77mg，0.23mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(100mg，0.67mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(254mg，0.67mmol)、EtN(i-Pr)2(2ml)和DMF(3ml)的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物用叔丁基甲基醚(10ml)稀釋，用2N NaOH和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，叔丁基甲基醚/環(huán)己烷1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯/H2O 98∶2)。分離出無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物。MS/ESI 468(M+H)+用作原料的[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基-二苯基胺可由下述過(guò)程制備a)將二苯基-哌啶-4-基-胺(1.06g；4.2mmol)、4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g；5.0mmol)、AcOH(0.62g；10.3mmol)和Na(OAc)3BH(1.0g；4.7mmol)在1，2-二氯乙烷(15ml)中的混合物在65℃下攪拌4小時(shí)。將混合物用叔丁基甲基醚稀釋，用1N NaOH萃取，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行色譜處理(SiO2，叔丁基甲基醚/環(huán)己烷1∶9→1∶0)。分離出無(wú)色固體狀的4-二苯基氨基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-甲酸叔丁酯。MS/ESI 436(M+H)+b)將4-二苯基氨基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-甲酸叔丁酯(1.06g；2.4mmol)、TFA(2.5ml)、H2O(0.25ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物滴加到乙醚中，濾出形成的沉淀。分離出無(wú)色固體狀的[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基-二苯基-胺的TFA鹽。MS/ESI 336(M+H)+按照上述實(shí)施例2的方法，采用[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基-二苯基-胺作為原料，可制備式X2的化合物
其中，R2具有表2所示的含義表2 實(shí)施例51{4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮 將[4-(4-溴-苯基氨基)-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮(97mg；0.20mmol)、碘苯(41mg；0.20mmol)、Pd(OAc)2(1.9mg；0.008mmol)、BINAP(5.7mg；0.009mmol)和t-BuOK(0.23ml，1M THF溶液)在甲苯(3ml)中的混合物在110℃下加熱16小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，過(guò)濾。將形成的溶液用2N NaOH和鹽水萃取，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行色譜處理(先用SiO2，叔丁基甲基醚/環(huán)己烷1∶4→1∶0，再用RP-18，甲醇/H2O 7∶3)。分離出無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物。MS/ESI 560(M+H)+。
用作原料的[4-(4-溴-苯基氨基)-4′-甲基-[1，4]聯(lián)哌啶-1′-基]-2，6-二甲基苯基)-甲酮可按照下述過(guò)程制備a)按照實(shí)施例1c)所述的過(guò)程，由1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環(huán)[4.5]癸烷和1-芐基-哌啶-4-酮制備8-(1-芐基-4-甲基-哌啶-4-基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環(huán)[4.5]癸烷。MS/ESI 331(M+H)+。
b)將8-(1-芐基-4-甲基-哌啶-4-基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環(huán)[4.5]癸烷(2.0g，6.1mmol)和負(fù)載在炭上的Pd(OH)2(20％)(1g)在甲醇(30ml)中的混合物在室溫下氫化16小時(shí)。將催化劑濾除，并除去溶劑。分離出黃色油狀的粗產(chǎn)物8-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環(huán)[4.5]癸烷。MS/ESI 241(M+H)+。
c)按照實(shí)施例1所述的方法，由粗產(chǎn)物8-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環(huán)[4.5]癸烷和2，6-二甲基-苯甲酸制得(2，6-二甲基-苯基)-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-基]-甲酮。MS/ESI 373(M+H)+。
