專利名稱：過氧化物酶體增生劑激活的受體的調(diào)節(jié)劑的制作方法
相關(guān)申請本申請要求2001年6月7日提交的美國臨時申請60/297,144的權(quán)益，該申請的完整教導(dǎo)在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
過氧化物酶體增生劑激活的受體(PPARs)是核受體基因家族的重要成員，其可被脂肪酸或脂肪酸代謝產(chǎn)物激活。PPARs屬于核激素受體的亞型，其功能是作為具有9-順式視黃酸受體(RXR)的異二聚體。從非洲爪蟾屬(Xenopus)至人類的物種中總共發(fā)現(xiàn)三種主要亞型，分別命名為PPARα，PPARγ和PPARδ。
PPARα是肝臟中主要的亞型，且促進了過氧化物酶體增生劑施加其多效作用的機制的分析。PPARα受體可由許多中鏈和長鏈脂肪酸激活，它參與刺激脂肪酸的β-氧化。PPARα也和嚙齒動物及人類中的貝特類(fibrates)及脂肪酸的活性有關(guān)。fibric acid衍生物，如氯貝特，菲諾貝特，苯札貝特，西普洛貝特，貝羅貝特(beclofibrate)和乙哚貝特(etofibrate)以及吉非貝齊可顯著減少血漿中三甘油脂，同時中度減少低密度脂蛋白(LDL)膽固醇，因此其特別可用于治療高甘油三酯血癥。
PPARγ是一種脂肪組織中主要的亞型，且參與激活脂肪細胞分化的程序。PPARγ不涉及在肝中刺激過氧化物酶體的增生。PPARγ有兩種異構(gòu)體PPARγ1和PPARγ2，其不同之處只在于PPARγ2在氨基末端含有額外的28個氨基酸。PPARγ受體的DNA序列描述于Elbrecht，et al.，BBRC 224；431-437(1996)。雖然過氧化物酶體增生劑包括貝特類和脂肪酸可激活PPAR的轉(zhuǎn)錄活性，但只有前列腺素J2衍生物被確認為是PPARγ的天然配體，此配體也可以高親和性結(jié)合抗糖尿病劑噻唑烷二酮。PPARα和PPARγ在脂質(zhì)及碳水化合物的代謝中的生理功能已被發(fā)現(xiàn)，因此認為其分別是貝特類和glitazone藥物的受體。
PPARα和PPARγ受體被認為和糖尿病，心血管疾病，肥胖及胃腸疾病有關(guān)，如炎性腸病和其它炎癥相關(guān)的疾病。此炎癥相關(guān)的疾病包括，但非只限制于，阿爾茲海默疾病，克隆氏病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬和缺血再灌注損傷。相對地，PPARδ(也稱作PPARβ和NUCl)據(jù)報導(dǎo)不是任何已知類藥物分子的受體，且其在哺乳動物生理中的作用仍然是未知的。人核受體基因PPARδ(hPPARδ)已由人骨肉瘤細胞cDNA文庫中克隆，且已完全揭示于A.Schmidt et al.，MolecularEndocrinology，61634-1641(1992)。
糖尿病是一種疾病，其中哺乳動物調(diào)節(jié)血液中葡萄糖水平的能力被損害，因為哺乳動物將葡萄糖轉(zhuǎn)化成儲存于肌肉和肝細胞中的糖原的能力降低。在I型糖尿病中，這種儲存葡萄糖的能力的降低是由于胰島素產(chǎn)生減少而引起。“II型糖尿病”或“非胰島素依賴型糖尿病”(NIDDM)是一種糖尿病形式，它是由于對胰島素刺激或?qū)σ葝u素敏感的主要組織、肌肉、肝和脂肪組織中的葡萄糖和脂類代謝的調(diào)節(jié)作用的極大程度的抵抗。這種對胰島素反應(yīng)的抵抗造成肌肉中葡萄糖攝取，氧化和儲存的胰島素激活不足，以及脂肪組織中的脂解和肝中的葡萄糖產(chǎn)生及分泌的胰島素抑制不足。當(dāng)這些細胞變得對胰島素不敏感時，身體試圖通過產(chǎn)生異常高水平的胰島素來補償，從而產(chǎn)生高胰島素血癥。高胰島素血癥與高血壓和體重增加有關(guān)。因為胰島素參與促進胰島素敏感細胞從血液中攝取葡萄糖，氨基酸和甘油三酯，所以胰島素不敏感可造成甘油三酯和LDL(稱作“不良”膽固醇)水平升高，這是心血管疾病中的危險因子。包括與高血壓，體重增加，甘油三酯升高和LDL升高聯(lián)合的高胰島素血癥的癥侯群稱作綜合征X。
高脂血癥是一種特征在于血清中脂質(zhì)，如膽固醇，甘油三酯和磷脂異常增加的狀況。這些脂質(zhì)在血漿溶液中不能自由循環(huán)，但會結(jié)合至蛋白質(zhì)上，以稱作脂蛋白的大分子復(fù)合物輸送。高脂血癥的一種形式為高膽固醇血癥，其特征為存在升高的LDL膽固醇水平。高脂血癥的治療首先通常是低脂肪和低膽固醇的飲食，再配合適當(dāng)?shù)倪\動。假使不能僅僅由飲食和運動達到降低升高的LDL水平的目標(biāo)，則必須開始以藥物干涉。降低升高的LDL膽固醇水平及增加HDL膽固醇的水平是所期望的。一般而言，增加HDL水平同時能降低冠心病(CHD)的危險，參考Gordon et al.，Am.J.Med.，62，707-714(1977)；Stampfer，et al.，N.England J.Med.，325，373-381(1991)；和Kannel，et al.，Ann.Internal Med.，90，85-91(1979)。一種HDL升高劑的例子是煙酸，但需要達到HDL升高的用量同時會產(chǎn)生一些不良副作用，如面潮紅。
目前已有數(shù)種方法可用于治療糖尿病，但這些治療方法仍然不令人滿意，且有許多限制。雖然運動及降低卡路里的飲食攝取可改善糖尿病的狀況，但因為缺乏運動的生活方式和過量的食物消耗，特別是高脂肪食物，此方法的依從性很差。所以，當(dāng)疾病進展時，用降血糖藥，如磺脲類(如氯磺丙脲，甲苯磺丁脲，甲磺氮脲及醋磺環(huán)己脲)和雙胍類(苯乙雙胍及二甲雙胍)治療通常是必要的?；请孱愒诩膊∵M展時刺激胰腺β細胞分泌更多的胰島素。然而，β細胞的反應(yīng)最終失敗，所以必需以胰島素注射治療。除此之外，磺脲類治療和胰島素注射都有低血糖昏迷而威脅生命的副作用。因此，使用這些治療之病人必須小心控制劑量。
現(xiàn)已確定的是糖尿病(I型和II型)患者，隨著高血糖控制的改善，可降低微血管并發(fā)癥(DCCT和UKPDS)。由于患有II型糖尿病的患者不易長時間維持足夠的高血糖控制，所以在治療II型糖尿病患者時，使用胰島素增敏劑治療正在增加?，F(xiàn)在也有不斷增加的證據(jù)證明PPARγ激動劑，即胰島素增敏劑在II型糖尿病的治療中可能有改善高血糖控制的作用之外的益處。
在過去十年中，已知一類稱作噻唑烷二酮類的化合物(如美國專利號5,089,514；4,342,771；4,367,234；4,340,605和5,306,726)是一種有效的抗糖尿病劑，其顯示增加胰島素敏感組織，如骨骼肌，肝臟和脂肪對胰島素的敏感性。增加胰島素敏感性而非血液中胰島素的含量降低了導(dǎo)致低血糖昏迷的可能性。雖然噻唑烷二酮類已顯示通過結(jié)合至PPARγ受體增加胰島素敏感性，但此治療也產(chǎn)生不良副作用，包括體重增加和，對于曲格列酮是肝毒性。
基于以上所述，仍然需要一種新的可調(diào)節(jié)這些受體的藥劑，以防止，治療和/或減輕這些疾病或狀況，同時又能減少目前治療方法的副作用。
發(fā)明概述在此所公開的是一種新穎的α-甲氧基內(nèi)桂酸酯類，其是過氧化物酶體增生劑激活的受體(PPAR)的調(diào)節(jié)劑。許多這些新穎的α-甲氧基肉桂酸酯類比以前公知的PPAR調(diào)節(jié)劑更具有優(yōu)點，因為它們選擇性結(jié)合至過氧化物酶體增生劑激活的受體調(diào)節(jié)劑。基于此發(fā)現(xiàn)，本文公開調(diào)節(jié)需要該調(diào)節(jié)的受試者的過氧化物酶體增生劑激活的受體的方法，治療患有II型糖尿病的受試者的方法，治療患有心血管疾病的受試者的方法，治療患有綜合征X的受試者的方法，及治療患有其它PPAR介導(dǎo)的疾病和狀況的受試者的方法。
本發(fā)明的一個實施方案是結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物 在結(jié)構(gòu)式(I)中的各個符號是如以下所定義。
Ar是取代的或未取代的芳基。優(yōu)選地，Ar是未取代的，單取代的或二取代的芳基。
Q是共價鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。優(yōu)選地，Q是共價鍵。
W是取代的或未取代的長度為2至10個碳原子的亞烷基，或取代的或未取代的雜亞烷基，其中該雜亞烷基是長度為2至10個碳原子的亞烷基，其中一個或多個亞甲基被選自下組的官能團置換-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-CO-，-NR7-，-NR7CO-，-C(＝NOH)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-CH(NR7R8)-。
除R1和W之外，苯環(huán)A任選由最多四個取代基取代。
R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mE，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mE。E是COOR3，C1-C3-烷基腈，羧酰胺，磺酰胺，酰基磺酰胺或四唑，且其中磺酰胺，?；酋０泛退倪蛉芜x由一個或多個獨立地選自下組的取代基取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基和芳基-C0-4-烷基。優(yōu)選地，R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mCOOR3。更優(yōu)選地，R1在W的間位或?qū)ξ?，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示
R2是-H，脂族基，取代的脂族基，鹵代烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6。
Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-基，其鍵合至苯環(huán)A中R1的鄰位的碳原子。因此，Y與其所鍵合的兩個碳原子，及間插的碳原子一起形成一個稠合至苯環(huán)A的環(huán)。
R3-R8獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
n和m獨立地是0，1或2。
在結(jié)構(gòu)式(I)中，優(yōu)選地，R2是C1-C6低級烷基，苯基，芐基或苯甲?；?；且R3是-H或C1-C6烷基(更優(yōu)選地是C1-C3烷基)。
在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物由結(jié)構(gòu)式(VI)表示 在結(jié)構(gòu)式(VI)中的各個符號是如下所定義。
Ar是取代的或未取代的芳基。優(yōu)選地，Ar是未取代的，單取代的或二取代的芳基。
W是取代的或未取代的亞烷基連接基，或取代的或未取代的雜亞烷基連接基，其長度為2至10個碳原子，優(yōu)選地2至7個碳原子。
除R1之外，苯環(huán)A任選由最多四個取代基取代。
R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mCOOR3。優(yōu)選地，R1在W的間位或?qū)ξ?，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(IV)所表示。結(jié)構(gòu)式(II)-(V)是如上所示者。
R2是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6。
Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，其鍵合至苯環(huán)A中R1的鄰位的碳原子。
R3-R6獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
n和m獨立地是0，1或2。
在結(jié)構(gòu)式(VI)中，優(yōu)選地，R2是C1-C6低級烷基，苯基，芐基或苯甲?；?；且R3是-H或C1-C3低級烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種調(diào)節(jié)過氧化物酶體增生劑激活的受體(PPAR)的方法，此方法包括使該受體與至少一種本發(fā)明的化合物接觸。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種調(diào)節(jié)需要調(diào)節(jié)過氧化物酶體增生劑激活的受體γ的受試者中過氧化物酶體增生劑激活的受體γ的方法，也即治療受試者中PPAR-γ介導(dǎo)的疾病的方法。此方法包括施與該受試者有效量的本發(fā)明的化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種降低有需要的受試者的血糖的方法，此方法包括施與該受試者有效量的本發(fā)明的化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種治療受試者的高血糖，血脂異常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血癥，綜合征X，胰島素抵抗，心衰，糖尿病性血脂異常，高脂血癥，高膽固醇血癥，高血壓，肥胖，貪食厭食癥，多囊卵巢綜合征，神經(jīng)性厭食癥，心血管疾病或胰島素抵抗作為一種成分的其它疾病的方法。此方法包括施與受試者有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個實施方案是治療患有糖尿病的受試者的方法。此方法包括施與受試者有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個實施方案是治療受試者的心血管疾病的方法。此方法包括施與受試者有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個實施方案是治療受試者的綜合征X的方法。此方法包括施與受試者有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個實施方案是用于治療的本發(fā)明的化合物。此治療可以是，例如，治療II型糖尿病，心血管疾病，綜合征X或治療過氧化物酶體增生劑激活的受體調(diào)節(jié)的病癥。
本發(fā)明的另一個實施方案是本發(fā)明的化合物在制造治療高血糖，血脂異常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血癥，綜合征X，胰島素抵抗，心衰，糖尿病性血脂異常，高脂血癥，高膽固醇血癥，高血壓，肥胖，貪食厭食癥，多囊卵巢綜合征，神經(jīng)性厭食癥，心血管疾病或胰島素抵抗作為一種成分的其它疾病或其它過氧化物酶體增生劑激活的受體調(diào)節(jié)的病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種藥物組合物，包含藥學(xué)可接受的載體和至少一種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種由結(jié)構(gòu)式(VIII)表示的起始化合物制備結(jié)構(gòu)式(VII)表示的化合物的方法 此方法包括水解起始化合物中的酯基的步驟。苯環(huán)A，Ar，Q，W，R2和R3如結(jié)構(gòu)式(I)或(VI)中所述。Q在結(jié)構(gòu)式(VII)和(VIII)中優(yōu)選是共價鍵。
本發(fā)明的另一個實施方案是描述于此處的新穎化合物中的一種，其中此化合物是放射性標(biāo)記的，也即，此化合物在特定位點包含一種放射性同位素(如，3H或14C)，其水平顯著高于該同位素的天然豐度。“顯著高于天然豐度”是指可用適當(dāng)方法(如，閃爍計數(shù))評價高于天然豐度的同位素含量。放射性標(biāo)記的，優(yōu)選是氚化(S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸是本發(fā)明的放射性標(biāo)記的化合物的一個例子。放射性標(biāo)記的化合物可有利地用于評價試驗化合物與PPARγ的結(jié)合。
本發(fā)明的另一個實施方案是確定一種化合物是否直接與PPARγ相互作用(如，結(jié)合)的方法。此方法包括將此處描述的放射性標(biāo)記的化合物特異性結(jié)合于PPARγ受體的配體結(jié)合域的步驟。此受體然后與試驗化合物結(jié)合并且測量放射性標(biāo)記的化合物的特異性結(jié)合的量。放射性標(biāo)記的化合物的結(jié)合的任何減少都表明試驗化合物與過氧化物酶體增生劑激活的受體直接相互作用。
本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑合物和水合物，立體異構(gòu)體，可降低哺乳動物中下列一或多種物質(zhì)葡萄糖，胰島素，甘油三酯，脂肪酸和/或膽固醇，因此它們被相信能有效地治療高血糖，血脂異常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血癥，綜合征X，胰島素抵抗，心衰，糖尿病性血脂異常，高脂血癥，高膽固醇血癥，高血壓，肥胖，貪食厭食癥，多囊卵巢綜合征，神經(jīng)性厭食癥，心血管疾病或胰島素抵抗作為一種成分的其它疾病或其它過氧化物酶體增生劑激活的受體調(diào)節(jié)的病癥。
發(fā)明詳述在以下方案，制備方法和實施例中，各種試劑的符號及縮寫為如下所定義BINAP2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘基Boc 叔丁氧基羰基CBZ 芐氧基羰基DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯DIPEA二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜eq. 當(dāng)量EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HClESI-MS 電噴霧離子-質(zhì)譜Et 乙基EtOAc乙酸乙酯FMOC 9-芴基甲基氨基甲酸酯HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲鎓六氟磷酸酯HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBT 1-羥基苯并三唑水合物HPLC 高效液相色譜HRMS 高分辨率質(zhì)譜LRMS 低分辨率質(zhì)譜Me 甲基Ms 甲磺酰Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)Ph 苯基Phe 苯丙氨酸Pr 丙基r.t. 室溫TBAF 四丁基氟化銨TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基TFA 三氟乙酸TEA 三乙胺THF 四氫呋喃Tic 1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸TLC 薄層色譜在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物由結(jié)構(gòu)式(IX)所表示
結(jié)構(gòu)式(IX)中的Ar，苯環(huán)A和R1如結(jié)構(gòu)式(I)或(VI)中所定義。優(yōu)選地，R1在W1的對位且是由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
p是1至9的整數(shù)，優(yōu)選地是1至4。
W1是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-。
R7和R8獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
在一種更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物由選自結(jié)構(gòu)式(X)-(XVIII)的結(jié)構(gòu)式所表示
結(jié)構(gòu)式(X)-(XIX)中的Ar，苯環(huán)A，R2和R3如在結(jié)構(gòu)式(IX)中所定義。優(yōu)選地，R2和R3如在結(jié)構(gòu)式(II)中所描述。更優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)式(X)-(XIX)中的-CH2CH(OR2)COOR3由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物是由結(jié)構(gòu)式(XX)所表示 結(jié)構(gòu)式(XX)中的Ar和苯環(huán)A如結(jié)構(gòu)式(I)或(VI)中所定義，并且t是從1至大約5的整數(shù)。
在一種更優(yōu)選的實施方案中，結(jié)構(gòu)式(XX)中的R1在鍵合于炔基的碳的對位，且是由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。優(yōu)選地，t是1，2或3。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物是由結(jié)構(gòu)式(XXI)所表示 結(jié)構(gòu)式(XXI)中的Ar和苯環(huán)A如結(jié)構(gòu)式(I)或(VI)中所定義。
p是0，1或2。
W2是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-。W2優(yōu)選地是-O-。
R7和R8獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
R11和R12獨立地是C1-C6烷基(優(yōu)選C1-C3烷基)，或一起為取代的或未取代的亞乙基，亞丙基或亞丁基。
在一種更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物是由選自結(jié)構(gòu)式(XXII)-(XXVI)的結(jié)構(gòu)式所表示 結(jié)構(gòu)式(XXII)-(XXVI)中的Ar和苯環(huán)A如在結(jié)構(gòu)式(XXI)中所定義，結(jié)構(gòu)式(XXII)-(XXVI)中的R2和R3如在結(jié)構(gòu)式(II)中所定義。在結(jié)構(gòu)式(XXVI)中，W3是共價鍵，亞甲基或亞乙基，且R13和R14是甲基，乙基或丙基，且相同或不同，優(yōu)選地是相同的。優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)式(XXII)-(XXVI)中的-CH2CH(OR2)COOR3由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，更優(yōu)選地由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物是由結(jié)構(gòu)式(XXVII)所表示
結(jié)構(gòu)式(XXVII)中的Ar，苯環(huán)A，R2和R3如在結(jié)構(gòu)式(I)或(VI)中所定義；W4和W5獨立地是亞甲基或亞乙基；R15是-H且R16是C1-C6烷基(優(yōu)選地是甲基，乙基或丙基)，或R15和R16一起是＝O或＝CH2。優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)式(XXVII)中的-CH2CH(OR2)COOR3由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，更優(yōu)選地由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
“脂族基”是非芳香族的，其僅僅由碳和氫所組成，且可任選包含一個或多個未飽和單元，如雙和/或三鍵。脂族基可是直鏈的，含支鏈的或環(huán)形的。當(dāng)其是直鏈或含支鏈時，脂族基一般包含約1至約10個碳原子，更典型的是約1至約6個碳原子。當(dāng)其是環(huán)形時，脂族基一般包含約3至約10個碳原子，更典型的是約3至約7個碳原子。脂族基優(yōu)選是C1-C10直鏈或含支鏈的烷基(即完全飽和的脂族基)，更優(yōu)選地是C1-C6直鏈或含支鏈的烷基。例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。
“鹵代脂族基”是由一個或多個鹵原子取代的如上所定義之脂族基。
“鹵代烷基”是由一個或多個鹵原子取代的如上所定義的烷基(即飽和脂族基)。例子包括-CF3，-CHF2，-CH2F，-CF2CF3等。
“芳烷基”是由芳基，優(yōu)選苯基取代的烷基。優(yōu)選的芳烷基是芐基，適合的芳基是如下所述者，且適合的烷基是如上所述者。芳烷基的適當(dāng)取代基是如下所定義者。
“芳烯基”是由芳基取代的烯基。“烯基”是具有一個或多個碳碳雙鍵的脂族基。適合的芳基是如以下所述者。適合的脂族基是如上所定義者。芳烯基的適合取代基是如下所述者。
“烯丙基”具有化學(xué)式“-CH2CH＝CH2”。烯丙基的適當(dāng)取代基是如下所述者。
“亞烷基”是聚亞甲基，即-(CH2)n_-，其中n是正整數(shù)。優(yōu)選地，n是從約2至約10的整數(shù)，更優(yōu)選地是從約2至約7。“取代的亞烷基”是其中一個或多個亞甲基氫原子是被取代基所置換的亞烷基。適合的取代基是如下所述者。
“亞芳基”是其中至少兩個碳原子鍵合于氫之外的部分的芳基。適合的亞芳基基是相應(yīng)于在此所述之芳基的那些。
“磺酰胺基”是由-S(O)2NH2所表示。“取代的磺酰胺基”是由-S(O)2N(R)2所表示，其中每一個R獨立地是-H，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基或芳基-C0-C4-烷基和至少一個R不是-H。
“?；酋０坊笔怯?S(O)2NH-C(O)-R所表示，其中R是-H或C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基?！叭〈孽；酋０坊笔怯?S(O)2NR’-C(O)R所表示，其中R是-H或C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，且R’是C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基或芳基-C0-C4-烷基。
“雜亞烷基”表示其中一個或多個亞甲基由一個官能團，如-(CH2)p-Z-(CH2)q-取代的亞烷基，其中p是一個正整數(shù)，q是0或正整數(shù)，且p+q小于10，且Z是一個官能團。適合的官能團的例子包括-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-CO-，-NR8-，-NR8CO-，-C(＝NOH)-，-S(O)k-和-CH(NR7R8)-，其中每一個R7和每一個R8獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；k是0，1或2。優(yōu)選地，雜亞烷基的長度是約2至10個原子。為了確定雜亞烷基的長度，在本申請中，官能團被認為是一個原子。因此，例如，-(CH2)3-CO-NH-(CH2)2-的長度是6個原子(5個亞甲基碳和1個官能團)；-(CH2)3-C(＝NOH)-(CH2)2-的長度也是6個原子(5個亞甲基原子和1個肟碳)。優(yōu)選雜亞烷基的例子包括-(CH2)2-O-，-(CH2)3-O-，-(CH2)4-O-，-CH2-C≡CH-，-(CH2)2-C≡CH-，-(CH2)3-C≡CH-，-(CH2)4-C≡CH-，-(CH2)5-C≡CH-，-(CH2)CO-，-(CH2)2CO-，-(CH2)3CO-，-(CH2)4CO-，-(CH2)2-C(＝NOH)-，-(CH2)3-C(＝NOH)-，-(CH2)4-C(＝NOH)-，-(CH2)2-NR8-，-(CH2)3-NR8-，-(CH2)4-NR8-，-(CH2)2-NR8CO-，-(CH2)3-NR8CO-，-(CH2)4-NR8CO-，-(CH2)2-OCH2-，-(CH2)3-OCH2-，-(CH2)4-OCH2-，-(CH2)2-NR8CH2-，-(CH2)3-NR8CH2-，-(CH2)4-NR8CH2-，-(CH2)2CH(NR7R8)-，-(CH2)3CH(NR7R8)-和-(CH2)4-CH(NR7R8)-。
“取代的雜亞烷基”是其中一個或多個亞甲基氫原子被取代基所置換的雜亞烷基。優(yōu)選的取代基包括＝O，＝CH2，C1-C6烷基和C2-C4亞烷基。當(dāng)雜亞烷基是由C2-C4亞烷基取代時，該C2-C4亞烷基與C2-C4亞烷基的兩端所鍵合的雜亞烷基的碳原子，以及任何間插的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)。結(jié)構(gòu)式(XX)提供了由C2-C4亞烷基取代的雜亞烷基的例子，其是由R11和R12一起所表示的。特別是，R11和R12一起與-CH-(CH2)pCH-能夠形成環(huán)烷基環(huán)。其它由亞烷基取代的雜亞烷基的例子如以下結(jié)構(gòu)式所示 其它適合雜亞烷基的取代基是如以下所述者。
“非芳族雜環(huán)”(或者稱作“雜環(huán)”)是3至14個環(huán)原子的單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)非芳族環(huán)，其是飽和的或是部份飽和的，包含碳及1至4個選自N，O或S的雜原子?！胺欠甲咫s環(huán)”包括含氮雜環(huán)，其包含1至3個氮原子，及任選進一步包含其它選自O(shè)或S的雜原子。例子包括嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，氮雜環(huán)丁烷基，氮雜環(huán)庚基，或N-苯基哌啶基。“非芳族雜環(huán)”也包括稠合至芳基的非芳族雜環(huán)，如，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，苯并二氫吡喃-4-酮，和苯鄰二甲酰亞胺?！胺欠甲咫s環(huán)”可任選由確定數(shù)目的如下所述的取代基所取代。
“芳族基”(也稱作“芳基”)在此包括此處所定義之碳環(huán)芳基，雜環(huán)芳基(也稱作“雜芳基”)和稠合多環(huán)芳族環(huán)體系。
“碳環(huán)芳基”是5至14個碳原子的芳族環(huán)，且包括與5-或6-元環(huán)烷基稠合的碳環(huán)芳基，如茚滿。碳環(huán)芳基的例子包括，但非限制于苯基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基，2-蒽基，菲基，芴，9-氟烯基，茚滿等。碳環(huán)芳基任選由確定數(shù)目的對于芳基的以下所述取代基所取代。
“雜環(huán)芳基”(或“雜芳基”)是5至14個碳環(huán)原子的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)，具有1至4個選自O(shè)，N，或S的雜原子。雜芳基的例子包括，但非限制于，N-咪唑基，2-咪唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，2-吡喃基，3-吡喃基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，2-咪唑基，異噁唑基，吡咯基，吡嗪基，和嘌呤基等。如上所定義的雜環(huán)芳基(或雜芳基)可任選由確定數(shù)目的對于芳基的以下所述取代基所取代。
“稠合多環(huán)芳族”環(huán)體系是與一個或多個其它雜芳基或非芳族雜環(huán)稠合的碳環(huán)芳基或雜芳基。例子包括2，3-二氫苯并呋喃，二苯并噻吩，二苯并呋喃，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-喹啉基，3-喹啉基，2-苯并噻唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并咪唑基，2-喹啉基，3-喹啉基，1-異喹啉基，3-喹啉基，1-異吲哚基，3-異吲哚基，苯并三唑基等。稠合多環(huán)芳族環(huán)體系可任選由確定數(shù)目的對于芳基的以下所述取代基所取代。
“鹵代”一詞表示氟代，氯代，溴代和碘代。
結(jié)構(gòu)式(I)，和(VI)-(XXVII)中Ar的適合值的優(yōu)選例子如下所示

環(huán)B-Z獨立地是取代的或未取代的。Ar的其它適當(dāng)基團的例子包括取代的或未取代的苯甲?；粱绶曰交洼粱交?。Ar的其它適合的例子可見于實施例1-379。當(dāng)這些芳基用作Ar時，可以是取代的或未取代的，如實施例1-379所示，或者另一方面，其可包含一個或多個在此所述的其它芳基取代基。
X是-O-，-S-，-CH2-或-C(O)。
Z是共價鍵，-O-，(-CH2)q-，-CH(CH3)(CH2)q-，-C(CH3)2(CH2)q-，-(CH2)qCH(CH3)-，-(CH2)qC(CH3)2-，-O(CH2)q-，-(CH2)qO-，-(CH2)qNH-，-(CH2)qNH-，-(CH2)qCHR20-，-CHR20(CH2)q-，-(CH2)qCR20R20-，-(CH2)qCR20R20-，-(CH2)qNR20-，-NR20_(CH2)q-，-(CH2)qC(＝NOH)-，-C(＝NOH)(CH2)q-，-CH(OH)-(CH2)q-，-(CH2)q-CH(OH)-，-CO-(CH2)q-，-(CH2)q-CO-，-COO-(CH2)q-，-OCO-(CH2)q-，-(CH2)q-OCO-，-(CH2)q-COO-，-(CH2)qCO-NH-，-(CH2)qNH-CO-，-(CH2)qCONR20-，-CONR20(CH2)q-，-(CH2)qNR20CO-或-NR20CO(CH2)q-。Z優(yōu)選地是共價鍵，-C(＝NOH)，-O-或-C(O)-(更優(yōu)選地-O-或-C(O)-)；且q是0，1，2或3，優(yōu)選地是0或1。
每一個R20獨立地是C1-C5烷基或鹵代C1-C5烷基。
在結(jié)構(gòu)式(I)和(VI)-(XXVII)中，特別優(yōu)選的Ar是如下所示者
苯環(huán)A’和A”是取代的或未取代的。
芳基的適合取代基，包括式Ar所表示的芳基(如，苯環(huán)A’和A”和環(huán)B-Z)，及苯環(huán)A，脂族基，烷基，亞烷基，雜亞烷基，非芳族雜環(huán)基，芳烷基，芳烯基和烯丙基，不會顯著減少此化合物在過氧化物酶體增生劑激活的受體(PPARs)上的活性，如與那些不具取代基的相應(yīng)化合物比較，使活性減少不超過因數(shù)5(優(yōu)選地不超過因數(shù)2)。取代基的例子包括鹵素(-Br，-Cl，-I和-F)-R，-OR，-CN，-NO2，-N(R)2，--COR，-COOR，-CON(R)2，-SOkR(k是0，1或2)和-NH-C(＝NH)-NH2。其它例子包括磺酰胺，酰基磺酰胺，-NR-CO-R，-OS(O)R，-OS(O)2R，環(huán)烷基，取代的或未取代的非芳族雜環(huán)基，-O(CH2)rCOOH，-O-O(CH2)r-N(R)2，-O(CH2)r-(環(huán)烷基)，-O(CH2)rOH，-O(CH2)r-OSi(R)3，和-(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31。每一個R獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，鹵代脂族基，芐基，取代的芐基，芳基或取代的芳基，并優(yōu)選地是-H，烷基(如，C1-C10烷基)，鹵代烷基(如，C1-C10鹵代烷基)，苯基或取代的苯基；R30是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，R31是-H，C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；r是從1至6的整數(shù)；a和b獨立地是0，1或2。芳基，芐基，脂族基，烷基，亞烷基，雜亞烷基，非芳族雜環(huán)基，芳烷基和芳烯基能具有一個以上取代基。Ar所表示的芳基的其它適合的取代基的例子是那些描述于實施例部份各化合物相應(yīng)位置的取代基。
環(huán)B-Z的優(yōu)選取代基包括鹵素，-R9，-OR9，-COR9，-COOR9，-CN，非芳族雜環(huán)基，烯丙基，-(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31或-NR9C(O)R9。R9是-H，烷基(如，C1-C10烷基)，環(huán)烷基，鹵代烷基(如，C1-C10鹵代烷基)或芳基。R30，R31，a和b是如上所述者；優(yōu)選地R30是甲基或乙基，R31是-H3，并且a和b是1。
更優(yōu)選地，環(huán)B-Z的適當(dāng)取代基包括一個或多個選自下組的基團鹵素，C1-C8直鏈或含支鏈的烷基，C1-C8直鏈或含支鏈的鹵代烷基(如，-CF3)，C3-C8環(huán)烷基，C1-C8直鏈或含支鏈的烷?；珻1-C8直鏈或含支鏈的烷氧基(如，甲氧基)，-Br，-F，N-嗎啉基，-COOH，-OH，-CN，或C1-C8直鏈或含支鏈的鹵代烷氧基(如，-OCF3)。
苯環(huán)A’和A”的適當(dāng)取代基是如上針對環(huán)B-Z中所述者。
苯環(huán)A的優(yōu)選取代基包括鹵素，-OR10，-R10，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，芳烯基，取代的芳烯基，烯丙基和取代的烯丙基，并且R10是-H，烷基(如，C1-C10烷基)或鹵代烷基(如，C1-C10鹵代烷基)。苯環(huán)A的適當(dāng)取代基的具體例子包括-F，-Cl，-OCH3，-OCF3，-CH3，乙基，正丙基，異丙基，烯丙基，2-苯基乙烯基，2-苯基乙基，苯基，鄰聯(lián)苯基，間聯(lián)苯基，對聯(lián)苯基，鄰C6H4OCH3，間C6H4OCH3，對C6H4OCH3，鄰C6H4F，間C6H4F和對C6H4F。
本發(fā)明的另一個實施方案是結(jié)構(gòu)式(XLII)表示的化合物 結(jié)構(gòu)式(XLI)中的Ar和R1如結(jié)構(gòu)式(I)和(VI)中所定義；s是0，1或2；Ar1是取代的或未取代的亞芳基；W6是共價鍵，-W1-，-CH2W1-或-W1CH2-；W7是共價鍵或-CH2-，且W1為如上所定義。優(yōu)選地，R1由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，s是0或1，Ar1是亞苯基(鄰位，間位或?qū)ξ蝗〈?，W7是共價鍵且W1是-O-。更優(yōu)選地，Ar由結(jié)構(gòu)式(XXVIII)-(XXXIX)中任一結(jié)構(gòu)式所表示，且R1由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示。甚至更優(yōu)選地，Ar由結(jié)構(gòu)式(XL)或(XLI)所表示，R1由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括一種如上所述的治療方法，其中將結(jié)構(gòu)式(XLI)所表示的化合物作為治療劑使用，和此化合物在制造用于治療此處所述PPAR介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
以下化合物是本發(fā)明化合物的具體例子(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物1)；(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物2)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物3)；
(2S)-3-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物4)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基-苯并呋喃-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物5)；(2S)-3-{4-[3-(4-丁基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物6)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-丙酸(化合物7)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物8)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物9)；(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物10)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基氨基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物11)；(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物12)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物13)；(2S)-3-(4-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物14)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-丙酸(化合物15)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙?；?苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物16)；(2S)-3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物17)；(2S)-3-[4-(3-{4-[(2-氟-苯基)-羥基亞氨基-甲基]-苯氧基}-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物18)；(2S)-3-(4-{3-[4-(羥基亞氨基-苯基-甲基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物19)；
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羥基亞氨基-甲基]-苯氧基}-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物20)；(2S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物21)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物22)；(2S)-3-{4-[5-(4-苯甲?；?苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物23)；(2S)-3-{4-[5-(4-芐基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物24)；(2S)-3-(4-{5-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物25)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-丙酸(化合物26)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物27)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物28)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{5-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-丙酸(化合物29)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物30)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(3-苯基氨基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物31)；(2S)-3-(4-{5-[4-(2-氟-苯甲?；?-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物32)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(3-苯基-苯并呋喃-6-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物33)；(2S)-3-(4-{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物34)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯基乙?；?苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物35)；
(2S)-3-{4-[5-(4-丁基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物36)；(2S)-3-[4-(5-{4-[(2-氟-苯基)-羥基亞氨基-甲基]-苯氧基}-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物37)；(2S)-3-[4-(5-{4-[(4-氟-苯基)-羥基亞氨基-甲基]-苯氧基}-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物38)；(2S)-3-(4-{5-[4-(羥基亞氨基-苯基-甲基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物39)；(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物40)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物41)；(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物42)；(2S)-3-(4-{4-[4-(羥基亞氨基-苯基-甲基)-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物43)；(2S)-3-(4-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物44)；(2S)-3-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物45)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-丙酸(化合物46)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物47)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物48)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物49)；(2S)-3-{4-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-己-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物50)；(2S)-3-{4-[6-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-己-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物51)；
(2S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-戊酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物52)；(2S)-3-{4-[5-(4-苯甲?；?苯氧基)-戊?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物53)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊?；鵠-苯基}-丙酸(化合物54)；3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物55)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁?；鵠-苯基}-丙酸(化合物56)；(2S)-3-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁?；?苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物57)；(2S)-3-{4-[6-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-己?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物58)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己?；鵠-苯基}-丙酸(化合物59)；(2S)-3-{4-[6-(4-苯甲?；?苯氧基)-己?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物60)；(2S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1-羥基亞氨基-戊基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物61)；(2S，1’R*，2’S*)-3-(4-{2’-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-環(huán)戊氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物62)；(2S)-(1’R，3’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’，3’-二甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物63)；(2S)-(1’R，3’R)-3-{4-[3-(4-苯甲?；窖趸?-1’，3’-二甲基丙氧基]-苯基}2-甲氧基-丙酸(化合物64)；(2S)-(1’S，3’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，3’-二甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物65)；(2S)-(1’S，3’S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基苯氧基)-1’，3’-二甲基丙氧基]-苯基}2-甲氧基-丙酸(化合物66)；(2S)-(1’R，2’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物67)；
(2S)-(1’R，2’R)-3-{4-[1-(4-苯甲?；窖趸?-1’，2’-二甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基丙酸(化合物68)；(2S)-(1’S，4’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’-甲基-4’-(4-苯氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-丙酸(化合物69)；(2S)-(1’S，4’S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-1-甲基-戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物70)；(2S)-(1’R，4’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’-甲基-4’-(4-苯氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-丙酸(化合物71)；(2S)-(1’R，4’R)-3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-1-甲基-戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物72)；(2S)-(1’S，2’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物73)；(2S)-2-甲氧基-{4-[2-亞甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物74)；(2S)-2-甲氧基-{4-[2-氧代-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物75)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基甲基)-芐氧基]-苯基}-丙酸(化合物76)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基甲基)-芐氧基]-苯基}-丙酸(化合物77)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(化合物78)；(2S)3-[3′-(3-苯甲?；?苯氧基甲基)-聯(lián)苯基-4-基]-2-甲氧基-丙酸(化合物79)；(2S)-3-[4′-(4-苯甲?；?苯氧基甲基)-聯(lián)苯基-4-基]-2-甲氧基-丙酸(化合物80)；(2S)-(1’R*，3’R*)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物81)；(2S)-(1’R*，3’S*)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物82)；(2S)-(1’R*，3’R*)-2-甲氧基-3-{4-[3’-(4-苯氧基-苯氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-丙酸(化合物83)；
(2S)-(1’R*，3’R*)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物84)；(2S)-(1’R*，3’R*)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙?；?苯氧基)-環(huán)戊氧基]-苯基}-丙酸(化合物85)；(2S)-(1’R，3’S)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物86)；(2S)-(1’S，3’R)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物87)；(2S)-(1’S，3’S)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物88)；(2S)-(1’R，3’R)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物89)；(2S)-(1’R，3’S)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物90)；(2S)-(1’S，3’R)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物91)；(2S)-(1’R，3’R)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物92)；(2S)-(1’S，3’S)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物93)；(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物94)；(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物95)；(2S)-3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物96)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基氨基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物97)；(2S)-3-{4-[3-(4-丁基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物98)；(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物99)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物100)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物101)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-嗎啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物102)；(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物103)；(2S)-3-{4-[3-(4-環(huán)戊基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物104)；(2S)-3-{4-[3-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物105)；(2S)-3-{4-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物106)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物107)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物108)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物109)；(2S)-3-{4-[3-(3，5-二氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物110)；(2S)-3-{4-[3-(異喹啉-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物111)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物112)；(2S)-3-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物113)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物114)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物115)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物116)；4-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸芐基酯(化合物117)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物118)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物119)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-7-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物120)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物121)；(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲?；?苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物122)；(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物123)；(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物124)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙?；鵠-苯基}-丙酸(化合物125)；(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲?；?苯氧基)-乙酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物126)；(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物127)；(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物128)；(2S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-戊基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物129)；3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-丙酸(化合物130)；3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物131)；
3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物132)；2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物133)；(2S)-3-(4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物134)；3-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物135)；′3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物136)；3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3，5-二氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物137)；3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物138)；3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物139)；(2S)-3-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸(化合物140)；3-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-氟-聯(lián)苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸(化合物141)；3-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-[1，1′；4′，1″]三苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸(化合物142)；3-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸(化合物143)；2-甲氧基-3-{6-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-[1，1′；4′，1′′]三苯基-3-基}-丙酸(化合物144)；3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙烯基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物145)；3-(4-{3-[4-(羥基-苯基-甲基)-苯氧基]-丙氧基}-3-苯乙基-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物146)；3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物147)；
(2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物148)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-3-丙基-苯基}-丙酸(化合物149)；3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸(化合物150)；3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物151)；3-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物152)；′2-甲氧基-3-{3-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物153)；3-{3-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物154)；2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物155)；2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊基]-苯基}-丙酸(化合物156)；2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊?；鵠-苯基}-丙酸(化合物157)；3-{4-[3-(3-烯丙基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物158)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-丙基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物159)；(2S)-3-{4-[3-(2-烯丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物160)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物161)；3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物162)；2-甲氧基-3-{3-甲基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物163)；
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物164)；(2S)-3-{4-[3-(二苯并呋喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物165)；(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羥基亞氨基-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物166)；(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物167)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-哌啶-1-基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物168)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-嗎啉-4-基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物169)；(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羥基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物170)；2S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸鈉鹽(化合物171)；(2S)-3-[4-(3-{4-[羥基亞氨基-(4-羥基-苯基)-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物172)；(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?3-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物173)；(2S)-3-(4-{3-[4-(2，4-二甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物174)；3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物175)；(S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸(化合物176)；2S-2-異丙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸鈉鹽(化合物176A)；2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯基乙?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物177)；3-{4-[3-(4-丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物178)；
2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物179)；2-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物180)；3-{4-[3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物181)；3-{4-[3-(4-二苯并呋喃-3-基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物182)；(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物183)；(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物184)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-丙酸(化合物185)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2，3，6-三氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物186)；(2S)-3-[4-(3-芐氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物187)；3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物188)；3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物189)；2-甲氧基-3-{2-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物190)；3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物191)；3-{2-氯-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物192)；3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物193)；(2S)-4-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(化合物194)；
(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并噻吩-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物195)；(2S)-3-{4-[3-(4′-羥基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物196)；(2S)-4′-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸(化合物197)；(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲?；?苯氧基)-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物198)；(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-環(huán)己基氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物199)；(2S)-3-(4-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物200)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物201)；(2S)-3-{4-[3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物202)；(2S)-3-{4-[3-(4-丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物203)；(2S)-3-{4-[3-(4-庚氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物204)；(2S)-3-{4-[3-(6-苯甲?；?萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物205)；(2S)-3-{4-[3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物206)；(2S)-3-{4-[3-(9H-芴-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物207)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-辛基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物208)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(萘-1-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物209)；(2S)-3-{4-[3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物210)；
(2S)-3-{4-[3-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物211)；(2S)-3-{4-[3-(4′-氯-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物212)；(2S)-3-{4-[3-(3′，5′-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物213)；(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并呋喃-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物214)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物215)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-噻吩-2-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物216)；(2S)-3-{4-[3-(3′-氯-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物217)；(2S)-3-{4-[3-(2′-氯-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物218)；(2S)-3-{4-[3-(2′-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物219)；(2S)-3-{4-[3-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物220)；(2S)-3-{4-[3-(4′-叔丁基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物221)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物222)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物223)；(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物224)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物225)；(2S)-3-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物226)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物227)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物228)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物229)；(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物230)；(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物231)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物232)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙?；被?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物233)；(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物234)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-1-羰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物235)；(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物236)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物237)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-2-羰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物238)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物239)；(2S)-3-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物240)；(2S)-3-{4-[3-(4-異丁酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物241)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-苯基-丙?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物242)；
3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物243)；2-苯氧基-3-[4-(4-苯氧基-苯氧基)丙氧基苯基]丙酸(化合物244)；(2S，2’S)-3-(4-{3-[4-(2’-羧基-2’-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物245)；α-甲氧基肉桂酸酯中間體，2S-2-甲氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(化合物246)；2S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸(化合物247)；(2S)-(2’RS)-2-甲氧基-{4-[2′-甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物248)；2(S)-3-[4-(3-芐氧基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基丙酸(化合物249)；(2S)-3-[4-(5-芐氧基-戊氧基)-苯基]-2-甲氧基丙酸(化合物250)；(2S)-2-乙氧基-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物251)；(2S)-2-芐氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物252)；(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯甲?；鶀-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物253)；(2S)-3-[4-(3-{4-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲?；鵠-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物254)；(2S)-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸(化合物255)；(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(化合物256)；(2S)-3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(化合物257)；(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸(化合物258)；(2S)-4’-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-2-甲氧基-苯氧基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸(化合物259)；(2S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-丙酸(化合物260)；(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羥基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物261)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物262)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物263)；(2S)-3-{4-[3-(4-異丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物264)；(2S)-3-{4-[3-(4-異丙氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物265)；(2S)-3-{4-[3-(4-環(huán)己基甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物266)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-乙氧苯基氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物267)；(2S)-3-(4-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物268)；(2S)-3-{4-[3-(4-羧基甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物269)；(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-丙氧基)-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物270)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吡啶-3-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物271)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物272)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-喹啉-8-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物273)；(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物274)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物275)；(2S)-3-{4-[3-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物276)；(2S)-3-(4-{3-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物277)；(2S)-3-(4-{3-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物278)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物279)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物280)；(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸(化合物281)；3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸(化合物282)；(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物283)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物284)；(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸(化合物285)；(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物286)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物287)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-嗎啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物288)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物289)；
2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物290)；3-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物291)；3-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物292)；(2S)-3-{4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物293)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物294)；(2S)-2-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(化合物295)；(2S)-3-{4-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物296)；(2S)-3-{4-[3-(3-二甲基氨基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物297)；(2S)-3-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(化合物298)；(2S)-3-{4-[3-(茚滿-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物299)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物300)；(2S)-3-{4-[3-(1H-吲哚-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物301)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物302)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物303)；(2S)-3-{4-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物304)；(2S)-3-{4-[3-(2-異丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物305)；
(2S)-2-甲氧基-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-丙酸(化合物306)；(2S)-3-{4-[2-(2-氰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物307)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物308)；(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物309)；(2S)-2-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸(化合物310)；(2S)-3-{4-[2-(2-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物311)；(2S)-3-{4-[2-(3-氰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物312)；(2S)-3-{4-[2-(3-二甲基氨基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物313)；(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-3-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物314)；(2S)-3-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸(化合物315)；(2S)-3-{4-[2-(茚滿-5-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物316)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物317)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物318)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(3-嗎啉-4-基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物319)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物320)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物321)；
(2S)-3-{4-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物322)；2-甲氧基-3-[3-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物323)；3-{3-[3-(2-氰基-苯氧基}-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物324)；3-{3-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物325)；2-甲氧基-3-[3-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物326)；3-{3-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物327)；3-{3-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物328)；2-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物329)；2-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物330)；3-{3-[3-(2-異丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物331)；3-{3-[3-(2-異丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物332)；3-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(異構(gòu)體1)(化合物333)；3-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(異構(gòu)體2)(化合物334)；2-甲氧基-3-{3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物335)；2-甲氧基-3-{3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(并構(gòu)體2)(化合物336)；2-甲氧基-3-{3-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物337)；
2-甲氧基-3-{3-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物338)；2-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物339)；2-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物340)；3-{3-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物341)；3-{3-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物342)；3-{3-[3-(3，4-二甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物343)；3-{3-[3-(3，4-二甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物344)；2-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(異構(gòu)體1)(化合物345)；2-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(異構(gòu)體2)(化合物346)；3-{3-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物347)；3-{3-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物348)；2-甲氧基-3-{3-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物349)；2-甲氧基-3-{3-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物350)；3-{3-[2-(2-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物351)；2-甲氧基-3-{3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物352)；3-{3-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物353)；
2-甲氧基-3-{3-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物354)；2-甲氧基-3-{3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物355)；3-{3-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物356)；2-甲氧基-3-{3-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物357)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物358)；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{2-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(化合物359)；(2S)-3-{4-[2-(4-芐基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物360)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物361)；(2S)-3-{4-[2-(4-環(huán)戊基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物362)；(2S)-3-{4-[2-(9H-芴-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物363)；(2S)-3-{4-[2-(4-丁基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物364)；(2S)-3-{4-[2-(2′-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物365)；(2S)-3-(4-{2-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物366)；3-(4-{2-[4-(2，2-二甲基-丙?；被?-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物367)；(2S)-3-(4-{2-[4-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物368)；(2S)-3-[4-(2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物369)；
(2S)-2-甲氧基-3-[4-(2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-丙酸(化合物370)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-吡咯烷-1-基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物371)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物372)；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-嗎啉-4-基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物373)；(2S)-3-{4-[2-(4′-叔丁基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物374)；(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物375)；(2R)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物376)；(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸(化合物377)；3-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(異構(gòu)體1)(化合物378)；3-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(異構(gòu)體2)(化合物379)。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中Ar是化合物1-379中任一種的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)或(VI)所表示的化合物，其中苯環(huán)A是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)苯基或取代的苯基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)3-O-并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)4-O-并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)5-O-并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是-CH2-C≡CH-并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)2-C≡CH-并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)3-C≡CH-并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)4-C≡CH-并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原于的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)5-C≡CH-并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是-CH2CO-并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)2CO-并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)3CO-并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W由以下結(jié)構(gòu)式所表示 并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中W是以下結(jié)構(gòu)式所表示 并且Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W，W1或W2的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中Ar-O-W-是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)基團。優(yōu)選地，R1在鍵合于W的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基，W是-CH(CH3)W3CH(CH3)O-并且W3是共價鍵，亞甲基或亞乙基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
本發(fā)明也包括結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物，其中Ar是化合物1-379中任一種或?qū)嵤├?-379所公開的化合物之一的相應(yīng)芳基，W是-W4C(＝O)W5O-或-W4C(＝CH2)W5O-并且W4和W5獨立地是亞甲基或亞乙基。優(yōu)選地，R1在鍵合于W的碳原子的對位，且由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)所表示，甚至更優(yōu)選地是由結(jié)構(gòu)式(V)所表示。
藥物前體是本發(fā)明的化合物，其具有化學(xué)上或代謝上可裂解的基團并且通過溶劑分解或在生理條件下成為在體內(nèi)具有藥學(xué)活性的本發(fā)明的化合物。藥物前體包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酸衍生物，例如，通過母體酸性化合物與適當(dāng)醇的反應(yīng)制備的酯，或通過母體酸性化合物與適當(dāng)胺的反應(yīng)制備的酰胺。衍生自本發(fā)明的化合物上的酸性基團的簡單脂族或芳族酯為優(yōu)選的藥物前體。在某些情況中，想要制備雙酯型藥物前體例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。作為藥物前體的特別優(yōu)選的酯是甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，嗎啉代乙基和N，N-二乙二醇酰胺基。
甲酯藥物前體可通過式I化合物的酸形式與酸或堿酯化催化劑(例如，NaOH，H2SO4)于例如甲醇的介質(zhì)中的反應(yīng)制備。乙酯藥物前體以相似的方式使用乙醇替代甲醇而制備。
嗎啉代乙酯藥物前體可通過本發(fā)明的化合物的鈉鹽(在例如二甲基甲酰胺的介質(zhì)中)與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(可得自Aldrich化學(xué)公司，Milwaukee，美國威斯康辛州，商品號C4，220-3)的反應(yīng)制備。
術(shù)語”藥學(xué)可接受的”表示載體，稀釋劑，賦形劑和鹽必須與制劑之其它成分兼容且對接受者無害。本發(fā)明的藥物制劑通過本領(lǐng)域已知的步驟和容易取得的成分制備。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽，水合物，立體異構(gòu)體及溶劑合物，及這些化合物，鹽，水合物，立體異構(gòu)體和/或溶劑合物的混合物。
通過其酸部分，本發(fā)明的某些化合物與藥學(xué)可接受的堿形成鹽。該藥學(xué)可接受的鹽可用提供藥學(xué)可接受的陽離子的堿制造，其包括堿金屬鹽(尤其是鈉和鉀)，堿土金屬鹽(尤其是鈣和鎂)，鋁鹽和銨鹽，以及生理學(xué)可接受的有機堿例如三甲胺，三乙胺，嗎啉，吡啶，哌啶，甲基吡啶，二環(huán)己胺，N，N’-二芐基乙二胺，2-羥乙胺，雙-(2-羥乙基)胺，三-(2-羥乙基)胺，普魯卡因，二芐基哌啶，N-芐基-β-苯乙胺，脫氫松香胺，N，N’-雙脫氫松香胺，葡糖胺，N-甲基糖葡胺，可力丁，奎寧，喹啉及堿性氨基酸例如賴胺酸和精氨酸制備的鹽。這些鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
被堿性基團取代的本發(fā)明的化合物可與藥學(xué)可接受的酸以鹽存在。本發(fā)明包括這些鹽。這些鹽的例子包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，硝酸鹽，順丁烯二酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽〔例如(+)-酒石酸鹽，(-)-酒石酸鹽或其包括外消旋混合物的混合物〕，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽和與氨基酸例如谷氨酸形成的鹽。
某些本發(fā)明的化合物可包含一個或多個手性中心，且以不同光學(xué)活性的形式存在。當(dāng)本發(fā)明的化合物包含一個手性中心時，化合物存在二個對映異構(gòu)體形式，且本發(fā)明包括對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物。對映異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分，例如通過形成可被分離的非對映異構(gòu)體鹽，例如，通過結(jié)晶；形成可被分離的非立體異構(gòu)衍生物或復(fù)合物，例如，通過結(jié)晶，氣-液或液相色譜；對映異構(gòu)體與對映異構(gòu)體特異性試劑的選擇性反應(yīng)，例如酶酯化作用；或手性環(huán)境的氣-液或液相色譜，例如在手性支持物例如具有結(jié)合的手性配位體的硅石或在手性溶劑存在下。應(yīng)理解，其中通過如上所述的分離步驟之一將所需要的對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一化學(xué)物質(zhì)，需要另一個步驟以釋放出所需要的對映異構(gòu)體形式?；蛘?，特殊對映異構(gòu)體可通過使用光學(xué)活性劑，底物，催化劑或溶劑而不對稱合成，或通過不對稱轉(zhuǎn)換將對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一個。
當(dāng)本發(fā)明的化合物具有一個或多個手性取代基時，其可以非對映異構(gòu)體形式存在。該非對映異構(gòu)體對可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如色譜法或結(jié)晶而分離，并且在每對中的各個對映異構(gòu)體可如上所述地被分離。本發(fā)明包括這些化合物的每個非對映異構(gòu)體及其混合物。
某些本發(fā)明的化合物可以兩性離子形式存在，并且本發(fā)明包括每種兩性離子形式及其混合物。
某些本發(fā)明的化合物和及其鹽可以一種以上的晶型存在。本發(fā)明化合物的多晶型物形成本發(fā)明的一部份且可通過在不同條件下由給定化合物結(jié)晶制得。例如，使用不同溶劑或不同溶劑的混合物重結(jié)晶；在不同溫度的結(jié)晶；各種冷卻模式，在結(jié)晶期間從非?？焖俚椒浅Ｂ鋮s。多晶型物也可通過加熱或熔化本發(fā)明的化合物，接著逐漸或快速冷卻而獲得。多晶型物可通過固體探針nmr光譜，ir光譜，示差掃描量熱法，粉末X線衍射或其它技術(shù)確定。
“受試者”是哺乳動物，優(yōu)選地是人類，但也可是需要獸醫(yī)治療的動物，如，寵物(如，狗，貓等)，農(nóng)場動物(如，牛，羊，豬，馬等)和實驗室動物(如，大鼠，小鼠，豚鼠等)。
在此所使用的“治療”，指的是治療治療和預(yù)防性治療?！爸委熜灾委煛敝傅氖欠乐惯M一步進展或改善與疾病或狀況相關(guān)的癥狀?！邦A(yù)防性治療”指的是抑制，防止或延遲有疾病或狀況的受試者中疾病或狀況的癥狀的發(fā)生。“預(yù)防性治療”也包括在表現(xiàn)出癥狀之前，通過治療有發(fā)生疾病或狀況的危險的受試者而降低疾病或狀況的癥狀的嚴重性。
“治療有效量”或“藥學(xué)有效量”意欲包括足以調(diào)節(jié)疾病或狀況及防止其進一步進展或改善與疾病或狀況相關(guān)的癥狀的量。“有效量”或“藥學(xué)有效量”也可以包括足以在有發(fā)生疾病或狀況的危險的患者中防止或延緩疾病或狀況的發(fā)生，也即預(yù)防性治療的量。該預(yù)防性地向患者施用該量時，也可以有效減少所調(diào)節(jié)的狀況的嚴重性。該量意欲包括足以調(diào)節(jié)介導(dǎo)疾病或狀況的PPAR受體，例如PPARγ或PPARα受體的量。PPARα或PPARγ受體介導(dǎo)的狀況包括糖尿病，心血管病，綜合征X，肥胖和胃腸疾病。下文描述了其它所述疾病。
本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑合物，立體異構(gòu)體和水合物，具有有價值的藥理性質(zhì)并且可用于包含化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，酯或藥物前體的藥物制劑中，與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑組合。它們用作治療物質(zhì)，用于治療(治療性或預(yù)防性)高血糖，血脂異常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血癥，綜合征X，胰島素抵抗，心衰，糖尿病性血脂異常，高脂血癥，高膽固醇血癥，高血壓，肥胖，貪食厭食癥，多囊卵巢綜合征，神經(jīng)性厭食癥，心血管疾病(特別是動脈粥樣硬化)或胰島素抵抗作為一種成分的其它疾病或PPAR受體介導(dǎo)的其它病癥。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的載體包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水性或有機溶液?；钚曰衔飳⒁宰阋蕴峁┰诖颂幩龇秶鷥?nèi)的所需劑量的量存在于該藥物組合物中。本發(fā)明化合物的制劑和施用技術(shù)可參見Remingtonthe Science and Practiceof Pharmacy，第19版，Mack出版公司，Easton，PA(1995)。
對于口服施用，化合物或其鹽可與適當(dāng)?shù)墓腆w或液態(tài)載體或稀釋劑聯(lián)合以形成膠囊，片劑，丸劑，粉末，糖漿，溶液，懸浮液等等。
該片劑，丸劑，膠囊，等等也可包含粘合劑例如樹膠，黃蓍膠，阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩解劑例如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，藻酸，潤滑劑例如硬脂酸鎂；和甜味劑例如蔗糖，乳糖或糖精。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時，除上類型物質(zhì)外，其可包含液態(tài)載體例如脂肪油。
各種其它材料可作為包衣存在，或修飾劑量單位的物理形式。例如，片劑可以包被蟲膠，糖或兩者涂布。除活性成分之外，糖漿或酏劑可包含作為甜味劑的蔗糖，作為防腐劑的甲基和丙基對羥基苯甲酸酯，染料和例如櫻桃或桔子味的調(diào)味劑。這些組合物和制劑應(yīng)包含至少0.1％的活性化合物。當(dāng)然，這些組合物中的活性化合物的百分比可改變，并且可方便地在單位的重量的大約2％到大約60％。在該治療有效的組合物中的活性化合物之量為致使獲得有效劑量。
活性化合物也可以鼻內(nèi)施用，例如，液滴或噴霧。對于口服或鼻吸入，根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物以干粉吸入器的形式，或加壓包或霧化器的氣溶膠噴霧形式，使用適當(dāng)?shù)耐七M劑，例如，二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w而方便地遞送。在加壓氣溶膠的情況中，劑量單位可通過提供計量遞送的閥來決定。用于吸入器或吹入器的明膠的膠囊和藥筒可配制成包含化合物和適當(dāng)?shù)姆刍缛樘腔虻矸鄣姆勰┗旌衔铩?br> 用于腸胃外施用，本發(fā)明的化合物或其鹽可與無菌水性或有機介質(zhì)聯(lián)合以形成可注射的溶液或懸浮液。例如，可使用在芝麻或花生油，水性丙二醇等中的溶液，和化合物的水溶性藥學(xué)可接受的鹽的水溶液。分散液也可在甘油，液態(tài)聚乙二醇類及其在油中的混合物中制備。在儲存和使用的常規(guī)條件下，這些制劑包含防腐劑以避免微生物的生長。
適合于可注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和用于無菌可注射的溶液或分散液的臨時制備的無菌粉末。在所有情況中，該形式必須是無菌的且必須是流動的，其程度是存在可注射性。其必須在制備及儲存之條件下穩(wěn)定且必須抗任何污染。載體可為溶劑或分散介質(zhì)，包括，例如，水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)，丙二醇和液態(tài)聚乙二醇，其適當(dāng)?shù)幕旌衔铮椭参镉?。以此方式制備的可注射溶液然后可靜脈，腹膜內(nèi)，皮下，或肌肉內(nèi)施用，且在人類中優(yōu)選為肌肉內(nèi)施用。
化合物也可配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如，包含常規(guī)栓劑基，例如可可豆油或其它的甘油酯。
除前面所述的制劑之外，化合物也可配制成貯存制劑。該長效作用制劑可以通過植入施用，例如，皮下或肌肉內(nèi)或通過肌肉內(nèi)注射施用。因此，例如，作為在可接受油中的乳液，或離子交換樹脂，或難溶衍生物，例如，難溶鹽。
所使用的活性成分的有效劑量可根據(jù)所使用的特定化合物，施用模式，所治療的狀況和所治療的狀況的嚴重性而改變。
當(dāng)使用在此處時綜合征X包括糖尿病前胰島素抵抗綜合征和其所產(chǎn)生的并發(fā)癥，抗胰島素，非胰島素依賴型糖尿病，血脂異常，高血糖肥胖，凝血病，高血壓和其它與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。在此處所提及之方法和治療包括上述疾病及包括以下任一種或任意組合的治療和/或預(yù)防高血糖，血脂異常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血癥，綜合征X，胰島素抵抗，心衰，糖尿病性血脂異常，高脂血癥，高膽固醇血癥，高血壓，肥胖，貪食厭食癥，多囊卵巢綜合征，神經(jīng)性厭食癥，心血管疾病(特別是動脈粥樣硬化)或胰島素抵抗作為一種成分的其它疾病或PPAR受體介導(dǎo)的其它病癥。
如所詳述，這些組合物是用相同的一般方式來配制和施用。本發(fā)明的化合物可有效單獨使用或依所需治療目標(biāo)聯(lián)合一種或多種其它的活性劑使用。聯(lián)合治療包括施用單藥物劑量制劑，其中包含本發(fā)明的化合物和一種或多種額外活性劑，以及施用在各自的分開的藥物劑量制劑中的本發(fā)明化合物和每種活性劑。例如，胰島素促分泌劑化合物，如雙胍類，噻唑烷二酮類，磺脲類，胰島素，或α-葡糖苷酶抑制劑，可以單口服劑量組合物如片劑或膠囊一起施用于患者，或每一試劑以分離的口服劑量制劑施用。當(dāng)使用分離的劑量制劑時，本發(fā)明的化合物和一種或多種額外的活性劑基本上可同時施用，也就是，同時，或在交錯時間，也就是，序貫地施用。聯(lián)合治療被理解為包括所有這些方案。
動脈粥樣硬化的聯(lián)合治療或預(yù)防性治療的例子可以是其中本發(fā)明的化合物或其鹽與下列一種或多種活性劑聯(lián)合施用抗高脂血癥劑；血漿HDL-升高劑；抗高膽固醇血癥劑，貝特類，維生素，阿司匹林等。如上所述，本發(fā)明的化合物可以和一種或多種額外活性劑聯(lián)合施用。
聯(lián)合治療的另一個例子可見于治療(治療性或預(yù)防性)糖尿病和其相關(guān)病癥，其中本發(fā)明的化合物及其鹽可有效地聯(lián)合以下各藥物使用，例如，磺脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類，α-葡糖苷酶抑制劑，胰島素促分泌劑，胰島素以及上述所討論治療動脈粥樣硬化的活性劑。
其它可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的治療劑的例子，包括胰島素增敏劑，PPAR激動劑，格列酮類(glitazones)，曲格列酮，吡格列酮，恩格列酮，MCC-555，BRL49653，雙胍類，二甲雙胍，苯乙雙胍，胰島素，胰島素模擬物，磺脲類，甲苯磺丁脲，格列吡嗪，α-葡糖苷酶抑制劑，阿卡波糖，降膽固醇劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿伐他汀(atrovastatin)，里伐他汀(rivastatin)，其它他汀類，螯合劑，消膽胺，降膽寧，交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物，煙醇，煙酸，煙酸鹽，PPARβ激動劑，對氧苯氧苯氧丙酸衍生物，吉非貝齊，氯貝特，非諾貝特，苯扎貝特，膽固醇吸收抑制劑，β-谷固醇，?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，甲亞油酰胺，丙丁酚，PPARβ激動劑，抗肥胖化合物，芬氟拉明，右旋芬氟拉明，phentiramine，sulbitramine，奧利司他，神經(jīng)肽Y5抑制劑，β3腎上腺素能受體激動劑，和回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑。
本發(fā)明化合物的有效量可用來制備用于治療(治療性和預(yù)防性)以下疾病的藥物，如高血糖，血脂異常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血癥，綜合征X，胰島素抵抗，心衰，糖尿病性血脂異常，高脂血癥，高膽固醇血癥，高血壓，肥胖，貪食厭食癥，多囊卵巢綜合征，神經(jīng)性厭食癥，心血管疾病(特別是動脈粥樣硬化)，降低甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白的血漿水平，或胰島素抵抗作為一種成分的其它疾病或PPAR受體介導(dǎo)的其它病癥。包括治療，預(yù)防或降低發(fā)生動脈粥樣硬化的風(fēng)險，和預(yù)防或降低哺乳動物，特別是人類，具有第一次，或后續(xù)的動脈粥樣硬化疾病事件的風(fēng)險。一般而言，有效量的本發(fā)明的化合物(1)一般使患者血清葡萄糖水平，或更具體地，使患者血清HbAlc水平降低約0.7％；(2)一般使患者血清甘油三酯水平降低約20％；和/或(3)優(yōu)選使患者血清HDL水平升高約30％。
此外，有效量的本發(fā)明化合物和有效量的一種或多種以上列舉的活性劑可一起制備用于上述治療的藥物。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物或包含這些化合物的藥物制劑為用于施用給哺乳動物的單位劑量形式。單位劑量形式可為本領(lǐng)域已知的任何單位劑量形式，包括，例如，膠囊，IV袋，片劑，或管瓶?；钚猿煞?即，本發(fā)明的化合物或其鹽)在組合物的單位劑量中的量是治療有效量，并且可根據(jù)所涉及的特定治療而改變。應(yīng)了解的是，根據(jù)患者的年齡和狀況可能必須進行常規(guī)的改變。劑量也將會視施用途徑而定，其可通過包括口服，氣溶膠，直腸，經(jīng)皮，皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)和鼻內(nèi)的多種途徑施用。
本發(fā)明的藥物制劑是通過組合(例如，混合)治療有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑而制備的。本發(fā)明的藥物制劑是通過已知步驟使用已知和容易獲得的成分制備。
在制造本發(fā)明的組合物時，活性成分通常與載體混合或以載體稀釋，或可封在膠囊，小藥囊，紙或其它容器形式的載體中。當(dāng)載體作為稀釋劑時，它可為固體，冷凍干燥的固體或糊劑，半固體，或作為賦形劑的液體物質(zhì)，或可以是片劑，丸劑，粉末，糖錠，酏劑，懸浮液，乳液，溶液，糖漿，氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)，或軟膏的形式，包含，例如，最多10重量％的活性化合物。本發(fā)明的化合物優(yōu)選在施用前配制。
對于藥物制劑，可使用本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)載體。在該制劑中，載體可為固體，液體，或固體和液體的混合物。例如，用于靜脈內(nèi)注射時，本發(fā)明的化合物可被溶解在4％右旋糖/0.5％的檸檬酸鈉水溶液中，濃度為大約0.05到大約5.0毫克/毫升。
固體形式的制劑包括粉末，片劑和膠囊。固體載體可為一種或多種也可作為調(diào)味劑，潤滑劑，增溶劑，懸浮劑，粘合劑，片劑崩解劑和封膠囊的物質(zhì)。
口服施用的片劑可包含適當(dāng)?shù)馁x形劑例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣，與崩解劑，例如玉米，淀粉，或藻酸和/或粘合劑，例如，明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸，或滑石粉一起。
在粉末中，載體是細分固體，其與細分活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有所需結(jié)合性質(zhì)的載體混合以適當(dāng)比例混合，并且壓制成所需形狀和大小。
有利地，包含本發(fā)明的化合物或其鹽的組合物可以劑量單位形式提供，各劑量單位優(yōu)選包含約1毫克至約500毫克施用量，雖然，當(dāng)然，容易了解的是本發(fā)明化合物的實際施用量將由醫(yī)師在考慮在所有相關(guān)環(huán)境下決定。
粉末和片劑優(yōu)選包含大約1到大約99重量％的活性成分，其為本發(fā)明的新穎化合物。適當(dāng)固體載體是碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點蠟，和可可豆油。
下列藥物制劑1至8只用以說明且無意以任何方式限制本發(fā)明的范圍?！盎钚猿煞帧毕抵副景l(fā)明的化合物或其鹽。
制劑1使用下列成分制備硬明膠膠囊數(shù)量(毫克/膠囊)活性成分 250淀粉，干燥的 200硬脂酸鎂10總計 460毫克制劑2使用下列成分制備片劑數(shù)量(毫克/片劑)活性成分 250纖維素，微晶 400二氧化硅，熱解的 10硬脂酸5總計 665毫克摻合各成分并且壓制成片劑，每片重665毫克。
制劑3制備包含下列成分的氣溶膠溶液重量活性成分 0.25乙醇 25.75推進劑22(一氯二氟甲烷)74.00總計 100.00混合活性成分和乙醇并且將混合物加至一部分推進劑22中，冷卻到30℃并轉(zhuǎn)移到充填裝置中。然后將所需數(shù)量填入不銹鋼容器中并以剩余的推進劑稀釋。然后將閥單位裝配到容器。
制劑4如下制造片劑，各包含60毫克的活性成分活性成分60毫克淀粉45毫克微晶纖維素 35毫克聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4毫克羧基甲基淀粉鈉 4.5毫克硬脂酸鎂0.5毫克滑石粉1毫克總計150毫克將活性成分，淀粉和纖維素通過45號網(wǎng)目美國篩子且徹底地混合。包含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所得粉末混合，然后將混合物通過14號網(wǎng)目美國篩子。如此產(chǎn)生的顆粒在50℃干燥且通過18號網(wǎng)目美國篩子。羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石粉，先通過60號網(wǎng)目美國篩子，然后加至顆粒中，混合之后，在壓片機上壓制以生產(chǎn)每片重150毫克的片劑。
制劑5如下制造膠囊，各包含80毫克活性成分主要成分 80毫克淀粉 59毫克微晶纖維素59毫克硬脂酸鎂2毫克總計 200毫克摻合活性成分，纖維素，淀粉，和硬脂酸鎂，通過45號網(wǎng)目美國篩子，且填入200毫克量的硬明膠囊內(nèi)。
制劑6如下制造栓劑，各包含225毫克活性成分活性成分 225毫克飽和脂肪酸甘油酯2,000毫克總計2,225毫克將活性成分通過60號網(wǎng)目美國篩子且懸浮于飽和脂肪酸甘油酯(先使用必須的最小熱量熔化)中。然后將混合物注入標(biāo)稱的2克容量的栓劑模具內(nèi)并使其冷卻。
制劑7如下制備懸浮液，每5毫升劑量包含50毫克活性成分活性成分50毫克羧甲基纖維鈉50毫克糖漿1.25毫升苯甲酸溶液 0.10毫升調(diào)味劑 q.v.
著色劑 q.v.
純水至總計 5毫升將活性成分通過45號網(wǎng)目美國篩子并與羧甲基纖維鈉和糖漿混合以形成光滑糊劑。以一部份水稀釋苯甲酸溶液，調(diào)味劑和著色劑，加入并攪拌。然后加入足量的水以產(chǎn)生所需的體積。
制劑8可如下制備靜脈內(nèi)制劑活性成分100毫克等滲鹽水1,000毫升上述物質(zhì)的溶液通常以每分鐘1毫升的速率靜脈內(nèi)施用至個體。
本發(fā)明的化合物，一般而言，可根據(jù)以下描述之反應(yīng)圖制成。當(dāng)描述本發(fā)明的化合物之各方面時，名詞“尾部”，“接頭”和“頭部”，其意義是如以下描述之通用反應(yīng)圖所表示的概念。
通用反應(yīng)圖 A)尾-OH+Y1-接頭′-頭→ 尾-接頭-頭B)Y1-接頭′-Y2+Y3-頭→ Y1-接頭′-頭C)尾-接頭′-Y2+Y3-頭→ 尾-接頭-頭D)尾-OH+Y1-接頭′-Y2→ 尾-接頭′-Y2Y1＝OH或LG(離去基團)Y2＝Y(jié)1或HY3＝OH，OTf，或I接頭’＝經(jīng)修飾而適應(yīng)Y取代如此通用反應(yīng)圖所示，本發(fā)明的化合物可被分為三部份，即尾，接頭和頭。通過反向合成分析，主鍵合斷開發(fā)生在這三個區(qū)的每一個之間。根據(jù)路線A，親核尾部偶合至親電子化合物接頭-頭部上，而此親電化合物接頭-頭部是由接頭和頭部通過路線B偶合而衍生。另一方面，依據(jù)路線C，頭部能夠偶合至化合物尾部-接頭上，而此化合物尾部-接頭是由親核尾部和親電接頭通過路線D偶合而衍生。以下反應(yīng)圖更詳述制備本發(fā)明化合物的合成路線。
反應(yīng)圖A頭部合成 Z1＝H，脂族基，芳烷基，雜亞烷基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基Pg＝保護基，如CH3或PhCH2反應(yīng)圖A表明本發(fā)明化合物通用頭部的制備。芳香醛(1)與α-烷氧基乙酸酯(2)在適當(dāng)堿，如鋰雙(三甲基甲硅烷基)酰胺存在下縮合產(chǎn)生羥基酯(3)。游離羥基通過以甲磺酰氯或三氟乙酸酐處理轉(zhuǎn)化為離去基團。當(dāng)該芳香基醇是作為芐基醚(Pg是PhCH2)被保護時，可使用氫氣在Pd/C上進行徹底氫解反應(yīng)，產(chǎn)生化合物(5)。使用氫氧化物水溶液進行(5)的酯水解，可得酸化合物(6)，其接著能夠使用適當(dāng)?shù)氖中园?，?-)-辛可尼定拆分成相應(yīng)的對映異構(gòu)體。酸(7)能夠在酸性條件下使用適當(dāng)?shù)拇?，例如乙醇及硫酸，或在堿性條件下使用烷基鹵化物，如在DMF中使用碳酸銫而酯化，可制得化合物(8)。
反應(yīng)圖B頭部合成
R，R’＝H或烷基另一種至頭部的路線為反應(yīng)圖B所示。將酮酸(9)的酮官能團接觸還原劑，如B-氯-二異松腦蒎基硼烷，可制得羥基酸(10)。然后，此酚羥基以保護基保護，得到化合物(11)。化合物(11)與二甲基縮酮反應(yīng)，由酚醚裂解，得到二氧戊環(huán)酮(dioxolanone)中間體，再以適當(dāng)路易斯酸，如YiCl4和還原劑，如三烷基硅烷處理后得到2-烷氧基酸。酯化后得到2-烷氧基酯(12)?；蛘?，酸(11)能酯化成酯(13)，再以親電子劑，如烷基鹵化物，和添加劑，如NaH或氧化銀(I)處理，以提供醚化合物(14)。
反應(yīng)圖C頭部合成
如反應(yīng)圖C所示，能夠使用克萊森重排作用烷基化頭部。芳基醇(15)在適當(dāng)堿，如NaH存在下，以烯丙基溴處理，可得烯丙基醚(16)。在二甲基苯胺中加熱醚化合物(16)，可得烯丙基化的頭部化合物(17)。
反應(yīng)圖D頭部合成 Z2＝Cl，Br，IZ3＝Ar，-CH＝CHAr如反應(yīng)圖D所示，于有機溶劑中，以N-鹵代琥珀酰亞胺處理芳基醇(18)，可以將鹵素取代導(dǎo)入頭部，產(chǎn)生化合物(19)，然后化合物(19)在鈀催化劑存在下進行偶合反應(yīng)，得到相應(yīng)的芳基和苯乙烯基化合物(20)。
反應(yīng)圖E頭部-接頭的合成 L＝接頭脂族基，芳烷基，雜亞烷基X＝Cl，Br，I反應(yīng)圖E說明由通用接頭-頭部路線(通用反應(yīng)圖，路線A和B)合成本發(fā)明的化合物。頭部化合物(21)使用三烷基膦或三芳基膦及偶氮羧酸酯衍生物(Mitsunobu條件)偶合于適當(dāng)單保護的二醇上，產(chǎn)生芳基醚(22)。對接頭中的醇官能團去保護，得到化合物(23)，然后與尾部芳基醇(ArOH)進行Mitsunobu偶合反應(yīng)，得到化合物(24)。再進一步酯水解，產(chǎn)生酸化合物(25)?；蛘撸蓟衔?23)能使用四鹵化碳及三苯基膦轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵化物(26)。在適當(dāng)堿，如碳酸銫存在下，以尾部芳基醇(ArOH)處理化合物(26)，得到化合物(24)，然后進行水解，得到酸化合物(25)。
反應(yīng)圖F頭部-接頭的合成
如反應(yīng)圖F所示，本發(fā)明的化合物能由通用尾部-接頭至頭部路線(通用反應(yīng)圖，途徑C)反應(yīng)制得。醇(27)頭部化合物在適當(dāng)堿，如碳酸鉀或碳酸銫存在下，以尾部-接頭鹵化物(ArO-L-X)處理，得到化合物(28)，然后再酯水解，產(chǎn)生酸化合物(29)。
反應(yīng)圖G固相合成 如反應(yīng)圖G所示，頭部可連接至允許靶化合物的固相合成的樹脂上。羧酸(30)可使用適當(dāng)?shù)呐己蟿?，如二異丙基碳二酰亞?DIPC)，連接至適當(dāng)?shù)臉渲?，如王?Wang)樹脂上。以適當(dāng)?shù)脑噭?，如?正丁基氟化銨裂解芳基醇保護基，如叔丁基二甲基甲硅烷基醚(t-BuMe2Si)，得到芳基醇(32)。如反應(yīng)圖E和F所述將尾部和接頭區(qū)導(dǎo)入，制得化合物(33)。在適當(dāng)條件下，如在三氟乙酸條件下，羧酸(34)能由樹脂上釋放。
反應(yīng)圖H頭部-接頭的合成 反應(yīng)圖H說明制備具有炔基接頭的本發(fā)明的化合物之路線。頭部化合物(35)使用phenyl triflamide和適當(dāng)?shù)膲A，如NaH可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸芳酯(aryl triflate)(36)(或芳基碘)?；衔?36)與炔基醇的鈀催化偶合反應(yīng)，得到接頭-頭部中間體(37)。如反應(yīng)圖E所述，化合物(37)與各種尾部醇類進行偶合反應(yīng)，得到化合物(38)，然后進行水解，產(chǎn)生酸化合物(40)。
反應(yīng)圖I頭部-接頭的合成
替代反應(yīng)圖H，三氟甲磺酸酯(41)頭部化合物能與尾部-接頭結(jié)合，可如反應(yīng)圖I所示，以單一步驟得到偶合化合物(42)，然后水解化合物(42)，得到酸化合物(43)。
反應(yīng)圖J頭部-接頭的合成 如反應(yīng)圖J所示，三氟甲磺酸酯(44)的頭部化合物能使用鈀催化，與三甲基甲硅烷乙炔偶合，在氟化物調(diào)節(jié)的甲硅烷基裂解后，得到乙炔頭部(45)。在含水的酸性條件下，水解炔(45)為甲基酮，然后以適當(dāng)?shù)脑噭玟寤~(I)溴化，得到溴酮(46)。在適當(dāng)堿，如碳酸鉀存在下和含水堿水解存在下，以尾部芳基醇處理化合物(46)，得到酸化合物(47)。
反應(yīng)圖K炔-接頭修飾 如反應(yīng)圖K所示，本發(fā)明化合物接頭區(qū)中的炔官能團可被修飾。此炔可使用適當(dāng)?shù)难趸瘎?，如氧化汞，氧化成酮，得到化合?49)。此酮可進一步以烷氧基胺處理，接著水解而修飾為相應(yīng)的肟(51)。或者，此炔官能團可以使用適當(dāng)?shù)倪€原劑，如氫/鈀/碳，而還原成如化合物(50)中的亞烷基。
反應(yīng)圖L接頭的合成
反應(yīng)圖L說明各種合成接頭的路線。在路線(a)中，1，3-丙二醇(52)以亞硫酰氯處理，接著以適當(dāng)?shù)难趸瘎缛然懠案叩馑徕c處理，轉(zhuǎn)化為環(huán)狀磺酸酯(53)。此中間體(53)的開環(huán)反應(yīng)是以尾部醇，及適當(dāng)?shù)膲A，如叔丁氧化鉀處理而實現(xiàn)，接著以酸性條件處理，得到接頭醇化合物(54)。然后使用適當(dāng)?shù)脑噭?，如四鹵化碳及二芳基膦將醇轉(zhuǎn)化為鹵化物，得到化合物(55)。
在路線(b)中，二溴-接頭化合物(56)在適當(dāng)堿，如碳酸鉀存在下，與大約1摩爾當(dāng)量的尾部芳基醇反應(yīng)，得到溴-醚化合物(57)。
在路線(c)中，二醇-接頭化合物(58)在Mitsunobu反應(yīng)條件下與大約1摩爾當(dāng)量的尾部醇偶合，得到羥基-醚化合物(59)。
在路線(d)中，1，3-丙二醇(60)轉(zhuǎn)化為鹵化物(61)，其在Mitsunobu條件下與頭部芳基醇反應(yīng)，得到溴-醚化合物(62)。
反應(yīng)圖M修飾的接頭的合成 反應(yīng)圖M說明具有含芳基接頭的化合物的合成路線。在路線(a)中，頭部三氟甲磺酸酯(60)化合物在鈀催化劑存在下和芳基硼酸偶合。使用適當(dāng)?shù)脑噭?，如氫硼化鈉還原中間體醛，得到芳基醇化合物(61)。化合物(61)在Mitsunobu條件下與尾部芳基醇(ArOH)偶合，接著酯水解，可得酸化合物(62)。
在路線(b)中，頭部醇(63)在鈀催化劑存在下與大約1摩爾當(dāng)量的芳基二溴偶合，得到芳基溴(64)。然后以類似方法偶合化合物(64)至尾部芳基醇(ArOH)，接著酯水解，得到酸化合物(65)。
反應(yīng)圖N尾部修飾
Nu＝親核試劑Z4＝適當(dāng)?shù)腁r取代基反應(yīng)圖N顯示修飾本發(fā)明化合物的尾部區(qū)的合成路線。對-氟二苯酮(66)化合物以適當(dāng)親核試劑，如仲胺和醇鹽處理，然后進行酯水解，得到酸化合物(67)。
二苯酮(68)的羰基官能團能夠使用適當(dāng)試劑，如氫/鈀/碳上還原，酯水解后產(chǎn)生相應(yīng)醇(69)。化合物(68)的酮基也能以烷氧基胺處理，接著水解而修飾為相應(yīng)的肟(70)。
反應(yīng)圖O修飾的尾部的合成 反應(yīng)圖O顯示制備化合物尾部區(qū)的合成路線。如路線(a)所示，使用克萊森重排作用烷基化尾部芳基環(huán)。芳基醇(71)在適當(dāng)堿，如NaH存在下，以烯丙基溴處理，得到烯丙基醚(72)。在二甲基苯胺中加熱此醚，可得烯丙基化的頭部(73)。
合成尾部的固相方法描述于路線(b)。芳基醇在Mitsunobu條件下偶合至適當(dāng)樹脂，如王氏(Wang)樹脂。偶合此樹脂與硝基芳基醇，得到中間體，于DMF中，在適當(dāng)條件下，如在氯化錫(II)存在下還原中間體，得到苯胺(74)。氮官能團進一步與適當(dāng)試劑，如異氰酸酯，酰基氯或氯甲酸酯反應(yīng)，分別得到相應(yīng)的尿素，氨基甲酸酯和酰胺。在酸條件下，如在溶于二氯甲烷的三氟乙酸條件下由樹脂裂解，得到氨基取代的芳基醇化合物(75)的尾部。
或者，偶合此樹脂與碘芳基醇，可得碘化物中間體(76)。然后此芳基碘(76)在鈀催化劑存在下可以直接偶合于芳基硼酸，在酸性條件下由樹脂裂解后，得到芳基醇類(77)的二芳基尾部。碘化物中間體(76)在鈀催化劑存在下也能轉(zhuǎn)化為三烷基錫烷(78)。接著在鈀催化下與適當(dāng)?shù)脑噭?，如酰基氯偶合，并且在酸條件下由樹脂裂解，得到羰基取代的芳基醇化合物(79)的尾部。
實施例儀器分析室溫下在Varian 400 MHz，Bruker 200，300或500MHz波譜儀上記錄1H NMR波譜。數(shù)據(jù)報告如下以δ標(biāo)度離開內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷的化學(xué)位移(ppm)，多重性(b＝寬，s＝單峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰和m＝多重峰)，積分和偶合常數(shù)(Hz)。室溫下在Bruker 200，300或500MHz波譜儀上記錄13C NMR。以δ標(biāo)度離開內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷的化學(xué)位移(ppm)報告，采用溶劑共振作為內(nèi)標(biāo)(CDCl3于77.0ppm和DMSO-d6于39.5ppm)。在VG ZAB 3F或VG 70 SE波譜儀器上獲得高分辨率質(zhì)譜。在EM Reagent 0.25毫米硅凝膠60-F板上進行分析薄層色譜。在UV光下進行觀察。
標(biāo)準(zhǔn)合成步驟使用特定的標(biāo)準(zhǔn)合成步驟制備許多本發(fā)明的示例性化合物。這些標(biāo)準(zhǔn)步驟為Mitsounobu偶合-水解步驟的標(biāo)準(zhǔn)步驟(A)在0℃下用偶氮二羧酸二乙酯(1.42毫摩爾)處理三苯基膦(1.42毫摩爾)溶于10毫升無水THF的溶液并攪拌20分鐘。于溶液中加入(2S)-3-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1.19毫摩爾)和4-苯基苯酚(1.42毫摩爾)溶于5毫升無水THF的溶液，然后此混合物于室溫下攪拌過夜。此混合物在真空下濃縮至干并用硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并Rfs 0.5和0.42(己烷/乙酸乙酯2∶1)的級分(分別相當(dāng)于偶合化合物和起始苯酚)并濃縮至干。此混合物溶于4毫升的1N NaOH和12毫升的甲醇并在室溫下攪拌直到TLC顯示起始物消失為止。甲醇在真空下被除去，而且此水溶液用20毫升的鹽水稀釋并用二乙醚(3×15毫升)洗滌。水相用1N HCl(pH1-2)酸化并用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)有機層并在真空下濃縮。
Mitsounobu偶合步驟的標(biāo)準(zhǔn)步驟(B)在0℃下用DEAD或DIAD(1.42毫摩爾)處理三苯基膦(1.42毫摩爾)溶于10毫升甲苯的溶液并攪拌20分鐘。于溶液中加入(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1.19毫摩爾)和相應(yīng)醇(1.42毫摩爾)溶于5毫升甲苯或THF的溶液，然后此混合物于室溫下攪拌過夜。此混合物在真空下濃縮至干并用硅膠色譜純化。
標(biāo)準(zhǔn)水解步驟(C)(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.5克，1.17毫摩爾)溶于20毫升的1N NaOH(或LiOH)和60毫升的甲醇中，且在室溫下攪拌直到TLC顯示起始物消失為止(約3小時)。甲醇在真空下被去除，而且此水溶液用20毫升的鹽水稀釋并用二乙醚(3×60毫升)洗滌。水相用1N HCl(直到pH 1-2)酸化并用乙酸乙酯(3×60毫升)萃取。干燥(MgSO4)有機層并在真空下濃縮。
二醇單保護的標(biāo)準(zhǔn)步驟(D)將相應(yīng)二醇(1當(dāng)量)的無水THF溶液冷卻至0℃。加入氫化鈉(1當(dāng)量)，在室溫下攪拌此反應(yīng)混合物30分鐘。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.95當(dāng)量)，該混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入10％Na2CO3溶液，用乙酸乙酯萃取該混合物。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮。殘留物用硅膠色譜純化。
裂解受保護醇類的標(biāo)準(zhǔn)步驟(E)用叔丁基氟化銨(THF中的1M)(2當(dāng)量)處理相應(yīng)受保護醇類的混合物的THF溶液。此溶液在室溫下攪拌直到反應(yīng)完成(TLC確定)，然后以水淬滅及以乙酸乙酯萃取，得到粗產(chǎn)物，然后用硅膠色譜純化。
標(biāo)準(zhǔn)步驟(F)此反應(yīng)是在裝有聚丙烯玻璃料(frit)的聚丙烯注射器中進行。將樹脂連接的苯酚(1當(dāng)量)的懸浮液懸浮于THF(0.02M)中。加入1，3-丙二醇(5當(dāng)量)的THF溶液，接著加入三苯基膦(5當(dāng)量)和雙異丙基偶氮-二羧酸酯(5當(dāng)量)的混合物的THF溶液。此混合物在室溫下振蕩過夜。除去反應(yīng)溶劑，然后接下來用THF(2x)，CH2Cl2(2x)，DMF(2x)，CH2Cl2(2x)，甲醇和CH2Cl2(3x)依次洗滌樹脂。得到的聚合物在真空下干燥過夜，制得作為目標(biāo)的固定的醇。
標(biāo)準(zhǔn)步驟(G)此反應(yīng)是在裝有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器中進行。將樹脂連接的苯酚(1當(dāng)量)的懸浮液懸浮于1∶1 THF/CH2Cl2(0.015M)混合物中。加入溶于1∶1 THF/CH2Cl2混合物中的苯酚(10當(dāng)量)溶液，接著加入溶于THF/CH2Cl21∶1中的三苯基膦(5當(dāng)量)和雙異丙基偶氮-二羧酸酯(5當(dāng)量)的混合物。此混合物在室溫下振蕩過夜，除去反應(yīng)溶劑。然后接下來用1∶1 THF/CH2Cl2(2x)，THF(2x)，CH2Cl2(2x)，DMF(2x)，CH2Cl2(2x)，甲醇，和CH2Cl2(2x)依次洗滌樹脂。樹脂在真空下干燥5小時，用CH2Cl2中的50％TFA處理。過濾和濃縮此溶液，殘留物用HPLC-MS色譜純化，制得所需產(chǎn)物。
標(biāo)準(zhǔn)步驟(H)在室溫下將1N氫氧化鋰水(0.245毫升)溶液加入酯(0.073毫摩爾)的四氫呋喃(1毫升)溶液中。此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時，用水(10毫升)稀釋并以二乙醚(3×10毫升)萃取。水層用1N HCl酸化至pH1并以二乙醚(5×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的不同的有機層，在真空下過濾并濃縮，制得相應(yīng)的酸。
標(biāo)準(zhǔn)步驟(I)相應(yīng)的苯酚(1當(dāng)量)和溴烷基衍生物(1當(dāng)量)與K2CO3(3當(dāng)量)的混合物在乙腈中回流過夜。冷卻混合物反應(yīng)并濃縮至干，得到粗產(chǎn)物，再用硅膠色譜純化，得到產(chǎn)物。
標(biāo)準(zhǔn)步驟(J)用Cs2CO3(3當(dāng)量)處理DMF中的相應(yīng)的酚(1.5當(dāng)量)和溴烷基衍生物(1當(dāng)量)的混合物?；旌戏磻?yīng)在室溫下攪拌過夜然后過濾。在真空下去除DMF并加入甲醇于殘留物，然后以NaOH 1M(10當(dāng)量)處理混合物并攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，將鹽溶于水中。水相被酸化至pH2，用二氯甲烷萃取，通過疏水注射器過濾，有機層用HPLC-MS純化。
實施例1(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步驟A(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺?；趸?苯基)-丙酸乙基酯 將溶于40毫升無水THF中的(S)-2-甲氧基-3-羥基苯基-丙酸乙基酯(0.388克，1.73毫摩爾)溶液冷卻至-20℃，加入氫化鈉(0.073克，1.82毫摩爾，60％油分散液)。在-20℃下攪拌混合物30分鐘。一次加入phenyl triflimide(0.68克，1.90毫摩爾)，在室溫下攪拌此溶液過夜，并且在真空下濃縮至干。殘留物在水(20毫升)和二乙醚(20毫升)之間分配。分離不同層，水溶液用二乙醚(2×20毫升)萃取。合并的有機層以10％Na2CO3(6×20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮至黃色油(574毫克，97％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.34-7.16(m，4H)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.93(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.36(s，3H)，3.05(s，1H)，3.02(d，1H，J＝2.4Hz)，1.22(t，3H，J＝7.25)。
步驟B(2S)-3-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯
將溶于10毫升無水DMF中的(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲烷-磺?；趸?苯基)-丙酸乙基酯(0.861克，2.53毫摩爾)，炔丙醇(0.88毫升，15.18毫摩爾)，三乙胺(1.41毫升，10.12毫摩爾)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)溶液加熱至90℃持續(xù)2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以50毫升的水稀釋，并以二乙醚(3×30毫升)萃取。合并的有機層以0.5N HCl(2×20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。殘留物以柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1，Rf0.17)，得到黃棕色油(0.211克，32％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.35(d，2H，J＝8.1)，7.18(d，2H，J＝8.1)，4.48(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.3)，3.93(dd，1H，J＝7.3，5.7)，3.34(s，3H)，3.02(s，1H)，2.99(d，1H，J＝2.2)，1.8(s，1H)，1.22(t，3H，J＝7.3)。
步驟C(2S)-3-{ 4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯，使用標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu偶合-水解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟A)制備，產(chǎn)生白色固體。Mp 111-112℃。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.58-7.52(m，4H)，7.45-7.30(m，5H)，7.19(d，1H，J＝8.3)，7.10(dd，3H，J＝6.7，1.9)，4.94(s，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.5，4.3)；3.37(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.99(dd，1H，J＝14.2，7.8)。C25H22O4的MS(ES)[M+NH4]+404，[M+Na]+409。
實施例2(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2 S)-3-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例1，步驟B)，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu偶合-水解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟A)制備，產(chǎn)生白色油性固體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.84-7.71(m，4H)，7.55-7.33(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8.0)，7.07(d，2H，J＝8.8)，4.96(s，2H)，3.96(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.35(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.97(dd，1H，J＝14.3，7.3)。
實施例3(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例1，步驟B)，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu偶合-水解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟A)制備，產(chǎn)生白色油性固體(41％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，5H)，7.02-6.76(m，8H)，4.86(s，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.4)，3.36(s，3H)，3.12(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.98(dd，1H，J＝14.3，7.3)。C25H22O5的MS(ES)[M+NH4]+420.2，[M+Na]+425.2。
實施例4(2S)-3-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例1，步驟B)，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu偶合-水解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟A)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物的白色固體。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.34(d，J＝8.1Hz，2H)；7.16(d，J＝8.0Hz，2H)；6.98-6.86(m，4H)；4.84(s，2H)；3.97(dd，J＝7.7，4.4Hz，1H)；3.36(s，3H)；3.12(dd，J＝14.3，4.4Hz，1H)；2.98(dd，J＝14.3，7.3Hz，1H)。C19H17FO4的MS(ES)[M+NH4]+346，[M+Na]+351。
實施例5(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基-苯并呋喃-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸 步驟A(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由溶于無水DMF(5毫升)的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.060克，0.23毫摩爾)(得自實施例1，步驟B)，并且以三乙胺(0.69毫摩爾)和甲磺酰氯(0.46毫摩爾)處理而制備。攪拌反應(yīng)混合物過夜，粗產(chǎn)物以H2O/醚萃取。干燥有機層，濃縮，得到的產(chǎn)物使用己烷/乙酸乙酯(5/1)在二氧化硅上純化后可得油狀標(biāo)題化合物(0.020克，30％產(chǎn)率)。
C15H17ClO3的MS(ES)[M+H]+281.2。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基-苯并呋喃-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸0.7毫升得自步驟A的(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.071毫摩爾，1當(dāng)量)的DMF溶液，在16×100毫米試管中以3-苯基-6-羥基苯并呋喃(0.078毫摩爾，1.1當(dāng)量)碳酸銫(0.213毫摩爾，3當(dāng)量)和NaI(0.071毫摩爾，1當(dāng)量)處理，并且在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)物，以DMF洗滌數(shù)次，在真空下蒸發(fā)溶劑，殘留物在乙醇(2毫升)和NaOH(1M)(1毫升)的混合物中重配，在室溫下攪拌，直至HPLC-MS確認反應(yīng)完成為止。然后加入HCl(1M)(直至pH＝3)，在真空下去除溶劑。殘留物在CH2Cl2/H2O中重配，經(jīng)由疏水注射器過濾。分離出有機層，濃縮，并以HPLC-MS純化，得到標(biāo)題化合物。C27H22O5的MS(ES)[M+H]+427.2。
實施例6(2S)-3-{4-[3-(4-丁基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5，步驟A)和4-正丁基苯酚，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C23H26O4的MS(ES)[M-H]-365.2。
實施例7(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5步驟A)和4-(4-三氟甲基苯氧基)被酚，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C26H21F3O5的MS(ES)[M-H]-469.2。
實施例8(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5步驟A)和2-羥基-9-芴酮，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C26H20O5的MS(ES)[M-H]-411.2。
實施例9(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5，步驟A)和7-羥基黃酮，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C28H22O6的MS(ES)[M+H]+455.2。
實施例10(2S)-3-(4-{ 3-[4-(2-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氨-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5，步驟A)和2-氟-4-羥基二苯酮，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C26H21FO的MS(ES)[M+H]+433.2。
實施例11(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基氨基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5，步驟A)和3-羥基二苯胺，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C25H23NO的MS(ES)[M+H]+402.2。
實施例12(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5，步驟A)和4-氟-4’-羥基二苯酮，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C26H21FO的MS(ES)[M+H]+433.2。