d)將(2，6-二甲基-苯基)-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-基]-甲酮(915mg；2.46mmol)在二噁烷(30ml)和HCl(6N；30ml)中的溶液在50℃下攪拌4小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用2N NaOH和鹽水萃取，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，分離出無(wú)色固體狀的1′-(2，6-二甲基-苯甲?；?-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮。MS/ESI 329(M+H)+。
e)將1′-(2，6-二甲基-苯甲?；?-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮(49.3mg；0.15mmol)、4-溴-苯基胺(29mg，0.165mmol)、乙酸(18mg；0.30mmol)和NaBH(OAc)3(35mg；0.165mmol)在(CH2Cl)2(4ml)中的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用2N NaOH和鹽水萃取，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行色譜處理(RP-18，甲醇/H2O 8∶2→1∶0)。分離出無(wú)色固體狀的[4-(4-溴-苯基氨基)-4′-甲基-[1，4]-聯(lián)哌啶-1′-基]-2，6-二甲基苯基)-甲酮。MS/ESI 484(M+H)+。
實(shí)施例52{4-[芐基-(4-溴-苯基)-氨基]-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮 將{4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮(97mg；0.20mmol)、溴甲基-苯(376mg，2.2mmol)和K2CO3(138mg；1.0mmol)在DMF(3ml)中的混合物于100℃下攪拌16小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用2N NaOH和鹽水萃取，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將殘余物進(jìn)行色譜處理(先用SiO2，叔丁基甲基醚，隨后用RP-18，甲醇/H2O 8∶2)。分離出無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物。MS/ESI 574(M+H)+。
實(shí)施例53[4-(芐基-苯基-氨基)-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮 按照與實(shí)施例52所述類似的方法，由(2，6-二甲基-苯基)-(4′-甲基-4-苯基氨基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基)-甲酮和芐基溴制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 496(M+H)+。原料按照與實(shí)施例51e)所述類似的方法由1′-(2，6-二甲基-苯甲?；?-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮制備。MS/ESI 406(M+H)+。
按照上述實(shí)施例53的方法，采用適宜的原料制備式X3的化合物 其中-X-R1具有下表3所示的含義。
表3 實(shí)施例56(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-{4′-甲基-4-[苯基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-甲酮 按照實(shí)施例1所述的方法由4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 551(M+H)+。按照實(shí)施例51e)所述的方法，由4-三氟甲基-苯基胺和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯制備原料。MS/ESI 345(M+H)+。
實(shí)施例57[4-(聯(lián)苯基-4-基-苯基-氨基)-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮
按照實(shí)施例1所述的方法，由4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-溴-聯(lián)苯制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 558(M+H)+。
實(shí)施例58{4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮 按照實(shí)施例1所述的方法，由[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基-(4-溴-苯基)-苯基-胺和4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 548(M+H)+。
用作原料的[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基-(4-溴-苯基)-苯基-胺可由下述過(guò)程制備a)如實(shí)施例51e)所述，由4-溴-苯基胺和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯制備4-(4-溴-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS/ESI 355(M+H)+。
b)如實(shí)施例51所述，由4-(4-溴-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和碘苯制備4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS/ESI 431(M+H)+。
c)按照實(shí)施例1b)所述，由4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制備(4-溴-苯基)-苯基-哌啶-4-基-胺。MS/ESI 331(M+H)+。