實施例13(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5，步驟A)和6-羥基黃酮，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C28H22O6的MS(ES)[M+H]+455.2。
實施例14(2S)-3-(4-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5，步驟A)和6-羥基-3-(4-氟苯基)苯并呋喃，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C27H21FO5的MS(ES)[M-H]-443.2。
實施例15(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5，步驟A)和4-枯基酚，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C28H28O4的MS(ES)[M+NH4]+446.2。
實施例16(2S)-2-甲氧基-3-{4-[ 3-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5，步驟A)和芐基-4-羥基二苯甲酮，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C27H24O5的MS(ES)[M-H]-427.2。
實施例17(2S)-3-{ 4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例5，步驟A)和4-羥基二苯基甲烷，以類似實施例5，步驟B所述的方法制得。C26H24O4的MS(ES)[M-H]-399。
實施例18(2S)-3-[4-(3-{4-[(2-氟-苯基)-羥基亞氨基-甲基]-苯氧基}-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-(4-{3-[4-(2-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(得自實施例10)，(0.01毫摩爾，1當(dāng)量)與羥胺鹽酸鹽(chlorydrate)(4當(dāng)量)，哌啶(10當(dāng)量)和乙醇(2毫升)混合，攪拌此混合反應(yīng)過夜。在真空下蒸發(fā)乙醇，加入HCl 0.5％至殘留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，濃縮，得到此標(biāo)題產(chǎn)物，其為兩種肟的混合物。C26H22FNO5的MS(ES)[M+H]+448.2，[M-H]-446.2。
實施例19(2S)-3-(4-{3-[4-(羥基亞氨基-苯基-甲基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(0.01毫摩爾，1當(dāng)量)(實施例2)與羥胺鹽酸鹽(4當(dāng)量)，哌啶(10當(dāng)量)和乙醇(2毫升)混合，攪拌此混合反應(yīng)過夜，在真空下蒸發(fā)乙醇，加入HCl 0.5％至殘留物中使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，其為兩種肟的混合物。C26H23NO5的MS(ES)[M+H]+430.2，[M-H]-428.2。
實施例20(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羥基亞氨基-甲基]-基氧基}-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(得自實施例12)(0.01毫摩爾，1當(dāng)量)與羥胺鹽酸鹽(4當(dāng)量)，哌啶(10當(dāng)量)和乙醇(2毫升)混合，攪拌此混合反應(yīng)過夜，在真空下蒸發(fā)乙醇，加入HCl 0.5％至殘留物中使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，其為兩種肟的混合物。C26H22FNO5的MS(ES)[M+H]+448.2，[M-H]-446.2。
實施例21(2S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步驟A(2S)-3-[4-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 此化合物由4-戊炔-1-醇，依據(jù)描述于實施例1，步驟B的方法制得，其為黃棕色油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.33(d，2H，J＝8.1)，7.16(d，2H，J＝8.1)，4.17(q，2H，J＝7.3)，3.92(dd，1H，J＝7.3，5.7)，3.80(t，2H，J＝6.5)，3.34(s，3H)，3.01(s，1H)，2.98(d，1H，J＝2.4)，2.68(t，2H，J＝6.2)，1.86(br，1H)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步驟B(2S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯和4-苯基苯酚，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu偶合-水解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟A)制備，制得白色油性固體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.56-7.28(m，9H)，7.15(d，2H，J＝8.4)，6.98(d，2H，J＝8.8)，4.15(t，2H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.36(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.97(dd，1H，J＝14.3，7.7)，2.62(t，2H，J＝7.0)，2.08(qn，2H，J＝6.6)。
實施例22(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-基氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例21，步驟A)和4-苯氧基苯酚，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu偶合-水解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟A)制備，制得白色油性固體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.26-7.19(m，4H)，7.07(d，2H，J＝8.3)，6.98-6.78(m，7H)，4.01(t，2H，J＝5.9)，3.91(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.30(s，3H)，3.05(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.90(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.54(t，2H，J＝6.7)，1.98(qn，2H，J＝6.4)。C27H26O5的MS(ES)[M+NH4]+448，[M+Na]+453。
實施例23(2S)-3-{4-[5-(4-苯甲?；?苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例21，步驟A)和4-羥基二苯酮，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu偶合-水解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟A)制備，制得白色油性固體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.82-7.70(m，3H)，7.54-7.43(m，4H)，7.31-7.23(m，2H)，7.14(d，2H，J＝8.1)，6.95(d，2H，J＝8.8)，4.19(d，2H，J＝5.9)，3.96(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.34(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.95(dd，1H，J＝14.3，7.7)，2.61(t，2H，J＝7.0)，2.08(qn，2H，J＝6.6)。
實施例24(2S)-3-{4-[5-(4-芐基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 在0℃下于(2S)-3-[4-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例21，步驟A)(0.17毫摩爾，1當(dāng)量)和CBr4(0.34毫摩爾，2當(dāng)量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中分批加入Ph3P(0.34毫摩爾，2當(dāng)量)，攪拌此混合反應(yīng)1小時，在真空下去除溶劑，殘留物以急驟色譜(flash chromatography)純化，洗脫劑為己烷/乙酸乙酯(6∶1)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為85％。
步驟B(2S)-3-{ 4-[5-(4-芐基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸在16×100毫米試管中以4-羥基二苯基甲烷(0.11毫摩爾，1.1當(dāng)量)和碳酸銫(0.3毫摩爾，3當(dāng)量)處理溶于0.7毫升DMF的3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟A)(0.1毫摩爾，1當(dāng)量)溶液，在室溫下攪拌過夜。過濾試劑，以DMF洗滌數(shù)次。在真空下蒸發(fā)溶劑，殘留物在乙醇(2毫升)和NaOH(1M)(1毫升)的混合物中重配，在室溫下攪拌，直至HPLC-MS確認反應(yīng)完成為止。然后加入HCl(1M)(直至pH＝3)，在真空下除去溶劑，殘留物在CH2Cl2/H2O中重配，經(jīng)由疏水注射器過濾，分離出有機層，濃縮并以HPLC-MS純化，得到標(biāo)題化合物。C28H28O4的MS(ES)[M+NH4]+446.2。
實施例25(2S)-3-(4-{5-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和4-氟-4-羥基二苯酮，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C28H25F3O5的MS(ES)[M+H]+461.2。
實施例26(2S)-2-甲氧基-3-(4-{5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和4-(4-三氟甲基苯氧基)酚，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C28H25F3O5的MS(ES)[M+NH4]+516.2。
實施例27(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和7-羥基黃酮，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C30H26O6的MS(ES)[M+H]+483.2。
實施例28(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和6-羥基黃酮，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C30H26O6的MS(ES)[M+H]+483.2。
實施例29(2S)-2-甲氧基-3-(4-{5-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-丙酸
此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和4-枯基酚，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C30H32O4的MS(ES)[M+NH4]+474.3。
實施例30(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和2-羥基-9-芴酮，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C28H24O5的MS(ES)[M+H]+441.2。
實施例31(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(3-苯基氨基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和3-羥基二苯胺，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C27H27NO4的MS(ES)[M+H]+430.2。
實施例32(2S)-3-(4-{5-[4-(2-氟-苯甲?；?-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和2-氟-4’-羥基二苯酮，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C28H25FO5的MS(ES)[M+H]+461.2。
實施例33(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(3-苯基-苯并呋喃-6-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和6-羥基-4-苯基二苯酮，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C29H26O5的MS(ES)[M+H]+455.2。
實施例34(2S)-3-(4-{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和3-(4’-氟苯基)-6-羥基二苯酮，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C29H25FO5的MS(ES)[M+H]+473.2。
實施例35(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯基乙?；?苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和芐基-4-羥基二苯甲酮，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C29H28O5的MS(ES)[M-H]-455.2。
實施例36(2S)-3-{4-[5-(4-丁基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例24，步驟A)和4-正丁基苯酚，以類似實施例24，步驟B所述的方法制得。C25H30O4的MS(ES)[M-H]-393.2。
實施例37(2S)-3-[4-(5-{4-[(2-氟-苯基)-羥基亞氨基-甲基]-苯氧基}-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-(4-{5-[4-(2-氟-苯甲?；?-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(得自實施例32)(1當(dāng)量)，與羥胺鹽酸鹽(4當(dāng)量)，哌啶(10當(dāng)量)和乙醇(2毫升)混合，攪拌此混合反應(yīng)過夜。在真空下蒸發(fā)乙醇，加入HCl 0.5％至殘留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，濃縮，得到此標(biāo)題產(chǎn)物，其為兩種肟的混合物。C28H26FNO5的MS(ES)[M+H]+476.2，[M-H]-474.2。
實施例38(2S)-3-[4-(5-{4-[(4-氟-苯基)-羥基亞氨基-甲基]-苯氧基}-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-(4-{5-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(得自實施例25)(1當(dāng)量)與羥胺鹽酸鹽(4當(dāng)量)，哌啶(10當(dāng)量)和乙醇(2毫升)混合，攪拌此混合反應(yīng)過夜。在真空下蒸發(fā)乙醇，加入HCl 0.5％至殘留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，濃縮，得到此標(biāo)題產(chǎn)物，其為兩種肟的混合物。C28H26FNO5的MS(ES)[M+H]+476.2，[M-H]-474.2。
實施例39(2S)-3-(4-{5-[4-(羥基亞氨基-苯基-甲基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-{4-[5-(4-苯甲?；?苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基)-2-甲氧基-丙酸(得自實施例23)(1當(dāng)量)，與羥胺鹽酸鹽(4當(dāng)量)，哌啶(10當(dāng)量)和乙醇(2毫升)混合，攪拌此混合反應(yīng)過夜。在真空下蒸發(fā)乙醇，加入HCl 0.5％至殘留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，濃縮，得到此標(biāo)題產(chǎn)物，其為兩種肟的混合物。C28H27NO5的MS(ES)[M+H]+458.2。
實施例40(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯 3-丁炔-1-醇(1毫升，13.31毫摩爾)，對甲苯磺酰氯(2.519克，13.21毫摩爾)，三乙胺(2.03毫升，14.53毫摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(0.081克，0.66毫摩爾)溶于20毫升二氯化烷的溶液在室溫下攪拌過夜。以二氯甲烷(20毫升)稀釋溶液，以0.5N HCl(40毫升)和鹽水(40毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮制得油狀產(chǎn)物(2.82克，95％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.80(d，2H，J＝8.3)，7.35(d，2H，J＝8.1)，4.10(t，2H，J＝7.0)，2.55(dt，2H，J＝2.7，7.0)，2.45(s，3H)，1.97(t，1H，J＝2.7)。
步驟B4-丁-3-炔基氧基-聯(lián)苯基
4-苯基苯酚(0.774克，4.55毫摩爾)和叔丁氧化鉀(0.51克，4.55毫摩爾)溶于甲苯(20毫升)的溶液在室溫下攪拌1小時。加入碘化鈉(0.068克，0.45毫摩爾)和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(1.02克，4.55毫摩爾)，加熱混合物至回流24小時。混合物被冷卻至室溫，以二乙醚(20毫升)稀釋，以水(2×20毫升)洗滌。干燥(MgSO4)有機層，在真空下濃縮。殘留物使用硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1，Rf 0.57)，得到油狀產(chǎn)物(140毫克，14％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.57-7.50(m，4H)，7.46-7.38(m，2H)，7.32(d，1H，J＝7.3)，7.02-6.95(m，2H)，4.15(t，2H，J＝7.0)，2.71(dt，2H，J＝2.7，7.3)，2.06(t，1H，J＝2.7)。
步驟C(2S)-3-{ 4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 于(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟-甲磺?；趸?苯基)-丙酸乙基酯(1.157克，3.4毫摩爾)(實施例1，步驟A)溶于30毫升脫氣哌啶的溶液中加入4-丁-3-炔基氧基-聯(lián)苯基(0.9克，4.85毫摩爾)，四(三苯基膦)鈀(O)(0.196克，0.17毫摩爾)，三苯基膦(0.09克，0.34毫摩爾)，和碘化銅(I)(0.065克，0.34毫摩爾)。在80℃下攪拌此溶液3小時，并冷卻至室溫。在真空下蒸發(fā)溶劑，殘留物以柱色譜純化(硅膠，己烷/二乙醚9∶1，Rf0.27)至棕色油(0.7克，48％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.58-7.30(m，9H)，7.17(d，2H，J＝8.0)，7.02(d，2H，J＝8.9)，4.22(t，2H，J＝7.3)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.93(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.35(s，3H)，3.02(s，1H)，2.99(d，1H，J＝2.4)，2.92(t，2H，J＝7.3)，1.24(t，3H，J＝7.3)。
步驟D
(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C制備。殘留物以色譜純化，(硅膠，己烷/乙酸乙酯/乙酸50∶50∶1，Rf0.25)，制得白色固體(86％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.57-7.51(m，4H)，7.45-7.30(m，5H)，7.19(d，2H，J＝8.0)，7.01(d，2H，J＝8.8)，4.20(t，2H，J＝6.9)，3.98(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.37(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，3.00(dd，1H，J＝14.3，7.7)，2.91(t，2H，J＝7.0)。
實施例41(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸 步驟A1-丁-3-炔基氧基-4-苯基氧基苯 此化合物由4-苯氧基苯酚和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(實施例40，步驟A)，依據(jù)描述于實施例40，步驟B的方法制得。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ77.35-7.26(m，2H)，7.05-6.87(m，5H)，4.09(t，2H，J＝7.0)，2.69(dt，2H，J＝2.4，7.0)，2.05(t，1H，J＝2.1)。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物由1-丁-3-炔基氧基-4-苯基氧基苯和(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(實施例1，步驟A)，依據(jù)描述于實施例40，步驟C的方法制得。此乙基酯衍生物被起始三氟甲磺酸酯污染?；旌衔锸褂脴?biāo)準(zhǔn)步驟C水解，殘留物以色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯-乙酸50∶50∶1，Rf0.25)，制得白色固體(7％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，4H)，7.16(d，2H，J＝8.0)，7.02-6.87(m，7H)，4.13(t，2H，J＝7.0)，3.97(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.36(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.97(dd，1H，J＝14.3，7.7)，2.87(t，2H，J＝7.0)。C26H24O5的MS(ES)[M+NH4]+434.2，[M+Na]+439.2。
實施例42-(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(4-丁-3-炔基氧基-苯基)-苯基-甲酮 此化合物由4-羥基二苯酮和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(實施例40，步驟A)，依據(jù)實施例40，步驟B所述的方法制得(8％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.84-7.73(m，4H)，7.57-7.43(m，3H)，6.97(d，2H，J＝8.6)，4.18(t，2H，J＝7.0)，2.73(dt，2H，J＝2.7，7.0)，2.06(t，1H，J＝2.7)。
步驟B(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 此化合物由(4-丁-3-炔基氧基-苯基)-苯基甲酮和(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲烷-磺?；趸?苯基)-丙酸乙基酯(實施例1，步驟A)，依據(jù)描述于實施例38，步驟C的方法制得(66％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.85-7.73(m，4H)，7.57-7.43(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.1)，7.16(d，2H，J＝8.3)，7.00(d，2H，J＝8.6)，4.25(t，2H，J＝7.0)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.92(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.34(s，3H)，3.01(s，1H)，2.98(d，1H，J＝3.5)，2.93(t，2H，J＝7.0)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步驟C(2S)-3-{ 4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C，制得白色固體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.83-7.71(m，4H)，7.55-7.44(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.0)，7.16(d，2H，J＝8.4)，6.97(d，2H，J＝9.1)，4.22(t，2H，J＝7.0)，3.96(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.35(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝13.9，4.4)，2.98(dd，1H，J＝13.9，7.7)，2.91(t，2H，J＝7.0)。
實施例43(2S)-3-(4-{ 4-[4-(羥基亞氨基-苯基-甲基)-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自實施例42)(1當(dāng)量)，與羥胺鹽酸鹽(4當(dāng)量)，哌啶(10當(dāng)量)和乙醇(2毫升)混合，攪拌此混合反應(yīng)過夜。在真空下蒸發(fā)乙醇，加入HCl 0.5％至殘留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，濃縮，得到此標(biāo)題產(chǎn)物，其為兩種肟的混合物。C27H25NO5的MS(ES)[M+H]+444.2。
實施例44(2S)-3-(4-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A(4-丁-3-炔基氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮 此化合物由4-氟-羥基二苯酮和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(實施例40，步驟A)，依據(jù)描述于實施例40，步驟B的方法制得。
步驟B(2S)-3-(4-{4-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(4-丁-3-炔基氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮和(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺?；趸?苯基)-丙酸乙基酯(實施例1，步驟A)，依據(jù)描述于實施例40，步驟C的方法制得。乙基酯衍生物被起始三氟甲磺酸酯污染，混合物使用標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C水解。殘留物以色譜純化，C27H23FO的MS(ES)[M+H]+447.2。
實施例45(2S)-3-(4-{ 4-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A6-丁-3-炔基氧基-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃 此化合物由6-羥基-3-(4-氟苯基)苯并呋喃和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(實施例40，步驟A)，依據(jù)描述于實施例40，步驟B的方法制得。
步驟B(2S)-3-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由6-丁-3-炔基氧基-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃和(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺?；趸?苯基)-丙酸乙基酯(實施例1，步驟A)，依據(jù)描述于實施例40，步驟C的方法制得。乙基酯衍生物被起始三氟甲磺酸酯污染。此混合物使用標(biāo)準(zhǔn)步驟C水解。殘留物以色譜純化。C28H23FO5的MS(ES)[M-H]-457.2。
實施例46(2S)-2-甲氧基-3-(4-{4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-丙酸 步驟A4-(3-丁炔基氧基)-4’-三氟甲基苯氧基苯基 此化合物由三氟甲基苯氧基苯酚和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(實施例40，步驟A)，依據(jù)描述于實施例40，步驟B的方法制得。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{ 4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物由4-(3-丁炔基氧基)-4’-三氟甲基苯氧基苯基和(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(實施例1，步驟A)，依據(jù)描述于實施例40，步驟C的方法制得。乙基酯衍生物被起始三氟甲磺酸酯污染。此混合物使用標(biāo)準(zhǔn)步驟C水解，殘留物以色譜純化。C27H23F3O5的MS(ES)[M-H]-483.2。
實施例47(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸 步驟A3-[4-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 此化合物由4-丁炔-1-醇，依據(jù)描述于實施例1，步驟B的方法制得。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物由7-羥基黃酮，以標(biāo)準(zhǔn)偶合-水解步驟A，但使用Mitsounobu反應(yīng)的甲苯作為溶劑，及以DIAD代替DEAD制得。C29H24O6的MS(ES)[M+H]+429.2。
實施例48(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由3-[4-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例47，步驟A)和6-羥基黃酮，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)偶合-水解步驟A，使用甲苯作為溶劑，及以DIAD代替DEAD制得。C29H24O6的MS(ES)[M+H]+469.2。
實施例49(2S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己-1-炔基]-苯基}-丙酸 步驟A(2S)-3-[4-(6-羥基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 于(2S)-(3-(4-碘苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1.6克，4.81毫摩爾)溶于100毫升脫氣哌啶的溶液中加入5-己炔-1-醇(0.709克，7.24毫摩爾)，四(三苯基膦)鈀(O)(0.278克，0.24毫摩爾)，三苯基膦(0.125克，0.48毫摩爾)，和碘化銅(I)(0.091克，0.48毫摩爾)。在80℃下攪拌此溶液3小時，并冷卻至室溫。在真空下蒸發(fā)溶劑，殘留物以柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)，可得標(biāo)題化合，其為黃色油(1.18g，74％產(chǎn)率)。C18H24O4的MS(ES)[M+NH4]+322.2。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己-1-炔基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物由3-[4-(6-羥基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯和4-苯氧基苯酚，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu偶合-水解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟A)制備，產(chǎn)生此標(biāo)題化合物。C28H28O5的MS(ES)[M+H]+445.2。
實施例50(2S)-3-{4-[6-(4-苯甲?；?苯氧基)-己-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(6-羥基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例49，步驟A)和4-羥基二苯酮，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu偶合-水解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟A)制備，產(chǎn)生此標(biāo)題化合物。C29H28O5的MS(ES)[M+H]+457.2。
實施例51(2S)-3-{4-[6-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-己-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由3-[4-(6-羥基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例49，步驟A)和4-苯基苯酚，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu偶合-水解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟A)制備，產(chǎn)生此標(biāo)題化合物。C28H28O4的MS(ES)[M+NH4]+446.2。
實施例52(2S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-戊酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.159克，0.915毫摩爾)處理三苯基膦(0.24克，0.915毫摩爾)溶于5毫升無水THF中的溶液，攪拌20分鐘。加入(2S)-3-[4-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例21，步驟A)(0.18克，0.61毫摩爾)和4-苯基苯酚(0.156克，0.915毫摩爾)溶于2毫升無水THF的溶液，在室溫下攪拌混合物過夜?；旌衔镌谡婵障聺饪s，以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和濃縮Rfs值為0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分別相當(dāng)于偶合的化合物及起始酚的級分。將此混合物溶于5毫升的甲醇，以75毫克氧化汞(II)和4％硫酸水溶液的混合物處理，在55℃攪拌此溶液3小時，冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液(20毫升)稀釋，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有機層以鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。殘留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，攪拌2小時。甲醇在真空下蒸發(fā)，水溶液以鹽水(6毫升)稀釋，并以二乙醚(3×15毫升)洗滌。含水層以1NHCl(pH1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取液，濃縮至白色固體(19％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.89(d，2H，J＝8.4)，7.55-7.23(m，9H)，6.93(d，2H，J＝8.8)，4.06-3.99(m，3H)，3.38(s，3H)，3.18(dd，1H，J＝4.3，4.4)，3.03(t+m，3H，J＝6.9)，1.96-1.86(m，4H)。
實施例53(2S)-3-{4-[5-(4-苯甲?；?苯氧基)-戊?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸 在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.915毫摩爾)處理三苯基膦(0.915毫摩爾)溶于5毫升無水THF中的溶液，攪拌20分鐘。加入(2S)-3-[4-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例21，步驟A)(0.61毫摩爾)和4-苯甲?；椒?0.915毫摩爾)溶于2毫升無水THF的溶液，在室溫下攪拌混合物過夜?；旌衔镌谡婵障聺饪s，以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和濃縮Rfs值為0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分別相當(dāng)于偶合的化合物及起始酚的級分。將此混合物溶于5毫升的甲醇，以75毫克氧化汞(II)和4％硫酸水溶液的混合物處理，在55℃攪拌此溶液3小時，冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液(20毫升)稀釋，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有機層以鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。殘留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，攪拌2小時。甲醇在真空下蒸發(fā)，水溶液以鹽水(6毫升)稀釋，并以二乙醚(3×15毫升)洗滌。含水層以1N HCl(pH 1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，然后濃縮得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.91-7.72(m，5H)，7.56-7.32(m，6H)，6.92(d，2H，J＝8.9)，4.12-4.03(m，3H)，3.42(s，3H)，3.19-3.05(m，4H)，1.95-1.92(m，4H)。
實施例54(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊?；鵠-苯基}-丙酸 在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.915毫摩爾)處理三苯基膦(0.915毫摩爾)溶于5毫升無水THF中的溶液，攪拌20分鐘。加入(2S)-3-[4-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例21，步驟A)(0.61毫摩爾)和4-苯基苯酚(0.915毫摩爾)溶于2毫升無水THF的溶液，在室溫下攪拌混合物過夜?；旌衔镌谡婵障聺饪s，以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和濃縮Rfs值為0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分別相當(dāng)于偶合的化合物及起始酚的級分。將此混合物溶于5毫升的甲醇，以75毫克氧化汞(II)和4％硫酸水溶液的混合物處理，在55℃攪拌此溶液3小時，冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液(20毫升)稀釋，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有機層以鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。殘留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，攪拌2小時。甲醇在真空下蒸發(fā)，水溶液以鹽水(6毫升)稀釋，并以二乙醚(3×15毫升)洗滌。含水層以1N HCl(pH1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，然后濃縮得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.91(d，2H，J＝8.3)，7.36-7.27(m，4H)，7.07-6.83(m，7H)，4.08-3.96(m，3H)，3.41(s，3H)，3.22(dd，1H，J＝14.0，4.3)，3.14-3.01(m，4H)，1.26(s，1H)。
實施例553-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例42，步驟B)(0.08克，0.17毫摩爾)溶于4毫升的甲醇中。于此溶液中加入3毫升的0.075克氧化汞(II)溶于12毫升4％硫酸的溶液?；旌衔镌?5℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，以20毫升飽和NaHCO3溶液稀釋。混合物以二氯甲烷(4×20毫升)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機層，并濃縮。殘留物以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到黃色油(72％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H，J＝8.6)，7.83-7.72(m，4H)，7.60-7.42(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.6)，6.95(d，2H，J＝8.9)，4.19(q，2H，J＝7.3)，4.15(t，2H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.4)，3.35(s，3H)，3.19(t，2H，J＝7.0)，3.08(d，1H，J＝5.1)，3.07(d，1H，J＝7.5)，2.27(qn，2H，J＝6.2)，1.24(t，3H，J＝7.3)。
步驟B3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C制備。產(chǎn)生白色固體(71％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H，J＝8.0)，7.80-7.70(m，4H)，7.58-7.39(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.4)，6.92(d，3H，J＝9.1)，4.13(t，2H，J＝6.2)，4.02(dd，1H，J＝7.3，4.4)，3.38(s，3H)，3.20-3.00(m，4H)，2.25(qn，2H，J＝6.2)。
實施例56(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁酰基]-苯基}-丙酸 步驟A2S)-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸乙基酯(0.17毫摩爾)(得自實施例41)，溶于4毫升的甲醇。于此溶液中加入3毫升的0.075克氧化汞(II)溶于12毫升4％硫酸的溶液。混合物在55℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，以20毫升飽和NaHCO3溶液稀釋?；旌衔镆远燃淄?4×20毫升)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機層，并濃縮。殘留物以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到黃色油。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁酰基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C制備。C26H26O6的MS(ES)[M+H]+435.2。
實施例57(2S)-3-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁?；?苯基]-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-{4-[4-(4-苯基苯氧基)-丁?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.17毫摩爾)(得自實施例40，步驟C)溶于4毫升的甲醇。于此溶液中加入3毫升的0.075克氧化汞(II)溶于12毫升4％硫酸的溶液?；旌衔镌?5℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，以20毫升飽和NaHCO3溶液稀釋?；旌衔镆远燃淄?4×20毫升)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機層，并濃縮。殘留物以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到黃色油。
步驟B(2S)-3-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁?；?苯基]-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[4-(4-苯基苯氧基)-丁?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C制得。C26H26O5的MS(ES)[M+H]+419.2。
實施例58(2S)-3-{4-[6-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-己?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸 在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(1.8毫摩爾)處理三苯基膦(0.474g，1.8毫摩爾)溶于50毫升無水THF中的溶液，攪拌20分鐘。加入3-[4-(6-羥基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例49，步驟A)(0.365克，1.2毫摩爾)和4-苯基苯酚(0.307g，1.8毫摩爾)溶于10毫升無水THF的溶液，在室溫下攪拌混合物過夜?；旌衔镌谡婵障聺饪s，以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和濃縮Rfs值為0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分別相當(dāng)于偶合的化合物及起始酚的級分。將此混合物溶于5毫升的甲醇，以0.712毫克氧化汞(II)和12ml 4％硫酸水溶液的混合物處理，在55℃攪拌此溶液3小時，冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液(20毫升)稀釋，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有機層以鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。殘留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，攪拌2小時。甲醇在真空下蒸發(fā)，水溶液以鹽水(6毫升)稀釋，并以二乙醚(3×15毫升)洗滌。含水層以1N HCl(pH1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，然后濃縮得到此標(biāo)題化合物。C28H30O5的MS(ES)[M+H]+447.2。
實施例59(2S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己?；鵠-苯基}-丙酸 在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(1.8毫摩爾)處理三苯基膦(1.8毫摩爾)溶于50毫升無水THF中的溶液，攪拌20分鐘。加入3-[4-(6-羥基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例49，步驟A)(1.2毫摩爾)和4-苯氧基苯酚(1.8毫摩爾)溶于10毫升無水THF的溶液，在室溫下攪拌混合物過夜?；旌衔镌谡婵障聺饪s，以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和濃縮Rfs值為0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分別相當(dāng)于偶合的化合物及起始酚的級分。將此混合物溶于5毫升的甲醇，以0.712毫克氧化汞(II)和12ml 4％硫酸水溶液的混合物處理，在55℃攪拌此溶液3小時，冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液(20毫升)稀釋，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有機層以鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。殘留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，攪拌2小時。甲醇在真空下蒸發(fā)，水溶液以鹽水(6毫升)稀釋，并以二乙醚(3×15毫升)洗滌。含水層以1N HCl(pH 1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，然后濃縮得到此標(biāo)題化合物。C28H30O6的MS(ES)[M+H]+463.2。
實施例60(2S)-3-{4-[6-(4-苯甲?；?苯氧基)-己酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(1.8毫摩爾)處理三苯基膦(1.8毫摩爾)溶于50毫升無水THF中的溶液，攪拌20分鐘。加入3-[4-(6-羥基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例49，步驟A)(1.2毫摩爾)和4-羥基二苯酮(1.8毫摩爾)溶于10毫升無水THF的溶液，在室溫下攪拌混合物過夜?；旌衔镌谡婵障聺饪s，以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和濃縮Rfs值為0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分別相當(dāng)于偶合的化合物及起始酚的級分。將此混合物溶于5毫升的甲醇，以0.712毫克氧化汞(II)和12ml 4％硫酸水溶液的混合物處理，在55℃攪拌此溶液3小時，冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液(20毫升)稀釋，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有機層以鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。殘留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，攪拌2小時。甲醇在真空下蒸發(fā)，水溶液以鹽水(6毫升)稀釋，并以二乙醚(3×15毫升)洗滌。含水層以1N HCl(pH 1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，然后濃縮得到此標(biāo)題化合物。C29H30O6的MS(ES)[M+H]+475.2。
實施例61(2S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1-羥基亞氨基-戊基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-戊?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自實施例52)(1當(dāng)量)，與羥胺鹽酸鹽(4當(dāng)量)，哌啶(10當(dāng)量)和乙醇(2毫升)混合，攪拌此混合反應(yīng)過夜。在真空下蒸發(fā)乙醇，加入HCl 0.5％至殘留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，濃縮，得到此標(biāo)題產(chǎn)物，其為兩種肟的混合物。C27H29NO5的MS(ES)[M+H]+448.2.2，[M-H]-446.2。
實施例62(2S，1’R*，2’S*)-3-(4-{2’-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-環(huán)戊氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A順式-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊醇 此標(biāo)題化合物由間-1，2-環(huán)戊二醇，經(jīng)由用于二醇單保護的標(biāo)準(zhǔn)步驟D制得。殘留物以硅膠色譜純化(己烷/乙基3∶1，Rf0.55)(50％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ4.04(dt，1H，J＝4.6，6.2)，3.95-3.89(m，1H)，2.59(d，1H，J＝3.8)，1.88-1.49(m，6H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
步驟B(2S，1’R，2’R)3-[4-(2’-羥基-環(huán)戊氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯
在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.368毫升，0.2.45毫摩爾)處理三苯基膦(0.634克，2.23毫摩爾)溶于15毫升無水THF中的溶液，攪拌20分鐘。于溶液中加入(2S)-2-甲氧基-3-羥基苯基丙酸乙基(0.5克，2.23毫摩爾)和順式-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)環(huán)戊醇(0.531克，0.245毫摩爾)溶于5毫升無水THF的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。在真空下濃縮混合物，以硅膠色譜純化殘留物(硅膠，己烷/乙酸乙酯6∶1)。收集和濃縮Rfs值為0.55(己烷/乙酸乙酯3∶1)，分別相當(dāng)于偶合的化合物和起始酚的級分。殘留物溶于4毫升的THF，加入四丁基氟化銨(2.23毫升，1M，溶于THF)。在室溫下攪拌此溶液2小時，以30毫升二乙醚稀釋，并以1N HCl(2×20毫升)洗滌。干燥(MgSO4)有機溶液并濃縮。殘留物以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1，Rf0.9)為產(chǎn)物(60％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.11(d，2H，J＝8.6)，6.80(d，2H，J＝8.9)，4.43-4.40(m，1H)，4.23-4.12(m，4H)；3.90(dd，1H，J＝7.0，5.9)；3.35(s，3H)；2.95(d，2H，J＝6.7)，2.16-1.60(m，6H)，1.22(t，3H，J＝7.0)，0.88(s，9H)，0.05(d，3H，J＝2.2)。
步驟C(2S，1’R*，2’S*)-3-(4-{2’-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-環(huán)戊氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S，1’R，2’R)-3-[4-(2’-羥基-環(huán)戊氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯和4-氟-4-羥基二苯酮，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)步驟A制得。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.82-7.67(m，4H)，7.18-7.06(m，4H)，6.93(d，2H，J＝8.9)，6.76(d，2H，J＝8.6)，4.88-4.74(m，2H)，3.97-3.94(m，1H)，3.39(s，3H)；3.09-2.89(m，2H)；2.23-1.98(m，6H)。C28H27FO6的MS(ES)[M+H]+479.2，[M+Na]+501.2。
實施例63(2S)-(1’R，3’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’，3’-二甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 步驟A(2S，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊-2-醇 此標(biāo)題化合物由(2S，4S)-戊二醇起始，使用標(biāo)準(zhǔn)步驟D制得。C11H26O2Si的MS(ES)[M+H]+219.2。
步驟B(2S)-(1’R，3’S)-3-{4-[3’-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1’-甲基-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物使用Mitsounobu偶合B的標(biāo)準(zhǔn)步驟制備，得到產(chǎn)物。
步驟C(2S)-(1’R，3’S)-3-[4-(3’-羥基-1’-甲基-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯 此標(biāo)題化合物依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟E制備，得到產(chǎn)物。C17H26O5的MS(ES)[M+H]+328.2。
步驟D(2S)-(1′R，2′R)-2-甲氧基-3-{4-[1′-甲基-3′-(4-苯氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合步驟B制備，得到產(chǎn)物。C29H34O6的MS(ES)[M+NH4]+496.2。
步驟E(2S)-(1’R，3’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’，3’-二甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物由步驟D所得的化合物，以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C反應(yīng)制備，得到作為膠質(zhì)固體的最終化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.32-7.24(m，2H)，7.10-6.75(m，11H)，4.70-4.50(m，2H)，3.95(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.36(s，3H)，3.06(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.92(dd，1H，J＝14.2，7.5)，1.96(dd，2H，J＝6.7，5.4)，1.31(d，6H，J＝6.2).ppm。C27H30O6的MS(ES)[M+NH4]+468.2，[M-H]-449.2。
實施例64(2S)-(1’R，3’R)-3-{4-[3-(4-苯甲?；窖趸?-1’，3’-二甲基丙氧基]-苯基}2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例63的方法制備，由(2S，4S)-戊二醇起始得到最終化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)9.24(s，1H)，7.75(t，1H，J＝1.6)，7.70(t，1H，J＝1.9)，7.69(dd，2H，J＝12.6，2.2)，7.59-7.40(m，3H)，7.04(d，2H，J＝8.6)，6.85(d，2H，J＝9.1)，6.69(d，2H，J＝8.9)，4.87-4.72(m，1H)，4.62-4.47(m，1H)，3.94(dd，1H，J＝7.0，5.6)，3.37(s，3H)，3.05-2.86(m，2H)，1.99(dd，2H，J＝6.7，5.4)，1.36(d，3H，J＝6.2)，1.30(d，3H，J＝6.2)。
實施例65(2S)-(1’S，3’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，3’-二甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例63的方法制備，由(2R，4R)-戊二醇起始，得到最終化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.33-7.25(m，2H)，7.12-6.76(m，11H)，4.71-4.49(m，2H)，3.95(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.36(s，3H)，3.05(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.93(dd，1H，J＝14.2，7.5)，1.96(dd，2H，J＝7.0，5.7)，1.31(d，6H，J＝6.2)。C27H30O6的MS(ES)[M+NH4]+468.2，[M-H]-449.2。
實施例66(2S)-(1’S，3’S)-3-{ 4-[3-(4-苯甲?；窖趸?-1’，3’-二甲基丙氧基]-苯基}2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例63的方法制備，由(2R，4R)-戊二醇起始，得到最終化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.76-7.41(m，7H)，7.02(d，2H，J＝8.6)，6.83(d，2H，J＝8.9)，6.67(d，2H，J＝8.6)，4.78(dd，1H，J＝12.1，6.2)，4.63-4.47(m，1H)，3.99(dd，1H，J＝6.2，4.8)，3.41(s，3H)，3.08-2.87(m，2H)，2.00(dd，2H，J＝5.6，12.4)，1.33(dd，6H，J＝11.6，6.2)。C28H30O6的MS(ES)[M+H]+463.2，[M-H]-461.3。
實施例67(2S)-(1’R，2’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例63的方法制備，由(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇起始，得到最終化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.94(m，1H)，7.34-7.26(m，3H)，7.17-6.83(m，10H)，4.59-4.38(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.5)，1.36(d，6H，J＝6.2)。C26H28O6的MS(ES)[M+NH4]+454.2，[M-H]-435.2。
實施例68(2S)-(1’R，2’R)-3-{4-[1-(4-苯甲?；窖趸?-1’，2’-二甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例63的方法制備，由(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇起始，得到最終化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.77(t，3H，J＝8.9)，7.74(s，1H)，7.60-7.42(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.6)，6.96(d，2H，J＝8.9)，6.84(d，2H，J＝8.9)，4.72-4.60(m，1H)，4.59-4.47(m，1H)，3.98(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.3)，1.42(d，3H，J＝6.2)，1.37(d，3H，J＝6.2)。C27H28O6的MS(ES)[M+H]+449.2，[M-H]-447.2。
實施例69(2S)-(1’S，4’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’-甲基-4’-(4-苯氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例63的方法制備，由(2R，5R)-己烷-2，5-二醇起始，得到最終化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.3-7.2(m，2H)，7.14(d，2H，J＝8.6)，7.1-6.8(m，9H)，4.4-4.3(m，2H)，3.97(dd，1H，J＝7.6，4.4)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.2，4.4)，2.95(dd，1H，J＝14.4，7.6)，2.0-1.7(m，4H)，1.31(d，6H，J＝6.2)ppm。
實施例70(2S)-(1’S，4’S)-3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-1-甲基-戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例63的方法制備，由(2R，5R)-己烷-2，5-二醇起始，得到最終化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.8-7.7(m，4H)，7.6-7.5(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.90(dd，2H，J＝7.0，2.0)，6.79(d，2H，J＝8.6)，4.51(c，1H，J＝6.0)，4.35(c，1H，J＝6.0)，3.98(dd，1H，J＝7.2，4.8)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.4，4.8)，2.95(dd，1H，J＝14.4，7.2)，2.0-1.7(m，4H)，1.35(d，3H，J＝6.0)，1.30(d，3H，J＝6.0)ppm。
實施例71(2S)-(1’R，4’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’-甲基-4’-(4-苯氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例63的方法制備，由(2S，5S)-己烷-2，5-二醇起始，得到最終化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.3-7.2(m，2H)，7.14(d，2H，J＝8.4)，7.1-6.7(m，9H)，4.4-4.2(m，2H)，3.96(dd，1H，J＝7.4，4.4)，3.37(s，3H)，3.07(dd，1H，J＝14.4，4.4)，2.93(dd，1H，J＝14.4，7.4)，2.0-1.6(m，4H)，1.30(d，6H，J＝6.0)ppm。
實施例72(2S)-(1’R，4’R)-3-{ 4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-1-甲基-戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例63的方法制備，由(2S，5S)-己烷-2，5-二醇起始，得到最終化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.8-7.5(m，3H)，7.5-7.4(m，3H)，7.06(d，2H，J＝5.6)，6.82(d，2H，J＝6.0)，6.71(d，2H，J＝5.8)，4.44(c，1H，J＝3.6)，4.28(c，1H，J＝3.6)，3.88(dd，1H，J＝9.6，2.8)，3.29(s，3H)，2.98(dd，1H，J＝9.6，2.8)，2.86(dd，1H，J＝9.6，5.0)，1.9-1.6(m，4H)，1.27(d，3H，J＝4.0)，1.21(d，3H，J＝4.0)ppm。
實施例73(2S)-(1’S，2’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 步驟A(2R，3S)-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-2-醇
使用標(biāo)準(zhǔn)步驟D，以叔丁基二甲基甲硅烷基氯對(2R，3R)-丁烷-2，3-二醇溶液進行單保護，在色譜純化后，使用標(biāo)準(zhǔn)步驟B使化合物與4-苯氧基苯酚偶合(于THF中)，如標(biāo)準(zhǔn)步驟E，以四丁基氟化銨去保護，得到油狀的標(biāo)題化合物。C16H18O3的MS(ES)[M+NH4]+276.2。
步驟B(1R，2S)-甲苯-4-磺酸1-甲基-2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基酯 于得自步驟A的化合物(1當(dāng)量)溶于純哌啶的溶液中，加入對甲苯磺?；?1.5當(dāng)量)，在室溫下攪拌此混合反應(yīng)超過2天。此反應(yīng)以HCl 1N淬滅，以乙酸乙酯萃取，用鹽水(3次)洗滌有機層。干燥有機層，在真空下濃縮，得到殘留物，以硅膠色譜純化殘留物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。C23H24O5S的MS(ES)[M+NH4]+430.1。
步驟C(2S)-(1’S，2’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯 得自上述步驟的(1R，2S)-甲苯-4-磺酸1-甲基-2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基酯(1當(dāng)量)，碳酸鉀(3當(dāng)量)和2S)3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1當(dāng)量)的乙腈溶液回流過夜。蒸發(fā)溶液至干，經(jīng)色譜得到此標(biāo)題化合物。C27H30O7的MS(ES)[M+NH4]+482.4。
步驟D(2S)-(1’s，2’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物使用標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C制備，得到油狀最終產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.34-7.26(m，3H)，7.16-6.83(m，10H)，4.58-4.41(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.39(s，3H)，3.14-2.89(m，2H)，1.35(d，6H，J＝6.2)。C26H28O6的MS(ES)[M+NH4]+454.3，[M-H]-435.1。
實施例74(2S)-2-甲氧基-{4-[2-亞甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 步驟A2-(4-苯氧基-苯氧基甲基)-丙-2-烯-1-醇 0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(1當(dāng)量)處理三苯基膦(1當(dāng)量)的甲苯溶液，攪拌20分鐘。然后加入4-苯氧基苯酚和2-亞甲基-丙烷-1，3-二醇的甲苯溶液，攪拌此混合反應(yīng)過夜。濃縮至干，經(jīng)色譜得到此標(biāo)題化合物。
步驟B(2S)-2-甲氧基-{4-[2-亞甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物使用標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合條件B制備。
步驟C(2S)-2-甲氧基-{4-[2-亞甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物使用標(biāo)準(zhǔn)水解C制備，得到油狀最終產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)8.09(s，1H)，7.34-6.86(m，13H)，5.41(s，2H)，4.62(s，4H)，3.98(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.40(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.5，7.5)。
實施例75(2S)-2-甲氧基-{4-[2-氧代-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 在-78℃下以臭氧處理(2S)-2-甲氧基-{4-[2-亞甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(得自實施例74)的二氯甲烷溶液，直至此溶液變藍。以鹽水洗滌，干燥并濃縮至干，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.35-6.83(m，13H)，4.86(d，4H，J＝3.0)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.97(dd，1H，J＝14.5，7.3)。C25H24O7的MS(ES)[M+NH4]+454.2，[M-H]-435.2。
實施例76(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基甲基)-芐氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例74的方法，由(3-羥基甲基-苯基)-甲醇起始，得到最終化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.50(s，1H)，7.40(s，2H)，7.28(d，2H，J＝8.6)，7.17(d，2H，J＝8.6)，7.1-6.9(m，10H)，5.06(s，4H)，3.99(dd，1H，J＝7.2，4.4)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.4，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.2，7.4)ppm。
實施例77(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基甲基)-芐氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例63的方法，由(2-羥基甲基-苯基)-甲醇起始，得到最終化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.5-7.4(m，2H)，7.4-7.3(m，2H)，7.28(d，2H，J＝8.0)，7.16(d，2H，J＝8.6)，7.1-6.9(m，9H)，5.14(s，4H)，3.95(dd，1H，J＝7.4，4.6)，3.37(s，3H)，3.07(dd，1H，J＝14.2，4.4)，2.94(dd，1H，J＝14.2，7.6)ppm。
實施例78(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-苯氧基]-苯基}-丙酸 步驟A(2S)-3-[4-(3-溴-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 給烤箱干燥過的可再密封的Schlenk管配置一橡膠隔片，在氮氣吹掃下冷卻至室溫。于管中加入Pd(OAc)2(2.0摩爾％)，2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯基(0.03當(dāng)量)，磷酸鉀(2當(dāng)量)，1，3-二溴苯(1當(dāng)量)和(2S)3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1，2當(dāng)量)。以隔片封住管子，氮氣吹掃，然后經(jīng)由此隔片加入甲苯。以聚四氟乙烯螺旋蓋密封此管，在100℃下攪拌反應(yīng)混合物16小時。除去溶劑，殘留物以色譜純化，得到此標(biāo)題化合物。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-苯氧基]-苯基}-丙酸乙基酯
此標(biāo)題化合物使用與上述步驟A相同的偶合步驟，與4-苯氧基苯酚和(2S)-3-[4-(3-溴-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯反應(yīng)制得。
步驟C(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-苯氧基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物使用標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C，由步驟B制備。C28H24O6的MS(ES)[M+Na]+479。
實施例79(2S)3-[3′-(3-苯甲?；?苯氧基甲基)-聯(lián)苯基-4-基]-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-(3′-羥基甲基-聯(lián)苯基-4-基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
(2S)2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺?；趸?苯基)-丙酸乙基酯(實施例1，步驟A)(150毫克，0.42毫摩爾)，3-甲?；交鹚?126毫克，0.842毫摩爾)和四(三苯基膦)-鈀(O)(15毫克，0.013毫摩爾)溶于11毫升20∶1甲苯/乙醇的混合物中的溶液與2毫升的2N Na2CO3一起在氮氣氣氛之下加熱至120℃持續(xù)6小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以EtOAc(20毫升)稀釋。以H2O(3×5毫升)和酒石酸鈉(3×5毫升)洗滌。干燥(MgSO4)合并的有機層，過濾并且在真空下濃縮。得到的粗產(chǎn)物以柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)。收集相當(dāng)于所需化合物的級分(Rf0.27)，濃縮至干。產(chǎn)物溶于MeOH，在0℃冷卻，加入硼氫化鈉(3當(dāng)量)。攪拌溶液1小時，然后以乙酸乙酯(20毫升)稀釋。以H2O(3×5毫升)和NaHCO3(3×5毫升)洗滌。干燥(MgSO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。得到的粗產(chǎn)物以柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。得到無色油(60毫克，45％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.55-7.23(m，8H)，4.71(s，2H)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.93(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.35(s，3H)3.05(s，1H)，3，02(s，1H)，1，25(t，3H，J＝7.25)。
步驟B(2S)3-[3′-(3-苯甲?；?苯氧基甲基)-聯(lián)苯基-4-基]-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)3-(3′-羥基甲基-聯(lián)苯基-4-基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步驟A)和4-羥基二苯酮，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu偶合-水解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟A)，制得白色油性固體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.83-7.33(m，15H)，7.03(d，2H，J＝8.1)，5.17(s，2H)，4.07(dd，1H，J＝6.9，3.7)，3.40(s，3H)，3.16(dd，1H，J＝14.1，3.6)，3.06(dd，1H，J＝14.1，7.0)。
實施例80(2S)-3-[4′-(4-苯甲?；?苯氧基甲基)-聯(lián)苯基-4-基]-2-甲氧基-丙酸
步驟A(2S)-3-(4′-羥基甲基-聯(lián)苯基-4-基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 溶于甲苯/乙醇(20∶1)的(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(得自實施例1，步驟A)(1當(dāng)量)，四(三苯基膦)鈀(O)(0.03當(dāng)量)，碳酸鈉(1.5當(dāng)量)和4-羥基甲基苯基硼酸(2當(dāng)量)的混合物回流直至TLC確認反應(yīng)完成。用乙酸乙酯稀釋混合物，萃取并以水，NaHCO3，酒石酸鈉和鹽水洗滌。濃縮有機層至干，經(jīng)色譜后得到此標(biāo)題化合物。
步驟B(2S)-3-[4′-(4-苯甲?；?苯氧基甲基)-聯(lián)苯基-4-基]-2-甲氧基-丙酸在標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合步驟B(THF)條件下以4-羥基二苯酮處理(2S)-3-(4′-羥基甲基-聯(lián)苯基-4-基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟A)。所得產(chǎn)物經(jīng)色譜后使用標(biāo)準(zhǔn)步驟C水解，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.86-7.73(m，4H)，7.63-7.43(m，9H)，7.34-7.29(m，2H)，7.05(d，2H，J＝9.1)，5.18(s，2H)，4.06(dd，1H，J＝7.3，4.0)，3.42(s，3H)，3.20(dd，1H，J＝14.5，4.0)，3.06(dd，1H，J＝14.5，7.3)。C30H26O5的MS(ES)[M+H]+467.2，[M+Na]+489.2。
實施例81(2S)-(1’R*，3’R*)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(1RS，3RS)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊醇 在0℃下于rac-1，3-戊二醇(0.46克，4.5毫摩爾)溶于23毫升THF的溶液中加入氫化鈉(0.18克，4.5毫摩爾，60％油分散液)。混合物在0℃下攪拌1小時。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.678克，4.5毫摩爾)，在室溫下攪拌混合物過夜。濃縮混合物化合物，以硅膠色譜法純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到0.682克的標(biāo)題化合物(反式)和0.157克(6％)的其它順式異構(gòu)體(1R*，3S*)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊醇。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ4.48-4.36(m，2H)，2.19-1.89(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)，1-58-1.46(m，2H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)。
步驟B(1R*，3S*)-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷 在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.117毫升，0.742毫摩爾)處理三苯基膦(0.195克，0.742毫摩爾)溶于5毫升無水THF中的溶液，攪拌20分鐘。于溶液中加入(1R*，3R*)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)環(huán)戊醇(0.146克，0.675毫摩爾)和4-苯基苯酚(0.126克，0.0.724毫摩爾)溶于5毫升無水THF中的溶液，在室溫下攪拌混合物過夜。在真空下濃縮溶液，以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯6∶1，Rf0.66)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.58-7.29(m，7H)；6.93(d，2H，J＝8.92)，4.76-4.65(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，2.38(qn，1H，J＝7.0)，2.04-1.94(m，2H)，1.87-1.78(m，3H)，0.90(s，9H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)。
步驟C(1R*，3S*)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊醇 將(1R*，3S*)-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊氧基]-叔丁基二甲基硅烷(0.25克，0.67毫摩爾)溶于2毫升的THF和四-丁基氟化銨(0.67毫升，1M，溶于THF)并且在室溫下攪拌2小時。溶液以15毫升的二乙醚稀釋，并以1N HCl(2×15毫升)洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮有機層。殘留物以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1，Rf0.09)，得到產(chǎn)物(100％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.58-7.26(m，7H)，6.95(d，2H，J＝8.9)，4.92-4.84(m，1H)，4.40-4.38(m，1H)，2.18-1.92(m，7H)。
步驟D(2S)-(1’R*，3’R*)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(1R*，3S*)3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊醇和(2S)-2-甲氧基-3-羥基苯基丙酸乙基酯，經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)步驟A反應(yīng)制備。油性固體。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.57-7.29(m，7H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.94(d，2H，J＝8.9)，6.81(d，2H，J＝8.6)，4.99-4.91(m，2H)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.31(t，2H，J＝4.8)，2.26-1.97(m，4H)。
實施例82(2S)-(1’R*，3’S*)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(1R*，3S*)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊醇 此標(biāo)題化合物由實施例81，步驟A分離，產(chǎn)率為6％。
步驟B(2S)-(1’R*，3’S*)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由步驟A所得的化合物起始，依據(jù)實施例81的相同步驟制備，得到最終產(chǎn)物。C27H28O5的MS(ES)[M+NH4]+450.2，[M+Na]+455.23。
實施例83(2S)-(1’R*，3’R*)-2-甲氧基-3-{4-[3’-(4-苯氧基-苯氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-丙酸
步驟A(2S)-(1R*，3S*)-3-{4-[3’-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.2.45毫摩爾)處理三苯基膦(0.634克，2.23毫摩爾)溶于15毫升無水THF中的溶液，攪拌20分鐘。于溶液中加入(2S)-2-甲氧基-3-羥基苯基丙酸乙基(2.23毫摩爾)和1R*，3R*-叔丁基二甲基硅烷基氧基-環(huán)戊醇(0.245毫摩爾)溶于5毫升無水THF的溶液，在室溫下攪拌混合物過夜。在真空下濃縮溶液，以硅膠色譜純化殘留物。
步驟B(2S)-(1R*，3S*)-3-[4-(3’-羥基-1’-環(huán)戊氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟E制備此標(biāo)題化合物，得到產(chǎn)物。
步驟C(2S)-(1’R*，3’R*)-2-甲氧基-3-{4-[3’-(4-苯氧基-苯氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-丙酸在標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合步驟B(THF)條件下以4-苯氧基苯酚處理(2S)-(1R*，3S*)-3-[4-(3’-羥基-1’-環(huán)戊氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟A)。使用標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C水解經(jīng)色譜后獲得的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.34-7.26(m，2H)，7.17-7.04(m，3H)，7.00-6.92(m，4H)，6.88-6.78(m，4H)，4.94-4.89(m，2H)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.28(t，2H，J＝4.8)，2.21-1.89(m，4H)。C27H26O6的MS(ES)[M+NH4]+466.2，[M+Na]+471.2。
實施例84(2S)-(1’R*，3’R*)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物可以類似實施例83的步驟，由(1R*，3R*)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊醇和4-羥基苯酮起始制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.83-7.73(m，4H)，7.56-7.42(m，3H)，7.15(d，2H，J＝8.3)，6.92(dd，2H，J＝7.0，1.9)，6.80(d，2H，J＝8.6)，5.03-5.01(m，1H)，4.96-4.92(m，1H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.40-1.91(m，6H)。C28H28O6的MS(ES)[M+H]+461.2，[M+Na]+483.2。
實施例85(2S)-(1’R*，3’R*)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-環(huán)戊氧基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物可以類似實施例83的步驟，由(1R*，3R*)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊醇和1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮起始制備。C29H30O6的MS(ES)[M+H]+475.2，[M+Na]+497.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.97(d，2H，J＝8.9)，7.32-7.23(m，5H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.91-6.77(m，4H)，5.01-4.91(m，2H)，4.22(s，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.40(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.33-1.92(m，6H)。
實施例86(2S)-(1’R，3’S)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(1S*，3S*)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊醇 此標(biāo)題化合物由(1R*，3S*)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)戊醇(實施例82，步驟A)起始，使用標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合反應(yīng)B(甲苯)和4-苯基苯酚反應(yīng)制備。然后以標(biāo)準(zhǔn)步驟E對產(chǎn)物去保護，色譜純化后得到化合物。
步驟B(1’S，2S，3’S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊基酯 (1S*，3S*)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊醇(得自步驟A)(1當(dāng)量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1當(dāng)量)，DMAP(0.1當(dāng)量)和EDCI(1.2當(dāng)量)在二氯甲烷中的混合物在36℃下攪拌過夜。冷卻反應(yīng)混合物并濃縮至干。在醚中重配，以HCl 1N和NaHCO3洗滌。干燥(MsSO4)并在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，以硅膠色譜純化，得到非對映異構(gòu)體，其可使用手性HPLC分離。
步驟C(1S，3S)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊醇 于得自步驟C的化合物的乙醇溶液中加入過量的NaOH 1N，在室溫下攪拌混合物反應(yīng)。在真空下濃縮溶液，以鹽水稀釋。以醚萃取并濃縮，得到此標(biāo)題化合物。
步驟D(2S)-(1’R，3’S)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物于甲苯中使用Mitsounobu偶合-水解A的標(biāo)準(zhǔn)步驟制備，得到最終化合物。C27H28O5的MS(ES)[M+NH4]+450.2，[M+Na]+455.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.56-7.28(m，6H)，7.15-7.08(m，3H)，6.95(d，2H，J＝8.9)，6.84-6.73(m，2H)，4.81-4.79(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.0，4.3)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.58-2.44(m，1H)，2.19-2.02(m，5H)。
實施例87(2S)-(1’S，3’R)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(1’R，2S，3’R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊基酯 (1S*，3S*)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊醇(得自步驟A)(1當(dāng)量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1當(dāng)量)，DMAP(0.1當(dāng)量)和EDCI(1.2當(dāng)量)在二氯甲烷中的混合物在36℃下攪拌過夜。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮至干。于醚中重配并以HCl 1N，和NaHCO3洗滌。干燥(MsSO4)并且在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，以硅膠色譜純化，得到非對映異構(gòu)體混合物，其可使用手性HPLC分離。
步驟B(2S)-(1’S，3’R)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物可使用相同于實施例86，步驟C和D的方法制備，得到最終化合物。C27H28O5的MS(ES)[M+NH4]+450.2，[M+Na]+455.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.56-7.28(m，6H)，7.15-7.08(m，3H)，6.95(d，2H，J＝8.9)，6.84-6.73(m，2H)，4.81-4.79(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.0，4.3)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.58-2.44(m，1H)，2.19-2.02(m，5H)。
實施例88(2S)-(1’S，3’S)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-(1’R*，2’R*)3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自實施例81，步驟D)制備，以手性-HPLC分離，得到相應(yīng)的對映異構(gòu)體。C27H28O5的MS(ES)[M+NH4]+450.2，[M+Na]+455.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.57-7.29(m，7H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.94(d，2H，J＝8.9)，6.81(d，2H，J＝8.6)，4.99-4.91(m，2H)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.31(t，2H，J＝4.8)，2.26-1.97(m，4H)。
實施例89(2S)-(1’R，3’R)3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-(1’R*，2’R*)3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自實施例81，步驟D)制備，以手性-HPLC分離后，得到相應(yīng)的對映異構(gòu)體。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)d 7.57-7.29(m，7H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.94(d，2H，J＝8.9)，6.81(d，2H，J＝8.6)，4.99-4.91(m，2H)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.31(t，2H，J＝4.8)，2.26-1.97(m，4H)。C27H28O5的MS(ES)[M+Na]+455。
實施例90(2S)-(1’R，3’S)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-環(huán)己醇 此標(biāo)題化合物依據(jù)用于二醇的單保護的標(biāo)準(zhǔn)步驟D制備，得到無色油狀產(chǎn)物。
步驟B[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己基氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷 此標(biāo)題化合物使用Mitsounobu偶合B(甲苯)的標(biāo)準(zhǔn)步驟，得到無色油狀產(chǎn)物。C24H34O2Si的MS(ES)[M+H]+383.3。
步驟C3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己醇 此標(biāo)題化合物使用用于裂解經(jīng)保護的醇類的標(biāo)準(zhǔn)步驟制備，得到化合物的四種異構(gòu)體的混合物。以硅膠色譜純化此混合物，得到相應(yīng)的兩種異構(gòu)體(反式)。(1S*，3S*)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己醇1H-NMR(CDCl3，500.00MHz)7.55(d，J＝7.3Hz，2H)；7.51(d，J＝8.5Hz，2H)；7.41(t，J＝7.9Hz，2H)；7.30(t，J＝7.3Hz，1H)；6.97(d，J＝8.5Hz，2H)；4.74-4.72(m，1H)；4.20-4.15(m，1H)；2.09-2.04(m，1H)；1.86-1.70(m，6H)；1.53-1.27(m，3H)ppm和(順式)(1R*，3S*)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己醇1H-NMR(CDCl3，500.00MHz)7.54(d，J＝7.6Hz，2H)；7.51(d，J＝8.5Hz，2H)；7.41(t，J＝7.6Hz，2H)；7.30(t，J＝7.3Hz，1H)；6.97(d，J＝8.5Hz，2H)；4.39-4.36(m，1H)；3.83-3.80(m，1H)；2.31(d，J＝12.3Hz，1H)；2.04-1.85(m，4H)；1.72-1.34(m，10H)ppm。
步驟D(1R，3S)-(2 S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1-環(huán)己基酯
(1R*，3S*)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己醇(得自步驟C)(1當(dāng)量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1當(dāng)量)，DMAP(0.1當(dāng)量)和EDCI(1.2當(dāng)量)在二氯甲烷中的混合物在36℃下攪拌過夜。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮至干。于醚中重配，以HCl 1N和NaHCO3洗滌，干燥(MsSO4)并且在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，以硅膠色譜純化，得到非對映異構(gòu)體混合物，其可使用手性HPLC分離。
步驟E(1R，3S)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己醇 于得自步驟D的化合物的乙醇溶液中加入過量的NaOH 1N，在室溫下攪拌混合物反應(yīng)。在真空下濃縮溶液，以鹽水稀釋，以醚萃取并濃縮，得到此標(biāo)題化合物。
步驟F(2S)-(1’R，3’S)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物使用Mitsounobu偶合-水解標(biāo)準(zhǔn)步驟A在甲苯中制備，得到最終化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.73-7.28(m，7H)，7.12(dd，2H，J＝10.2，8.6)，7.00-6.93(m，1H)，6.86-6.73(m，2H)，4.34-4.19(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.67-2.61(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)，1.71-1.54(m，1H)，1.46-1.37(m，3H)。
實施例91(2S)-(1’S，3’R)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(1S，3R)-(2S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1-環(huán)己基酯 (1R*，3S*)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己醇(得自實施例90，步驟C)(1當(dāng)量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1當(dāng)量)，DMAP(0.1當(dāng)量)和EDCI(1.2當(dāng)量)在二氯甲烷中的混合物在36℃攪拌過夜。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮至干。于醚中重配，以HCl 1N和NaHCO3洗滌，干燥(MsSO4)并且在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，以硅膠色譜純化，得到非對映異構(gòu)體混合物，其可使用手性HPLC分離。
步驟B(1S，3R)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己醇
使用相同于實施例90，步驟E的方法制備此化合物。
步驟C(2S)-(1’S，3’R)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物使用Mitsounobu偶合-水解標(biāo)準(zhǔn)步驟A在甲苯中制備，得到最終化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.73-7.28(m，7H)，7.12(dd，2H，J＝10.2，8.6)，7.00-6.93(m，1H)，6.86-6.73(m，2H)，4.34-4.19(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.67-2.61(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)，1.71-1.54(m，1H)，1.46-1.37(m，3H)。
實施例92(2S)-(1’R，3’R)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(1R，3R)-(2S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1-環(huán)己基酯
(1R*，3R*)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己醇(反式)(得自實施例90，步驟C)(1當(dāng)量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1當(dāng)量)，DMAP(0.1當(dāng)量)和EDCI(1.2當(dāng)量)在二氯甲烷中的混合物在36℃下攪拌過夜。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮至干。于醚中重配，以HCl 1N和NaHCO3洗滌，干燥(MsSO4)并且在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，以硅膠色譜純化，得到非對映異構(gòu)體混合物，其可使用手性HPLC分離。
步驟B(1R，3R)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己醇 使用相同于實施例90，步驟E的方法制備此化合物。
步驟C(2S)-(1’R，3’R)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物使用Mitsounobu偶合-水解標(biāo)準(zhǔn)步驟A在甲苯中制備，得到最終化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.57-7.27(m，7H)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.96(dd，2H，J＝6.7，2.1)，6.83(d，2H，J＝8.9)，4.75-4.72(m，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.38(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.8，4.3)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.5)，2.12-2.05(m，3H)，1.80-1.78(m，5H)。
實施例93(2S)-(1’S，3’S)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(1S，3S)-(2S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1-環(huán)己基酯 (1R*，3R*)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己醇(反式)(得自實施例90，步驟C)(1當(dāng)量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1當(dāng)量)，DMAP(0.1當(dāng)量)和EDCI(1.2當(dāng)量)在二氯甲烷中的混合物在36℃下攪拌過夜。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮至干。于醚中重配，以HCl 1N和NaHCO3洗滌，干燥(MsSO4)并且在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，以硅膠色譜純化，得到非對映異構(gòu)體混合物，其可使用手性HPLC分離。
步驟B(1S，3S)-3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己醇 使用相同于實施例90，步驟E的方法制備此化合物。
步驟C(2S)-(1’S，3’S)-3-{4-[3’-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-1’-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物使用Mitsounobu偶合-水解標(biāo)準(zhǔn)步驟A在甲苯中制備，得到最終化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.57-7.27(m，7H)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.96(dd，2H，J＝6.7，2.1)，6.83(d，2H，J＝8.9)，4.75-4.72(m，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.38(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.8，4.3)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.5)，2.12-2.05(m，3H)，1.80-1.78(m，5H)。
實施例94(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基)-2-甲氧基-丙酸 于(2S)-3-羥基苯基-2-甲氧基-丙酸(7.30克，37.2毫摩爾)溶于40毫升無水DMF的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(11.80克，78.2毫摩爾)和咪唑(5.32克，78.2毫摩爾)。溶液在室溫下攪拌過夜。加入水(40毫升)，以己烷(40毫升)萃取水相。有機層以水(50毫升)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物溶于THF(20毫升)，加入飽和NaHCO3溶液(20毫升)。在室溫下攪拌得到的混合物2小時。水相以乙酸乙酯(40毫升)萃取，酸化至pH3，再以乙酸乙酯(3×40毫升)萃取。合并有機層，以鹽水(60毫升)洗滌并干燥(MgSO4)，濃縮至黃色油(11.5克，99％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.09(d，2H，J＝8.3)，6.76(d，2H，J＝8.6)，3.97(dd，1H，J＝7.5，4.3)，3.38(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.5，4.3)，2.93(dd，1H，J＝14.2，7.3)，0.97(s，9H)，0.18(6H，s)。
步驟B連接于王氏(Wang)樹脂的(2S)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸的制備 此反應(yīng)在裝有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器中進行。王氏樹脂(1當(dāng)量，約1.2毫摩爾/克樹脂)懸浮于二氯甲烷(0.05M)中，加入(2S)-3-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]-2-甲氧基丙酸(1.5當(dāng)量)，二異丙基碳二亞胺(2.0當(dāng)量)，和催化量的二甲基氨基吡啶。在室溫下振蕩混合物過夜，去除反應(yīng)溶劑，依次以CH2Cl2(2x)，DMF(2x)，CH2Cl2(2x)，甲醇，和CH2Cl2(2x)洗滌樹脂。樹脂在真空下干燥5小時。將樹脂懸浮于CH2Cl2(0.05M)，以乙酸酐(5當(dāng)量)和催化量的二甲基氨基吡啶處理2小時。除去溶劑，依次以1∶1乙酸/CH2Cl2(3x)混合物，CH2Cl2(2x)，甲醇，CH2Cl2(2x)洗滌，在真空下干燥過夜，得到連接于至王氏樹脂的(2S)-3-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]-2-甲氧基丙酸。
步驟C連接于王氏樹脂的(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸的制備 此反應(yīng)在裝有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器中進行。于連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(1當(dāng)量)在二氯甲烷(0.05M)的懸浮液中加入四-丁基氟化銨(約5當(dāng)量)。在室溫下振蕩混合物3小時，除去溶劑，依次以CH2Cl2(2x)，DMF(2x)，CH2Cl2(2x)，甲醇，和CH2Cl2(2x)洗滌樹脂。在真空下干燥樹脂過夜，得到連接于王氏樹脂的(2S)3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸。在TFA/CH2Cl21∶1中裂解20毫克樹脂，接著蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生(S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其為油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.10(d，2H，J＝8.6)，6.76(d，2H，J＝8.6)，3.99(dd，1H，J＝7.0，4.6)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.95(dd，1H，J＝14.5，7.5)。
步驟D連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸的制備 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，經(jīng)Mitsunobu偶合(標(biāo)準(zhǔn)步驟F)制備，產(chǎn)生連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸。在TFA/CH2Cl21∶1中裂解20毫克樹脂，接著蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸，其為油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.16(d，2H，J＝8.6)，6.82(d，2H，J＝8.6)，4.56(t，1H，J＝6.2)，4.09(2H，dd，J＝13.2，5.9)，3.99(dd，1H，J＝6.7，4.0)，3.90(1H，t，J＝5.9)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.22(qn，1H，J＝5.9)，2.05(qn，1H，J＝5.9)。
步驟E(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸，經(jīng)Mitsunobu偶合-裂解，由樹脂步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，產(chǎn)生1.6毫克的白色固體(6％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.82-7.72(m，4H)，7.57-7.43(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.8)，6.96(d，2H，J＝8.8)，6.84(d，2H，J＝8.8)，4.25(t，2H，J＝6.0)，4.14(t，2H，J＝6.0)，4.00(dd，1H，J＝6.8，4.6Hz)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.1，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.1，6.8)，2.28(qn，2H，J＝6.0)。
實施例95(2S)-3-(4-{ 3-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與4-羥基二苯酮反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油(7％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.82-7.73(m，4H)，7.19-7.10(m，4H)，6.96(d，2H，J＝8.9)，6.84(d，2H，J＝8.9)，4.25(t，2H，J＝6.0)，4.15(t，2H，J＝6.0)，4.00(dd，1H，J＝6.7，4.6)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.1，4.6)，2.97(dd，dd，J＝14.1，6.8)，2.28(qn，2H，J＝6.0)。C26H25FO6的MS(ES)[M+H]+453.2，[M+Na]+475.2。
實施例96(2S)-3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與4-羥基二苯基甲烷反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到白色固體(5％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.29-7.13(m，6H)，7.08(d，2H，J＝8.9)，6.82(d，2H，J＝8.6)，4.12(t，4H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝6.6，4.0)，3.39(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.95(dd，1H，J＝14.2，6.6)，2.22(qn，2H，J＝6.2)。
實施例97(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基氨基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與3-羥基二苯胺反應(yīng)，及從裂解樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體(4％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.31-6.81(m，8H)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.65-6.62(m，2H)，6.48(dd，1H，J＝8.2，2.1)，4.12(t，4H，J＝6.2)，3.99(dd，1H，J＝7.0，4.4)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.4)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.0)，2.22(qn，2H，J＝6.2)。
實施例98(2S)-3-{4-[3-(4-丁基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與4-正丁基苯酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體(7％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.11(dd，4H，J＝12.7，8.6)，6.82(dd，4H，J＝8.6，3.2)，4.12(t，4H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.38(s，3H)，3.30(dd，1H，J＝14.5，4.4)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.7)，2.54(t，2H，J＝7.7)，2.23(qn，2H，J＝6.2)，1.63-1.48(m，2H)，1.42-1.24(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.2)。
實施例99(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與2-氟-4’-羥基二苯酮反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體(7％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.81(dd，2H，J＝8.8，1.3)，7.54-7.45(m，2H)，7.28-7.09(m，4H)，6.94(d，2H，J＝8.6)，6.83(d，2H，J＝8.6)，4.24(t，2H，J＝6.2)，4.14(t，2H，J＝6.2)，3.98(dd，1H，J＝7.0，4.6)，3.40(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.0)，2.28(qn，2H，J＝6.2)。
實施例100(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與2-羥基-9-芴酮反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.59(d，1H，J＝7.0)；7.43-7.37(m，3H)；7.26-7.13(m，4H)；6.98(dd，1H，J＝8.1，2.4)；6.85(d，2H，J＝8.6)；4.17(qui，4H，J＝5.6)；3.99(dd，1H，J＝7.0，4.6)；3.40(s，3H)；3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)；2.96(dd，1H，J＝14.2，7.0)；2.32-2.23(m，4H)ppm。
實施例101(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與2-甲基-5-苯并噻唑反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.65(d，1H，J＝8.9)，7.36-7.35(m，1H)，7.16(d，2H，J＝8.9)，7.03(dd，1H，J＝8.9，2.4)，6.86(dd，2H，J＝6.5，1.9)，4.22(t，2H，J＝5.9)，4.18(t，2H，J＝6.2)，4.01(dd，2H，J＝6.4，5.4)，3.43(s，3H)，3.14-2.94(m，2H)，2.87(s，3H)，2.27(qn，2H，J＝6.2)ppm。
實施例102(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-嗎啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與3-(4-嗎啉基)苯酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.32-7.23(m，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.84-6.69(m，5H)，4.14(q，4H，J＝5.6)，4.02-3.94(m，5H)，3.40(s，3H)，3.33-3.28(m，4H)，3.13-2.91(m，2H)，2.23(qn，2H，J＝5.9)ppm。
實施例103(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與2-苯基苯酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.51-7.43(m，2H)，7.38-7.29(m，5H)，7.15-6.98(m，4H)，6.79-6.72(m，2H)，4.15(t，2H，J＝5.9Hz)，4.04-3.96(m，3H)，3.39(s，3H)，3.15-2.90(m，2H)，2.15(qn，2H，J＝5.9Hz)ppm。
實施例104(2S)-3-{4-[3-(4-環(huán)戊基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與4-環(huán)戊基苯酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例105(2S)-3-{4-[3-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與2-氟-4-羥基芐腈反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例106(2S)-3-{ 4-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與2，4-二氟苯酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例107(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與4-三氟甲基苯酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例108(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與3-三氟甲基苯酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例109(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與6-羥基-1，2，3，4-四氫萘酮反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例110(2S)-3-{4-[3-(3，5-二氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與3，5-二氟苯酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例111(2S)-3-{4-[3-(異喹啉-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與5-羥基異喹啉反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例112(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與4-三氟甲氧基苯酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例113(2S)-3-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與4-氟苯酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例114(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與芐基-4-羥基二苯甲酮反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例115(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與4-枯基酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例116(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與7-羥基黃酮反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例1174-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸芐基酯 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與芐基4-羥基苯甲酸酯反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例118(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與6-羥基黃酮反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例119(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與6-羥基黃烷酮反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例120(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-7-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與7-羥基黃烷酮反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例121(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與4-(4-三氟甲基)苯氧基苯酚反應(yīng)，并從樹脂裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)而制備，得到油性固體。
實施例122(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲?；?苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇 在0℃下于乙二醇(1.00克，16.1毫摩爾)溶于THF(80毫升)的溶液中加入NaH(0.65毫克，16.1毫摩爾，60％油分散液)。攪拌此反應(yīng)1小時，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.35克，16.1毫摩爾)，使反應(yīng)混合物的溫度上升至室溫。在室溫下3小時后，加入飽和Na2CO3溶液(80毫升)，以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取水層。以水(80毫升)和鹽水(80毫升)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，在真空下濃縮。反應(yīng)粗產(chǎn)物以硅膠柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯，2∶3)，產(chǎn)生1.93克(85％)的黃色油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ3.74-3.59(m，4H)，0.91(s，9H)，0.08(s，6H)。
步驟B連接于王氏樹脂的(2S)-3-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的制備 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟D)，經(jīng)Mitsunobu偶合步驟與2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇反應(yīng)而制備(標(biāo)準(zhǔn)步驟B)。
步驟C連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-[2-羥基乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的制備 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的3-{4-[2-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，按標(biāo)準(zhǔn)步驟E的描述，以溶于THF的四-丁基氟化銨處理而制備。于TFA/CH2Cl2(1∶1)中裂解20毫克樹脂，然后蒸發(fā)溶劑，得到(2S)-3-[4-[2-羥基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其為油狀。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.16(d，2H，J＝8.6)，6.85(d，2H，J＝8.9)，4.09-3.93(m，5H)，3.41(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.5，4.0)，2.97(dd，1H，J＝14.5，7.2)。
步驟D(2S)-3-{ 4-[2-(4-苯甲酰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，經(jīng)Mitsunobu偶合標(biāo)準(zhǔn)步驟G制備。從樹脂裂解，得到油性固體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.84-7.72(m，4H)，7.60-7.41(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.6)，6.99(d，2H，J＝8.9)，6.87(d，2H，J＝8.7)，4.43-4.32(m，4H)，3.96(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.65(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.2)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.8)ppm。
實施例123(2S)-3-{4-[ 2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙酸乙基酯 在-20℃下于4-苯基苯酚(1.02克，5.99毫摩爾)溶于10毫升DMF的溶液中加入氫化鈉(0.24克，5.99毫摩爾，60％油分散液)，在0℃下攪拌混合物30分鐘。加入2-溴乙酸乙酯(0.66毫升，5.99毫摩爾)，在室溫下攪拌混合物過夜。以水(50毫升)稀釋，以二乙醚(3×20毫升)萃取。以水(4×20毫升)洗滌合并的萃取液，干燥(MgSO4)，在真空下濃縮，得到0.63克(41％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.57-7.50(m，4H)，7.45-7.26(m，3H)，6.98(dd，2H，J＝6.4，2.1)，4.66(s，2H)；4.29(q，2H，J＝7.3)，1.31(t，5H，J＝7.3)ppm。
步驟B2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙醇 在-78℃下于(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙酸乙基酯(0.63克，2.46毫摩爾)溶于無水甲苯(15毫升)的溶液中，加入DIBAL-H 1M的甲苯溶液(4.92毫升，4.92毫摩爾)。在-78℃下攪拌此溶液1小時，使溫度上升至室溫，以酒石酸鈉溶于水和乙酸乙酯的溶液淬滅1小時。分離各層，水相再以乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，在真空下濃縮，殘留物以柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1，Rf0.1)，48％。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.58-7.26(m，8H)；7.00(d，2H，J＝8.6)，4.14(t，2H，J＝4.6)，4.02-3.98(m，2H)；2.04(t，1H，J＝5.4)。
步驟C(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙醇和(2S)-2-甲氧基-3-羥基苯基丙酸乙基酯，使用通用步驟A制備(34％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.55-7.49(m，4H)；7.43-7.35(m，2H)；7.29(d，1H，J＝7.3)；7.15(d，2H，J＝8.8)；7.00(d，2H，J＝8.8)；6.88(d，2H，J＝8.8)；4.36-4.29(m，4H)；3.98(dd，1H，J＝7.0，4.4)；3.39(s，3H)；3.10(dd，1H，J＝14.3，4.4)；2.95(dd，1H，J＝14.3，7.3)ppm。C24H24O5的MS(ES)[M+NH4]+410。
實施例124(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)3-(4-乙炔基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 于(2S)2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺?；趸?苯基)-丙酸乙基酯(0.100克，0.29毫摩爾)(實施例1，步驟A)溶于10毫升的脫氣哌啶的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(99.6毫克，1.015毫摩爾)，四(三苯基膦)鈀(O)(0.017克，0.015毫摩爾)，三苯基膦(7.7毫克，0.029毫摩爾)和碘化銅(I)(5.5毫克，0.029毫摩爾)。溶液在120℃下攪拌2小時，然后冷卻至室溫。在真空下蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于無水HF中，加入0.4毫升的四-丁基氟化銨(1.0M，溶于THF)溶液，及0.02毫升的水?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?分鐘，在真空下蒸發(fā)溶劑，殘留物在水(20毫升)和二乙醚(20毫升)之間分配。分離各層，水層以20毫升的二乙醚萃取兩次，以10％Na2CO3(6×20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌合并的有機層并干燥(MgSO4)。濃縮后得到黃色油(38毫克，56％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H，J＝7.3)，7.25(d，1H，J＝7.3)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.36(s，3H)，3.05(d，1H，J＝5.3)，3.02(d，1H，J＝2.4Hz)，1.22(t，3H，J＝7.25)。
步驟B(2S)3-(4-乙?；?苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
于(2S)3-(4-乙炔基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(36毫克，0.15毫摩爾)(實施例29，步驟A)中加入4毫升的甲酸。溶液在100℃下攪拌1小時，然后冷卻至室溫?；旌衔镙腿≈炼燃淄?，以水，碳酸鈉，和水洗滌溶液，干燥(MgSO4)，在真空下蒸發(fā)溶劑。得到棕色液體(0.035克，95％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝7.3)，7.12(d，1H，J＝7.3)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.32(s，3H)，3.06(s，1H)，3.03(d，1H，J＝2.4Hz)，2.56(s，2H)，1.22(t，3H，J＝7.25)。
步驟C(2S)3-[4-(2-溴-乙?；?-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 將粉末狀溴化銅(62毫克，0.28毫摩爾)分批加入(2S)3-(4-乙?；?苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(35毫克，0.14毫摩爾)溶于CHCl3(5毫升)和乙酸乙酯(5毫升)的溶液中。在65℃下攪拌此溶液1小時，然后冷卻至室溫。過濾混合物，在真空下蒸發(fā)溶劑。殘留物以色譜純化(硅膠，己烷/乙醚8∶2，Rf0.20)，得到無色油(25毫克，54％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.935(d，1H，J＝7.3)，7.38(d，1H，J＝7.3)，4.50(8，2H)，4.12(q，2H，J＝7.0)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.38(s，3H)，3.10(s，1H)，3.06(d，1H，J＝2.4Hz)，1.22(t，3H，J＝7.25)。
步驟D(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)3-[4-(2-溴-乙?；?-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(25毫克，0.076毫摩爾)溶于乙腈(5毫升)的溶液制備。加入4-苯基苯酚(29毫克，0.152毫摩爾)和K2CO3(31，5毫克，0.23毫摩爾)。在80℃下攪拌此溶液30分鐘，然后冷卻至室溫。真空下濃縮混合物至干，進行硅膠色譜(己烷/乙醚8∶2至7∶3)。收集相應(yīng)于偶合的化合物的級分(Rf0.27)，濃縮至干。所得混合物溶于4毫升的NaOH 1N和12毫升的甲醇中，在室溫下攪拌，直至TLC確認起始物質(zhì)消失為止。在真空下去除甲醇，以20毫升的鹽水稀釋水溶液，以二乙醚(3×15毫升)洗滌。以HCl 1N酸化(直至pH3)水層；以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，干燥(MgSO4)有機層，在真空下濃縮。得到無色油(9.6毫克，32％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝8.4)，7.55-7.23(m，9H)，6.99(d，2H，J＝8.8)，5.26(s，2H)，4.03(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.39(s，3H)3.22(dd，1H，J＝14.3，5，5)，3.03(dd，1H，J＝14.3，7.2)。
實施例125(2S)-2-甲氧基-3-{ 4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙?；鵠-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)3-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.076毫摩爾)(得自實施例124，步驟C)溶于乙腈(5毫升)的溶液制備。加入4-苯氧基苯酚(0.152毫摩爾)和K2CO3(0.23毫摩爾)。在80℃下攪拌此溶液30分鐘，然后冷卻至室溫。真空下濃縮混合物至干，進行硅膠色譜(己烷/乙醚8∶2至7∶3)。收集相應(yīng)于偶合的化合物的級分(Rf0.27)，濃縮至干。所得混合物溶于4毫升的NaOH 1N和12毫升的甲醇中，在室溫下攪拌，直至TLC確認起始物質(zhì)消失為止。在真空下去除甲醇，以20毫升的鹽水稀釋水溶液，以二乙醚(3×15毫升)洗滌。以HCl 1N酸化(直至pH3)水層；以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，干燥(MgSO4)有機層，在真空下濃縮。得到無色油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.96(d，2H，J＝8.4)，7.55-7.33(m，5H)，7.04-6.83(m，6H)，5.24(s，2H)，4.08(dd，1H，J＝7.4，4.4)，3.40(s，3H)3.22(dd，1H，J＝14.3，4.4)，3.15(dd，1H，J＝14.3，7.2)。
實施例126(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲?；?苯氧基)-乙?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)3-[4-(2-溴-乙?；?-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.076毫摩爾)(得自實施例124，步驟C)溶于乙腈(5毫升)的溶液制備。加入4-羥基二苯酮(0.152毫摩爾)和K2CO3(0.23毫摩爾)。在80℃下攪拌此溶液30分鐘，然后冷卻至室溫。真空下濃縮混合物至干，進行硅膠色譜(己烷/乙醚8∶2至7∶3)。收集相應(yīng)于偶合的化合物的級分(Rf0.27)，濃縮至干。所得混合物溶于4毫升的NaOH 1N和12毫升的甲醇中，在室溫下攪拌，直至TLC確認起始物質(zhì)消失為止。在真空下去除甲醇，以20毫升的鹽水稀釋水溶液，以二乙醚(3×15毫升)洗滌。以HCl 1N酸化(直至pH3)水層；以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，干燥(MgSO4)有機層，在真空下濃縮。得到無色油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.96-7.71(m，6H)，7.57-7.46(m，5H)，6.97(d，2H，J＝8.1)，5.35(s，2H)，4.08(dd，1H，J＝7.4，4.2)，3.26(s，3H)3.20(dd，1H，J＝14.1，4.1)，3.09(dd，1H，J＝14.1，7.2)。
實施例127(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物以下述方法制備(2S)3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(0，步驟C)(0.0325克，0.08毫摩爾)溶于甲醇(10毫升)。加入鈀10％/活性碳(0.004克，0.004毫摩爾)，以氫(1Atm)飽和此溶液，攪拌5小時。經(jīng)由硅藻土墊圈過濾混合物，并且在真空下濃縮，殘留物以柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯-乙酸50∶50∶1，Rf0.23)(85％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.56-7.24(m，11H)，6.94(d，2H，J＝8.8)，4.02-3.95(m，3H)，3.38(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.98(dd，1H，J＝14.3，7.3)，2.79(t，2H，J＝8.1)，2.16-2.03(m，3H)。C25H26O4的MS(ES)[M+NH4]+408.2，[M+Na]+413.2。
實施例128(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-[4-(4-羥基-丁基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-[4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.294克，1.06毫摩爾)溶于乙酸乙酯(50毫升)。加入鈀10％/活性碳(0.057克，0.05毫摩爾)，以氫(1Atm)飽和此溶液，攪拌2小時。經(jīng)由硅藻土墊圈過濾混合物，并且在真空下濃縮(100％)，1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.12(dd，4H，J＝11.3，8.6)，4.17(q，2H，J＝7.0)，3.94(dd，1H，J＝7.0，6.2)，3.65(t，2H，J＝5.9)；3.35(s，3H)，3.00(s，1H)，2.97(s，1H)，2.61(t，2H，J＝7.3)，1.73-1.60(m，4H)，1.22(t，3H，J＝7.0)。
步驟B(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)3-[4-(4-羥基-丁基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯和4-苯基苯酚，依據(jù)偶合-水解A的標(biāo)準(zhǔn)步驟制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.55-7.23(m，7H)；7.14(d，4H，J＝1.1)；6.93(d，2H，J＝8.4)；4.02-3.96(m，3H)；3.37(s，3H)；3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)；2.97(dd，1H，J＝14.3，7.3)；2.66(t，2H，J＝7.0)；1.83-1.80(m，4H)。C26H28O4的MS(ES)[M+NH4]+422.2，[M+Na]+427.2。
實施例129(2S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-戊基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物以下述方法制備(2S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自實施例21)(0.08毫摩爾)溶于甲醇(10毫升)。加入鈀10％/活性碳(0.004克，0.004毫摩爾)，以氫(1Atm)飽和此溶液，攪拌5小時。經(jīng)由硅藻土墊圈過濾混合物，并且在真空下濃縮。殘留物以柱色譜純化，C27H30O4的MS(ES)[M-H]-417.3。
實施例1303-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-丙酸 步驟A3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯 在-78℃下于4-芐氧基-3-甲氧基-苯甲醛(0.44克，1.92毫摩爾)和甲氧基乙酸甲酯(0.19毫升，1.92毫摩爾)溶于THF(10毫升)的溶液中逐滴加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(20毫升，2.11毫摩爾，1N，溶于THF)，溫度為-78℃。攪拌反應(yīng)混合物3小時，以1N HCl(5毫升)淬滅。讓混合物的溫度上升至室溫，以水(15毫升)稀釋，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層并且濃縮。殘留物以硅膠柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯，1∶1)，得到3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯，其為油(350毫克，52％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.45-7.20(m，5H)，6.9(s，1H)，6.8(b，2H)，5.1(s，2H)，4.90-4.80(m，1H)，4.10(m，1H)，3.90(s，3H)，3.65(s，3H)，3.31(s，3H)，3.10-2.90(m，1H)。
步驟B3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯 在0℃下將三氟乙酸酐(0.62毫升，4.36毫摩爾)和三乙胺(0.62毫升，4.36毫摩爾)加入3-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(1.01克，2.91毫摩爾)溶于二氯甲烷(30毫升)的溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物4小時，在真空下濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯(30毫升)，加入10％鈀/碳(0.3克)至溶液中。在氫氣壓力下(4atm)攪拌混合物16小時，經(jīng)由硅藻土墊圈過濾混合物，并且在真空下濃縮。殘留物以硅膠柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯，其為油(598毫克，86％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ6.80(d，1H，J＝7.8)，6.7(s，1H)，6.62(d，1H，J＝7.8)，3.96(dd，1H，J＝7.8，4.0)，3.80(s，3H)，3.68(s，3H)，3.30(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.91(dd，1H，J＝14.2，7.8)。
步驟C3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸 室溫下將1N氫氧化鋰水溶液加入3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(280毫克，1.17毫摩爾)的THF溶液中，攪拌反應(yīng)混合物過夜。水相以乙酸乙酯(20毫升)萃取，酸化至pH2，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。合并后者所得的有機層，以水(15毫升)和鹽水(10毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空下濃縮，得到3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)2-甲氧基-丙酸，其為油(183毫克，74％)。1H-NMR(250.13MHz，CDCl3)δ6.83(1H，d，J＝7.8)，6.74(1H，s)，6.72(1H，d，J＝7.8)，.99(1H，dd，J＝7.8，4.0)，3.85(s，3H)，3.40(s，3H)，3.09(1H，dd，J＝14.2，4.0)，2.91(1H，dd，J＝14.2，7.8)。
步驟D3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸 于3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸(1.02克，4.87毫摩爾)溶于CH2Cl2-DMF(20毫升＝10∶1)的溶液中加入叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(1.75克，11.68毫摩爾)和咪唑(0.70克，10.24毫摩爾)。得到的溶液在室溫下攪拌過夜。加入水(15毫升)，水相以己烷(30毫升)萃取。以水(10毫升)洗滌己烷層，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(10毫升)，加入飽和K2CO3溶液(5毫升)。得到的混合物在室溫下攪拌2小時。水層以乙酸乙酯(10毫升)萃取，酸化至pH3，再以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。合并后者所得的有機層，以鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至黃色油(1.2克，77％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ6.78-6.67(m，3H)，3.96(dd，1H，J＝7.8，4.0)，3.78(s，3H)，3.35(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.91(dd，1H，J＝14.2，7.8)，0.98(s，9H)，0.13(6H，s)。