d)按照實(shí)施例43a)所述，由(4-溴-苯基)-苯基-哌啶-4-基-胺和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯制備4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-甲酸叔丁酯。MS/ESI 514(M+H)+。
e)按照實(shí)施例1b)所述，由4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-甲酸叔丁酯制備[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基-(4-溴-苯基)-苯基-胺。MS/ESI 414(M+H)+。
采用如上所述的方法和相應(yīng)的原料，可制備下式X4的化合物
其中R2如表4所定義。
表4 實(shí)施例67(2，6-二甲基-苯基)-[4-(苯基-吡啶-3-基-氨基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮 按照實(shí)施例58和58b)-e)所述的方法，由4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-溴-吡啶制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 469(M+H)+。
通過(guò)如上所述的方法，可制備式X5的化合物 其中，R2如表5所示。
表5 實(shí)施例73(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-[4′-甲基-4-(苯基-吡啶-3-基-氨基)-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-甲酮 按照實(shí)施例1，1c)和1d)所述的方法，由苯基-哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺和4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 485(M+H)+。
按照實(shí)施例73所述的方法，可制備式X6的化合物 其中，R2具有表6所示的含義。
表6 實(shí)施例77{4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1 ′-基}-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮 按照實(shí)施例1，1c)和1d)所述的方法，由(4-溴-苯基)-苯基-哌啶-4-基-胺和4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 562(M+H)+。
實(shí)施例78{4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-(2，4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-甲酮 按照實(shí)施例1，1c和1d)所述的方法，由(4-溴-苯基)-苯基-哌啶-4-基-胺和4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 577(M+H)+。
實(shí)施例79[4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-芐基-氨基)-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮
按照實(shí)施例51和52所述的方法，由1′-(2，6-二甲基-苯甲?；?-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基胺制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 540(M+H)+。
實(shí)施例80{4-[1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-氨基]-4′-甲基-1，4′-聯(lián)哌啶-1′-基}-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮 按照實(shí)施例51和52所述的方法，由1′-(2，6-二甲基-苯甲?；?-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-酮和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基胺制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)561(M+H)+實(shí)施例81{4-[(4-溴-苯基)-吡啶-3-基-氨基]-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-(2，4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-甲酮 按照實(shí)施例1所述的方法，由4-(吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1，4-二溴-苯制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 578(M+H)+。
實(shí)施例82[4-(芐基-苯基-氨基)-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基]-(2，4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-甲酮
按照實(shí)施例52和1所述的方法，由苯基-哌啶-4-基-胺制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 513(M+H)+。