步驟E制備連接于王氏樹脂的3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例95，步驟B的方法制備。
步驟F制備連接于王氏樹脂的3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例95，步驟C的方法制備。
步驟G制備連接于王氏樹脂的3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，經(jīng)Mitsunobu偶合(標(biāo)準(zhǔn)步驟F)制備，產(chǎn)生連接于王氏樹脂的3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸。
步驟H3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的3-(4-(3-羥基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，經(jīng)Mitsunobu偶合-從樹脂裂解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)制備，產(chǎn)生油性固體(4％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.81-7.72(m，4H)，7.57-7.43(m，3H)，6.96(d，2H，J＝8.9)，6.81-6.73(m，3H)，4.28(t，2H，J＝6.2)，4.20(t，2H，J＝6.2)，4.01(dd，1H，J＝7.0，4.6)，3.83(s，3H)，3.42(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.5，4.0)，2.97(dd，1H，J＝14.5，7.0)，2.33(qn，2H，J＝6.2)。
實施例1313-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的3-(4-(3-羥基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，經(jīng)Mitsunobu偶合-從樹脂裂解步驟(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)制備，產(chǎn)生油性固體(4％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.83-7.74(m，4H)，715(t，2H，J＝8.6Hz)，6.96(d，2H，J＝8.6)，6.85-6.74(m，3H)，4.28(t，2H，J＝6.2)，4.20(t，2H，J＝6.2)，4.01(dd，1H，J＝7.0，4.6)，3.84(s，3H)，3.42(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.2，7.0)，2.33(qn，2H，J＝6.2)。
實施例1323-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 于3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(356毫克，1.05毫摩爾)溶于無水乙醇(8毫升)的溶液中加入濃硫酸(0.033毫升，0.63毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時。溶液在真空下濃縮，加入水(10毫升)和固體NaHCO3中和殘留物。水相以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。以水(20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮產(chǎn)生3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(260毫克，98％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，6.76-6.69(m，2H)，4.19(q，2H，J＝7.3Hz)，3.97-3.90(m，1H)，3.87(s，3H)，3.36(s，3H)，2.96-2.92(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.3Hz)。
步驟B[1，3，2]二氧雜硫雜環(huán)己烷2，2-二氧化物 于1，3-丙二醇(30克，394毫摩爾)溶于CCl4(278毫升)的溶液中，經(jīng)注射器加入亞硫酰氯(36毫升，491毫摩爾)。得到的混合物在回流下加熱1.5小時，冷卻至0℃，在真空下蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于CCl4/CH3CN/H2O(2∶2∶3＝500毫升)的混合物中，冷卻至0℃。加入三氯釕三水合物(0.556克，2.68毫摩爾)，接著加入固態(tài)NaIO4(14.35克，197毫摩爾)。在室溫下攪拌混合物1小時，加入H2O(1升)，水相以二乙醚(4×300毫升)萃取。以鹽水(2×100毫升)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，經(jīng)由硅膠墊圈過濾，以除去釕鹽。蒸發(fā)溶劑，加入己烷(200毫升)至得到的油中。冷卻后，沉淀出灰色固體。過濾此固體，以己烷洗滌。由己烷/醚重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體(18.15克，33％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ4.73(t，4H，J＝5.6)，2.13(qn，2H，J＝5.6)。
步驟C3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-醇 4-苯基苯酚(4.9克，29.0毫摩爾)和叔丁氧化鉀(3.64克，30.3毫摩爾)溶于THF(100毫升)的溶液在室溫下攪拌30分鐘。在0℃冷卻此溶液，加入[1，3，2]二氧雜硫雜環(huán)己烷2，2-二氧化物(3.6克，26.34毫摩爾)的THF(25毫升)溶液。得到的混合物在室溫下攪拌5小時，在真空下去除溶劑。殘留物溶于6N HCl(15毫升)，在100℃加熱16小時。混合物冷卻至室溫，水相以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。以H2O(3×25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮產(chǎn)生3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-醇，其為白色固體(4.16克，63％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.57-7.49(m，4H)，7.45-7.37(m，3H)，6.98(dd，2H，J＝6.72，2.14)，4.17(t，2H，J＝5.9)，3.88(q，2H，J＝5.9)，2.07(qn，2H，J＝5.9)。
步驟D4-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基
在0℃下于3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-醇(1.00克，4.38毫摩爾)溶于CH2Cl2(20毫升)的溶液中加入三苯基膦(1.61克，6.14毫摩爾)和四溴化碳(1.81克，5.47毫摩爾)。使反應(yīng)混合物的溫度上升至室溫，攪拌1小時，以乙酸乙酯(50毫升)萃取。有機層以H2O(3×50毫升)和鹽水(3×25毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物以硅膠柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯，9∶1)，產(chǎn)生4-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基(1.22克，95％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.57-7.29(m，7H)，6.98(dd，2H，J＝6.72，1.88)，4.15(t，2H，J＝5.92)，3.62(t，2H，J＝6.44)，2.34(qn，2H，J＝5.92)。
步驟E3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 于3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例132，步驟A)(0.080克，0.31毫摩爾)溶于乙腈(10毫升)的溶液中加入4-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基(實施例132，步驟D)(0.101克，0.35毫摩爾)和碳酸鉀(0.115克，0.945毫摩爾)。得到的懸浮液在85℃下攪拌過夜。冷卻后，以乙酸乙酯(10毫升)稀釋此反應(yīng)混合物，并加入水(10毫升)。以水(10毫升)和鹽水(10毫升)洗滌有機層，干燥(MgSO4)，濃縮。粗產(chǎn)物以硅膠柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯，7∶3)，產(chǎn)生3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.086克，59％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.57-7.26(m，7H)，6.98(d，2H，J＝8.6)，6.87-6.73(m，3H)，4.25-4.17(m，6H)，3.91(dd，1H，J＝7.0，5.6)，3.83(s，3H)，3.35(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.31(qn，2H，J＝5.9)，1.24(t，3H，J＝7.3)。
步驟F3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，依據(jù)描述于實施例130，步驟C的水解步驟制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.56-7.25(m，7H)，6.97(d，2H，J＝8.9)，6.89-6.79(m，3H)，5.07(b，1H)，4.17(q，4H，J＝5.6)，3.95(dd，1H，J＝7.5，3.5)，3.82(s，3H)，3.32(s，3H)，3.11-2.86(m，2H)，2.28(qn，2H，J＝6.2)。
實施例1332-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例132(步驟A-E)的方法制得。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.32-7.24(m，2H)，7.06-6.75(m，10H)，4.16(q，4H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝7.8，4.3)，3.82(s，3H)，3.37(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.8)；2.27(qn，2H，J＝6.2)。
實施例134(2S)-3-(4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步驟A(2S)-3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 于冷卻至0℃的3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.113克，0.5毫摩爾)溶于CH3CN(3毫升)的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亞胺(0.067克，0.5毫摩爾)。讓混合物的溫度上升至室溫，攪拌8小時。此混合物在真空下濃縮，得到的油以CCl4(4毫升)洗滌。過濾出所形成的沉淀物，濃縮濾液，得到3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯和3-(3，5-二氯-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯的混合物，其為棕色油，以紫外線引導(dǎo)的HPLC純化。得到無色油(0.020克，14％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.18(d，1H，J＝2.15)，7.02(dd，1H，J＝8.32，2.15)，6.91(d，1H，J＝8.32)，4.18(q，2H，J＝7.25)，3.88(dd，1H，J＝7.24，5.62)，3.35(s，3H)，2.92(dd，2H，J＝6.31，2.42)，1.24(t，3H，J＝7.2)。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.020克，0.077毫摩爾)溶于CH3CN(3毫升)中，加入4-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基(實施例132，步驟D)，(0.025克0.085毫摩爾)和K2CO3(0.032克，0.23毫摩爾)。加熱混合物至85℃并攪拌5小時。冷卻后，加入水(2毫升)。混合物以EtOAc(3×10毫升)萃取，以H2O(2×5毫升)和鹽水(2×5毫升)洗滌。干燥(MgSO4)有機層，過濾，在真空下濃縮。粗產(chǎn)物以硅膠柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯9∶1)純化，產(chǎn)生3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.017毫克，48％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.57-7.24(m，9H)，7.02-6.89(m，3H)，4.28-4.12(m，5H)，3.89(dd，1H，J＝7.24，5.62)，3.62(t，1H，J＝6.44)，3.36(s，3H)，2.93(dd，2H，J＝6.31，2.42)，2.32(qn，2H，J＝5.10)，1.25(t，3H，J＝7.2)。
步驟C(2S)-3-(4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物以下述方法制備3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.017克，0.037毫摩爾)溶于0.25M乙醇NaOH溶液(0.3毫升，0.075毫摩爾)。在室溫下攪拌混合物16小時，加入水。水層以Et2O(3×5毫升)萃取。將水層以1N HCl酸化至pH＝1，以Et2O(5×10毫升)萃取。干燥(MgSO4)有機層，在真空下濃縮，得到此標(biāo)題化合物，其為黃色油(0.006毫克，38％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.57-7.25(m，9H)，7.0-6.86(m，3H)，4.23(q，4H，J＝6.18)，3.96(dd，1H，J＝7.24，4.28)，3.40(s，3H)，3.06(dd，1H，J＝14.5，4.28)，2.92(dd，1H，J＝14.5，7.24)，2.32(qn，2H，J＝5.92)。
實施例1353-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物可以相同于實施例134的方法，但使用4-(3-溴丙氧基)-1-苯氧基苯作為偶合反應(yīng)的物質(zhì)制備。
實施例136′3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物可以相同于實施例134的方法，但使用[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮作為偶合反應(yīng)的物質(zhì)制備。
實施例1373-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3，5-二氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-(3，5-二氯-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯于冷卻至0℃的3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.113克，0.5毫摩爾)溶于CH3CN(3毫升)的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亞胺(0.067克，0.5毫摩爾，)。讓混合物的溫度上升至室溫并攪拌8小時。此混合物在真空下濃縮，得到的油以CCl4(4毫升)洗滌。過濾所形成的沉淀物，濃縮濾液，得到3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯和3-(3，5-二氯-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯的混合物，其為棕色油，以紫外線引導(dǎo)的HPLC純化。
步驟B3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3，5-二氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由步驟A的化合物起始，使用相同于0的步驟制備。
實施例1383-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊環(huán) 3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(463毫克，3毫摩爾)，乙二醇(0.86毫升，15毫摩爾)和PPTs(75毫克，0.3毫摩爾)溶于甲苯(15毫升)的溶液在回流加熱，共沸除水6小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋，以水(2×10毫升)洗滌并干燥(MgSO4)。濃縮制得2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊環(huán)，其為無色油(550毫克，92％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.24-7.15(m，2H)，6.92(t，1H，J＝8.5)，5.71(s，1H)，4.10-3.98(m，4H)，3.86(s，3H)。
步驟B4-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-2-氟-苯酚 2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊環(huán)(250毫克，1.26毫摩爾)和硫代甲醇鈉(106毫克，1.51毫摩爾)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(3.5毫升)的溶液在100℃及氮氣下加熱4小時。然后加入飽和氯化銨溶液(15毫升)，水層以二氯甲烷(4×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。殘留物經(jīng)色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯7∶3)產(chǎn)生4-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-2-氟-苯酚，其為淡棕色油(120毫克，52％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.24-7.01(m，2H)，6.88(t，1H，J＝8.4)，6.07(sa，1H)，5.71(s，1H)，4.13-3.95(m，4H)。
步驟C3-氟-4-羥基-苯甲醛 1N HCl(1毫升)和4-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-2-氟-苯酚(250毫克，1.35毫摩爾)溶于THF(2毫升)的溶液在室溫下攪拌1小時?；旌衔镆运♂專⒁远燃淄?4×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。殘留物經(jīng)色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)產(chǎn)生3-氟-4-羥基-苯甲醛，其為白色固體(180毫克，95％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)9.84(d，1H，J＝2.4)，7.68-7.59(m，2H)，7.15(t，1H，J＝8.5)，6.5(sa，1H)。
步驟D4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯甲醛
0℃下于3-氟-4-羥基-苯甲醛(235毫克，1.68毫摩爾)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)的溶液中加入叔丁氧化鉀(198毫克，1.76毫摩爾)。攪拌此混合物10分鐘。加入4-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基(實施例23，步驟D)(539毫克，1.84毫摩爾)，在室溫下攪拌24小時?；旌衔镆运?15毫升)稀釋，以乙酸乙酯(4×15毫升)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮，產(chǎn)生固體，再以己烷洗滌，產(chǎn)生4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯甲醛，其為淡棕色固體(490毫克，83％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ9.83(d，1H，J＝2.2)，7.64-7.23(m，9H)，7.09(t，1H，J＝8.2)，6.96(d，2H，J＝8.8)，4.32(t，2H，J＝5.9)，4.21(t，2H，J＝5.9)，2.35(qn，2H，J＝5.9)。
步驟E3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯 在-78℃下于雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉1N(0.71毫升，0.71毫摩爾)溶于無水THF(5毫升)的溶液中逐滴加入甲氧基乙酸甲酯(57μL，0.57毫摩爾)。攪拌此溶液1小時。加入4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯甲醛(220毫克，0.626毫摩爾)，讓此混合物的溫度上升至0℃，再攪拌3小時。混合物以1N HCl(2毫升)淬滅，以水(20毫升)稀釋并以二氯甲烷(4×15毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。殘留物經(jīng)色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯7∶3)產(chǎn)生3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯，其為無色油(62毫克，24％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.55-7.25(m，8H)，7.15-6.89(m，5H)，4.91-4，79(m，1H)，4.24-4.18(m，4H)，3.92和3.81(2d，1H，J＝5.86和5.48)，3.67和3.64(2s，3H)，3.40和3.36(2s，3H)，3.01和2.94(2d，1H，J＝5.12和5.12)，2.29(qn，2H，J＝5.9)。
步驟F3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯 在0℃下于3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(90毫克，0.197毫摩爾)溶于二氯甲烷(2毫升)的溶液中加入三氟乙酸酐(0.056毫升，0.395毫摩爾)和哌啶(0，048毫升，18.9毫摩爾)。在室溫下攪拌此混合物4小時，以1N HCl(10毫升)淬滅。分離各層，以二氯甲烷(3×20毫升)萃取水相。蒸發(fā)合并的有機層，殘留物溶于乙酸乙酯(50毫升)。加入10％的鈀/碳(90毫克)至此溶液中，及在氫氣壓力下(5atm)攪拌此混合物16小時，經(jīng)由硅藻土墊圈過濾并且在真空下濃縮，殘留物經(jīng)色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)產(chǎn)生3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯，其為無色油(40毫克，46％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.58-7.49(m，4H)，7.46-7.37(m，2H)，7.34-7.24(m，1H)，7.01-6.90(m，5H)，4.22(t，4H，J＝5.9)，3.93(dd，1H，J＝7.3，5.3)，3.73(s，3H)，3.37(s，3H)，2.97-2.92(m，2H)，2.31(qn，2H，J＝5.9)。
步驟G
3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟E制備白色固體(38毫克，98％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.58-7.49(m，4H)，7.46-7.37(m，2H)，7.34-7.24(m，1H)，7.01-6.90(m，5H)，4.23(t，2H，J＝5.9)，4.22(t，2H.J＝5.9)，3.97(dd，1H，J＝7.4，4.4)，3.4(s，3H)，3.12-2.89(m，2H)，2.31(qn，2H，J＝5.9)。
實施例1393-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-溴-4-羥基-苯甲醛 在室溫下于4-羥基苯甲醛(2克，16.36毫摩爾)溶于氯仿(40毫升)的溶液中逐滴加入溴(0.88毫升，17.18毫摩爾)溶于氯仿(20毫升)的溶液，在室溫下攪拌此混合物0.5小時，在40℃下再攪拌1小時。加入飽和NaHCO3(30毫升)溶液，分離出有機層。水層以二氯甲烷(3×20毫升)萃取。干燥(Na2SO4)三個合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。殘留物經(jīng)色譜(硅膠，二氯甲烷-甲醇98∶2)產(chǎn)生3-溴-4-羥基-苯甲醛，其為白色固體(1.1克，34％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)9.80(s，1H)，8.02(d，1H，J＝1.8)，7.75(dd，1H，J＝8.4，1.8)，7.12(d，1H，J＝8.4)，6.19(s，1H)。
步驟B4-芐氧基-3-溴-苯甲醛 在0℃下于NaH95％(290毫克，11.34毫摩爾)在無水N，N-二甲基甲酰胺(45毫升)的懸浮液中緩慢加入3-溴-4-羥基-苯甲醛(1.9克，9.45毫摩爾)。攪拌混合物0.5小時。加入芐基氯(1.3毫升，11.34毫摩爾)，在室溫下攪拌此反應(yīng)過夜。加入1N HCl(40毫升)，分離各層。水層以二乙醚(5×50毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。殘留物經(jīng)色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯9∶1)產(chǎn)生4-芐氧基-3-溴-苯甲醛，其為白色固體(2.47克，90％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ9.82(s，1H)，8.09(d，1H，J＝1.8)，7.76(dd，1H，J＝8.4，1.8)，7.47-7.32(m，5H)，7.02(d，1H，J＝8.4)，5.24(s，2H)。
步驟C4-芐氧基-3-三氟甲基-苯甲醛 于無水CuI(745毫克，3.91毫摩爾)和4-芐氧基-3-溴-苯甲醛(570毫克，1.96毫摩爾)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的懸浮液中加入2，2-二氟-2-(氟磺酰基)-乙酸甲酯(1.25毫升，9.78毫摩爾)。120℃下在密封試管中在氮氣下攪拌混合物6小時。反應(yīng)混合物被冷卻至室溫并以水(20毫升)稀釋。水層以二乙醚(4×20毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。殘留物經(jīng)色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯9∶1)產(chǎn)生4-芐氧基-3-三氟甲基-苯甲醛，其為色固體(120毫克，22％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ9.88(s，1H)，8.11(d，1H，J＝1.8)，7.98(dd，1H，J＝8.6，1.8)，7.44-7.31(m，5H)，7.14(d，1H，J＝8.6)，5.27(s，2H)。
步驟D3-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯 在-78℃下于雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉1N(0.8毫升，0.8毫摩爾)溶于THF(4毫升)的溶液中逐滴加入甲氧基乙酸甲酯(0.066毫升，0.66毫摩爾)。讓混合物攪拌1小時，逐滴加入4-芐氧基-3-三氟甲基-苯甲醛(185毫升，0.66毫摩爾)。當(dāng)加入完成時，讓混合物的溫度上升至室溫，再攪拌3小時。加入三氟乙酸酐(0.28毫升，1.98毫摩爾)，在室溫下攪拌混合物4小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯(50毫升)。加入10％鈀/碳(200毫克)至溶液中，在氫壓力(5atm)下攪拌混合物16小時，經(jīng)由硅藻土墊圈過濾并在真空下濃縮。殘留物經(jīng)色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)產(chǎn)生3-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯，其為白色固體(72毫克，40％)。1H-NMR((CD3)2CO，200.15MHz)δ9.65(b，1H)，8.02(d，1H，J＝1.8)，7.87(dd，1H，J＝8.4，1.8)，7.08(d，1H，J＝8.4)，6.90(s，1H)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H)。
步驟E3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯 在0℃下于3-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯(35毫克，0.126毫摩爾)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(0.6毫升)的溶液中加入叔丁氧化鉀(15毫克，0.13毫摩爾)。攪拌混合物0.5小時，加入4-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基(實施例23，步驟D)(45毫克，0.15毫摩爾)。在室溫下攪拌此反應(yīng)6小時，以飽和氯化銨溶液(10毫升)淬滅。分離出水層，以二氯甲烷(5×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。殘留物經(jīng)色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯8∶2)產(chǎn)生3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯，其為無色油(35毫克，57％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ8.00(d，1H，J＝1.6)，7.89(dd，1H，J＝8.6，1.6)，7.46-7.26(m，7H)，7.05-6.93(m，4H)，4.33-4.20(m，4H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，2.33(qn，2H，J＝5.9)。
步驟F3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸 此標(biāo)題化合物由3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯(35毫克，0.072毫摩爾)，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟E制備白色固體(31毫克，92％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ8.02(d，1H，J＝1.8)，7.88(dd，1H，J＝8.6，1.8)，7.57-7.28(m，7H)，7.08-6.96(m，4H)，4.35-4.21(m，4H)，3.81(s，3H)，2.34(qn，2H，J＝5.8)。
步驟G3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物可依據(jù)下述方法制備3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸(20毫克，0.041毫摩爾)和鎂(20毫克，0.82毫摩爾)溶于甲醇(1毫升)中的混合物在室溫下攪拌80小時。反應(yīng)混合物以1N HCl(10毫升)淬滅。水層以二氯甲烷(5×10毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮，產(chǎn)生3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其為白色固體(7毫克，35％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.57-7.32(m，9H)，7.00-6.95(m，3H)，4.27-4.19(m，4H)，3.97(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.41(s，3H)，3.16-2.93(m，2H)，2.31(qn，2H，J＝5.8)。
實施例140(2S)-3-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(4-羥基-3-碘-)-2-甲氧基二氫肉桂酸 (4-羥基)-2-甲氧基二氫肉桂酸(1克，4.4毫摩爾)溶于30毫升的CH3CN，冷卻至-20℃。加入NIS(0.99克，4.43毫摩爾)，攪拌此混合物8小時。在真空下蒸發(fā)溶劑，粗油以CCl4洗滌，形成白色固體。過濾除去固體，濃縮濾液，以柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷/MeOH0.5％)，得到黃色油(924毫克，60％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.49(d，1H，J＝2)，7.04(dd，1H，J＝2，8.2)，6.80(d，1H，J＝8.2)，6.03(bs，1H)，4.17(q，2H，J＝7.2)，3.88(dd，1H，J＝5.6，7)，3.33(s，3H)，2.88(dd，2H，J＝2.4，5.0)，1.21(t，3H，J＝7.2)。
步驟B(2S)-3-(6-羥基-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基)-2-甲氧基-丙酸 (2S)(4-羥基-3-碘-)-2-甲氧基二氫肉桂酸(197毫克，0.56毫摩爾)，4-甲氧基苯基硼酸(170.7毫克，1.12毫摩爾)和四(三苯基膦)-鈀(O)(8.7毫克，0.5毫摩爾)溶于11毫升的20∶1甲苯/乙醇混合物中的溶液與2毫升的2N Na2CO3一起在氮氣下加熱至120°，持續(xù)16小時。反應(yīng)混合物被冷卻至室溫，以乙酸乙酯(20毫升)稀釋。以H2O(3×5mL)和鹽水(3×5毫升)洗滌。干燥(MgSO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。得到的粗產(chǎn)物以柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯8∶2)，得到無色油(123毫克，67％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.39(dd，2H，J＝2.1，6.4)，7.08-7.03(m，2H)，6.97(dd，2H，J＝2.1，6.7)，6.85(dd，1H，J＝1.3，7.5)，5.60(s，1H)，4.17(q，2H，J＝7.0)，3.95(dd，1H，J＝5.9，6.4)，3.82(s，3H)，3.35(s，3H)，2.97(d，2H，J＝6.4)，1.22(t，3H，J＝7.2)。
步驟C(2S)-3-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 3-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟B(THF)制備。殘留物以色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯8∶2)。得到白色固體(13毫克，17％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.57(m，10H)，7.14(dd，2H，J＝2.1，7.8)，6.94-6.87(m，4H)，4.24-4.04(m，6H)，3.94(dd，1H，J＝5.9，6.9)，3.81(s，3H)，3.36(s，3H)，2.99(d，2H，J＝6.9)，2.18(qn，2H，J＝5.9)，1.22(t，3H，J＝7.2)。
步驟D(2S)-3-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例25(步驟C)的方法制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.57-6.87(m，16H)，4.15(t，2H，J＝6.1)，4.07(t，2H，J＝6.1)，4.01(dd，1H，J＝7.2，4.5)，3.80(s，3H)，3.41(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝4.5，14.4)，2.99(dd，1H，J＝7.1，14.4)，2.21(qn，2H，J＝5.9)。
實施例1413-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-氟-聯(lián)苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物依據(jù)實施例140，與4-氟苯基硼酸反應(yīng)制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.57-6.87(m，16H)，4.15(t，2H，J＝5.9)，4.04(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.2，4.5)，3.41(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝4.5，14.2)，3.00(dd，1H，J＝7.5，14.2)，2.17(qn，2H，J＝5.9)。
實施例1423-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-[1，1′；4′，1″]三苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物依據(jù)實施例140，與4-苯基苯基硼酸反應(yīng)制備。
實施例1433-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2′-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物依據(jù)實施例140，與2-甲氧基苯基硼酸反應(yīng)制備。
實施例1442-甲氧基-3-{6-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-[1，1′；4′，1″]三苯基-3-基}-丙酸
此標(biāo)題化合物依據(jù)實施例140，與4-二苯基硼酸反應(yīng)制備。
實施例1453-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙烯基-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物依據(jù)實施例140，與反式-2-苯基乙烯基硼酸反應(yīng)制備。
實施例1463-(4-{3-[4-(羥基-苯基-甲基)-苯氧基]-丙氧基}-3-苯乙基-苯基)-2-甲氧基-丙酸
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙烯基-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例145)的溶液溶于乙醇中，以H2在囊壓下處理。經(jīng)由硅藻土墊圈過濾，濃縮至干。所得化合物在標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C條件下處理，得到此標(biāo)題化合物。
實施例1473-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙基-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物如實施例146所述，作為3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙烯-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例145)還原的二級產(chǎn)物而獲得，并且以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C水解得到產(chǎn)物。
實施例148(2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-(3-烯丙基-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
于3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1當(dāng)量)溶于丙酮的溶液中，加入K2CO3(2當(dāng)量)和烯丙基溴(1.2當(dāng)量)，在55℃下攪拌此混合反應(yīng)過夜。以水淬滅并以乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有機層并濃縮，得到3-(4-烯丙基氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯。粗產(chǎn)物溶于Me2NPh并加熱至回流6小時，然后在室溫下攪拌3天以上。再回流8小時，然后倒入冰冷的HCl 1M溶液中，以乙酸乙酯萃取，以水洗滌。干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，以色譜純化，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟B(2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-(3-烯丙基-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟A)與4-(3-溴丙氧基)-1-苯氧基苯以標(biāo)準(zhǔn)步驟I反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。
步驟C(2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟B)以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C水解，得到此產(chǎn)物。
實施例149(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-3-丙基-苯基}-丙酸 (2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例148，步驟B)的溶液，溶于乙醇，以H2在囊壓下處理，經(jīng)由硅藻土墊圈過濾并濃縮至干。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C處理，得到此標(biāo)題化合物。
實施例1503-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸 步驟A4-三異丙基硅烷基氧基-苯甲醛 4-羥基苯甲醛(3克，24.57毫摩爾)，三異丙基甲硅烷基氯(5.52毫升，25.79毫摩爾)和咪唑(2克，29.48毫摩爾)溶于60毫升的DMF中，在室溫下攪拌溶液過夜。加入水(120毫升)至溶液中，以二乙醚萃取(3×50毫升)混合物。以水(5×30毫升)，飽和氯化銨(2×30毫升)和鹽水(20毫升)洗滌合并的萃取液并干燥(MgSO4)。濃縮得到油，以色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯20∶1，Rf0.4)(75％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)9.85(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.8)，6.95(d，2H，J＝8.4)，1.31-1.20(m，3H)，1.10(s，18H)。
步驟B2-甲基-4-三異丙基硅烷基氧基-苯甲醛 在-20℃下于三甲基亞乙基二胺(0.45毫升，3.48毫摩爾)溶于THF(9毫升)的溶液中加入丁基鋰1.6M的己烷溶液(2.11毫升，3.38毫摩爾)。在-20℃下攪拌溶液15分鐘。逐滴加入4-三異丙基硅烷基氧基-苯甲醛(0.922克，3.31毫摩爾)的溶液，在-20℃下攪拌溶液15分鐘。逐滴加入丁基鋰1.6M的己烷溶液(6.21毫升，9.93毫摩爾)，在冰箱中保持溶液在-20℃下持續(xù)26小時。冷卻溶液至-40℃，加入和甲基碘(3.71毫升，59.60毫摩爾)。讓此溶液的溫度上升至室溫，再攪拌30分鐘。以飽和氯化銨(20毫升)溶液淬滅反應(yīng)，以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取液，在真空下濃縮并以柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯20∶1，Rf0.085)(49％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ10.1(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.3)，6.80(dd，1H，J＝8.6，2.4)，6.72(s，1H)，.61(s，3H)，1.33-1.19(m，3H)，1.12(s，18H)。
步驟C3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯
將2-甲氧基乙酸甲酯(0.450毫升，4.53毫摩爾)加入NaHDMS(4.74毫摩爾)溶于40毫升THF的溶液中，冷卻至-78℃。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，然后逐滴加入2-甲基-4-三異丙基硅烷基氧基-苯甲醛(1.26克，4.3毫摩爾)溶于20毫升THF的溶液。讓溶液的溫度上升至0℃，攪拌2.5小時。混合物以HCl 1N(50毫升)在0℃下淬滅，以二氯甲烷(3×40毫升)萃取，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮。殘留物溶于二氯甲烷(50毫升)并冷卻至0℃。于溶液中加入三氟乙酸酐(0.82毫升，5.84毫摩爾)，N，N-二甲基氨基吡啶(0.025克，0.21毫摩爾)，和吡啶(0.379毫升，4.59毫摩爾)。在室溫下攪拌4小時。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘留物溶于100毫升的乙酸乙酯。加入鈀10％/活性碳(0.9克)，在室溫下氫化(5AtmH2)混合物14小時。經(jīng)由硅藻土墊圈過濾溶液，在真空下濃縮。殘留物以柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)，收集Rf0.08的級分，在真空下濃縮(0.249克，含有3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸，約85％純度，由NMR確認)。將殘留物加入4-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基(實施例23，步驟D)(0.359克，1.23毫摩爾)，碘化鈉(0.05克)和叔丁氧化鉀(126毫克，1.12毫摩爾)溶于5毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在室溫下攪拌溶液24小時，以水稀釋，以二乙醚(3×30毫升)萃取。以水(5×30毫升)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮。殘留物以柱色譜純化(硅膠，己烷∶乙酸乙酯6∶1，Rf0.22).(0.18毫克，10％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.98(d，1H，J＝8.6)，7.57-7.25(m，7H)，7.16(s，1H)；6.98(dd，J＝6.7，2.1)，6.80-6.76(m，2H)，4.20(t，4H，J＝5.9)，3.85(s，3H)，3.69(s，3H)，2.36(s，3H)，2.29(t，2H，J＝6.2)。
步驟D3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸此標(biāo)題化合物由3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯，依據(jù)通用步驟B制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.97(d，1H，J＝8.4)，7.55-7.47(m，4H)，7.43-7.27(m，4H)，6.96(dd，2H，J＝6.6，2.2)，6.79-6.75(m，2H)，4.19(t，4H，J＝6.2)，3.69(s，3H)，2.35(s，3H)，2.27(t，2H，J＝6.2)。
實施例1513-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯 將鎂(0.101克，4.17毫摩爾)加入3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯(實施例37，步驟C)(0.09克，0.21毫摩爾)溶于甲醇(2毫升)和二乙醚(2毫升)的溶液中。混合物在室溫下攪拌過夜，然后以HCl 3N淬滅，直至pH7。加入飽和氯化銨溶液(10毫升)，以乙醚(3×10毫升)萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的萃取液，在真空下濃縮。殘留物以柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯4.5∶1，Rf0.31)(48％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.57-7.29(m，7H)，7.07(d，1H，J＝8.1)；6.98(dd，2H，J＝6.7，2.1)，6.73(s，1H)；6.71(d，1H，J＝11.8)；4.18(dt，4H，J＝9.7，6.2)，3.91(dd，1H，J＝7.3，6.2)，3.72(s，3H)，3.32(s，3H)，2.97(d，2H，J＝6.4)，2.31(s，3H)；2.27(t，2H，J＝6.2)。
步驟B3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯，依據(jù)通用步驟B制備(71％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.55-7.27(m，7H)；7.09(d，1H，J＝8.1)；6.96(d，2H，J＝9.2)；6.71-6.67(m，2H)；4.15(dt，4H，J＝9.1，6.2)；3.92(dd，1H，J＝8.4，4.4)；3.31(s，3H)；3.08(dd，1H，J＝14.6，4.4)；2.93(dd，1H，J＝14.3，8.4)；2.30(s，3H)；2.25(qn，2H，J＝6.2)。
實施例1523-{ 3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-(3-芐氧基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯 在-78℃下于NaHMDS(1.1當(dāng)量)溶于無水THF的溶液中逐滴加入3-芐氧基-苯甲醛(1當(dāng)量)和甲氧基-乙酸甲基酯(1.25當(dāng)量)的THF溶液，混合物在此溫度下持續(xù)1.5小時。然后以HCl 3N淬滅反應(yīng)，讓其上升至室溫。以鹽水洗滌并以醚萃取。干燥有機層，和濃縮至干，經(jīng)硅膠色譜后得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟B3-(3-芐氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯 3-(3-芐氧基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(1當(dāng)量)，甲磺酰氯(1當(dāng)量)三乙胺(4當(dāng)量)和催化量的DMAP(0.1當(dāng)量)在二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物以醚稀釋，以HCl1N洗滌。干燥并在真空下濃縮，得到殘留物，經(jīng)硅膠色譜后得到此標(biāo)題化合物。
步驟C3-(3-芐氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯 步驟B所得的化合物溶于甲醇，以鎂處理。將燒瓶置于冰浴中持續(xù)5分鐘，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時。以HCl 3N洗滌，以醚萃取。干燥并濃縮至干，得到此標(biāo)題化合物。
步驟D3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯 以催化劑量的C-Pd(0.1當(dāng)量)處理3-(3-芐氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯溶于甲醇的溶液，然后將H2以氣泡通過混合物，攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，于乙酸乙酯中重配，經(jīng)由硅藻土墊圈過濾，在真空下濃縮，得到此標(biāo)題化合物。
步驟E3-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(1當(dāng)量)(得自步驟D，碳酸銫(3當(dāng)量)和4-(3-溴丙氧基)聯(lián)苯基(1當(dāng)量)溶于DMF中的混合物置于10毫升的管中，以定規(guī)振蕩器振蕩超過一星期以上。混合物以疏水注射器過濾，在速度-真空(speed-vac)裝置中蒸發(fā)。然后以NaOH 1N-乙醇稀釋，攪拌過夜。然后加入HCl 3N，濃縮此反應(yīng)混合物，在真空下除去乙醇，于二氯甲烷中重配，經(jīng)由疏水注射器過濾。蒸發(fā)有機層，得到此標(biāo)題化合物。C25H26O5的MS(ES)[M+NH4]+424.2，[M+Na]+429.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.57-7.17(m，9H)，6.98(dd，2H，J＝6.7，1.9)，6.84-6.81(m，3H)，4.19(dd，4H，J＝14.0，6.4)，4.03(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.40(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.98(dd，1H，J＝14.0，7.5)，2.28(qui，2H，J＝5.9)ppm。
實施例153′2-甲氧基-3-{3-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(得自實施例152，步驟D)和4-(3-溴丙氧基)1-苯氧基苯，以類似實施例152，步驟E的方法制備。C25H26O6的MS(ES)[M+NH4]+440.2，[M+Na]+445.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.33-7.17(m，3H)，7.07-6.78(m，10H)，4.15(dt，4H，J＝1.9，6.2)，4.03(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.40(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.98(dd，1H，J＝14.0，7.5)，2.25(qui，2H，J＝5.9)ppm。
實施例1543-{3-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(得自實施例152，步驟D)和[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮，以類似實施例152，步驟E的方法制備。C26H26O6的MS(ES)[M+H]+435.2，[M+Na]+457.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.83-7.72(m，4H)，7.56-7.42(m，3H)，7.21(dd，2H，J＝9.1，7.0)，6.97(d，2H，J＝8.9)，6.82(d，1H，J＝14.2)，6.82(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.2)，4.16(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.5，4.3)，3.40(s，3H)，3.12(dd，1H，J＝14.0，4.3)，2.98(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.29(qui，2H，J＝5.9)。
實施例1552-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸 步驟A2-甲氧基-3-(3-三氟甲磺?；趸?苯基)-丙酸甲基酯 此標(biāo)題化合物使用相同于實施例1，步驟A的方法，由3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯起始制備。
步驟B3-[3-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯 此標(biāo)題化合物由4-丁-1-醇，依據(jù)描述于實施例1，步驟B的方法制備。
步驟C3-[3-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯 在0℃下于3-[3-(5-羥基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯，和CBr4溶于二氯甲烷的溶液中加入三苯基膦，在室溫下攪拌此混合物反應(yīng)超過5小時。然后以水稀釋此反應(yīng)，以醚萃取，經(jīng)色譜得到得此標(biāo)題化合物。
步驟D2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸甲基酯 3-[3-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(1當(dāng)量)，4-苯氧基苯酚(1當(dāng)量)和碳酸銫(3當(dāng)量)在DMF中的混合物攪拌過夜。然后以水稀釋，以醚萃取，真空干燥后得到此標(biāo)題化合物。
步驟E2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C，由2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸甲基酯(得自步驟D)起始制備。C27H26O5的MS(ES)[M+NH4]+448.2，[M+Na]+453.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.33-7.17(m，7H)，7.07-6.88(m，7H)，4.11(t，2H，J＝6.2)，4.00(dd，1H，J＝7.5，4.0)，3.39(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.0，4.3)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.8)，2.63(t，2H，J＝7.0)，2.08(qui，2H，J＝6.7)。
實施例1562-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(實施例155，步驟E)制備，并且以Pd-C(0.1當(dāng)量)(溶于乙酸乙酯中)和H2處理。經(jīng)由硅藻土過濾，濃縮得到此化合物。C27H30O5的MS(ES)[M+H]+435.2，[M+NH4]+452.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.34-7.19(m，3H)，7.09-6.84(m，10H)，4.02(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.94(t，2H，J＝6.5)，3.39(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.0，4.3)，3.00(dd，1H，J＝14.0，7.5)，2.63(t，2H，J＝7.8)，1.88-1.45(m，6H)ppm。
實施例1572-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊?；鵠-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸甲基酯，(實施例155，步驟D)，依據(jù)相同于實施例57的步驟，和標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C制備，得到此化合物。
實施例1583-{4-[3-(3-烯丙基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A2-烯丙基-4-苯氧基-苯酚 于4-苯基苯酚(1當(dāng)量)的丙酮溶液中，加入K2CO3(2當(dāng)量)和烯丙基溴(1.2當(dāng)量)，在55℃下攪拌反應(yīng)混合物過夜。以水淬滅，以乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有機層，濃縮得到4-烯丙基氧基聯(lián)苯基。將此粗產(chǎn)物溶于Me2NPh，加熱至回流6小時，然后在室溫下攪拌超過3天。再回流8小時，然后倒入以冰冷的HCl 1M溶液，以乙酸乙酯萃取并以水洗滌。干燥并濃縮得到粗產(chǎn)物，以色譜純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟B
3-(3-烯丙基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-醇 將得自步驟A的產(chǎn)物(1.1當(dāng)量)溶于THF中，以t-BuOK(1.15當(dāng)量)處理，讓其反應(yīng)2小時。然后加入[1，3，2]二氧雜硫雜環(huán)己烷2，2-二氧化物(1.0當(dāng)量)溶液，攪拌此混合物反應(yīng)過夜，以HCl 6N淬滅，使反應(yīng)回流過夜。以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌并濃縮得到此標(biāo)題化合物。
步驟C3-{4-[3-(3-烯丙基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 以CBr4(1.12當(dāng)量)和PPh3(1.4當(dāng)量)處理得自步驟B的化合物的二氯甲烷溶液，讓其反應(yīng)1.5小時。分離該反應(yīng)經(jīng)色譜后的產(chǎn)物。按標(biāo)準(zhǔn)步驟I以(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基丙酸乙基酯處理，得到此標(biāo)題化合物。
步驟D3-{4-[3-(3-烯丙基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物使用標(biāo)準(zhǔn)水解步驟(NaOH)C制備。
實施例159(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-丙基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
3-{4-[3-(3-烯丙基-聯(lián)苯基-4-基氧基}-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自實施例158，步驟D)溶于乙酸乙酯，以Pd(C)10％在囊壓下處理6小時。經(jīng)由硅藻土過濾并濃縮至干，得到此標(biāo)題化合物。
實施例160(2S)-3-{4-[3-(2-烯丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A2-烯丙基-4-苯氧基-苯酚 此標(biāo)題化合物可以相同于實施例158，步驟A的方法，由4-苯氧基苯酚起始制備。
步驟B2-{4-[3-(2-烯丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙酸乙基酯
3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯和2-烯丙基-4-苯氧基-苯酚(得自步驟A)以標(biāo)準(zhǔn)步驟I反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。
步驟C(2S)-3-{4-[3-(2-烯丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物使用標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備，得到此化合物。
實施例161(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由2-{4-[3-(2-烯丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例160，步驟B)制備，以乙酸乙酯和Pd(C)及H2在囊壓下處理，過濾后得到相應(yīng)的還原產(chǎn)物，以標(biāo)準(zhǔn)步驟C水解還原產(chǎn)物得到此標(biāo)題化合物。
實施例1623-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步驟A4-芐氧基-3-甲基-苯甲醛 以標(biāo)準(zhǔn)步驟I處理芐基溴和4-羥基-3-甲基苯甲醛的混合物，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟B3-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸乙基酯 在-78℃下于NaHMDS(1.1當(dāng)量)的無水THF溶液中逐滴加入4-芐氧基-3-甲基-苯甲醛(1當(dāng)量)和甲氧基-乙酸甲基酯(1.25當(dāng)量)在THF中的混合物，使混合物反應(yīng)維持在此溫度超過1.5小時。然后以HCl 3N淬滅反應(yīng)，讓其溫度上升至室溫。以鹽水洗滌，以醚萃取。干燥有機層，濃縮至干，經(jīng)硅膠色譜后得到此標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟C3-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸乙基酯
3-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1當(dāng)量)，甲磺酰氯(1當(dāng)量)三乙胺(4當(dāng)量)和催化劑量的DMAP(0.1當(dāng)量在二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物以醚稀釋，以HCl 1N洗滌。干燥并在真空下濃縮，得到殘留物。經(jīng)硅膠色譜后得到此標(biāo)題化合物。
步驟D3-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 步驟C所得的化合物溶于甲醇，以鎂處理。將燒瓶置于冰浴中5分鐘，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時。以HCl 3N洗滌并以醚萃取。干燥并濃縮至干，得到此標(biāo)題化合物。
步驟E3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 以催化劑量的C-Pd(0.1當(dāng)量)處理3-(4-芐氧基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯的乙酸乙酯溶液，然后將H2以氣泡通過混合物并攪拌2小時。經(jīng)由硅藻土墊圈過濾反應(yīng)混合物，在真空下濃縮得到此標(biāo)題化合物。
步驟F(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
以標(biāo)準(zhǔn)條件I下處理3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟E)和4-(3-溴丙氧基)聯(lián)苯基的混合物，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟G3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由得自步驟F的化合物，以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C，使用NaOH制備。
實施例1632-甲氧基-3-{3-甲基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 步驟A2-甲氧基-3-{3-甲基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯 3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例162，步驟E)和4-(3-溴丙氧基)苯氧基苯基的混合物在標(biāo)準(zhǔn)條件I下處理，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟B此標(biāo)題化合物由得自步驟A的化合物，以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C，使用NaOH制備。
實施例1643-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例162，步驟E)和[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮的混合物在標(biāo)準(zhǔn)條件I下處理，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟B3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由得自步驟A的化合物，以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C，使用NaOH制備。
實施例165(2S)-3-{4-[3-(二苯并呋喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-(二苯并呋喃-2-基氧基)-丙-1-醇 2-羥基二苯并呋喃，叔丁氧化鉀和[1，2，3]二氧雜硫雜環(huán)己烷-2，2-二氧化物，以相同于實施例132，步驟C的方法處理，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟B2-(3-溴-丙氧基)-二苯并呋喃 由步驟A的化合物起始，依據(jù)描述于實施例132，步驟D的方法，得到此標(biāo)題化合物。
步驟C3-{4-[3-(二苯并呋喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
2-(3-溴-丙氧基)-二苯并呋喃和(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基丙酸乙基酯的混合物以標(biāo)準(zhǔn)步驟I反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。
步驟D(2S)-3-{4-[3-(二苯并呋喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由步驟C，使用標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。
實施例166(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羥基亞氨基-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(實施例95)制備，在相同于實施例61的條件下處理，得到此標(biāo)題化合物。
實施例167(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
步驟A(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例95)制備，將其溶于甲醇并且在0℃下以NaBH4(2當(dāng)量)處理6小時。以水洗滌并以二氯甲烷萃取，色譜純化后得到此標(biāo)題化合物。
步驟B(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由步驟A，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。
實施例168(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-哌啶-1-基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 步驟A(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-哌啶-1-基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯 于(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例95)的DMSO溶液中，加入哌啶(3當(dāng)量)，加熱此混合物反應(yīng)至140℃持續(xù)2天。以乙酸乙酯萃取此反應(yīng)，以水洗滌(數(shù)次)，濃縮至干，經(jīng)色譜后得到此標(biāo)題化合物。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-哌啶-1-基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物由步驟A，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。C31H35NO6的MS(ES)[M+H]+518。
實施例169(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-嗎啉-4-基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 步驟A(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-嗎啉-4-基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯
于(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例95)的DMSO溶液中，加入嗎啉(3當(dāng)量)，加熱此混合物反應(yīng)至140℃持續(xù)2天。此反應(yīng)以乙酸乙酯萃取，以水洗滌(數(shù)次)，濃縮至干，經(jīng)色譜后得到此標(biāo)題化合物。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-嗎啉-4-基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物由步驟A，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。C30H33NO7的MS(ES)[M+H]+520。
實施例170(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羥基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(85毫克)(實施例95)和KOH(100毫克)溶于氯苯(0.3毫升)的溶液與水(1毫升)在密封試管中加熱至200℃持續(xù)3天。以乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮至干，得到粗產(chǎn)物。以色譜純化，得到此標(biāo)題化合物。C26H26O7的MS(ES)[M+H]+451。
實施例1712S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸鈉鹽
步驟11-氯-3-(4-苯氧基苯基)丙烷(a) 在室溫及氮氣下將化合物4-苯氧基苯酚(81.03克，435.15毫摩爾)溶于810毫升MEK中。加入粉末狀的碳酸鉀(577.16克，4176.27毫摩爾)，接著加入1，3-二氯丙烷(300.00克，2655.1毫摩爾)，得到的溶液加熱至回流15.5小時。冷卻此溶液至室溫，過濾并以750毫升的MEK洗滌。在真空下濃縮濾液，得到橙色粗液體。在室溫下將此粗液體溶于260毫升的無水MeOH中，攪拌5分鐘，然后在冰/丙酮/水浴中冷卻1.5小時。過濾出白色沉淀物，以480毫升的冷無水MeOH洗滌。收集白色固體，30℃下真空干燥16小時，得到約81.87克的化合物(a)。
步驟22S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸鈉鹽 在室溫下，將化合物(b)(10.9克，50毫摩爾)溶于50毫升的純乙醇中。一次性加入甲醇鈉(4.05克，75毫摩)，得到的溶液加熱至回流30分鐘。冷卻此溶液至40℃，一次性加入化合物(a)(15.72克，75毫摩爾)，接著加入50毫升的DMF和50毫升的DMSO。澄清的紅色溶液加熱至回流30分鐘，冷卻至室溫。在真空及60℃下除去乙醇，加入100毫升水和100毫升MTBE的混合物。分離出頂層有機層并丟棄。加入新鮮的MTBE(100毫升)，并結(jié)晶。在室溫下攪拌此雙相的漿液30分鐘，過濾并以250毫升的MTBE洗滌。60℃下真空干燥白色固體16小時，得到約15.34克的標(biāo)題化合物。
實施例172(2S)-3-[4-(3-{4-[羥基亞氨基-(4-羥基-苯基)-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羥基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(實施例170)制備，在相同于實施例61的條件下處理，得到此標(biāo)題化合物。C26H27NO7的MS(ES)[M-H]-464。
實施例173(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?3-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例171，步驟B)，依據(jù)描述于實施例132，步驟D的方法得到此標(biāo)題化合物。
步驟B3-{4-[3-(4-苯甲?；?3-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟A)和2，4-二羥基二苯酮的混合物以標(biāo)準(zhǔn)步驟I反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
步驟C((2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-3-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由步驟B，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。C26H26O7的MS(ES)[M-H]-449。
實施例174(2S)-3-(4-{3-[4-(2，4-二甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-(4-{3-[4-(2，4-二甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自0，步驟A)和2，4-二甲氧基-4’羥基二苯酮的混合物以標(biāo)準(zhǔn)步驟I反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
步驟B(2S)-3-(4-{3-[4-(2，4-二甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由步驟A，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。C28H30O8的MS(ES)[M-H]-493。
實施例1753-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸 3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例130，步驟A)和3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-醇的混合物，在Mitsounobu偶合標(biāo)準(zhǔn)條件B下使用DIAD和甲苯處理。產(chǎn)物以用于裂解經(jīng)保護的醇類的標(biāo)準(zhǔn)步驟E處理，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟B3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸，依據(jù)描述于實施例132，步驟D的方法制備，得到此標(biāo)題化合物。
步驟C3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸和4-芐基苯酚，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟J制備。C27H30O6的MS(ES)[M+NH4]+468，[M+Na]+473。
實施例176(S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸 步驟1(S)-5-(4-芐氧基-芐基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮(S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-羥基-丙酸(2.0克，7.34毫摩爾)，2，2-二甲氧基丙烷(18.63克，0.179摩爾)和吡啶鎓對甲苯磺酸酯(0.92克，3.66毫摩爾)溶于氯仿(80毫升)的溶液在N2下加熱至回流40分鐘。讓此反應(yīng)冷卻，以水稀釋，以CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有機層，在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，以急驟色譜，使用10∶1己烷∶丙酮純化，得到約2.01克(88％)的(S)-5-(4-芐氧基-芐基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.29(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8.80Hz)，6.91(d，2H，J＝8.80Hz)，5.04(s，2H)，4.61(dd，1H，J＝6.36Hz，J＝4.40Hz)，3.12(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝4.40Hz)，2.99(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝6.36Hz)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H)。C19H20O4(M+NH4)的MS(ES+)m/z精確計算質(zhì)量330，觀測m/z330。
步驟2(S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸-78℃的(S)-5-(4-芐氧基-芐基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮(0.20克，0.64毫摩爾)和三乙基硅烷(0.223克，1.92毫摩爾)溶于CH2Cl2(8毫升)的溶液在氮氣下，逐滴加入1摩爾TiCl4的CH2Cl2(0.64毫升，0.64毫摩爾)溶液。在-78℃下攪拌此溶液15分鐘，然后以水淬滅。混合物以EtOAc萃取，干燥(Na2SO2)有機層。過濾有機層，溶劑在真空下除去，得到粗產(chǎn)物。以急驟色譜，使用5∶1己烷∶丙酮純化，得到0.171克(85％)的(S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(bs，1H)，7.42-7.27(m，5H)，7.12(d，2H，J＝8.80Hz)，6.88(d，2H，J＝8.80Hz)，5.02(s，2H)，3.96(dd，1H，J＝7.83Hz，J＝4.89Hz)，3.47(hp，1H，J＝5.87Hz)，2.83(dd，1H，J＝13.69Hz，J＝4.89Hz)，2.71(dd，1H，J＝13.69Hz，J＝8.31Hz)，1.02(d，2H，J＝5.87Hz)，0.86(d，2H，J＝5.87Hz)。IR(KBr)3012，2977，2931，1767，1722，1610，1511，1380，1240，1116，1020.C19H21O4(M-1)的HRMS(TOF ES-)m/z精確計算質(zhì)量313.1440，觀測m/z313.1434。
實施例176A2S-2-異丙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸鈉鹽 反應(yīng)圖 (S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸(20克，100毫摩爾)溶于3A乙醇(140毫升)的溶液，逐滴用濃硫酸(5.7毫升)處理并且在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液并加入水(110毫升)。加入碳酸氫鈉，使pH為7-8?；旌衔镆砸宜嵋阴?3×50毫升)萃取。以20％NaCl溶液(50毫升)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮至金色油(18克，80％)。1H-NMR(CDCl3)7.1(d，2H)；6.7(d，2H)；4.2(m，2H)；3.9(m，1H)；3.6(s，3H)；2.95(m，2H)；1.25(t，3H)。MS(ES)223.2(M-1)。
(S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-羥基-丙酸
將(S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸(121克，0.664摩爾)(Wang et al.Tetra-hedron Lett.1998，39，5501)溶于無水EtOH(2L)，以碳酸鉀(184克，1.33摩爾)和芐基氯(169克，1.34摩爾)處理。在回流下加熱混合物過夜，在真空下濃縮至原來體積的約一半。加入5N NaOH水溶液(100毫升)，在室溫下攪拌混合物過夜，然后濃縮。殘留物以濃HCl酸化。過濾收集黃色固體產(chǎn)物，50℃下真空干燥過夜。粗產(chǎn)物溶于異丙醇(1.8升)中，在回流下加熱約30分鐘，冷卻至室溫，攪拌約16小時。過濾漿液，70℃下真空干燥過夜，得到此標(biāo)題化合物，其為白色固體(137克，76％)。
步驟A(S)-5-(4-芐氧基-芐基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮(S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-羥基-丙酸(2.0克，7.34毫摩爾)，2，2-二甲氧基丙烷(18.63克，0.179摩爾)和吡啶鎓對甲苯磺酸酯(0.92克，3.66毫摩爾)溶于氯仿(80毫升)中，在氮氣下，加熱至回流40分鐘。冷卻混合物，以水稀釋，以CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有機層，在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物，以急驟色譜，使用10∶1己烷∶丙酮純化，得到此標(biāo)題化合物(2.01克，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.29(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8.80Hz)，6.91(d，2H，J＝8.80Hz)，5.04(s，2H)，4.61(dd，1H，J＝6.36Hz，J＝4.40Hz)，3.12(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝4.40Hz)，2.99(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝6.36Hz)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H)。C19H20O4(M+NH4)的計算MS(ES+)m/z330，觀測m/z330。
步驟B(S)-5-(4-羥基-芐基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮(S)-5-(4-芐氧基-芐基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮(1.0克，3.2毫摩爾)與溶于EtOAc(40毫升)的10％Pd/C(0.75克混合，以N2，然后以H2吹掃，然后在氫氣囊壓下攪拌3小時。加入硫酸鈉，經(jīng)由硅藻土過濾混合物。溶劑在真空下除去，得到此標(biāo)題化合物(0.747克，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，2H，J＝8.31Hz)，6.76(d，2H，J＝8.31Hz)，4.93(bs，1H)，4.61(dd，1H，J＝6.36Hz，J＝4.40Hz)，3.11(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝4.40Hz)，2.98(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝5.86Hz)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H)。C12H14O4(M-1)的MS(ES-)m/z計算質(zhì)量221，觀測m/z221。
步驟C(S)-3-(4-羥基-苯基)-2-異丙氧基-丙酸乙基酯0℃的(S)-5-(4-羥基-芐基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮(0.20克，0.90毫摩爾)和三乙基硅烷(1.05克，9.02毫摩爾)溶于CH2Cl2(10毫升)的溶液在氮氣下以TiCl4(0.90毫升，0.90毫摩爾，1M CH2Cl2)逐滴處理。溶液在0℃下攪拌約15分鐘，讓其溫度上升至室溫。在約45分鐘后，混合物以水淬滅，以EtOAc萃取。干燥(Na2SO2)有機層，過濾，在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物(0.32克)。將此物質(zhì)與乙醇(25毫升)和濃H2SO2(1毫升)混合，在室溫及氮氣下攪拌17小時。濃縮混合物，在EtOAc和水之間分配。干燥(Na2SO2)有機層，過濾，在真空下濃縮。粗產(chǎn)物以急驟色譜，使用5∶1己烷∶丙酮純化，得到此標(biāo)題化合物(0.158克，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，2H，J＝8.31Hz)，6.76(d，2H，J＝8.31Hz)，4.79(bs，1H)，4.20-4.12(m，2H)，3.99(dd，1H，J＝8.56Hz，J＝4.89Hz)，3.49(hp，1H，J＝6.36Hz)，2.94-2.83(m，2H)，1.23(t，3H，J＝6.85Hz)，1.14(d，3H，J＝6.36Hz)，0.96(d，3H，J＝6.36Hz)。C14H20O4(M-1)的MS(ES-)m/z計算值251，觀測m/z251。
步驟D(S)-2-異丙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2S-2-異丙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸鈉鹽的合成依據(jù)描述于實施例171的步驟完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(d，3H，J＝5.9Hz)，1.09(d，3H，J＝6.3Hz)，2.22(quartet，2H，J＝5.9Hz)，2.82(dd，1H，J＝9.3Hz，13.7Hz)，3.01(dd，1H，J＝2.5Hz，13.7Hz)，3.43(q，1H，J＝5.9Hz)，4.01(dd，1H，J＝3.4Hz，8.8Hz)，4.11(q，4H，J＝6.4Hz)，6.80(d，2H，J＝8.3Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90-7.00(m，4H)，7.01-7.05(m，1H)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.8Hz)。MS451.2(MH+)。
實施例1772-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例175，步驟B)和1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟J制備。C28H30O7的MS(ES)[M+H]+479。
實施例1783-{4-[3-(4-丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例175，步驟B)和4-丁氧基-苯酚，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟J制備。C24H32O7的MS(ES)[M+Na]+455。
實施例1792-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例175，步驟B)和6-羥基-2-苯基-色烯-4-酮，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟J制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)8.0-7.9(m，2H)，7.6-7.5(m，5H)，7.30(dd，1H，J＝9.0，3.0)，6.9-6.8(m，4H)，4.3-4.2(m，4H)，4.00(dd，1H，J＝7.2，4.6)，3.83(s，3H)，3.41(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.2)，2.33(qn，2H，J＝6.2)ppm。
實施例1802-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例175，步驟B)和4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯酚，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟J制備。C27H27F3O7的MS(ES)[M+Na]+543。
實施例1813-{4-[3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例175，步驟B)和4-芐氧基-苯酚，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟J制備。C27H30O7的MS(ES)[M+Na]+489。
實施例1823-{4-[3-(4-二苯并呋喃-3-基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例175，步驟B)和4-二苯并呋喃-3-基-苯酚，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟J制備。C32H30O7的MS(ES)[M+NH4]+544，[M+Na]+549。
實施例183(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-[4-(4-羥基-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯和3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁-1-醇的混合物在Mitsounobu偶合標(biāo)準(zhǔn)條件B下，使用DIAD和THF處理。所得產(chǎn)物以用于裂解經(jīng)保護的醇類的標(biāo)準(zhǔn)步驟E處理，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟B(2S)-3-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(4-羥基-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯，依據(jù)描述于實施例132，步驟D的方法制備，得到此標(biāo)題化合物。
步驟C(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步驟B)和4-苯基苯酚，以標(biāo)準(zhǔn)步驟I制備，得到產(chǎn)物。
步驟D(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟C)以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.57-7.49(m，4H)；7.45-7.37(m，2H)；7.32-7.11(m，3H)；6.97(d，2H，J＝8.9)；6.84(d，2H，J＝8.9)；4.11-3.93(m，5H)；3.40(s，3H)；3.10(dd，1H，J＝14.0，4.3)；2.96(dd，1H，J＝14.5，7.0)；1.99-1.97(m，4H)ppm。
實施例184(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例183，步驟B)和4-羥基二苯酮，以標(biāo)準(zhǔn)步驟I制備，得到產(chǎn)物。
步驟B(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟A)，以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.81(d，2H，J＝8.9)，7.75(dd，2H，J＝8.3，1.4)，7.6-7.4(m，3H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.81(d，2H，J＝8.3)，4.2-3.9(m，5H)，3.37(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.94(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.1-1.9(m，4H)ppm。
實施例185(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-丙酸 步驟A(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例183，步驟B)和4-苯氧基苯酚，以標(biāo)準(zhǔn)步驟I制備，制得產(chǎn)物。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-丙酸乙基酯(得自步驟A)，以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.4-7.2(m，2H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，7.1-6.7(m，9H)，4.0-3.9(m，5H)，3.34(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.0，4.0)，2.93(dd，1H，J＝14.0，7.8)，2.1-1.9(m，4H)ppm。
實施例186(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2，3，6-三氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-苯基]-2-甲氧基丙酸(實施例94，步驟C)，經(jīng)Mitsounobu偶合-裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)，與2-(2，3，6-三氟-苯氧基)-乙醇反應(yīng)而制備，得到所需產(chǎn)物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.15(d，2H，J＝8.6)，6.9-6.8(m，4H)，4.51(t，2H，J＝4.0)，4.27(t，2H，J＝4.8)，3.97(dd，1H，J＝7.2，4.3)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.5，4.5)，2.95(dd，1H，J＝14.5，7.5)ppm。
實施例187(2S)-3-[4-(3-芐氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-苯基]-2-甲氧基丙酸(實施例94，步驟C)，經(jīng)Mitsounobu偶合-裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)，與(3-芐氧基-苯基)-甲醇反應(yīng)而制備，得到所需產(chǎn)物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.5-7.2(m，5H)，7.2-6.8(m，8H)，5.07(s，2H)，5.01(s，2H)，3.99(dd，1H，J＝7.0，4.6)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.2)ppm。
實施例1883-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯 在-78℃下將4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-2-甲氧基苯甲醛(1當(dāng)量)和甲氧基乙酸甲酯(1.25當(dāng)量)溶于THF(10毫升)的溶液逐滴加入-78℃的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1.25當(dāng)量，1N，溶于THF)。攪拌反應(yīng)混合物3小時，以1N HCl(5毫升)淬滅。讓混合物的溫度上升至室溫，以水(15毫升)稀釋，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層并濃縮。殘留物以硅膠柱純化，得到此標(biāo)題化合物。
步驟B3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯
3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(1當(dāng)量)，甲磺酰氯(1當(dāng)量)三乙胺(4當(dāng)量)和催化劑量的DMAP(0.1當(dāng)量)在二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物以醚稀釋，以HCl 1N洗滌。干燥并在真空下濃縮，得到殘留物。經(jīng)硅膠色譜得到一化合物，其溶于甲醇中，以鎂(20當(dāng)量)處理，攪拌直至觀察到氣體逸出。冷卻至0℃，攪拌4小時，除去溶劑，殘留物于醚中重配。以HCl 1N和鹽水洗滌并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟C2-(4-羥基-2-甲氧基-芐基)-丁酸甲基酯 3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(得自步驟B)，以標(biāo)準(zhǔn)步驟E處理，裂解經(jīng)保護的甲硅烷基，得到此產(chǎn)物。
步驟D3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸2-(4-羥基-2-甲氧基-芐基)-丁酸甲基酯(得自步驟C)和3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-醇的混合物溶液在標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合條件B(DIAD/甲苯)下反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)，得到此標(biāo)題化合物。C26H28O6的MS(ES)[M+NH4]+454。
實施例1893-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸
2-(4-羥基-2-甲氧基-芐基)-丁酸乙基酯(得自實施例188，步驟C)和[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮的混合物溶液在標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合條件B(DIAD/甲苯)下反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，由標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)得到此標(biāo)題化合物。C27H28O7的MS(ES)[M+H]+465。
實施例1902-甲氧基-3-{2-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 2-(4-羥基-2-甲氧基-芐基)-丁酸乙基酯(得自實施例188，步驟C)和3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙-1-醇的混合物溶液在標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合條件B(DIAD/甲苯)下反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，由標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)得到此標(biāo)題化合物。C26H28O7的MS(ES)[M+Na]+475。
實施例1913-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A
4-芐氧基-2-氯-苯甲酸芐基酯 2-氯-4-羥基苯甲酸(1當(dāng)量)與芐基溴(2當(dāng)量)和K2CO3(3當(dāng)量)在乙腈中的混合物溶液在85℃下加熱。然后過濾并濃縮至干，經(jīng)硅膠色譜得到此標(biāo)題化合物。
步驟B(4-芐氧基-2-氯-苯基)-甲醇 4-芐氧基-2-氯-苯甲酸芐基酯(得自步驟A)與溶于甲苯(2.2當(dāng)量)的DIBAL-H1M在THF中的混合物在室溫下攪拌3小時。以飽和酒石酸溶液淬滅，以乙酸乙酯萃取。濃縮至干，色譜純化后得到此標(biāo)題化合物。
步驟C4-芐氧基-2-氯-苯甲醛 于(4-芐氧基-2-氯-苯基)-甲醇溶于二氯甲烷的溶液中加入MnO2(10當(dāng)量)，攪拌此混合物反應(yīng)過夜。經(jīng)由硅藻土墊圈過濾及，硅膠色譜純化后得到此標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟D3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸乙基酯
在-78℃下將4-芐氧基-2-氯-苯甲醛(1當(dāng)量)和甲氧基乙酸甲酯(1.25當(dāng)量)溶于THF(10ml)的溶液逐滴加入-78℃的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1.25當(dāng)量，1N，溶于THF)。攪拌反應(yīng)混合物3小時，以1N HCl(5毫升)淬滅。讓混合物的溫度上升至室溫，以水(15毫升)稀釋，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層并濃縮。殘留物以硅膠柱純化，得到此標(biāo)題化合物。
步驟E3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1當(dāng)量)，甲磺酰氯(1當(dāng)量)三乙胺(4當(dāng)量)和催化劑量的DMAP(0.1當(dāng)量)在二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物以醚稀釋，以HCl 1N洗滌。干燥并在真空下濃縮，得到殘留物。經(jīng)硅膠色譜得到一化合物，其溶于甲醇中，以鎂(20當(dāng)量)處理，攪拌直至觀察到氣體逸出。冷卻至0℃，攪拌4小時，除去溶劑，殘留物于醚中重配。以HCl 1N和鹽水洗滌并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟F3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯溶于乙酸乙酯中，以Pd(C)和氫氣在囊壓下處理。然后經(jīng)由硅藻土過濾并濃縮，得到此標(biāo)題化合物。
步驟G3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸 3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟F)和3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-醇的混合物溶液在標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合條件B(DIAD/甲苯)下反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)得到此標(biāo)題化合物。C25H25ClO5的MS(ES)[M+NH4]+458。
實施例1923-{2-氯-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例191，步驟F)和3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙-1-醇的混合物溶液在標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合條件B(DIAD/甲苯)下反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)得到此標(biāo)題化合物。C25H25ClO6的MS(ES)[M+NH4]+474。
實施例1933-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸
3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例132，步驟F)和[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮的混合物溶液在標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合條件B(DIAD/甲苯)下反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)得到此標(biāo)題化合物。C26H25ClO6的MS(ES)[M+H]+469。
實施例194(2S)-4-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸 步驟A(2S)-4-{3-[4-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸芐基酯 (2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自0，步驟B)和4-羥基-苯甲酸芐基酯，在Mitsounobu標(biāo)準(zhǔn)偶合條件B下處理，得到此標(biāo)題化合物。
步驟B(2S)-4-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸此標(biāo)題化合物由(2S)-4-{3-[4-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸芐基酯(步驟A)，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。C20H22O7的MS(ES)[M+Na]+397。
實施例195(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并噻吩-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并噻吩-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例171，步驟B)和4-二苯并噻吩-4-基-苯酚，在Mitsounobu標(biāo)準(zhǔn)偶合條件B下處理，得到此標(biāo)題化合物。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并噻吩-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并噻吩4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步驟A)，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。C31H28O5S的MS(ES)[M+NH4]+530。
實施例196
(2S)-3-{4-[3-(4′-羥基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-(4-{3-[4′-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-聯(lián)苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)和4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-聯(lián)苯基-4-酚以CsCO3(3當(dāng)量)/DMF處理，在室溫下攪拌過夜。過濾并在真空下濃縮，得到此標(biāo)題化合物。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4′-羥基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-(4-{3-[4′-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-聯(lián)苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步驟A)，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。C25H26O6的MS(ES)[M+Na]+445。
實施例197(2S)-4′-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸
步驟A(2S)-4′-{3-[4-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸甲基酯 (2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例171，步驟B)和4′-羥基-聯(lián)苯基-4-羧酸甲基酯，在Mitsounobu標(biāo)準(zhǔn)偶合條件B下處理，得到此標(biāo)題化合物。
步驟B(2S)-4′-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸此標(biāo)題化合物由(2S)-4′-{3-[4-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸甲基酯(步驟A)，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。C26H26O7的MS(ES)[M+NH4]+468，[M+Na]+473。
實施例198(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲?；?苯氧基)-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟C)，經(jīng)Mitsounobu偶合(標(biāo)準(zhǔn)步驟F)，得到連接于樹脂的3-[4-(2-羥基-環(huán)己基氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)步驟G與4-羥基二苯酮進行第二次Mitsounobu偶合反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)7.75(d，4H，J＝8.6)；7.57-7.43(m，3H)；7.13(d，2H，J＝8.9)；6.89(d，2H，J＝9.1)；6.79(d，2H，J＝8.6)；4.53-4.36(m，2H)；4.04-3.99(m，1H)；3.43(s，3H)；3.08-2.94(m，2H)；1.38-1.29(m，8H)ppm。
實施例199(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-環(huán)己基氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟C)，經(jīng)Mitsounobu偶合(標(biāo)準(zhǔn)步驟F)，得到連接于樹脂的3-[4-(2-羥基-環(huán)己基氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)步驟G與4-氟-4’-羥基二苯酮進行第二次Mitsounobu偶合反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)7.83-7.69(m，4H)；7.19-7.11(m，4H)；6.89(d，2H，J＝8.9)；6.79(d，2H，J＝8.6)；4.53-4.33(m，2H)；4.02(dd，1H，J＝6.5，4.8)；3.43(s，3H)；3.10(dd，1H，J＝14.4，4.8)，2.98(dd，1H，J＝14.4，6.5)；1.38-1.29(m，8H)ppm。
實施例200(2S)-3-(4-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-醇處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C27H25FO6的MS(ES)[M+NH4]+482，[M+Na]+487，[M+H]+464。
實施例201(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 (2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以5，6，7，8-四氫-萘-2-酚處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C23H28O5的MS(ES)[M+Na]+407，[M+H]+385。
實施例202(2S)-3-{4-[3-(4-芐氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4-芐氧基-苯酚處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C26H28O6的MS(ES)[M-H]-435。
實施例203(2S)-3-{4-[3-(4-丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4-丁氧基-苯酚處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C23H30O6的MS(ES)[M+NH4]+420，[M+Na]+425，[M+H]+403。
實施例204(2S)-3-{4-[3-(4-庚氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4-庚氧基-苯酚處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C36H36O6的MS(ES)[M+Na]+467，[M+H]+445。
實施例205(2S)-3-{4-[3-(6-苯甲?；?萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以(6-羥基-萘-2-基)-苯基-甲酮處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C30H28O6的MS(ES)[M+Na]+507，[M+H]+485。
實施例206(2S)-3-{4-[3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-醇處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C20H22O7的MS(ES)[M+Na]+397，[M+H]+375。
實施例207(2S)-3-{4-[3-(9H-芴-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以9H-芴-2-醇處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C26H26O5的MS(ES)[M+Na]+441。
實施例208(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-辛基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 (2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4-辛基-苯酚處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C27H38O5的MS(ES)[M+Na]+466。
實施例209(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(萘-1-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以萘-1-酚處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C23H24O5的MS(ES)[M+Na]+403，[M+H]+381。
實施例210(2S)-3-{4-[3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以1H-吲哚-7-醇處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C21H23NO5的MS(ES)[M+Na]+392，[M+H]+370。
實施例211(2S)-3-{4-[3-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步驟A連接于王氏樹脂的對碘苯酚的制備 王氏樹脂(1當(dāng)量)，對碘苯酚(4.5當(dāng)量)和PPh3(5-8當(dāng)量)懸浮于管瓶中，冷卻至0℃，然后加入DIAD(5當(dāng)量)。讓混合物的溫度上升至室溫，攪拌過夜。過濾并以MeOH-CH2Cl2-THF-HCl和CH2Cl2洗滌，得到此產(chǎn)物。
步驟B4′-氟-聯(lián)苯基-4-酚 連接于王氏樹脂的對碘酚(得自步驟A)(1當(dāng)量)，4-氟苯硼酸(6當(dāng)量)，K2CO3(12當(dāng)量)和Pd(OAc)2(0.5當(dāng)量)的混合物懸浮于二噁烷/水(6/1)的混合物，在100℃加熱此混合物，攪拌36小時。以DMF/H2O和MeOH/THF/HCl洗滌樹脂，以MeOH/CH2Cl2稀釋。干燥后，懸浮于二氯甲烷，加入TFA95％。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后過濾，以MeOH和二氯甲烷洗滌。濃縮溶劑至干，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟C(2S)-3-{4-[3-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4′-氟-聯(lián)苯基-4-酚(得自步驟B)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C25H25FO5的MS(ES)[M+NH4]+442，[M+Na]+447。
實施例212(2S)-3-{4-[3-(4′-氯-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A4-氯聯(lián)苯基-4-酚 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與4-氯苯基硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4′-氯-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以氯-聯(lián)苯基-4-酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C25H25ClO5的MS(ES)[M+Na]+463，[M+H]+441。
實施例213(2S)-3-{4-[3-(3′，5′-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A3′，5′-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-酚 此標(biāo)題化合物可依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與3，5-雙(三氟甲基)苯基硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(3′，5′-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以3′，5′-雙-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C27H24F6O5的MS(ES)[M+Na]+565，[M+H]+543。
實施例214(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并呋喃-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步驟A4-二苯并呋喃-4-基-苯酚 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與4-二苯并呋喃硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并呋喃-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4-二苯并呋喃-4-基-苯酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C31H30O6的MS(ES)[M+Na]+519。
實施例215(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
步驟A4′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-酚 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與4-苯氧基苯基硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4′-苯氧基-聯(lián)苯基-4-酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C31H30O6的MS(ES)[M+NH4]+516，[M+Na]+521。
實施例216(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-噻吩-2-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
步驟A4-噻吩-2-基-苯酚 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與噻吩-2-硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-噻吩-2-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4-噻吩-2-基-苯酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C23H24O5S的MS(ES)[M+NH4]+430，[M+Na]+435。
實施例217(2S)-3-{4-[3-(3′-氯-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步驟A3′-氯-聯(lián)苯基-4-酚 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與3-氯苯基硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(3′-氯-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以3′-氯-聯(lián)苯基-4-酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C25H25ClO5的MS(ES)[M+NH4]+458，[M+Na]+463。
實施例218(2S)-3-{4-[3-(2′-氯-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A2′-氯-聯(lián)苯基-4-酚
此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與2-氯苯基硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(2′-氯-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以2-氯-聯(lián)苯基-4-酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C25H25ClO5的MS(ES)[M+NH4]+458，[M+Na]+463。
實施例219(2S)-3-{4-[3-(2′-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A2′-氟-聯(lián)苯基-4-酚 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與2-氟苯基硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(2′-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以2-氟-聯(lián)苯基-4-酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C25H25FO5的MS(ES)[M+NH4]+442，[M+Na]+447。
實施例220(2S)-3-{4-[3-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯酚 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與3，4-亞甲基二氧苯基硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-苯酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C26H26O7的MS(ES)[M+NH4]+468，[M+Na]+473。
實施例221(2S)-3-{4-[3-(4′-叔丁基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A4′-叔丁基-聯(lián)苯基-4-酚 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與4-叔丁基苯基硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4′-叔丁基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4′-叔丁基-聯(lián)苯基-4-酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C29H34O5的MS(ES)[M+NH4]+480，[M+Na]+485。
實施例222(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 步驟A3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-酚 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與3-三氟甲氧基苯硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C26H25F3O6的MS(ES)[M+Na]+513，[M+H]+491。
實施例223(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 步驟A4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-酚 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例211，步驟B的方法，與4-三氟甲氧基苯硼酸反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-酚(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C26H25F3O6的MS(ES)[M+NH4]+508，[M+Na]+513。
實施例224(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A連接干王氏樹脂的對氨基苯酚以DIAD(5當(dāng)量)，Ph3P(5當(dāng)量)和對硝基苯酚(5當(dāng)量)處理王氏樹脂在THF/CH2Cl2中的懸浮液。攪拌混合物過夜，然后過濾該樹脂，以MeOH/CH2Cl2洗滌數(shù)次。干燥后，此樹脂懸浮于DMF，以SnCl2(10當(dāng)量)處理，再攪拌過夜。過濾并以MeOH/CH2Cl2洗滌數(shù)次，干燥得到此產(chǎn)物。
步驟B2-氯-N-(4-羥基-苯基)-苯甲酰胺 以三乙胺(2毫升/毫摩爾)和2-氯-苯甲酰氯(10當(dāng)量)處理得自步驟A的連接于王氏樹脂的對氨基苯酚(1當(dāng)量)在二氯甲烷中的懸浮液。攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后過濾樹脂，以MeOH/CH2Cl2洗滌數(shù)次并干燥。然后以TFA95％/H2O5％處理樹脂，在室溫下攪拌30分鐘。過濾并以二氯甲烷/甲醇洗滌，濃縮至干，得到此標(biāo)題化合物。
步驟C(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以2-氯-N-(4-羥基-苯基)-苯甲酰胺(得自步驟B)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C26H26ClNO6的MS(ES)[M+H]+484。
實施例225(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 步驟AN-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于0，步驟B的方法，與2-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以N-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C27H29NO7的MS(ES)[M+H]+480。
實施例226
(2S)-3-(4-{ 3-[4-(2，2-二甲基-丙?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟AN-(4-羥基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例224，步驟B的方法，與2，2-二甲基-丙酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以N-(4-羥基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C24H31NO6的MS(ES)[M+H]+430。
實施例227(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
步驟A3-氟-N-(4-羥基-苯基)-苯甲酰胺 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例224，步驟B的方法，與3-氟-苯甲酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以3-氟-N-(4-羥基-苯基)-苯甲酰胺(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C26H26FNO6的MS(ES)[M+H]+468。
實施例228(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
步驟AN-(4-羥基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例224，步驟B的方法，與3-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以N-(4-羥基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C27H29NO7的MS(ES)[M+H]+480。
實施例229(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 步驟AN-(4-羥基-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺
此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例224，步驟B的方法，與3-甲基-苯甲酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以N-(4-羥基-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C27H29NO6的MS(ES)[M+H]+464。
實施例230(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A4-氟-N-(4-羥基-苯基)-苯甲酰胺
此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例224，步驟B的方法，與4-氟-苯甲酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4-氟-N-(4-羥基-苯基)-苯甲酰胺(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C26H26FNO6的MS(ES)[M+H]+468。
實施例231(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A4-氯-N-(4-羥基-苯基)-苯甲酰胺 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例224，步驟B的方法，與4-氯-苯甲酰氯反應(yīng)制備。
步驟B
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氯-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4-氯-N-(4-羥基-苯基)-苯甲酰胺(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C26H26ClNO6的MS(ES)[M+H]+484。
實施例232(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 步驟AN-(4-羥基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例224，步驟B的方法，與4-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以4-甲氧基-N-(4-羥基-苯基)-苯甲酰胺(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C27H29NO7的MS(ES)[M+H]+480。
實施例233(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙?；被?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 步驟AN-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酰胺 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例224，步驟B的方法，與苯基-乙酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙?；被?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以N-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酰胺(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C27H29NO6的MS(ES)[M+H]+484。
實施例234(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
步驟A連接于王氏樹脂的4-三丁基錫烷基-苯酚 連接于王氏樹脂的對碘酚(得自實施例211，步驟A)懸浮于甲苯中，加入雙-三丁基錫(5當(dāng)量)。在100℃下攪拌此混合物反應(yīng)過夜。然后過濾，以CH2Cl2/MeOH/己烷/MeOH/CH2Cl2洗滌樹脂，得到此化合物。
步驟B(2-氯-苯基)-(4-羥基-苯基)-甲酮 連接于王氏樹脂的4-三丁基錫烷基-苯酚(得自步驟A)(1當(dāng)量)，Pd2(dba)3(0.3當(dāng)量)和K2CO3(70毫克)懸浮于THF/二異丙基甲胺中。于此混合物中加入2-氯-苯甲酰氯，攪拌2小時。過濾此懸浮液，以MeOH/CH2Cl2/DMF，然后以稀釋的HCl/二噁烷和Na2CO35％(二噁烷)和DMF/MeOH/CH2Cl2洗滌此樹脂。此樹脂干燥后馬上加入TFA95％和CH2Cl2，在室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾樹脂，以MeOH/CH2Cl2洗滌。收集溶劑并濃縮至干，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟C(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以(2-氯-苯基)-(4-羥基-苯基)-甲酮(得自步驟B)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C26H25ClO6的MS(ES)[M+NH4]+491，[M+H]+469。
實施例235(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-1-羰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 步驟A(4-羥基-苯基)-萘-1-基-甲酮 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例234，步驟B的方法，與萘-1-羰基氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-1-羰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以(4-羥基-苯基)-萘-1-基-甲酮(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C30H28O6的MS(ES)[M+NH4]+507，[M+H]+485。
實施例236
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A(3-氟-苯基)-(4-羥基-苯基)-甲酮 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例234，步驟B的方法，與3-氟-苯甲酰氯反應(yīng)制得。
步驟B(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以(3-氟-苯基)-(4-羥基-苯基)-甲酮(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C26H25FO6的MS(ES)[M+H]+453.5。
實施例237(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
步驟A(4-羥基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例234，步驟B的方法，與3-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以(4-羥基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C27H28O7的MS(ES)[M+H]+465。
實施例238(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-2-羰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 步驟A(4-羥基-苯基)-萘-2-基-甲酮
此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例234，步驟B的方法，與萘-2-羰基氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-2-羰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以(4-羥基-苯基)-萘-2-基-甲酮(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C30H28O6的MS(ES)[M+H]+485。
實施例239(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 步驟A(4-羥基-苯基)-對甲苯基-甲酮 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例234，步驟B的方法，與4-甲基-苯甲酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以(4-羥基-苯基)-對甲苯基-甲酮(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C27H28O6的MS(ES)[M+NH4]+471[M+H]+449。
實施例240(2S)-3-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A1-(4-羥基-苯基)-2，2-二甲基-丙-1-酮 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例234，步驟B的方法，與2，2-二甲基-丙酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以1-(4-羥基-苯基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C24H30O6的MS(ES)[M+NH4]+437[M+H]+415。
實施例241(2S)-3-{4-[3-(4-異丁?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A1-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例234，步驟B的方法，與異丁酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4-異丁?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以1-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C23H28O6的MS(ES)[M+NH4]+423[M+H]+401。
實施例242(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-苯基-丙?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
步驟A1-(4-羥基-苯基)-3-苯基-丙-1-酮 此標(biāo)題化合物依據(jù)描述于實施例234，步驟B的方法，與3-苯基-丙酰氯反應(yīng)制備。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-苯基-丙?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自實施例173，步驟A)，在標(biāo)準(zhǔn)步驟J的條件下以1-(4-羥基-苯基)-3-苯基-丙-1-酮(得自步驟A)處理。所得化合物以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)，得到此標(biāo)題化合物。C28H30O6的MS(ES)[M+NH4]+485[M+H]+463。
實施例2433-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A
2-氟-4-羥基-苯甲醛 將2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(1克，6.49毫摩爾)加至無水碘化鉀(2.15克，13毫摩爾)和三氯化鋁(1.04克，7.8毫摩爾)溶于無水甲苯(10毫升)的懸浮液中，在40℃下攪拌混合物3小時。加入三氯化鋁(2.15克，13毫摩爾)和無水碘化鉀(0.86克，6.49毫摩爾)，攪拌混合物3小時。混合物以水(10毫升)稀釋，以乙酸乙酯(5×20毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，過濾，在真空下濃縮。殘留物以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到2-氟-4-羥基-苯甲醛，其為白色固體(260毫克，29％)。1H NMR(200MHz，丙酮-d6)δ10.08(s，1H)，9.77(b，1H)，7.69(t，1H，J＝8.4)，6.78(dd，1H，J＝8.8，2.6)，6.65(dd，1H，J＝12.5，2.2)ppm。
步驟B4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯甲醛 在0℃下將叔丁氧化鉀(0.217克，1.93毫摩爾)加至2-氟-4-羥基-苯甲醛(0.246克，1.76毫摩爾)溶于無水DMF(5毫升)的溶液中，攪拌混合物30分鐘。加入4-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基(0.564克，1.93毫摩爾，實施例132，步驟D)，在室溫下攪拌混合物24小時。反應(yīng)混合物以水稀釋，以EtOAc(5×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，過濾，在真空下濃縮。殘留物以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯甲醛，其為白色固體(540毫克，88％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ10.19(s，1H)，7.80(t，1H，J＝8.4)；7.55-7.48(m，4H)；7.42-7.27(m，3H)；6.99-6.93(m，2H)；6.78(dd，1H，J＝8.8，2.6)；6.64(dd，1H，J＝12.4，2.2)；4.27-4.15(m，4H)；2.30(qn，2H，J＝5.9)ppm。
步驟C3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯 在-78℃下將4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯甲醛(0.320克，0.91毫摩爾)和甲氧基乙酸甲酯(0.099毫升，1毫摩爾)溶于THF(10毫升)中的溶液逐滴加入-78℃的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1毫升，1毫摩爾，1N，溶于THF)。攪拌此反應(yīng)混合物3小時，以1N HCl(1毫升)淬滅，讓其溫度上升至室溫?；旌衔镆运?10毫升)稀釋，以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，過濾，在真空下濃縮。殘留物以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到1∶1的3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯的非對映異構(gòu)體混合物，其為白色固體(250毫克，60％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)7.55-7.47(m，4H)，7.42-7.23(m，4H)，6.95(d，2H，J＝8.4)，6.73-6.66(m，1H)，6.59(dd，1H，J＝12.4，2.6)，5.19(dd，1H，J＝15.4，4.8)，4.18-4.04(m，4H)，3.93(d，1H，J＝5.1)，3.68和3.63(2s，3H)，3.39和3.37(2s，3H)，3.12(b，1H)，2.24(qn，2H，J＝6.2)ppm。
步驟D3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯
在0℃下將三氟乙酸酐(0.043毫升，0.37毫摩爾)和吡啶(0.074毫升，0.93毫摩爾)加入3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(0.142克，0.31毫摩爾)溶于二氯甲烷(1毫升)的溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌4小時，在真空下濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯(50毫升)，加入10％鈀/碳(0.064克)至此溶液中。在氫氣壓力(5atm)下攪拌混合物16小時。經(jīng)由硅藻土過濾此混合物，在真空下濃縮。殘留物以硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯，其為白色固體(30毫克，22％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)7.60-7.50(m，4H)；7.46-7.27(m，3H)；7.18-7.09(m，1H)；7.03-6.96(m，2H)；6.70-6.61(m，2H)；4.17(dt，4H，J＝9.1，6.2)；4.00(dd，1H，J＝7.3，5.9)；3.74(s，3H)；3.37(s，3H)；3.13-2.93(m，2H)；2.28(qn，2H，J＝6.2)。
步驟E3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸室溫下將1N氫氧化鋰水溶液(1.37毫升)加入3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯(0.075克，0.17毫摩爾)溶于THF(2毫升)的溶液中。攪拌此反應(yīng)混合物過夜，以水(10毫升)稀釋，以二乙醚(3×20毫升)萃取。水層以1N HCl酸化至pH1，以乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，過濾，并濃縮，得到3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其為白色固體(60毫克，83％)。1H NMR(200 MHz，CDCl3)7.56-7.29(m，7H)，7.18-7.09(m，1H)，6.98(d，2H，J＝8.6)，6.66-6.60(m，2H)，4.17(dt，4H，J＝8.9，5.9)，4.03(dd，1H，J＝6.7，4.8)，3.40(s，3H)，3.23-3.14(m，1H)，2.97(dd，1H，J＝14.0，6.7)，2.26(q，2H，J＝5.9)ppm。