實(shí)施例83；(2，4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-{4′-甲基-4-[(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-苯基-氨基]-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-甲酮 按照實(shí)施例1所述的方法，由(4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基)-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-苯基-胺制備標(biāo)題化合物。MS/ESI 534(M+H)+。
用作原料的(4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基)-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-苯基-胺由下述過(guò)程制得將4-(芐基-苯基氨基)-4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-甲酸叔丁酯(1.0g，2.16mmol)、甲酸銨(0.5g，7.92mmol)和負(fù)載在炭上的Pd(OH)2(20％)(0.25g)在甲醇(25ml)中加熱回流3小時(shí)。濾出催化劑，用甲醇洗滌。除去溶劑，將殘余物溶解于乙酸乙酯中。將有機(jī)溶液用1N NaOH和鹽水萃取，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物4′-甲基-4-苯基氨基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-甲酸叔丁酯，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。MS/ESI 374(M+H)+。
采用實(shí)施例52和1d)所述的方法，將4′-甲基-4-苯基氨基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成(4′-甲基-[1，4′]聯(lián)哌啶-4-基)-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-苯基-胺。
游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物均顯示出有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，如作為CCR5拮抗劑，如在體外實(shí)驗(yàn)中所示的那樣，從而可用于進(jìn)行治療。
a)CCR5膜結(jié)合實(shí)驗(yàn)用人CCR5在CHO K1細(xì)胞中產(chǎn)生穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染體。將由這些CCR5轉(zhuǎn)染體制備的膜用于放射配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)，采用125-I MIP-1α作為配體，測(cè)試式I化合物的抑制活性。數(shù)據(jù)以IC50給出，即達(dá)到對(duì)[I-125]MIP-1α結(jié)合50％抑制率所需的化合物的濃度。在該實(shí)驗(yàn)中，式I的化合物其IC50≤1μM。實(shí)施例16、53和83的化合物其IC50值分別為2-3nM。
b)CCR5功能實(shí)驗(yàn)-Ca2+流動(dòng)用人CCR5在CHO K1細(xì)胞中產(chǎn)生穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染體。用這些CCR5轉(zhuǎn)染體來(lái)評(píng)價(jià)由CCR5配體MIP-1α、MIP-1β、HCC-1(9-74)或RANTES刺激所引起的Ca2+流動(dòng)。為進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)，將細(xì)胞負(fù)載上Ca2+-敏感性熒光染料(Fluo3或Fluo4)。使用0.01-100nM的配體濃度以誘導(dǎo)Ca2+流動(dòng)，其由適當(dāng)設(shè)置的熒光計(jì)進(jìn)行檢測(cè)。
為評(píng)價(jià)待測(cè)試化合物的活性，在讀取基線熒光讀數(shù)后將化合物以所需濃度加至細(xì)胞中，然后進(jìn)一步在一段時(shí)間內(nèi)記錄熒光讀數(shù)以評(píng)價(jià)化合物是否顯示出拮抗效果。接下來(lái)，向混合物中加入激動(dòng)劑，并檢測(cè)熒光讀數(shù)。由激動(dòng)劑誘導(dǎo)的最大熒光讀數(shù)的抑制計(jì)算在待測(cè)試化合物存在下Ca2+流通量的抑制。由用這些化合物獲得的劑量-響應(yīng)曲線計(jì)算IC50值。在該實(shí)驗(yàn)中，式I化合物的IC50≤1μM。例如，實(shí)施例1、18和52的化合物其IC50值分別為10、9和4。
c)CCR5功能實(shí)驗(yàn)-趨化性在Jurkat T細(xì)胞或小鼠前B細(xì)胞系L1.2中生成CCR5轉(zhuǎn)染體。在含有濃度為1-100nM的CCR5激動(dòng)劑MIP-1α的跨膜(transwell)組織室插入物體系中測(cè)定CCR5轉(zhuǎn)染體的遷移。在流量血細(xì)胞讀數(shù)器中測(cè)量相對(duì)于緩沖對(duì)照組因響應(yīng)激動(dòng)劑而遷移的細(xì)胞。將待測(cè)試化合物加至細(xì)胞和激動(dòng)劑隔室中。由在MIP-1α存在下用化合物獲得的濃度-響應(yīng)曲線計(jì)算IC50值。在該實(shí)驗(yàn)中，式I化合物的IC50≤1μM。
d)在鼠科動(dòng)物模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，在(例如由異體移植術(shù)引起的)實(shí)驗(yàn)性傷害后的血管壁重構(gòu)在缺乏功能性CCR5時(shí)會(huì)受到顯著的抑制。
因此，式I化合物可用于預(yù)防和/或治療由于趨化因子受體如CCR5和其配體間相互作用(例如在移植中)引起的疾病或病癥，例如，急性或慢性器官排斥、組織或細(xì)胞同種或異種皮移植或移植物功能恢復(fù)延遲、自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力、I型或II型糖尿病和與其相關(guān)的疾病、結(jié)節(jié)性脈管炎、惡性貧血癥、斯耶格倫氏綜合征、眼色素層炎、牛皮癬、簇狀及其它脫發(fā)、變應(yīng)性疾病、如變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎/結(jié)膜炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、伴有或不伴有迷走反應(yīng)(aberrant reactions)的炎性疾病，如炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、刺激性接觸性皮炎和濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、表現(xiàn)在皮膚上的免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病、炎性眼疾病、角膜結(jié)膜炎、心肌炎或肝炎、局部缺血/再灌注損傷、如心肌梗塞、中風(fēng)、腸局部缺血、腎衰竭或出血性休克、外傷性休克和其它休克、癌癥，如實(shí)體瘤或淋巴癌，如T細(xì)胞淋巴瘤或T細(xì)胞白血病、轉(zhuǎn)移或血管生成、感染性疾病，如中毒性休克(如超抗原誘導(dǎo)的)、膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征或病毒感染，如AIDS。所謂移植是指如細(xì)胞、組織或?qū)嶓w器官例如胰島、干細(xì)胞、骨髓、角膜組織、神經(jīng)元組織、心臟、肺、復(fù)合心肺、腎、肝、腸、胰臟、氣管或食道的同種或異種移植。慢性排斥也被稱為移植性脈管疾病。
對(duì)于上述應(yīng)用所需要的劑量通常取決于給藥方式、需要治療的具體疾病以及所需的治療效果。通常，約0.01-10mg/kg體重的日劑量為可系統(tǒng)性地獲得滿意的結(jié)果。大型哺乳動(dòng)物如人的日劑量為約0.5mg至約1000mg，為方便給藥，可將劑量分成每天四次或?yàn)榫忈屝问健？诜o藥的適宜劑量形式包含約1-500mg的活性成分。
式I化合物可通過(guò)任何常規(guī)途徑給藥，特別是腸道給藥，例如以片劑或膠囊的形式口服給藥，或者以例如注射溶液或混懸液的形式非腸道給藥；以例如洗劑、凝膠、軟膏或霜?jiǎng)┑男问骄植拷o藥；或者經(jīng)鼻給藥或以栓劑的形式給藥?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式，通過(guò)與可藥用載體或稀釋劑混合來(lái)生產(chǎn)包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
式I的化合物可如上所述以游離形式或可藥用鹽的形式給藥。這種鹽可按照常規(guī)方式制備，并與游離化合物顯示出相同級(jí)別的活性。
根據(jù)以上描述，本發(fā)明還提供了1.1一種在有需要的個(gè)體中預(yù)防或治療由趨化因子受體和其配體間相互作用所介導(dǎo)的疾病或病癥(例如以上描述的那些)的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；1.2一種在有需要的個(gè)體中預(yù)防或治療急性或慢性移植排斥或炎性或自身免疫性疾病(例如以上描述的那些)的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；2.在如上1.1或1.2所述的方法中用作藥物的式I化合物或其可藥用鹽。
3.用于如上1.1或1.2所述的方法中的藥物組合物，其包含式I的化合物或其可藥用鹽，以及可藥用稀釋劑或載體。
4.用于制備在如上1.1或1.2所述的方法中使用的藥物組合物的式I化合物或其可藥用鹽。
式I化合物可以單獨(dú)作為活性成分給藥，或者作為輔藥與免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)方案中的其它藥物或其它抗炎劑聯(lián)合給藥，例如用于治療或預(yù)防同種或異種皮移植的急性或慢性排斥反應(yīng)或炎性或自身免疫性疾病，或與化療劑或抗感染劑，例如抗病毒劑如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑或抗生素聯(lián)合給藥。例如，式I的化合物可與如下物質(zhì)聯(lián)合使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢菌素A或FK 506；具有免疫抑制性質(zhì)的大環(huán)內(nèi)酯，如雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、CCI779或ABT578；具有免疫抑制性質(zhì)的子囊霉素，如ABT-281、ASM981等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；來(lái)氟米特；咪唑立賓；霉酚酸；霉酚酸莫非替克；15-脫氧精胍菌素(15-deoxyspergualine)或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；促進(jìn)淋巴細(xì)胞歸巢劑，如FTY720；白細(xì)胞受體如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD11a/CD18、CD25、CD27、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或其配體如CD154的單克隆抗體或其拮抗劑；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，如具有至少一部分CTLA4或其突變體的細(xì)胞外區(qū)域的重組結(jié)合分子，如連接至非CTLA4蛋白序列上的CTLA4或其突變體的至少細(xì)胞外部分，如CTLA4Ig(例如稱為ATCC 68629)或其突變體，如LEA29Y；粘附分子抑制劑，如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或抗趨化因子抗體或抗趨化因子受體抗體或低分子量趨化因子受體拮抗劑，如抗MCP-1抗體。