實施例2442-苯氧基-3-[4-(4-苯氧基-苯氧基)丙氧基苯基]丙酸 步驟A1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基苯 此標(biāo)題化合物由4-苯氧基苯酚，依據(jù)相同于實施例132，步驟D的方法制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.35-7.25(m，2H)，7.09-6.87(m，7H)，4.10(t，2H，J＝5.9)，3.62(t，2H，J＝6.1)，2.55-2.21(m，2H)ppm。
步驟B4-芐氧基苯基-2-羥基丙酸甲基酯 DL-4-羥基苯基乳酸(0.5克，2.74毫摩爾)的溶液在MeOH/HCl飽和溶液中攪拌過夜。濃縮反應(yīng)至干，粗產(chǎn)物(0.545克，2.7毫摩爾)以K2CO3(3當(dāng)量)和芐基溴(0.507克，2.97毫摩爾)的乙腈(20毫升)溶液處理，回流過夜。過濾粗反應(yīng)，濃縮，得到粗產(chǎn)物。殘留物以色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯(3∶1)，得到白色油(97％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ 7.43-7.35(m，5H)，7.14(d，2H，J＝8.59)，6.92(d，2H，J＝8.59)，5.04(s，2H)，4.42(dd，1H，J＝10.7，6.1)，2.97(ddd，2H，J＝4.5，13.9，31.1)2.73(d，1H，J＝6.1)。
步驟C4-芐氧基苯基-2-(4-氯苯氧基)丙酸甲基酯 在0℃下以DEAD(0.066克，0.38毫摩爾)處理三苯基膦(0.1克，0，38毫摩爾)溶于5毫升無水THF的溶液，攪拌30分鐘。然后于溶液中加入4-芐氧基苯基-2-羥基丙酸甲基酯(0.1克，0.35毫摩爾)和對氯苯酚(0.048克，0.38毫摩爾)溶于2毫升THF的溶液，在室溫下攪拌混合物反應(yīng)過夜。濃縮反應(yīng)混合物至干，經(jīng)硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到0.082克的產(chǎn)物(60％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.46-7.31(m，5H)，7.28-7.13(m，4H)，6.93(d，2H，J＝8.8)，6.75(d，2H，J＝8.8)，5.04(s，2H)，4.73(t，1H，J＝6.1)，3.71s(s，3H)，3.18(d，2H，J＝6.4)。
步驟D4-羥基苯基-2-苯氧基丙酸甲基酯 以10％Pd/C(5wt％)處理4-芐氧基苯基-2-(4-氯苯氧基)丙酸甲基酯的乙醇溶液，在氫氣氣氛(1tm)下攪拌超過2小時。經(jīng)由硅藻土墊圈除去催化劑，在真空下濃縮濾液，得到此標(biāo)題化合物(90％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.25-7.14(m，4H)，7.94-7.73(m，4H)，4.81-4.69(m，1H)，3.70(s，3H)，3.16(d，2H，J＝4.1)。
步驟E2-苯氧基-3-[4-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]丙酸甲基酯 3-(4-羥基苯基)-2-苯氧基丙酸甲基酯(0.055克，0.18毫摩爾)與1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基苯(步驟A)(0.055克，0.18毫摩爾)和叔丁氧化鉀(0.020克，0.18毫摩爾)的混合物在DMF(5毫升)中攪拌過夜。在真空下以甲苯濃縮反應(yīng)混合物(2次)，于乙酸乙酯中重配，以水(3次)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮得到粗產(chǎn)物，以硅膠色譜純化(己烷/乙酸乙酯，3∶1)，得到0.022克的標(biāo)題化合物(23％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.34-7.15(m，6H)，7.07-6.71(m，12H)，4.80-4.68(m，1H)，4.13(t，4H，J＝15.1)，3.71(s，3H)，3.20-3.15(m，2H)，2.30-2.18(q，2H)。
步驟F2-苯氧基-3-[4-(4-苯氧基-苯氧基)丙氧基苯基]丙酸此標(biāo)題化合物由2-苯氧基-3-[4-(4苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]丙酸甲基酯(0.022克，0.04毫摩爾)制備。將其與過量LiOH3N(5當(dāng)量)溶于THF(3毫升)的溶液攪拌過夜。以HCl 1N酸化此溶液(至pH1-2)，以乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)有機層，在真空下濃縮，得到油性固體(80％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.33-7.16(m，6H)，7.03-6.70(m，12H)，4.84-4.71(m，1H)，4.13(t，4H，J＝6.1)，3.24-3.19(m，2H)ppm。
實施例245(2S，2’S)-3-(4-{3-[4-(2’-羧基-2’-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-羥基-苯基]-2-甲氧基丙酸乙基酯(2當(dāng)量)與丙二醇(1.3當(dāng)量)的混合物在標(biāo)準(zhǔn)Mitsounobu偶合條件B(DIAD/甲苯)下反應(yīng)，此反應(yīng)得到的產(chǎn)物以標(biāo)準(zhǔn)水解條件C處理，得到此標(biāo)題化合物。C23H28O8的MS(ES)[M+NH4]+450，[M+H]+433。
實施例246α-甲氧基肉桂酸酯中間體，2S-2-甲氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(e)的合成反應(yīng)圖 步驟1a3-羥基-2-甲氧基-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙酸甲酯(a)雙-(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(440毫升，0.44摩爾，1.0M，溶于THF)在氮氣氣氛之下冷卻至-70℃。逐滴加入-70℃的4-芐氧基苯甲醛(85克，0.4摩爾)和甲氧基乙酸甲酯(52克，0.5摩爾)溶于THF(0.5升)的溶液超過2小時，攪拌混合物1小時。加入-70℃的濃HCl(85毫升)和水(85毫升)的溶液。讓得到的溶液的溫度上升至室溫，以MTBE(2×0.5升)萃取。以鹽水(0.5升)洗滌合并的提取物，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到133克的紅色油。
步驟1b和步驟1c3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯(b)3-羥基-2-甲氧基-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙酸甲酯(133克，得自前一步的粗產(chǎn)物)溶于CH2Cl2(700毫升)中，加入吡啶(129毫升，1.6摩爾)。在水浴中冷卻得到的溶液，在氮氣下逐滴加入三氟乙酸酐(85毫升，0.6摩爾)。移出水浴，混合物在室溫下攪拌16小時。冷卻溶液至0℃，逐滴加入濃HCl(150毫升)的水(1升)溶液。分離出有機層并濃縮，加入乙酸乙酯(0.5升)。得到的溶液在5％Pd-C(80克，50％水)存在及室溫下以氫氣處理16小時。過濾掉催化劑，濾液在真空下濃縮，得到122克的油。1H-NMR(CDCl3)7.1(2H，d)；6.7(d，2H)；5.4(s，1H)；4.0(m，1H)；3.7(s，3H)；3.4(s，3H)；3.0(m，1H)。MS(ES)＝209.2(M-1)。
步驟1d3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸(c)3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯(132克，0.631摩爾)溶于甲醇(700毫升)中，室溫下逐滴加入5N氫氧化鈉(631毫升，3.16摩爾)。在室溫下攪拌此溶液16小時。真空下除去甲醇，加入水(500毫升)。混合物以MTBE(2×500毫升)萃取。水溶液以濃HCl調(diào)至pH＝1，然后以MTBE(2×500毫升)萃取。干燥(MgSO4)有機萃取液，過濾，在真空下濃縮，得到外消旋酸，其為油(110克)，靜置下結(jié)晶。1H-NMR(DMSO)7.0(d，2H)；6.6(d，2H)；4.0(m，1H)；2.8(m，2H)。MS(ES)＝195.1(M-1)。
步驟2(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸(d)(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸的辛可尼定鹽包含3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸(21.21克，0.1081摩爾)，(-)-辛可尼定(31.83克，0.1081摩爾)，和THF(424毫升)的漿液在回流下短暫加熱，得到紅棕色溶液。將混合物冷卻至室溫并攪拌3天。將得到的漿液冷卻至0℃持續(xù)4小時，過濾得到約17.06克的辛可尼定鹽(71.2％由手性HPLC測得)。使此辛可尼定鹽于THF中成漿液，加熱至回流1小時，冷卻至室溫過夜。冷卻混合物至0℃持續(xù)2小時，過濾得到約14.87克的辛可尼定鹽(83.0％，由手性HPLC測得)。使此辛可尼定鹽再次于THF中成漿液，加熱至回流1小時，冷卻至室溫過夜。將混合物冷卻至0℃持續(xù)2小時，過濾得到約12.87克(24％)(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸的辛可尼定鹽(91.4％，由手性HPLC測得)。
(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸的辛可尼定鹽(73.59克，0.15摩爾)(98.1％，由手性HPLC測得)懸浮于1N HCl溶液(750毫升)中，以甲基-叔丁基醚(3×200毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并濃縮，得到約24.12克(82％)(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸(96.7％，由手性HPLC測得)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.72-2.89(m，2H)，3.21(s，3H)，3.8-3.87(m，1H)，6.64-6.67(d，2H)，6.97-7.02(d，2H)，9.15(s，寬，1H)，12.62(s，寬，1H)。MS(ES+)m/z219.0([M+Na]+).MS(ES-)m/z195.1([M-H]-).[α]D＝-2.2°(c＝1，MeOH)。
步驟32S-2-甲氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(e)(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸(35克)溶于140毫升乙醇的溶液與5.66毫升的濃硫酸混合，在室溫下攪拌直至HPLC指示反應(yīng)完全。通過真空蒸餾除去乙醇(55℃/28”Hg)，加入110毫升水。以碳酸氫鈉將pH值調(diào)至約7至8，加入50毫升乙酸乙酯(3×50毫升)萃取混合物。合并有機層，以50毫升20％NaCl溶液洗滌，以15克硫酸鎂干燥，濃縮得到2S-2-甲氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯，其為油。1H-NMR(CDCl3)7.1(d，2H)；6.7(d，2H)；4.2(m，2H)；3.9(m，1H)；3.6(s，3H)；2.95(m，2H)；1.25(t，3H)。MS(ES)223.2(M-1)。
實施例247
2S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸的合成 反應(yīng)圖 步驟11-溴-3-(4-苯氧基苯基)丙烷(a)于22升的燒瓶中，加入4-苯氧基苯酚(900克)，1，3-二溴丙烷(5858克)，粉末狀碳酸鉀(1335克)，和甲基乙基酮(9升)。在22℃下攪拌混合物30分鐘。將灰白色漿液加熱至平緩回流(約83℃)，維持在該溫度16小時。將灰白色漿液冷卻至25℃，在真空下過濾，以甲基乙基酮(4升)洗滌無機鹽濾餅。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，同時在真空下增加溫度至90℃。在濃縮停止后，在真空下維持所得油在90℃再持續(xù)2小時，以確保殘余的1，3-二溴丙烷低于8％(GC分析)。殘留物溶于3升的甲醇中，白色漿液慢慢的冷卻至約0-5℃并維持在該溫度過夜。過濾產(chǎn)物，以冷甲醇(6升)洗滌，干燥(30℃)約20小時，得到約1234克的化合物(a)，產(chǎn)率84％(99.4％純度，由GC測定)。1H-NMR(CDCl3)7.3(2H，m)，7.1(2H，m)，7.0(2H，m)，6.9(2H，m)，4.1(2H，m)；3.6(2H，m)；2.3(2H，m)。
步驟22S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸乙酯(b)將1-溴-3-(4-苯氧基苯基)丙烷(1337克)，2S-2-甲氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(957克)和二甲基甲酰胺(5升)加入至22升的燒瓶中。在獲得溶液后，加入粉末狀碳酸鉀(1770克)。在室溫下攪拌混合物16小時，然后加入水(6.5升)淬滅，同時維持溫度在20至30℃。水層以乙酸乙酯(每次5升)萃取三次，以水(3×4升)和鹽水(4升)洗滌合并的有機層。然后以硫酸鈉(1000克)干燥有機層，過濾，以乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。得到約1974克的粗產(chǎn)物(b)。1H-NMR(CDCl3)7.3(m，2H)；7.2(d，2H)；7.0(m，1H)；6.95(m，4H)；6.9(d，2H)；6.85(d，2H)；4.2(m，2H)；4.15(m，4H)；3.9(t，1H)；3.39(s，3H)；2.99(m，2H)；2.25(m，2H)；1.25(m，3H)。MS(ES)＝468.2(M+NH4)。
步驟32S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸，鈉鹽(c)20至30℃下于22升的燒瓶中，加入化合物(b)(987克)的乙醇(10升)溶液，攪拌，接著加入5N NaOH(4.4L)，持續(xù)超過60分鐘。室溫下攪拌所得漿液約1小時，然后冷卻至10-15℃，其中該混合物維持在該溫度1小時，過濾。固體以醇(8升)和MTBE(50升)洗滌，得到化合物(c)，其可由乙酸乙酯重結(jié)晶進一步純化1H-NMR(DMSO)7.35(m，2H)；7.1(m，3H)；7.0(m，4H)；6.9(d，2H)；6.8(d，2H)；4.1(m，4H)；3.4(t，1H)；3.1(s，3H)；2.8(dd，1H)；2.6(m，1H)；2.15(m，2H)。MS(ES)421.2(M-1)。
步驟42S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸(d)2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯(b)(12.15克，27毫摩爾)室溫下溶于乙醇(250毫升)中，逐滴加入5N NaOH(54毫升，270毫摩爾)。在室溫下攪拌所得漿液2小時。以水(250毫升)稀釋混合物，逐滴加入濃HCl(33毫升)。得到的漿液在室溫下攪拌約2小時。過濾出白色固體，在真空下干燥(70℃)16小時，得到約10.5克的化合物(d)。1H-NMR(CDCl3)7.3(m，2H)，7.18(d，2H)，7.07(t，1H)，6.9(m，8H)，4.19(m，4H)，4.0(m，1H)，3.4(s，3H)，3.0(m，2H)，2.25(m2H)。MS(ES)421.2(M-1)。
實施例248(2S)-(2’RS)-2-甲氧基-{4-[2′-甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 以Pd/C和H2(1atm)處理(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸{4-[2-亞甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(得自實施例74)溶于乙醇中的溶液超過2小時。經(jīng)由硅藻土過濾混合物，濃縮至干，得到此標(biāo)題化合物，其為異構(gòu)體的混合物。C26H28O6的MS(ES)[M+NH4]+454.2，[M-H]-435.2。
實施例2492(S)-3-[4-(3-芐氧基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基丙酸
此標(biāo)題化合物是由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-苯基]-2-甲氧基丙酸(實施例94，步驟C)，經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)-裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.4-7.2(m，5H)，7.14(d，2H，J＝8.6)，6.82(d，2H，J＝8.6)，4.52(s，2H)，4.06(t，2H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝7.2，4.6)，3.65(t，2H，J＝6.2)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.4，4.4)，2.95(dd，1H，J＝14.4，7.2)，2.07(qn，2H，J＝6.2)。
實施例250(2S)-3-[4-(5-芐氧基-戊氧基)-苯基]-2-甲氧基丙酸 此標(biāo)題化合物由連接于王氏樹脂的(2S)-3-[4-(3-羥基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(實施例94，步驟C)，經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)-裂解(標(biāo)準(zhǔn)步驟G)，與5-芐氧基-戊-1-醇反應(yīng)制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)7.4-7.3(m，5H)，7.14(d，2H，J＝8.6)，6.81(d，2H，J＝8.6)，4.51(s，2H)，4.0-3.9(m，3H)，3.50(t，2H，J＝6.2)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.5)，1.9-1.5(m，6H)。
實施例251(2S)-2-乙氧基-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
步驟A(2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙基酯攪拌(2S)-2-羥基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸的乙醇溶液和H2SO4(催化)過夜?；旌衔餄饪s至干并于乙酸乙酯中重配。有機層以NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至干，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.03(d，2H，J＝8.6)，7.00(d，2H，J＝8.7)，6.72-6.77(m，1H)，4.44-4.30(m，1H)，4.22(q，2H，J＝7.9)，3.13-2-77(m，2H)，1.24(t，3H，J＝7.9)。
步驟B(2S)-2-羥基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯于化合物(步驟A)的DMF溶液中，加入CsCO3(1.0當(dāng)量)和4-(3-溴丙氧基)-1-苯氧基苯(1.1當(dāng)量)(實施例244，步驟A)。混合物在室溫下攪拌過夜。溶劑在真空下濃縮，加入乙酸乙酯。有機層以水洗滌并濃縮，經(jīng)硅膠色譜后得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.28(dd，2H，J＝8.3，0.8)，7.17-6.84(m，11H)，4.44-4.36(m，1H)，4.28-4.12(m，6H)，3.13-2.87(m，2H)，2.79-2.76(m，1H)，2.32-2.19(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.9)。
步驟C2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯將(2S)-2-羥基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯，AgO2(1.5當(dāng)量)和乙基碘(過量)溶于二氯甲烷的溶液攪拌超過10天。經(jīng)由硅藻土過濾粗混合物，濃縮至干。色譜純化化合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.34-7.26(m，2H)，7.18-6.82(m，11H)，4.18-4.17(m，6H)，4.01-3.94(m，1H)，3.68-3.53(m，1H)，3.43-3.28(m，1H)，2.96(d，2H，J＝6.5)，2.25(qn，2H，J＝6.2)，1.20(dt，6H，J＝12.6，7.3)。
步驟D(2S)-2-乙氧基-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物由2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯(步驟C)，以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。C26H28O6的MS(ES)[M+NH4]+454.2，[M-H]-435.2。
實施例252(2S)-2-芐氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物按描述于實施例251的方法，使用芐基溴作為烷化劑。以標(biāo)準(zhǔn)步驟C水解相應(yīng)的乙基酯衍生物，得到此標(biāo)題化合物。C31H30O6的MS(ES)[M+NH4]+516.2，[M-H]-497.2。
實施例253(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯甲?；鶀-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步驟A(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羥基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 室溫下將濃硫酸(0.05毫升)加入(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羥基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(0.18毫摩爾，80毫克)(實施例170)溶于乙醇(20毫升)的溶液中。在室溫下攪拌混合物3天，在真空下濃縮溶劑。加入水后，混合物以固體NaHCO3中和，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。以MgSO4干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.76(d，2H，J＝8.6)，7.71(d，2H，J＝8.8)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.97-6.80(m，6H)，6.37(brs，1H)，4.25-4.10(m，6H)，3.93(dd，1H，J＝7.0，5.6)，3.35(s，3H)，2.95(m，2H)，2.27(qn，2H，J＝5.9)，1.23(t，3H，J＝7.1)。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
在0℃，氮氣下將偶氮二羧酸二異丙酯(0.2毫摩爾，0.04毫升)逐滴加入2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇(0.26毫摩爾，46毫克)(實施例122，步驟A)，(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羥基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.13毫摩爾，65毫克)和三苯基膦(0.2毫摩爾，38毫克)溶于無水甲苯(2毫升)的溶液。攪拌混合物過夜，以水淬滅，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。以MgSO4干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。粗混合物在硅膠上，使用4/1己烷/EtOAc混合物作為洗脫劑進行色譜純化，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.76(d，4H，J＝8.9)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.96(d，4H，J＝8.6)，6.83(d，2H，J＝8.6)，4.26-4.09(m，8H)，4.02-3.87(m，3H)，3.35(s，3H)，2.97(m，2H)，2.28(qn，2H，J＝5.9)，1.23(t，3H，J＝7.1)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H)。
步驟C(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯甲?；鶀-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯甲?；鶀-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，以標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.76(dd，4H，J＝8.6，1.6)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.95(dd，4H，J＝8.8，1.6)，6.83(d，2H，J＝8.6)，4.24(t，2H，J＝6.0)，4，17-4.09(m，5H)，4.02-3.94(m，3H)，3.39(s，3H)，3.12-2.90(m，2H)，2.27(qn，2H，J＝6.0)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H)。
實施例254(2S)-3-[4-(3-{4-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲酰基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
化合物(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯甲?；鶀-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(實施例253，步驟C)(0.05毫摩爾，30毫克)溶于5毫升乙酸，THF和H2O(3∶1∶1)的混合物中，室溫下攪拌2小時?；旌衔镆訦2O稀釋，以乙酸乙酯(4×20毫升)萃取。以MgSO4干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮，得到此標(biāo)題化合物。C28H30O8的MS(ES)[M+H]+495.1。
實施例255(2S)-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸 步驟A3-(4-芐氧基-苯基)-2-羥基-丙酸乙基酯 2-羥基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙基酯(實施例251，步驟A)(5.2毫摩爾，1.1克)，芐基溴(5.2毫摩爾，0.62毫升)和碳酸鉀(15.7毫摩爾，2.2克)在乙腈(20毫升)中的混合物回流過夜。冷卻混合物至室溫并濃縮至干，得到粗產(chǎn)物，于硅膠上進行柱色譜純化，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。
C18H20O4的MS(ES)[M+NH4]+318.3。
步驟B(2S)-2-烯丙氧基-3-(4-芐氧基-苯基)-丙酸乙基酯 室溫下將氧化銀(I)(5.7毫摩爾，1.3克)加入(S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-羥基-丙酸乙基酯(3.8毫摩爾，1.2克)和烯丙基溴(19毫摩爾，1.6毫升)溶于DMF(10毫升)的混合物，在50℃下加熱此反應(yīng)混合物20小時。冷卻至室溫后，混合物以H2O稀釋并以乙酸乙酯(5×25毫升)萃取。以水(4×20毫升)和鹽水洗滌合并的有機層，以MgSO4干燥，過濾并在真空下濃縮。粗混合物在硅膠上使用4/1己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行色譜純化，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.46-7.32(m，5H)，7.18(d，2H，J＝8.9)，6.91(d，2H，J＝8.9)，5.91-5.72(m，1H)，5.25-5.12(m，2H)，5.05(s，2H)，4.11-4.03(4H，m)，3.94-3.84(m，1H)，2.99(d，2H，J＝7.0)，1.23(t，3H，J＝7.0)。
步驟C(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯 在氫氣氣氛下(1大氣壓)攪拌(S)-2-烯丙氧基-3-(4-芐氧基-苯基)-丙酸乙基酯(1.33毫摩爾，450毫克)和10％Pd/C(45毫克)在EtOH(15毫升)中的混合物18小時。經(jīng)由硅藻土過濾混合物，在真空下濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.10(d，4H，J＝8.6)，6.73(d，2H，J＝8.4)，5.90(brs，1H)，4.16(q，2H，J＝7.3)，3.94(t，1H，J＝6.7)，3.53-3.45(m，1H)，3.27-3.16(m，1H)，2.93(d，2H，J＝6.5)，1.54(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7.3)，0.84(t，3H，J＝7.5)。
步驟D(2S)-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由(S)-3-(4-羥基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯和3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基溴(實施例244)，使用標(biāo)準(zhǔn)步驟I制備。產(chǎn)物在硅膠上使用9/1己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑通過柱色譜純化，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。C29H34O6的MS(ES)[M+NH4]+496.3。
步驟E(2S)-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(S)-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸乙基酯，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。C27H30O6的MS(ES)[M-H]-449.2。
實施例256(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
步驟A(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲基酯 此標(biāo)題化合物由2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲基酯和[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮(由4-羥基二苯酮制備)，依據(jù)描述于(實施例132，步驟B至D)的相同方法，使用標(biāo)準(zhǔn)步驟I制備。產(chǎn)物在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯混合物(4/1)作為洗脫劑通過柱色譜純化，得到消旋產(chǎn)物。此消旋混合物再以手性HPLC分離，得到純對映異構(gòu)體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.83-7.72(m，4H)，7.57-7.42(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.8)，6.96(d，2H，J＝8.8)，6.83(d，2H，J＝8.6)，4.25(t，2H，J＝6.1)，4，15(t，2H，J＝6.2)，3.98(dd，1H，J＝7.1，6.0)，3.70(s，3H)，3.58(dd，1H，J＝9.1，7.0)，3.33(dd，1H，J＝9.1，7.0)，2.94(m，2H)，2.28(qn，2H，J＝6.2)，1.25(t，3H，J＝7.3)。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲基酯，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。C27H28O6的MS(ES)[M-H]-447.1。
實施例257(2S)-3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙基酯和3-(4-芐基-苯氧基)-丙基溴(由4-芐基苯酚制備)，依據(jù)相同于(實施例132，步驟B至D)的方法，使用標(biāo)準(zhǔn)步驟I制備，產(chǎn)物在硅膠上使用己烷/乙酸乙酯混合物(4/1)作為洗脫劑通過柱色譜純化，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。C29H34O5的MS(ES)[M+NH4]+480.2。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(S)-3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙基酯，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。C27H30O5的MS(ES)[M-H]-433.1。
實施例258
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙基酯 室溫下將N-氯琥珀酰亞胺(2.1毫摩爾)加入(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙基酯(2.1毫摩爾)溶于乙腈(12毫升)的溶液中，在相同溫度下攪拌混合物5天。在真空下蒸發(fā)溶劑，殘留物以CCl4洗滌。過濾得到的懸浮液，在真空下濃縮濾液，在硅膠上使用9/1己烷/EtOAc混合物作為洗脫劑色譜純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。C13H17ClO4的MS(ES)[M-H]-271.0。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由(S)-2-乙氧基-3-(3-氯-4-羥基-苯基)-丙酸乙基酯和[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮(實施例256)，使用標(biāo)準(zhǔn)步驟I制備。產(chǎn)物在硅膠上使用4/1己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑，通過柱色譜純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。C29H31ClO6的MS(ES)[M+H]+511.1。
步驟C(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲基酯，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(LiOH)制備。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)δ7.82-7.72(m，4H)，7.56-7.43(m，3H)，7.07(dd，1H，J＝8.8，2.0)，6.97(d，2H，J＝8.9)，6.86(d，2H，J＝8.3)，4.31(t，2H，J＝6.0)，4，21(t，2H，J＝6.0)，4.10-4.02(m，1H)，3.66-3.44(m，2H)，3.10-2.87(m，2H)，2.33(qn，2H，J＝6.2)，1.20(t，3H，J＝7.0)。
實施例259(2S)-4’-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-2-甲氧基-苯氧基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸 步驟A3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基丙酸甲基酯
3-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基丙酸甲基酯(實施例130，步驟B)和3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-醇的混合物在Mitsunobu標(biāo)準(zhǔn)條件B下使用DIAD和甲苯處理。所得產(chǎn)物以用于裂解經(jīng)保護的醇類的標(biāo)準(zhǔn)步驟E處理，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。以手性HPLC將此2S異構(gòu)體和2R異構(gòu)體分離。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ6.84-6.72(m，3H)，4.17(t，2H，J＝5.9)，3.94(dd，2H，J＝7.0，5.4)，3.87(t，2H，J＝5.4)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，3.35(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.11-2.00(m，2H)。
步驟B(2S)-4’-{3-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-2-甲氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸甲基酯 3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(步驟A)和4’-羥基-聯(lián)苯基-4-羧酸甲基酯(實施例197，步驟A)在Mitsunobu標(biāo)準(zhǔn)條件B下處理。粗產(chǎn)物在硅膠(己烷/乙酸乙酯7∶3)上通過色譜純化，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ8.07(d，2H，J＝8.6)，7.58(dd，4H，J＝10.8，8.9)，7.14(d，2H，J＝8.9)，6.99(d，2H，J＝8.9)，6.84(d，2H，J＝8.6)，4.24-4.12(m，6H)，3.94-3.90(m，4H)，3.35(s，3H)，2.97-2.94(m，2H)，2.27(qn，2H，J＝5.9)，1.23(t，3H，J＝7.0)。
步驟C(2S)-4’-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-2-甲氧基-苯氧基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸此標(biāo)題化合物由4’-{3-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-2-甲氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸甲基酯(步驟B)，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。1H-NMR(MeOD，300.15MHz)δ8.07(d，2H，J＝8.5)，7.69(d，2H，J＝8.5)，7.63(d，2H，J＝8.7)，7.06(d，2H，J＝8.7)，6.91-6.88(m，2H)，6.78(dd，1H，J＝8.1，1.6)，4.25(t，2H，J＝6.3)，4.18(t，2H，J＝6.0)，3.94(dd，1H，J＝7.9，4.4)，3.82(s，3H)，3.33(s，3H)，3.01(dd，1H，J＝14.1，4.4)，2.88(dd，1H，J＝13.9，7.7)，2.26(qn，2H，J＝6.0)。
實施例260(2S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-丙酸 步驟A3-溴-丙-1-醇 于1，3-丙二醇(5克，66毫摩爾)和苯(132毫升)的溶液中加入氫溴酸48％(8毫升)。得到的混合物在回流下加熱20小時，同時使用Dean-Stark水分離器收集形成的水?；旌衔镆?N NaOH溶液，5％HCl，水和鹽水洗滌。干燥有機層(Na2SO4)，在減壓下蒸發(fā)。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)δ3.78(2H，t，J＝6.0)，3.52(2H，t，J＝6.0)，2.07(2H，m)。
步驟B3-[4-(3-溴-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯 3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例188，步驟C)和3-溴-丙-1-醇(步驟A)在標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu條件B(DIAD/甲苯)下處理，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.01(d，1H，J＝8.3)，6.39(m，2H)，4.06(t，2H，J＝5.9)，4.00-3.96(m，1H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，3.57(t，2H，J＝6.4)，3.31(s，3H)，2.99(dd，1H，J＝13.7，6.2)，2.91(dd，1H，J＝13.7，7.5)，2.34-2.22(m，2H)。
步驟C(2S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯 3-[4-(3-溴-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(步驟B)和4’-叔丁基-聯(lián)苯基-4-酚(實施例221，步驟A)以標(biāo)準(zhǔn)步驟K處理。使用手性HPLC分離對映異構(gòu)體。以手性HPLC分離2S異構(gòu)體和2R異構(gòu)體(Chiralpack AD，己烷0.05％TFA/IPA，75/25，平衡模式，1毫升/分鐘；RT＝7.70分鐘)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.53-7.41(m，6H)，7.05-6.95(m，3H)，6.45-6.40(m，2H)，4.21(d，2H，J＝6.2)，4.14(d，2H，J＝6.2)，4.05-3.98(m，1H)，3.80(s，3H)，3.69(s，3H)，3.33(s，3H)，3.01(dd，1H，J＝13.4，6.2)，2.92(dd，1H，J＝13.4，7.5)，2.27(qn，2H，J＝6.2)。
步驟D(2S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]2-甲氧基-苯基}-2-2-甲氧基-丙酸甲基酯(步驟C)，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。1H-NMR(丙酮-d6，300.15MHz)δ7.57(d，2H，J＝8.7)，7.53(d，2H，J＝8.7)，7.45(d，2H，J＝8.5)，7.06-7.02(m，3H)，6.55(d，1H，J＝2.0)，6.46(dd，1H，J＝8.3，2.2)，4.26-4.17(m，4H)，3.96(dd，1H，J＝7.9，5.7)，3.81(s，3H)，3.26(s，3H)，2.25(qn，2H，J＝6.3)，1.33(s，9H)。
實施例261(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羥基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-{4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基丙酸乙基酯和3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-醇一混合物在Mitsounobu偶合標(biāo)準(zhǔn)條件B下使用DIAD和甲苯處理而制備。
步驟B(2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-{4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯的溶液以用于裂解經(jīng)保護的醇類的標(biāo)準(zhǔn)步驟E處理，得到此標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟C3-(4-{3-[4’-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-聯(lián)苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯和4’-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-聯(lián)苯基-4-酚(實施例196，步驟A)在Mitsunobu程序B(DIAD，甲苯)下處理，得到此標(biāo)題化合物。
步驟D(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羥基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由3-(4-{3-[4’-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-聯(lián)苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步驟A)，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)反應(yīng)制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.15(d，2H，J＝8.6)，6.92-6.74(m，10H)，4.15-4.09(m，4H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.23(qn，2H，J＝5.9)。
實施例262(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 步驟A4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-1-芐氧基-苯酚 于甲磺酸2，2，3，3-四氟-丙基酯(得自2，2，3，3-四-氟丙醇和甲磺酰氯，描述于實施例268，步驟A)(0.35毫摩爾，74毫克)和4-芐氧基-苯酚(0.175毫摩爾，35毫克)溶于DMF(1毫升)的溶液中加入K2CO3，得到的混合物在100℃下攪拌20小時。加入水，水層以己烷萃取兩次，以乙酸乙酯萃取一次。干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠(己烷/乙酸乙酯4∶1)上色譜純化，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.42-7.32(m，5H)，6.96-6.84(m，4H)，6.06(tt，1H，J＝53.0，5.1)，5.03(s，2H)，4.29(dt，J＝12.0，1.6)。
步驟B4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯酚
4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-芐氧基-苯酚(0.09毫摩爾，28毫克)(步驟A)溶于MeOH(2毫升)中，加入Pd(C)(40％重量，10毫克)。在氫氣下(1atm)攪拌混合物90分鐘，經(jīng)由硅藻土墊圈過濾(EtOH)。濃縮濾液，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ6.85-6.75(m，4H)，6.05(dt，J＝53.2，4.8)，4.28(dt，2H，J＝12.1，1.6)。
步驟C(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯 3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例173，步驟A)和4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯酚(步驟B)在酯K條件下處理，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.13(d，2H，J＝8.6)，6.85-6.80(m，6H)，6.05(dt，1H，J＝53.2，5.1)，4.22-4.08(m，8H)，3.90(dd，1H，J＝7.0，5.6)，3.35(s，3H)，3.04-2.86(m，2H)，2.22(qn，2H，J＝6.2)。
步驟D(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯(步驟C)，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。1H-NMR(CDCl3，200.15 MHz)δ7.14(d，2H，J＝8.6)，6.84-6.79(m，6H)，6.04(tt，1H，J＝53.0，4.8)，4.27(t，2H，J＝12.0)，4.09(t，4H，J＝5.9)，3.97-3.91(m，1H)，3.34(s，3H)，3.11-2.87(m，2H)，2.20(qn，2H，J＝5.9)。
實施例263(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸 步驟A2S)-3-{4-[3-(4-芐氧基-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基丙酸乙基酯 3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例175，步驟B)和4-芐氧基-苯酚在Mitsunobu標(biāo)準(zhǔn)條件B下處理，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.44-7.30(m，5H)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.93-6.73(m，6H)，5.01(s，2H)，4.20-4.06(m，6H)，3.90(dd，1H，J＝7.0，5.6)，3.35(s，3H)，3.00-2.93(m，2H)，2.22(qn，2H，J＝6.2)，1.23(t，3H，J＝7.2)。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
此標(biāo)題化合物依據(jù)氫化步驟(實施例261，步驟B)，由(2S)-3-{4-[3-(4-芐氧基-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基丙酸乙基酯起始制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.13(d，2H，J＝8.9)，6.84-6.71(m，6H)，4.23-4.06(m，6H)，3.91(dd，1H，J＝7.3，5.9)，3.35(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.21(qn，2H，J＝6.2)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步驟C(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯 (2S)-3-{4-[3-(4-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步驟A)在Mitsunobu步驟B(DIAD，甲苯)下以3-甲基-丁醇處理，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.13(d，2H，J＝8.6)，6.85-6.81(m，6H)，4.18(q，4H，J＝7.0)，4.08(d，2H，J＝5.9)，3.96-3.87(m，3H)，3.35(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.22(qn，2H，J＝6.2)，1.86-1.60(m，3H)，1.23(t，5H，J＝7.0)，0.95(d，6H，J＝6.4)。
步驟D(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯(步驟B)，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.12(d，2H，J＝8.4)，6.84-6.80(m，6H)，4.09(q，4H，J＝6.2)，3.99-3.88(m，3H)，3.37(s，3H)，3.07(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.93(dd，1H，J＝14.3，7.0)，2.19(qn，2H，J＝6.2)，1.90-1.71(m，1H)，1.62(q，2H，J＝6.9)，0.93(d，6H，J＝6.6)。
實施例264(2S)-3-{ 4-[3-(4-異丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 (2S)-(3-{4-[3-(4-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例263，步驟B)在酯J下與1-溴-2-甲基丙烷偶合，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.14(d，2H，J＝8.6)，6.86-6.82(m，6H)，4.11(q，4H，J＝6.2)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.66(d，2H，J＝6.5)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.95(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.21(qn，2H，J＝6.2)，2.11-1.98(m，1H)，1.01(d，6H，J＝6.7)。
實施例265(2S)-3-{4-[3-(4-異丙氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例263，步驟B)和2-溴化丙烯起始，依據(jù)描述于實施例264的步驟制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.14(d，2H，J＝8.3)，6.86-6.82(m，6H)，4.40(qn，1H，J＝5.9)，4.11(q，4H，J＝5.9)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.3)，3.01-2.90(dd，1H，J＝14.2，7.2)，2.22(qn，2H，J＝5.9)，1.30(d，6H，J＝6.2)。
實施例266(2S)-3-{4-[3-(4-環(huán)己基甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例263，步驟B)和(溴甲基)環(huán)己烷，依據(jù)描述于實施例264的步驟制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.14(d，2H，J＝8.6)，6.86-6.81(m，6H)，4.11(q，4H，J＝6.2)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.70(d，2H，J＝6.2)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.23(qn，2H，J＝6.2)，1.88-1.67(m，6H)，1.39-0.94(m，5H)。
實施例267(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-乙氧苯基氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例263，步驟B)和(1-溴乙基)苯，依據(jù)描述于實施例264的方法反應(yīng)制備。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)δ7.32-7.26(m，5H)，7.14(d，2H，J＝8.5)，6.86-6.82(m，6H)，4.15-4.08(m，6H)，4.00(dd，1H，J＝6.9，4.4)，3.41(s，3H)，3.14-3.05(m，3H)，2.97(dd，1H，J＝14.5，6.9)，2.22(qn，2H，J＝6.1)。
實施例268(2S)-3-(4-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A甲磺酸3-二甲基氨基-丙基酯 3-二甲基氨基-1-丙醇(0.98毫摩爾，0.12毫升)溶于THF(2毫升)中。加入三乙胺(1.47毫摩爾，0.20毫升)，在0℃下冷卻混合物。加入甲磺酰氯(1.08毫摩爾，0.08毫升)，移去冰浴。加熱混合物至室溫，攪拌2小時。加入己烷，和經(jīng)由硅藻土過濾出沉淀物(己烷)。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ4.29(t，2H，J＝6.4)，3.00(s，3H)，2.39(t，2H，J＝7.0)，2.22(s，6H)，1.90(qn，2H，J＝6.7)。
步驟B(2S)-3-(4-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例263，步驟B)和甲磺酸3-二甲基氨基-丙基酯(步驟A)，依據(jù)描述于實施例264的方法制備。-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.14(d，2H，J＝7.8)，6.83-6.77(m，6H)，4.10-4.04(m，5H)，3.95-3.89(m，4H)，3.37(s，3H)，3.16-3.13(m，2H)，3.06-2.99(m，2H)，2.77(s，6H)，2.21-2.15(m，4H)。
實施例269(2S)-3-{4-[3-(4-羧基甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A甲磺?；趸?乙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物依據(jù)對甲磺酸3-二甲基氨基-丙基酯(實施例268，步驟A)描述的方法，由乙醇酸乙酯起始制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ4.75(s，2H)，4.27(q，2H，J＝7.3)，3.20(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.3)。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4-羧基甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-羥基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例263，步驟B)和甲磺酰基氧基-乙酸乙基酯(步驟A)，依據(jù)描述于實施例264的方法制備。1H-NMR(MeOD，200.15MHz)δ7.13(d，2H，J＝8.6)，6.86-6.81(m，6H)，4.57(s，2H)，4.15-4.06(m，4H)，3.91(dd，1H，J＝7.8，4.8)，3.31(s，3H)，2.99(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.85(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.17(qn，2H， J＝6.2)。
實施例270(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-{ 4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例173，步驟A)和4-碘-苯酚在酯K(Cs2CO3)條件下處理，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.54(d，2H，J＝8.9)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.82(d，2H，J＝8.9)，6.68(d，2H，J＝9.1)，4.23-4.08(m，6H)，3.90(dd，1H，J＝7.3，5.9)，3.35(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.23(qn，2H，J＝6.2)，1.23(t，3H，J＝7.0)。
步驟B(2S)-3-(4-{ 3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 于(2S)-3-{4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.10毫摩爾，50毫克)(步驟A)，5-吲哚基-硼酸(0.114毫摩爾，18毫克)和粉末狀碳酸銫(0.23毫摩爾，35毫克)在DME(0.5毫升)中的攪拌混合物中加入Pd(PPh3)4(0.003毫摩爾，4毫克)?；旌衔镆缘獨獯祾卟⒕S持在氮氣下，在100℃油浴中回流加熱。攪拌混合物6小時，然后冷卻至室溫，以乙酸乙酯和水稀釋，干燥(Na2SO4)有機層并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠(CH2Cl2/EtOAc964)上通過色譜純化，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ8.20(寬s，1H)，7.80(d，1H，J＝0.8)，7.56(d，3H，J＝8.9)，7.41(d，2H，J＝1.6)，7.23(dd，1H，J＝3.2，2.4)，7.15(d，3H，J＝8.6)，6.99(d，2H，J＝8.9)， 6.85(d，3H，J＝8.6)，6.60-6.58(m，1H)，4.24-4.11(m，8H)，3.92(dd，1H，J＝7.3，5.9)，3.35(s，4H)，2.98-2.94(m，3H)，2.28(qn，2H，J＝5.9)，1.24(t，4H，J＝7.3)。
步驟C(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步驟B)，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ8.17(寬s，1H)，7.80(s，1H)，7.56(d，2H，J＝8.6)，7.42(s，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.98(d，2H，J＝8.6)，6.86(d，2H，J＝8.6)，6.59-6.59(m，1H)，4.23-4.13(m，4H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.39(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.5，4.0)，2.95(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.27(qn，2H，J＝6.2)。
實施例271(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吡啶-3-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例270，步驟A)和3-吡啶基硼酸，依據(jù)描述于實施例270(步驟B和C)的方法制備。1H-NMR(MeOD，300.15MHz)δ8.76(s，1H)，8.46(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.1)，7.60(d，2H，J＝8.7)，7.49(dd，1H，J＝7.7，4.8)，7.19(d，2H，J＝8.5)，7.09(d，2H，J＝8.7)，6.85(d，2H，J＝8.5)，4.24(t，2H，J＝6.1)，4.17(t，2H，J＝6.3)，3.74(dd，1H，J＝8.7，3.8)，3.27(s，3H)，2.97(dd，1H，J＝14.3，3.8)，2.81(dd，1H，J＝14.1，8.5)，2.26(qn，2H，J＝6.0)。
實施例272(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例270，步驟A)和4-吡啶基硼酸，依據(jù)描述于實施例270(步驟B和C)的方法制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ8.67-8.65(m，2H)，8.16(d，2H，J＝6.6)，7.90(d，2H，J＝8.8)，7.16-7.09(m，4H)，6.82(d，2H，J＝8.8)，4.26(t，2H，J＝6.2)，4.13(t，2H，J＝6.2)，3.90(dd，1H，J＝7.7，4.8)，2.97(dd，1H，J＝14.3，5.1)，2.83(dd，1H，J＝14.3，7.7)，2.24(qn，2H，J＝5.9)。
實施例273(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-喹啉-8-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例270，步驟A)和8-喹啉硼酸，依據(jù)描述于實施例270(步驟B和C)的方法制備。1H-NMR(MeOD，300.15MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.6)，8.39(d，1H，J＝8.1)，7.92(d，1H，J＝7.9)，7.74-7.63(m，2H)，7.58-7.51(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.5)，7.08(d，2H，J＝8.7)，6.88(d，2H，J＝8.7)，4.28(t，2H，J＝6.0)，4.20(t，2H，J＝6.3)，3.90-3.80(m，1H)，3.30(s，3H)，3.04-2.84(m，2H)，2.29(qn，2H，J＝6.3)。
實施例274(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟A(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例173，步驟A)和4’-羥基-4-聯(lián)苯腈在Mitsunobu標(biāo)準(zhǔn)條件B(DIAD，甲苯)下處理，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.71-7.60(m，4H)，7.52(d，2H，J＝8.9)，7.14(d，2H，J＝8.9)，7.00(d，2H，J＝8.9)，6.83(d，2H，J＝8.6)，4.24-4.12(m，6H)，3.90(dd，1H，J＝7.3，5.9)，3.34(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.27(qn，2H，J＝6.2)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步驟B(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步驟A)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。1H-NMR(MeOD，300.15MHz)δ7.77(s，4H)，7.64(d，2H，J＝8.7)，7.18(d，2H，J＝8.5)，7.07(d，2H，J＝8.7)，6.86(d，2H，J＝8.3)，4.24(t，2H，J＝6.3)，4.17(t，2H，J＝6.3)，3.84-3.74(m，1H)，3.03-2.81(m，2H)，2.26(qn，2H，J＝6.0)。
實施例275(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
步驟A(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯 將疊氮丁基錫(0.72毫摩爾，0.2毫升)加入(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.36毫摩爾，0.17克)(實施例274，步驟A)溶于甲苯(1毫升)的溶液中。在60℃加熱48小時。讓混合物的溫度達到室溫，加入1N HCl。在回流下再加熱混合物24小時。冷卻時加入水，以乙酸乙酯萃取水相。干燥(Na2SO4)有機層，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠(己烷/乙酸乙酯/乙酸3∶2∶10％)上通過色譜純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ8.12(d，2H，J＝8.3)，7.65(d，2H，J＝8.6)，7.51(d，2H，J＝8.9)，7.11(d，2H，J＝8.6)，6.95(d，2H，J＝8.6)，6.79(d，2H，J＝8.6)，4.25-4.06(m，7H)，3.97(dd，1H，J＝7.0，5.4)，3.37(s，3H)，2.99-2.96(m，2H)，2.22(qn，2H，J＝5.9)，1.25(t，3H，J＝7.2)。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯(步驟A)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。1H-NMR(MeOD，300.15 MHz)δ8.09(d，2H，J＝8.3)，7.70(d，2H，J＝8.3)，7.62(d，2H，J＝8.7)，7.18(d，2H，J＝8.5)，7.05(d，2H，J＝8.7)，6.86(d，2H，J＝8.7)，4.23(t，2H，J＝6.0)，4.17(t，2H，J＝6.1)，3.83(dd，1H，J＝8.3，4.2)，3.36(s，3H)，2.99(dd，1H，J＝14.1，4.0)，2.84(dd，1H，J＝13.9，8.1)，2.26(qn，2H，J＝6.3)。
實施例276(2S)-3-{ 4-[3-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例173，步驟A)和4-(咪唑-1-基)苯酚在酯J條件下處理，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ8.11(s，1H)，7.31-7.16(m，7H)，6.99(d，2H，J＝8.9)，6.82(d，2H，J＝8.6)，4.19(t，2H，J＝6.2)，4.12(t，2H，J＝5.9)，3.95(dd，1H，J＝7.3，4.8)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.4，4.8)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.6)，2.26(qn，2H，J＝5.9)。
實施例277(2S)-3-(4-{3-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例173，步驟A)和N-(4-羥基苯基)苯鄰二甲酰亞胺，依據(jù)描述于實施例276的方法制備。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)δ7.97-7.92(m，2H)，7.81-7.77(m，2H)，7.32(d，2H，J＝8.9)，7.15(d，2H，J＝8.5)，7.02(d，2H，J＝8.9)，6.85(d，2H，J＝8.5)，4.20(t，2H，J＝6.0)，4.16(t，2H，J＝6.0)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.4)，3.41(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.97(dd，1H，J＝14.3，7.1)，2.27(qn，2H，J＝6.0)。
實施例278(2S)-3-(4-{3-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例173，步驟A)和1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪，依據(jù)描述于實施例276的方法制得。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)δ7.14(d，2H，J＝8.5)，6.90-6.80(m，5H)，4.15-4.09(m，3H)，3.98(dd，1H，J＝6.7，4.9)，3.79-3.76(m，2H)，3.63-3.60(m，2H)，3.40(s，3H)，3.11-2.93(m，6H)，2.14(s，3H)。
實施例279
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 步驟A(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯 3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例173，步驟A)和1-(4-羥基苯基)-哌嗪在酯K條件下處理，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ8.01(s，1H)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.88-6.75(m，6H)，4.30(t，2H，J＝6.4)，4.17(q，2H，J＝7.0)，4.02(t，2H，J＝5.9)，3.94-3.87(m，1H)，3.64-3.60(m，4H)，3.34(s，3H)，2.98-2.96(m，4H)，2.18-2.04(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯(步驟A)，通過標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。1H-NMR(MeOD，300.15MHz)δ7.18(d，2H，J＝8.5)，6.89-6.83(m，4H)，6.72(d，2H，J＝9.1)，4.30(t，2H，J＝6.3)，4.07(t，2H，J＝6.1)，3.86-3.82(m，1H)，3.62-3.59(m，4H)，3.36(s，3H)，3.07-2.83(m，6H)，2.12(qn，2H，J＝6.3)。
實施例280(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 步驟A(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯 (2S)-3-{4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1.03毫摩爾，0.5克)，嗎(1.24毫摩爾，0.11毫升)，Pd(OAc)2(0.05毫摩爾，12毫克)，2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-二萘基(0.08毫摩爾，48毫克)和碳酸銫(1.45毫摩爾，471毫克)溶于DMF(2毫升)中的混合物在110℃下加熱14小時?；旌衔锝?jīng)由硅膠柱純化(己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.11(d，2H，J＝8.8)，6.85(寬s，2H)，6.80(d，4H，J＝8.8)，4.21-4.04(m，6H)，3.91-3.80(m，5H)，3.32(s，3H)，3.10-2.95(m，4H)，2.94-2.91(m，2H)，2.20(qn，2H，J＝5.9)，1.23(t，3H，J＝7.2)。
步驟B(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸此標(biāo)題化合物由(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯(步驟A)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)水解步驟C(NaOH)制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ9.90(s，1H)，7.30(d，2H，J＝9.1)，7.10(d，2H，J＝8.4)，6.91(d，2H，J＝9.1)，6.75(d，2H，J＝8.8)，4.18-3.90(m，9H)，3.43-3.33(m，7H)，3.02(dd，1H，J＝14.3，4.8)，2.90(dd，1H，J＝14.3，7.0)，2.18(qn，2H，J＝5.9)。
實施例281(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸 步驟A3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-羥基-丙酸 在-78℃下將三溴化硼(0.03毫摩爾，0.03毫升)加入3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(0.06毫摩爾，25.5毫克)(實施例191)溶于CH2Cl2(0.4毫升)的溶液中。逐漸加熱混合物并攪拌12小時。濃縮溶劑至干，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.56-7.18(m，8H)，6.99-6.95(m，3H)，6.79-6.75(m，1H)，4.58-4.42(m，1H)，4.25-4.12(m，4H)，3.34-2.92(m，2H)，2.30-2.22(m，2H)。