當(dāng)式I化合物的給藥與其它免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)、抗炎或化療治療聯(lián)合進(jìn)行時(shí)，共同給藥的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑或化療化合物的劑量將取決于共同用藥的類型(如其是否是類固醇或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑)、所采用的具體藥物、所治療的疾病等因素。因此，本發(fā)明還提供了以下方面5.一種如上所定義的方法，包括共同給藥，例如同時(shí)或按順序給藥治療有效且無(wú)毒量的式I化合物和至少一種第二種藥物，例如前面所述的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥、抗感染藥或化療藥。
6.一種藥物聯(lián)合形式，例如藥盒，其包含a)第一種試劑，其為CCR5拮抗劑，例如本文中所公開的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，和b)至少一種共用的試劑，如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥、抗感染藥或化療藥。該藥盒可包含用于給藥的說(shuō)明書。
在本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)“共同給藥”或“聯(lián)合給藥”等是指將選定的治療劑給藥于單一患者，并且包括其中的試劑無(wú)需通過(guò)相同的給藥途徑或在相同的時(shí)間給藥的治療方案。
在本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)“藥物聯(lián)合形式”是指一種產(chǎn)品，其是通過(guò)混合或組合一種以上的活性成分而形成的，并且包括活性成分的固定和非固定的聯(lián)合形式。術(shù)語(yǔ)“固定的聯(lián)合形式”是指活性成分(如式I的化合物)和共用試劑以單一實(shí)體或劑量的形式同時(shí)給藥于患者。而術(shù)語(yǔ)“非固定的聯(lián)合形式”是指活性成分(如式I的化合物)和共用試劑作為獨(dú)立的實(shí)體同時(shí)、并行或相繼地(無(wú)具體時(shí)間限制)給藥于患者，其中，這種給藥在患者體內(nèi)提供了2種化合物的治療有效量。后者還可應(yīng)用于所謂的雞尾酒療法，例如給藥3種或多種活性成分。
權(quán)利要求
1.游離形式或鹽形式的式I化合物 其中X為單鍵；-CH2-；-CH2-CH2-；-CHR9-；-C(O)-；-O-；-NH-或NR9；R1為任選地被R10和/或R11取代的苯基；任選地被R10和/或R11取代的雜芳基；任選地被R10和/或R11取代的雜芳基N-氧化物；或任選地被R10和/或R11取代的萘基；R2具有對(duì)R1所給出的定義之一；或者為任選地被R10和/或R11取代的芴基；任選地被R10取代的C1-C6烷基；任選地被R10取代的C2-C6鏈烯基；任選地被R10取代的C3-C6環(huán)烷基；任選地被R10取代的金剛烷基；或任選地被R10取代的C4-C8環(huán)烯基；R3具有對(duì)R1所給出的定義之一；或者為任選地被R10和/或R11取代的芴基；R10取代的C1-C6烷基；任選地被R10取代的C2-C6鏈烯基；任選地被R10取代的C3-C6環(huán)烷基；任選地被R10取代的金剛烷基；或任選地被R10取代的C4-C8環(huán)烯基；或者 為 其中，A為-CH2-、-NH-、-NR9-、-S-、-SO-、-SO2-或-O-，n為0、1或2，且芳環(huán)彼此獨(dú)立地任選地被R10取代；每一個(gè)R4獨(dú)立地具有R5的含義之一；或者為CN；OH；OR9；F；Cl；Br或I；每一個(gè)R5獨(dú)立地為H；C1-C6烷基；C1-C6羥基烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；苯基；芐基或雜芳基；每一個(gè)R6獨(dú)立地具有對(duì)R4所給出的含義之一；每一個(gè)R7獨(dú)立地具有對(duì)R5所給出的含義之一；R8為H；C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；苯基；芐基；CN；CH2NH2；CH2NHR9；CH2NR9R9；CH2NHC(O)R9；CH2NR9C(O)R9；CH2NHC(O)NHR9；CH2NR9C(O)NHR9；CH2NR9C(O)NR9R9；CH2NHC(O)OR9；CH2NR9C(O)OR9；CH2NHSO2R9；CH2N(SO2R9)2或CH2NR9SO2R9；每一個(gè)R9獨(dú)立地為C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6鏈炔基；苯基；芐基；雜芳基或CF3；R10代表1-4個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自C1-C6烷基；C1-C6羥基烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C3-C6環(huán)烯基；C2-C6鏈炔基；苯基；雜芳基；雜芳基N-氧化物；F；Cl；Br；I；OH；OR9；CONH2；CONHR9；CONR9R9；OC(O)R9；OC(O)OR9；OC(O)NHR9；OC(O)NR9R9；OSO2R9；COOH；COOR9；CF3；CHF2；CH2F；CN；NO2；NH2；NHR9；NR9R9；NHC(O)R9；NR9C(O)R9；NHC(O)NHR9；NHC(O)NH2；NR9C(O)NHR9；NR9C(O)NR9R9；NHC(O)OR9；NR9C(O)OR9；NHSO2R9；N(SO2R9)2；NR9SO2R9；SR9；S(O)R9；SO2R9；Si(CH3)3和B(OC(CH3)2)2；R11代表兩個(gè)相鄰的取代基，它們形成環(huán)狀的4-7元非芳族環(huán)，環(huán)中任選地包含至多兩個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子；且Y為單鍵；-C(O)-；-C(O)CH2-；-S(O)-；-S(O2)-；-C(S)-；-CH2-；-C(-CH2CH2-)-；-CH(R5)-或-C(R4)2-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R1為苯基或雜芳基，每一個(gè)基團(tuán)均任選地被R10取代；或是任選地被R11取代的苯基；其中，R10代表1-3個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自C1-C6烷基；C1-C6羥基烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6鹵代烷基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C3-C6環(huán)烯基；C2-C6鏈炔基；苯基；雜芳基；雜芳基N-氧化物；F；Cl；Br；I；OH；OR9；CONH2；CONHR9；CONR9R9；OC(O)R9；OC(O)OR9；OC(O)NHR9；OC(O)NR9R9；OSO2R9；COOH；COOR9；CF3；CHF2；CH2F；CN；NO2；NH2；NHR9；NR9R9；NHC(O)R9；NR9C(O)R9；NHC(O)NHR9；NHC(O)NH2；NR9C(O)NHR9；NR9C(O)NR9R9；NHC(O)OR9；NR9C(O)OR9；NHSO2R9；N(SO2R9)2；NR9SO2R9；SR9；S(O)R9；SO2R9和Si(CH3)3，R11為環(huán)狀的5或6元非芳族環(huán)，其任選地含有1或2個(gè)氧原子，并與2個(gè)相鄰的碳原子相連。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，每一個(gè)R4、R5、R6或R7獨(dú)立地為H；C1-6烷基；或芐基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R8為H；C1-6烷基；或C2-6鏈烯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X為單鍵或-CH2-和/或Y為-C(O)-。
6.權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，該方法包括a)為制備其中X為單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-且Y為-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-的式I化合物，將式II的化合物 其中R1和R3-R8如上所定義，X′為單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-，用式III的化合物酰胺化R2-Y′-A′ III其中R2如上所定義，Y′為-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-且A′為離去基團(tuán)，如Cl、Br或OH，b)為了制備其中X為單鍵且Y為-CH2-的式I化合物，使如上定義的其中X′為單鍵的式II化合物進(jìn)行還原胺化；或者c)為制備其中X為-CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-且Y為-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-的式I化合物，使式IV的化合物 其中R2-R8和Y′如上所定義，與式V的化合物反應(yīng)R1-X″-Hal V其中R1如上所定義且X″為-CH2-或-CHR9-；并且在需要時(shí)，將以游離形式獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化成所需的鹽形式，反之亦然。
7.用作藥物的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
8.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽，以及可藥用的稀釋劑或載體。
9.一種藥物聯(lián)合形式，其包含a)第一種試劑，其為權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽，和b)至少一種共用試劑。
10.一種在需要進(jìn)行治療的個(gè)體中預(yù)防或治療由趨化因子受體和其配體間相互作用所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括，向所述個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I的哌啶衍生物，其具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，例如作為CCR5抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/4545GK1501915SQ02807950
公開日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2002年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月9日
發(fā)明者R·阿爾貝特, C·布倫斯, F·農(nóng)寧格, M·施特賴夫, G·托馬, H-G·策爾韋斯, R 阿爾貝特, 乩搗, 叨 に, 姿 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司