步驟B3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸將乙基碘(0.6毫摩爾，0.05毫升)加入3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-羥基-丙酸(步驟A)和Ag2O(0.09毫摩爾，21毫克)溶于DMF(0.5毫升)的溶液中。在50℃下加熱此混合物24小時。讓混合物的溫度達到室溫，加入1N HCl，直至pH3。水相以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠(CH2Cl2)上通過色譜純化，得到此標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)δ7.56-7.51(m，4H)，7.44-7.39(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.3)，7.20(d，1H，J＝8.5)，6.99(d，2H，J＝8.7)，6.95(d，1H，J＝2.4)，6.77(dd，1H，J＝8.5，2.4)，4.21-4.13(m，5H)，3.64-3.54(m，1H)，3.44-3.34(m，1H)，3.29(dd，1H，J＝14.1，4.2)，3.01(dd，1H，J＝14.1，8.7)，2.28(qn，2H，J＝6.0)，1.12(t，3H，J＝6.9)。
實施例2823-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(實施例193)，依據(jù)相同于實施例281(步驟A和B)的方法制備。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.7)，7.76(d，2H，J＝8.1)，7.61-7.55(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.5)，6.99-6.95(m，3H)，6.77(dd，1H，J＝8.5，2.4)，4.25(t，2H，J＝5.9)，4.17-4.14(m，3H)，3.61-3.38(m，2H)，3.29(dd，1H，J＝14.1，4.9)，3.02(dd，1H，J＝14.1，8.1)，2.31(qn，2H，J＝5.9)，1.14(t，3H，J＝7.1)。
實施例283(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟1(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯 將化合物(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸(5.1毫摩爾)溶于50毫升的乙醇中，加入0.3毫升(5.6毫摩爾)硫酸。在室溫下攪拌混合物18小時，然后濃縮?；旌衔镆运?55毫升)稀釋，加入NaHCO3(310毫克，3.7毫摩爾)。此混合物以乙酸乙酯(4×20毫升)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機層，然后濃縮，產(chǎn)生黃色油。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.07(d，2H，J＝8.6)，6.72(d，2H，J＝8.6)，5.42(brs，1H)，4.18(q，2H，J＝7.3)，3.92(dd，1H，J＝6.7，5.9)，3.36(s，3H)，2.95(d，2H，J＝6.7)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步驟2(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 (2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟1)(0.223摩爾，50毫克)，碳酸鉀(0.446摩爾mol，50毫克)，硫酸鎂(粉末狀，50毫克，1g/g)，二溴化乙烯(3.35摩爾，628毫克)和EtOH(25毫升)的混合物在回流下(78-76C)加熱24小時，冷卻至室溫。再加熱混合物至回流(76.5-77℃)并加入2毫升的二溴化乙烯。再加熱混合物12小時(溫度79.5-80.1℃)，然后冷卻至室溫并真空過濾。在真空下濃縮濾液，殘留物以柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯6∶1，Rf0.27)純化，得到無色油。C14H19BrO4的MS(ES)[M+Na]+353.0。
步驟3(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 在圓底燒瓶中以(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步驟2)(0.33毫摩爾，100毫克)和碳酸銫(0.66毫摩爾，214毫克)處理聯(lián)苯基-4-酚(0.39毫摩爾，68毫克)溶于10毫升DMF的溶液。過濾出試劑，以DMF洗滌數(shù)次，在真空下蒸發(fā)溶劑。殘留物于乙醇(20毫升)和NaOH(1M)(8毫升)的混合物中重配，然后在室溫下攪拌直至TLC指示起始物質(zhì)消失為止。在真空下除去乙醇，以20毫升的鹽水稀釋水溶液，并且以二乙醚(3×15毫升)洗滌。水相以1N HCl(pH1-2)酸化，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)有機層并且在真空下濃縮，得到此標(biāo)題化合物。C24H24O5的MS(ES)[M+Na]+415.4。
實施例284(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 步驟13-溴-丙-1-醇將化合物1，3-丙二醇(10.26克，134.8毫摩爾)溶于苯(150毫升)，加入HBr48％(16.84毫升)。在共沸下回流混合物24小時以除去水。在大氣壓下蒸餾溶劑，殘留物以醚和(150毫升)稀釋并以水(3×50毫升)洗滌。有機層以MgSO4干燥并濃縮，得到黃色油。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)3.80(t，2H，J＝6.4)，3.54(t，2H，J＝6.5)，2.10(qn，2H，J＝6.4)。
步驟2(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯 在0℃下以偶氮二羧酸二異丙酯(4.77毫摩爾，964.5毫克)處理三苯基膦(4.77毫摩爾，1250毫克)溶于50毫升無水甲苯的溶液，并攪拌約20分鐘。加入(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟1)(4.46毫摩爾，1000毫克)和3-溴-丙-1-醇(4.77毫摩爾，663毫克)溶于10毫升無水THF的溶液，混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮混合物至干，通過硅膠色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯6∶1)。合并Rf0.4的級分(相當(dāng)于偶合的化合物)，濃縮至干，得到黃色油。C15H21BrO4的MS(ES)[M+Na]+367.2。
步驟3(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和3-三氟甲基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步驟(實施例283，步驟3)產(chǎn)生黃色固體。
C20H21F3O5的MS(ES)[M+NH4]+421.4。
實施例285(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸 在16×100mm的試管中以苯酚(0.15毫摩爾，15毫克)，碳酸銫(0.3毫摩爾，95毫克)處理(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)(0.1毫摩爾，32毫克)溶于0.7毫升DMF的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，過濾出反應(yīng)物，以DMF洗滌數(shù)次。在真空下蒸發(fā)溶劑，殘留物于乙醇(2毫升)和NaOH(1M，1毫升)的混合物中重配，在室溫下攪拌直至由HPLC-MS確認反應(yīng)完成。完全時，加入HCl(1M)(pH＝3)，在真空下除去溶劑。殘留物于CH2Cl2/H2O重配，經(jīng)由疏水注射器過濾。分離出有機層，濃縮并以HPLC-MS純化，得到此標(biāo)題化合物，其為無色油。C19H22O5的MS(ES)[M+NH4]+348.4。
實施例286(2S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和聯(lián)苯基-3-酚，經(jīng)用于制備(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步驟(實施例283，步驟3)產(chǎn)生無色油。
C25H26O5的MS(ES)[M+Na]+429.4。
實施例287(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和2-甲基-苯并噻唑-5-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C21H23NO5S的MS(ES)[M+H]+402.4。
實施例288(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-嗎啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和3-嗎啉-4-基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C23H29NO6的MS(ES)[M+H]+416.4。
實施例289(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和5，6，7，8-四氫-萘-2-酚，經(jīng)用于制備(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(實施例283，步驟3)的相同步驟產(chǎn)生白色固體。
C23H28O5的MS(ES)[M+Na]+402.4。
實施例2902-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和4-苯氧基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步驟(實施例283，步驟3)產(chǎn)生白色固體。
C24H24O6的MS(ES)[M+NH4]+426.0。
實施例2913-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1) 步驟13-(3-芐氧基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯
將三甲基甲硅烷基酰胺鈉1M溶于THF(20.73毫升，20.73毫摩爾)的溶液在氮氣下加入雙頸圓底燒瓶中。將燒瓶置于丙酮浴中冷卻至約-78℃。經(jīng)由一套管逐滴加入2-甲氧基乙酸甲酯(2.34毫升，23.55毫摩爾)和3-芐氧基苯甲醛(4.0克，18.85毫摩爾)溶于無水THF(24毫升)的溶液，加入時間超過10分鐘，在-78℃攪拌混合物3小時。HPLC-MS顯示此時存在起始醛。再加入10毫升NaHDMS，再攪拌混合物1小時，然后在-78℃加入HCl 3N(50毫升)至混合物中。移走丙酮浴，混合物以二乙醚(4×50毫升)萃取。以MgSO4干燥合并的有機層，并濃縮得到油，再以色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)，Rf.0.13.(兩種異構(gòu)體)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.45-7.22(m，12H)，7.05-6.89(m，6H)，5.07(d，4H，J＝1.1)，4.93(dd，2H，J＝11.8，5.9)，3.97(d，1H，J＝5.6)，3.89(d，1H，J＝5.4)，3.67(s，3H)，3.65(s，3H)，3.40(s，3H)，3.37(s，3H)，2.92(brs，1H)，2.83(brs，1H)。
步驟23-(3-芐氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯 在圓底燒瓶中，將化合物3-(3-芐氧基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例291，步驟1)(4.06克，12.84毫摩爾)，三乙胺(7.15毫升，51.33毫摩爾)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.157克，1.28毫摩爾)溶于二氯甲烷(20毫升)，然后在冰浴下冷卻至0℃，經(jīng)由注射器逐滴加入甲磺酰氯(1.093毫升，14.1毫摩爾)，在室溫下攪拌混合物直至以HPLC-MS觀察沒有起始醛醇存在(4天，每天另加入0.2毫升的MsCl)。混合物以200毫升的二乙醚稀釋，以HCl(1N，3×40毫升)和40毫升的鹽水洗滌，以MgSO4干燥。濃縮混合物后得到3.96克的2.5∶1丙烯酸酯和甲磺酸酯中間體的單一異構(gòu)體的混合物酰，其可直接用于下一步驟。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.46-7.26(m，8H)，6.99-6.93(m，1H)，5.10(s，2H)，3.85(s，3H)，3.72(s，3H)。
步驟33-(3-芐氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯 將3-(3-芐氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯(實施例291，步驟2)(3.96克)溶于甲醇(10毫升)中的溶液置于裝有回流冷凝器的圓底燒瓶中。冷卻混合物至0℃并加入Mg(6.45克)。最初劇烈攪拌混合物，然后在室溫下再攪拌約1小時。在真空下蒸發(fā)溶劑，將100毫升的二乙醚加至得到的固體。加入HCl(3N，100毫升)并攪拌溶液1分鐘。將有機層從漿液中分離，加入100毫升的二乙醚和HCl(3N，100毫升)至殘余的漿液。重復(fù)此步驟，直至整個固體溶解為止。以鹽水洗滌合并的醚萃取液，以MgSO4干燥，濃縮混合物后得到黃色油，其大約90％純(由NMR分析得知)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.45-7.17(m，6H)，6.88-6.81(m，3H)，5.05(s，2H)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.4)，3.72(s，3H)，3.34(s，3H)，3.00(d，1H，J＝5.1)，2.99(d，1H，J＝7.8)。
步驟43-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯 將化合物3-(3-芐氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例291，步驟3)(3.15克，10.49毫摩爾)和Pd10％/活性碳(0.558克，0.524毫摩爾)置于裝有磁性攪拌棒的250毫升圓底燒瓶中，加入100毫升的甲醇，使氫氣以氣泡通過此溶液10分鐘。以橡膠隔膜密封此燒瓶，以針頭將含有250毫升氫氣的球囊連接至燒瓶?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后在真空下濃縮至干。殘留物萃取于乙酸乙酯，經(jīng)由硅藻土墊圈過濾。濃縮混合物得到油。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.15(dt，1H，J＝1.1，7.0)，6.79-6.68(m，3H)，5.27(brs，1H)，3.98(dd，1H，J＝7.5，5.6)，3.73(s，3H)，3.35(s，3H)，2.97(d，1H，J＝3.8)，2.97(d，1H，J＝9.1)。
步驟5[1，3，2]二氧雜硫雜環(huán)己烷2，2-二氧化物 于1，3-丙二醇(30克，394毫摩爾)溶于CCl4(278毫升)的溶液中，經(jīng)注射器加入亞硫酰氯(36毫升，491毫摩爾)。得到的混合物在回流下加熱1.5小時，冷卻至0℃，在真空下蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于CCl4/CH3CN/H2O(2∶2∶3＝500毫升)的混合物中，冷卻至0℃。加入三氯釕三水合物(0.556克，2.68毫摩爾)，接著加入固態(tài)NaIO4(14.35克，197毫摩爾)。在室溫下攪拌混合物1小時，加入H2O(1升)，水相以二乙醚(4×300毫升)萃取。以鹽水(2×100毫升)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，經(jīng)由硅膠墊圈過濾，以除去釕鹽。蒸發(fā)溶劑，加入己烷(200毫升)至得到的油中。冷卻后，沉淀出灰色固體。過濾此固體，以己烷洗滌。由己烷/醚重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)d4.73(t，4H，J＝5.6)，2.13(qn，2H，J＝5.6)。
步驟63-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-醇 4-苯基苯酚(4.9克，29.0毫摩爾)和叔丁氧化鉀(3.64克，30.3毫摩爾)溶于THF(100毫升)的溶液在室溫下攪拌30分鐘。冷卻此溶液至0℃，加入[1，3，2]二氧雜硫雜環(huán)己烷2，2-二氧化物(實施例291，步驟5)(3.6克，26.34毫摩爾)溶于THF(25毫升)的溶液。在室溫下攪拌混合物5小時，在真空下除去溶劑。殘留物溶于6N HCl(15毫升)，在100℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取水相。以H2O(3×25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮產(chǎn)生白色固體產(chǎn)物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)d7.57-7.49(m，4H)，7.45-7.37(m，3H)，6.98(dd，2H，J＝6.72，2.14)，4.17(t，2H，J＝5.9)，3.88(q，2H，J＝5.9)，2.07(qn，2H，J＝5.9)。
步驟74-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基 在0℃下將三苯基膦(1.61克，6.14毫摩爾)加入3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-醇(實施例291，步驟6)(1.00克，4.38毫摩爾)和四溴化碳(1.81克，5.47毫摩爾)溶于CH2Cl2(20毫升)的溶液。讓混合物的溫度上升至室溫，攪拌約1小時，然后以乙酸乙酯(50毫升)萃取。有機層以H2O(3×50毫升)和鹽水(3×25毫升)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物以硅膠柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯，9∶1)純化，產(chǎn)生4-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)d7.57-7.29(m，7H)，6.98(dd，2H，J＝6.72，1.88)，4.15(t，2H，J＝5.92)，3.62(t，2H，J＝6.44)，2.34(qn，2H，J＝5.92)。
步驟83-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1)(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由4-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基(實施例291，步驟7)和3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例291，步驟4)(0.3克，1.42毫摩爾)，經(jīng)用于制備(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步驟(實施例283，步驟3)制備。粗產(chǎn)物以手性HPLC進行分離，得到異構(gòu)體1的單一對映異構(gòu)體。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.57-7.17(m，7H)，6.99(dd，2H，J＝6.7，2.2)，6.85-6.80(m，3H)，4.19(dd，4H，J＝13.4，6.4)，4.03(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.40(s，3H)，0.14(dd，1H，J＝14.0，4.3)，2.98(dd，1H，J＝14.8，7.5)，2.28(qui，2H，J＝5.9)。
實施例2923-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由4-(3-溴-丙氧基)-聯(lián)苯基(實施例291，步驟7)，和3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例291，步驟4)，經(jīng)用于制備(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步驟(實施例283，步驟3)制備。粗產(chǎn)物以手性HPLC進行分離，得到異構(gòu)體2的單一對映異構(gòu)體。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.57-7.17(m，7H)，6.99(dd，2H，J＝6.7，2.2)，6.85-6.80(m，3H)，4.19(dd，4H，J＝13.4，6.4)，4.03(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.40(s，3H)，.14(dd，1H，J＝14.0，4.3)，2.98(dd，1H，J＝14.8，7.5)，2.28(qn，2H，J＝5.9)。
實施例293(2S)-3-{4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和2-羥基-芐腈，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C20H21NO5的MS(ES)[M+NH4]+373.4。
實施例294(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和2-甲氧基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。C20H24O6的MS(ES)[M+NH4]+378.4。
實施例295(2S)-2-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和2-羥基-苯甲酸甲基酯，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C20H22O7的MS(ES)[M+H]+375.2。
實施例296(2S)-3-{4-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和3-羥基-芐腈，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C20H21NO5的MS(ES)[M+NH4]+373.4。
實施例297(2S)-3-{4-[3-(3-二甲基氨基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和3-二甲基氨基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C21H27NO5的MS(ES)[M+H]+374.4。
實施例298(2S)-3-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和3-羥基-苯甲酸甲基酯，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C20H22O7的MS(ES)[M+Na]+397.4。
實施例299(2S)-3-{4-[3-(茚滿-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和茚滿-5-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。C22H26O5的MS(ES)[M+Na]+393.4。
實施例300(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和萘-2-酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C23H24O5的MS(ES)[M+Na]+403.4。
實施例301(2S)-3-{4-[3-(1H-吲哚-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和1H-吲哚-5-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C21H23NO5的MS(ES)[M+H]+370.4。
實施例302(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和喹啉-6-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C22H23NO5的MS(ES)[M+H]+382.4。
實施例303(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和3-甲氧基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C20H24O6的MS(ES)[M+H]+361.4。
實施例304(2S)-3-{4-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和3-氟-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C19H21FO5的MS(ES)[M+Na]+371.4。
實施例305(2S)-3-{4-[3-(2-異丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例284，步驟2)和2-異丙基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C22H28O5的MS(ES)[M+NH4]+390.4。
實施例306(2S)-2-甲氧基-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。C18H20O5的MS(ES)[M+Na]+339.3。
實施例307(2S)-3-{4-[2-(2-氰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和2-羥基-芐腈，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C19H19NO5的MS(ES)[M-H]-340.3。
實施例308(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和2-甲氧基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C19H22O6的MS(ES)[M+Na]+369.4。
實施例309(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和聯(lián)苯基-2-酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C24H24O5的MS(ES)[M+Na]+415.4。
實施例310(2S)-2-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和2-羥基-苯甲酸甲基酯，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。C19H20O7的MS(ES)[M+Na]+383.3。
實施例311(2S)-3-{4-[2-(2-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和2-異丙基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C21H26O5的MS(ES)[M+Na]+381.4。
實施例312(2S)-3-{4-[2-(3-氰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和3-羥基-芐腈，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C19H19NO5的MS(ES)[M-H]-340.3。
實施例313(2S)-3-{4-[2-(3-二甲基氨基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和3-二甲基氨基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生黃色油。
C21H26O5的MS(ES)[M+H]+360.4。
實施例314(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-3-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和聯(lián)苯基-3-酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C24H24O5的MS(ES)[M-H]-391.4。
實施例315(2S)-3-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和3-羥基-苯甲酸甲基酯，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C19H20O7的MS(ES)[M-H]-359.3。
實施例316(2S)-3-{4-[2-(茚滿-5-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和茚滿-5-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。C21H24O5的MS(ES)[M-H]-355.3。
實施例317(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和萘-2-酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C22H22O5的MS(ES)[M+Na]+389.3。
實施例318(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和萘-6-酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C21H21NO5的MS(ES)[M+H]+368.3。
實施例319(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(3-嗎啉-4-基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和3-嗎啉-4-基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生黃色油。
C22H27NO6的MS(ES)[M+H]+402.4。
實施例320(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和2-甲基-苯并噻唑-5-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生黃色油。
C20H21NO5S的MS(ES)[M+H]+388.3。
實施例321(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和3-甲氧基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C19H22O6的MS(ES)[M-H]-345.3。
實施例322(2S)-3-{4-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和3-氟-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C18H19FO5的MS(ES)[M-H]-333.3。
實施例3232-甲氧基-3-[3-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸(異構(gòu)體1)
步驟13-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯 此標(biāo)題化合物由3-溴-丙-1-醇(實施例284，步驟1)和3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例291，步驟4)，經(jīng)用于制備(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯的相同步驟(實施例284，步驟2)制備。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.26-7.16(m，1H)，6.80(t，3H，J＝7.3)，4.09(t，2H，J＝5.9)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.4)，3.73(s，3H)，3.60(t，2H，J＝6.4)，3.36(s，3H)，3.00(s，1H)，2.97(d，1H，J＝3.2)，2.31(qn，2H，J＝6.2)。
步驟2(異構(gòu)體-1)2-甲氧基-3-[3-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C19H22O5的MS(ES)[M+Na]+353.3。
實施例3243-{3-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-氰基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H21NO5的MS(ES)[M+Na]+378.3。
實施例3253-{3-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和3-氰基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H21NO5的MS(ES)[M+Na]+378.3。
實施例3262-甲氧基-3-[3-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。
C19H22O5的MS(ES)[M+Na]+353.3。
實施例3273-{3-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-氰基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H21NO5的MS(ES)[M+Na]+378.3。
實施例3283-{3-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和3-氰基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H21NO5的MS(ES)[M+Na]+378.3。
實施例3292-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-甲氧基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H24O6的MS(ES)[M+Na]+383.4。
實施例3302-甲氧基-3-{ 3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-甲氧基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H24O6的MS(ES)[M+Na]+383.4。
實施例3313-{3-[3-(2-異丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-異丙基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C22H28O5的MS(ES)[M+Na]+395.4。
實施例3323-{3-[3-(2-異丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)
此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-異丙基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C22H28O5的MS(ES)[M+Na]+395.4。
實施例3333-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和3-羥基苯甲酸甲基酯，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H22O7的MS(ES)[M+Na]+397.4。
實施例3343-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(異構(gòu)體2)
此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和3-羥基苯甲酸甲基酯，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H22O7的MS(ES)[M+Na]+397.4。
實施例3352-甲氧基-3-{3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和3-甲氧基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H24O6的MS(ES)[M+Na]+383.3。
實施例3362-甲氧基-3-{3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和3-甲氧基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H24O6的MS(ES)[M+Na]+383.3。
實施例3372-甲氧基-3-{3-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-萘酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.78-7.69(m，3H)，7.47-7.12(m，5H)，6.84-6.81(m，3H)，4.28(t，2H，J＝5.9)，4.19(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.5，4.0)，3.38(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.97(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.33(qn，2H，J＝6.2)。C23H24O5的MS(ES)[M+H]+381.2。
實施例3382-甲氧基-3-{3-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-萘酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.78-7.69(m，3H)，7.47-7.12(m，5H)，6.84-6.81(m，3H)，4.28(t，2H，J＝5.9)，4.19(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.5，4.0)，3.38(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.97(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.33(qn，2H，J＝6.2)。
C23H24O5的MS(ES)[M+H]+381.2。
實施例3392-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-甲基-苯并噻唑-5-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C21H23NO5S的MS(ES)[M+H]+402.1。
實施例3402-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-甲基-苯并噻唑-5-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C21H23NO5S的MS(ES)[M+H]+402.1。
實施例3413-{3-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1)
此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-氯苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.35(dd，1H，J＝8.1，1.9)，7.24-7.16(m，2 H)，6.97-6.80(m，5H)，4.22(t，2H，J＝5.9)，4.20(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.3，4.0)，3.39(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，3.8)，2.97(dd，1H，J＝14.0，7.8)，2.30(qn，2H，J＝6.2)。
C19H21ClO5的MS(ES)[M+Na]+387.2。
實施例3423-{3-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-氯苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.35(dd，1H，J＝8.1，1.9)，7.24-7.16(m，2H)，6.97-6.80(m，5H)，4.22(t，2H，J＝5.9)，4.20(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.3，4.0)，3.39(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，3.8)，2.97(dd，1H，J＝14.0，7.8)，2.30(qn，2H，J＝6.2)。
C19H21ClO5的MS(ES)[M+Na]+387.2。
實施例3433-{3-[3-(3，4-二甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和3，4-二甲基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.18(d，1H，J＝7.5)，7.02(d，1H，J＝8.3)，6.84-6.62(m，5H)，4.14(t，2H，J＝6.4)，4.12(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.3，4.0)，3.39(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.0，7.5)，2.23(q，1H，J＝6.2.1)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)。C21H26O5的MS(ES)[M+Na]+381.2。
實施例3443-{3-[3-(3，4-二甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和3，4-二甲基苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.18(d，1H，J＝7.5)，7.02(d，1H，J＝8.3)，6.84-6.62(m，5H)，4.14(t，2H，J＝6.4)，4.12(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.3，4.0)，3.39(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.0，7.5)，2.23(q，1H，J＝6.2.1)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)。C21H26O5的MS(ES)[M+Na]+381.2。
實施例345
2-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-羥基-苯甲酸，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H22O7的MS(ES)[M+H]+375.2。
實施例3462-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和2-羥基-苯甲酸，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C20H22O7的MS(ES)[M+H]+375.2。
實施例3473-{3-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和聯(lián)苯基-3-酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C25H26O5的MS(ES)[M+Na]+429.2。
實施例3483-{3-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和聯(lián)苯基-3-酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C25H26O5的MS(ES)[M+Na]+429.2。
實施例3492-甲氧基-3-{3-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和喹啉-6-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C22H23NO5的MS(ES)[M+H]+382.2。
實施例350
2-甲氧基-3-{3-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例323，步驟1)和喹啉-6-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C22H23NO5的MS(ES)[M+H]+382.2。
實施例3513-{3-[2-(2-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2) 步驟13-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯 此標(biāo)題化合物由3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例291，步驟4)(4.76摩爾，1000毫克)，經(jīng)用于制備(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯的相同步驟(實施例283，步驟2)制備。C13H17BrO4的MS(ES)[M+NH4]+334.2。
步驟23-{3-[2-(2-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)
此標(biāo)題化合物由2-異丙基-苯酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例351，步驟1)，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C21H26O5的MS(ES)[M-H]-357.2。
實施例3522-甲氧基-3-{3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-甲氧基-苯酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例351，步驟1)，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C19H22O6的MS(ES)[M-H]-345.1。
實施例3533-{3-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-氟-苯酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例351，步驟1)，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C18H19FO5的MS(ES)[M-H]-333.1。
實施例3542-甲氧基-3-{3-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由5，6，7，8-四氫-萘-2-酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例351，步驟1)，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C22H26O5的MS(ES)[M-H]-369.2。
實施例3552-甲氧基-3-{3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-甲氧基-苯酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例351，步驟1)，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C19H22O6的MS(ES)[M-H]-345.1。
實施例3563-{3-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構(gòu)體2)
此標(biāo)題化合物由3-氟-苯酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例351，步驟1)，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C18H19FO5的MS(ES)[M-H]-333.1。
實施例3572-甲氧基-3-{3-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氫基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由5，6，7，8-四氫-萘-2-酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例351，步驟1)，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)制備。對映異構(gòu)體以手性HPLC分離。C22H26O5的MS(ES)[M-H]-369.2。
實施例358(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和4-三氟甲基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C19H19F3O5的MS(ES)[M+Na]+407.2。
實施例359(2S)-2-甲氧基-3-(4-{2-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C27H30O5的MS(ES)[M+Na]+457.2。
實施例360(2S)-3-{4-[2-(4-芐基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和4-芐基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C25H26O5的MS(ES)[M+Na]+429.3。
實施例361(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和7-羥基-2-苯基-色烯-4-酮，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生黃色固體。
C27H24O7的MS(ES)[M+H]+461.3。
實施例362(2S)-3-{4-[2-(4-環(huán)戊基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和1-環(huán)戊基-4-甲氧基-苯，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C23H28O5的MS(ES)[M+Na]+407.3。
實施例363(2S)-3-{4-[2-(9H-芴-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和9H-芴-2-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C25H24O5的MS(ES)[M+Na]+427.3。
實施例364(2S)-3-{4-[2-(4-丁基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和4-丁基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C22H28O5的MS(ES)[M+Na]+395.3。
實施例365(2S)-3-{4-[2-(2′-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和2′-氟-聯(lián)苯基-4-酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C24H23FO5的MS(ES)[M+Na]+433.3。
實施例366(2S)-3-(4-{2-[4-(2，2-二甲基-丙?；?-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和1-(4-羥基-苯基)-2，2-二甲基-丙-1-酮，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。C23H28O6的MS(ES)[M+H]+401.4。
實施例3673-(4-{2-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和N-(4-羥基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。C23H29NO6[M+H]+的MS(ES)416.4。
實施例368(2S)-3-(4-{2-[4-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和環(huán)戊烷羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。C24H29NO6[M+H]+的MS(ES)428.3。
實施例369(2S)-3-[4-(2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和呋喃-2-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。C23H23NO7[M+H]+的MS(ES)426.3。
實施例370(2S)-2-甲氧基-3-[4-(2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和N-(4-羥基-苯基)-煙酰胺，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。C24H24N2O6[M+H]+的MS(ES)437.3。
實施例371(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-吡咯烷-1-基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和2-吡咯烷-1-基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生黃色油。
C22H27NO5[M+H]+的MS(ES)386.3。
實施例372(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和吡啶-2-醇，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C17H19NO5[M+H]+的MS(ES)318.3。
實施例373(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-嗎啉-4-基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和2-嗎啉-4-基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生無色油。
C22H27NO6[M+H]+的MS(ES)402.3。
實施例374(2S)-3-{4-[2-(4′-叔丁基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此標(biāo)題化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(實施例283，步驟2)和4′-叔丁基-聯(lián)苯基-4-酚，經(jīng)用于制備(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步驟(實施例285，步驟1)產(chǎn)生白色固體。
C28H32O5[M-H]-的MS(ES)447.2。
實施例375(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 步驟13-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由4-芐氧基苯甲醛，二異丙酰胺鋰和2-乙氧基乙酸乙酯，經(jīng)用于制備3-(3-芐氧基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基丙酸甲基酯的相同步驟(實施例291，步驟1)制備。C20H24O5[M+H2O-H]+的MS(ES)327，[M+Na]+367.4。
步驟23-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙基酯
此標(biāo)題化合物由3-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙基酯(實施例375，步驟1)，經(jīng)用于制備3-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸甲基酯的相同步驟制備。
C20H22O4[M+H]+的MS(ES)327.2。
步驟33-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲基酯 此標(biāo)題化合物由3-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙基酯(實施例375，步驟2)(3.3克，10.12毫摩爾)，經(jīng)用于制備3-(3-芐氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯的相同步驟(實施例291，步驟3)制備產(chǎn)生油，通過色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯6∶1)，產(chǎn)生兩種化合物3-(4-芐氧基-苯基)-丙酸甲基酯(1.5克，Rf大約.0.65)和所需化合物(1.5克，Rf大約.0.2)。
C19H22O4的MS(ES)[M+NH4]+332.3。
步驟42-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲基酯 此標(biāo)題化合物由3-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲基酯(實施例375，步驟3)，經(jīng)用于制備3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯的相同步驟(實施例291，步驟4)產(chǎn)生黃色油。C12H16O4[M+H]+的MS(ES)為225.2，[M+NH4]+242.2，[M+Na]+247.2。
步驟54-(2-溴-乙氧基)-苯氧基苯基 此標(biāo)題化合物由4-苯氧基-苯酚，經(jīng)用于制備(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯的相同步驟(實施例283，步驟2)產(chǎn)生白色固體。
C14H13BrO2[M-H]-的MS(ES)為291.0。
步驟6(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲基酯(實施例375，步驟4)和4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基苯基(實施例375，步驟5)，經(jīng)用于制備(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步驟(實施例283，步驟3)制備。粗產(chǎn)物進行手性HPLC分離，得到單一對映異構(gòu)體異構(gòu)體2。C25H26O6的MS(ES)[M-H]-421.4。
實施例376(2R)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 此標(biāo)題化合物由2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲基酯(實施例375，步驟4)和4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基苯基(實施例375，步驟5)，經(jīng)用于制備(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步驟(實施例283，步驟3)制備。粗產(chǎn)物進行手性HPLC分離，得到單一對映異構(gòu)體異構(gòu)體1。
實施例377(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸 步驟14-(2-溴-乙氧基)-聯(lián)苯基 此標(biāo)題化合物由聯(lián)苯基-4-酚，經(jīng)用于制備(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯的相同步驟(實施例283，步驟2)產(chǎn)生白色固體產(chǎn)物。C14H13BrO[M-H]-的MS(ES)為279.1。
步驟2(2S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-羥基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-羥基-丙酸，經(jīng)用于制備(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯的相同步驟(實施例283，步驟1)得到產(chǎn)物，其為黃色油。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.35-7.55(m，5H)，7.20(d，2H，J＝8.3)，6.79(d，2H，J＝8.3)，4.99(s，2H)，4.41(dd，1H，J＝6.5，4.4)，4.19(c，2H，J＝6.9)，2.92(2dd，2H，J＝16.1，4.4)，1.23(t，3H，J＝6.9)。
步驟3(2S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯 在室溫下將丙基碘(41.6毫摩爾)加入(2S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-羥基-丙酸乙基酯(實施例377，步驟2)(8.3毫摩爾)和氧化銀(12.45毫摩爾)溶于40毫升DMF的溶液中。在50℃下加熱混合物24小時。之后，混合物被冷卻至室溫，加入300毫升乙酸乙酯和200毫升水。分離出水層，有機層以鹽水(3×100毫升)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物以色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯6∶1)產(chǎn)生黃色油。
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.42-7.31(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，5.05(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.0Hz)，3.97(dd，1H，J＝7.0，6.2Hz)，3.53(dt，1H，J＝8.9，6.4Hz)，3.23(dt，1H，J＝9.1，6.7Hz)，2.97(d，2H，J＝6.7Hz)，1.66-1.48(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.3Hz)，0.86(t，3H，J＝7.5Hz)。
步驟4(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由(2S)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯(實施例377，步驟3)，由相同于制備下述化合物的步驟，3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(實施例291，步驟4)，反應(yīng)制得一黃色油。C14H20O4的MS(ES)[M+H]+253.1。
步驟5(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸 此標(biāo)題化合物由4-(2-溴-乙氧基)-聯(lián)苯基(實施例377，步驟1)和(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯(實施例377，步驟4)，經(jīng)用于制備(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步驟(實施例283，步驟3)產(chǎn)生白色固體。C26H28O5的MS(ES)[M+H]+421.0，[M+NH4]+438.0，[M+Na]+443.0，[M-H]-3239.2。
實施例3783-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(異構(gòu)體1) 步驟13-(3-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由3-芐氧基-苯甲醛和乙氧基乙酸乙酯，經(jīng)用于制備3-(3-芐氧基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基-丙酸甲基酯的相同步驟(實施例291，步驟1)得到此標(biāo)題化合物，其為無色油。
步驟23-(3-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙基酯 此標(biāo)題化合物由3-(3-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙基酯(實施例378，步驟1)，經(jīng)用于制備3-(3-芐氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯的相同步驟(實施例291，步驟2)得到此標(biāo)題化合物，其為無色油。
步驟33-(3-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲基酯 此標(biāo)題化合物由3-(3-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙基酯(實施例378，步驟2)，經(jīng)用于制備3-(3-芐氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯的相同步驟(實施例291，步驟3)得到此標(biāo)題化合物，其為無色油。
步驟42-乙氧基-3-(3-羥基-苯基)-丙酸甲基酯 此標(biāo)題化合物由3-(3-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲基酯(實施例378，步驟3)，經(jīng)用于制備3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯的相同步驟(實施例291，步驟4)得到此標(biāo)題化合物，其為黃色油。C12H16O4的MS(ES)[M+H]+225.1。
步驟5(3-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(異構(gòu)體1) 此標(biāo)題化合物由3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-醇(實施例291，步驟6)和2-乙氧基-3-(3-羥基-苯基)-丙酸甲基酯(實施例378，步驟4)，經(jīng)用于制備(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步驟(實施例283，步驟3)得到白色固體。所得粗產(chǎn)物進行手性HPLC分離，得到單一的對映異構(gòu)體1。C26H28O5的MS(ES)[M+NH4]+438.0，[M+Na]+443.0。
實施例3793-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(異構(gòu)體2) 此標(biāo)題化合物由3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-醇(實施例291，步驟6)和2-乙氧基-3-(3-羥基-苯基)-丙酸甲基酯(實施例378，步驟4)，經(jīng)用于制備(2S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步驟(實施例283，步驟3)得到白色固體。所得粗產(chǎn)物進行手性HPLC分離，得到單一的對映異構(gòu)體2。C26H28O5的MS(ES)[M+NH4]+438.0，[M+Na]+443.0。
實施例380結(jié)合測定
DNA依賴性結(jié)合是使用閃爍親近測定(SPA)技術(shù)進行的。使用桿狀病毒表達系統(tǒng)制備PPARγ及其異二聚配偶體RXRα。使用代表人類共有PPR反應(yīng)元件的生物素化的互補寡核苷酸雙鏈體將受體二聚體結(jié)合于硅酸釔鏈親和素包被的SPA珠。5’-3’鏈具有序列5’TAATGTAGGTAATAGTTCAATAGGTCAAAGG3’(SEQ ID NO1)；生物素結(jié)合于互補3’-5’鏈3’末端的第一個A。PPARγ標(biāo)記的配體為3H-(s)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，比活性為24Ci/毫摩爾。在96孔板上進行結(jié)合測定。室溫下在含有10nM HEPES pH7.8，80nM KCl，0.5mM MgCl，1mM DTT，0.5％CHAPS和16.6μg牛血清白蛋白的結(jié)合緩沖液中以3μg的SPA珠預(yù)溫育每孔100ng的寡核苷酸30分鐘。然后以2000rpm旋轉(zhuǎn)此混合物3分鐘，沉淀珠-寡核苷酸混合物。除去上清液，將珠-寡核苷酸混合物沉淀在與上述相同，但還含有14％甘油，5μg剪切的鮭魚精子DNA和2.5μg的每種受體，PPARγ和RXRα的結(jié)合緩沖液中重懸。在反應(yīng)中使用增加量的3H-(s)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，以獲得0.39nM至402nM的3H-(s)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，進行飽和結(jié)合測定。非特異性結(jié)合是在10μM未標(biāo)記的(s)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸存在下測量的。Kd值是在飽和結(jié)合試驗中，將特異性結(jié)合對標(biāo)記配體的濃度進行作圖后而計算的。競爭結(jié)合反應(yīng)是在30,000cpm的3H-(s)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸和5nM至10μM的競爭性化合物存在下進行的。競爭性化合物的IC50(nM)值是在減去非特異性結(jié)合(在10μM未標(biāo)記的3H-(s)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸存在下測量)，并將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化至總結(jié)合(不存在任何未標(biāo)記化合物)后計算而得。3H-(s)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸在5nM至10000nM范圍可有效測定PPAR亞型的結(jié)合親和性。例如，IC50值小于500nM的PPAR化合物鑒定為PPARγ的配體。
3H-(s)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}
在反應(yīng)器中將(s)-3-{4-[3-(4’-溴-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(6.1毫克)與10％Pd/CaCO3(18.6毫克)，DMF(0.5毫升)和甲醇(0.5毫升)混合。在10Ci的氚氣下攪拌混合物約4.5小時。過濾除去催化劑，重復(fù)用甲醇旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以除去不穩(wěn)定的活性。最終殘留物溶于乙醇。粗產(chǎn)物以反相HPLC純化，洗脫劑為水/乙腈/TFA梯度系統(tǒng)。收集主UV和放射活性峰，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。得到的殘留物溶于乙醇(產(chǎn)量102mCi)。
實施例381結(jié)合和共轉(zhuǎn)染研究化合物調(diào)節(jié)PPARα和PPARγ受體的體外效力是由以下所述的方法測定。使用閃爍親近測定(SPA)技術(shù)與PPAR受體進行DNA-依賴性結(jié)合(ABCD結(jié)合)。使用氚標(biāo)記的PPARγ及PPARα激動劑作為產(chǎn)生本發(fā)明化合物的位移曲線和IC50值的放射性配體。共轉(zhuǎn)染測定在CV-1細胞中進行。報導(dǎo)質(zhì)粒含?；o酶A氧化酶(AOX)PPRE和螢光素酶報道cDNA上游的TK啟動子。使用包含CMV啟動子的質(zhì)粒組成型表達適當(dāng)?shù)腜PARs和RXRα。由于對PPARα及PPARβ/δ而言，CV-1細胞中的內(nèi)源性PPARγ的干擾是一個問題，為了消除該干擾，使用了GAL4嵌合系統(tǒng)，其中轉(zhuǎn)染的PPAR的DNA結(jié)合區(qū)被GAL4的該區(qū)替代，并且利用GAL4反應(yīng)元件代替了AOX PPRE。相關(guān)于PPARα-同位素特異性參考化合物測定共轉(zhuǎn)染效力。通過計算機擬合為濃度-反應(yīng)曲線，或在某些情況下在激動劑的單一高濃度下(10μM)測定效力。IC50濃度確定的典型范圍為1nM至10μM。為了以PPARs之外的受體進行結(jié)合或共轉(zhuǎn)染研究，使用特定受體的適當(dāng)配體、受體、報道分子構(gòu)建體進行相似的測定。
進行這些研究以評估本發(fā)明化合物結(jié)合和/或激活各種核轉(zhuǎn)錄因子，特別是huPPARα(“hu”表示“人類”)和huPPARγ的能力。這些研究提供關(guān)于本發(fā)明化合物的效力和選擇性的體外數(shù)據(jù)。此外，將本發(fā)明化合物的結(jié)合及共轉(zhuǎn)染數(shù)據(jù)與作用于huPPARα或huPPARγ的市售化合物的相應(yīng)數(shù)據(jù)比較。將本發(fā)明的代表性化合物的結(jié)合及共轉(zhuǎn)染數(shù)據(jù)與參考化合物的相應(yīng)數(shù)據(jù)比較，以確定結(jié)合。
測定實現(xiàn)PPARα(IC50α)和PPARγ(IC50γ)的50％最大激活需要的測試化合物的濃度。許多本發(fā)明的化合物是PPARγ的選擇性激動劑或是PPARα/PPARγ的共同激動劑。
在HuapoAI轉(zhuǎn)基因小鼠中評估甘油三酯和膽固醇水平以每籠(10”X20”X8”，有白楊屑墊)5只飼養(yǎng)用人apoAI轉(zhuǎn)基因的5-6周齡雄性小鼠[C57B1/6-tgn(apoal)lrub，杰克森實驗室，BarHarbor，MEI]，隨時可得到食物(Purina 5001)和水。在2周的適應(yīng)期后，通過耳刻痕鑒別各個動物，稱重，根據(jù)體重分組。次日早晨開始，通過使用20號1”彎曲的一次性喂食針頭管飼7天對小鼠進行每日定量給藥。各處理為測試化合物(30毫克/公斤)，陽性對照(菲諾貝特，100毫克/公斤)或賦形劑[1％羧甲基纖維素(w/v)/0.25％Tween 80(w/v)；0.2毫升/老鼠]。在第7天終止之前，對小鼠稱重并定量給藥。定量給藥后3小時，通過吸入異氟烷(2-4％；Abbott實驗室，芝加哥，IL)麻醉動物，并且通過心臟穿刺獲得血液(0.7-1.0毫升)。將全血轉(zhuǎn)移到血清分離管(Vacutainer SST)，在冰上冷凍并凝結(jié)。在4℃離心之后獲得血清并冷凍直到用于通過連接至串聯(lián)式檢測系統(tǒng)的快速蛋白質(zhì)液相色譜法(FPLC)分析三甘油脂，總膽固醇，化合物水平和血清脂蛋白分布圖。在通過頸椎脫位處死之后，切除肝，心和附脂肪墊并秤重。
以賦形劑定量給藥的動物平均甘油三酯值為約60-80毫克/分升，其由陽性對照菲諾貝特減少(33-58毫克/分升，平均減少37％)。以賦形劑定量給藥的動物平均總血清膽固醇值為140-180毫克/分升，其由菲諾貝特增加(約190-280毫克/分升，平均增加41％)。當(dāng)進行FPLC分析時，賦形劑治療的hu apoAI轉(zhuǎn)基因小鼠的合并血清具有47v-sec到62v-sec的高密度脂蛋白膽固醇(HDLc)峰面積。菲諾貝特增加HDLc的量(68-96v-sec，具有48％的平均百分比增加)。測試化合物是用曲線下面積的百分比增加值來評估。本發(fā)明的代表性化合物是用以上方法或基本上相似的方法來測量。
評估db/db小鼠的葡萄糖含量以每籠(10”X20”X8”，有白楊屑墊)6只飼養(yǎng)5周齡雄性糖尿病(db/db)小鼠[C57B1Ks/j-m+/+Lepr(db)，杰克森實驗室，BarHarbor，ME]或瘦同窩動物(db+)，隨時可得到食物(Purina 5001)和水。在2周的適應(yīng)期后，通過耳刻痕鑒別各個動物，稱重，經(jīng)尾靜脈取血確定起始葡萄糖水平。通過將每只小鼠包裹在毛巾中，用解剖刀切割尾尖從放松的動物收集血液(100μl)，將血液從尾部吸入在實驗臺邊緣平衡的肝素化毛細管。將樣品加入具有凝膠分離器(VWR)的肝素化microtainer內(nèi)，并保持在冰上。在4℃離心之后獲得血漿，并立刻測定葡萄糖。將其余血漿冷凍直到實驗完成，測定所有樣品中的葡萄糖和甘油三酯。根據(jù)起始葡萄糖水平和體重將動物分組。次日早晨開始，通過使用20號1”彎曲的一次性喂食針頭管飼7天對小鼠進行每日定量給藥。各處理為測試化合物(30毫克/公斤)，陽性對照試劑(30毫克/公斤)或賦形劑[1％羧甲基纖維(w/v)/0.25％Tween80(w/v)；0.3毫升/小鼠]。在第7天時，對小鼠稱重并且在定量給藥后約3小時取血(尾靜脈)。第7次定量給藥后24小時(即第8天)，再次從動物取血(尾靜脈)。測定第0、7和8天從清醒動物獲得的樣品的葡萄糖。取血后24小時，最后一次對動物稱重并定量給藥。在第8天定量給藥后3小時，通過吸入異氟烷麻醉動物，通過心臟穿刺獲得血液(0.5-0.7毫升)。將全血轉(zhuǎn)移至血清分離管，在冰上冷凍并凝結(jié)。在4℃離心之后獲得血清并冷凍直到分析化合物水平。在通過頸椎脫位處死之后，切除肝，心和附睪脂肪墊并秤重。
以賦形劑定量給藥的動物平均甘油三酯值為約170-230毫克/分升，其由陽性PPARγ減少(約70-120毫克/分升，平均減少50％)。雄性db/db小鼠是高血糖的(在治療之第7天平均葡萄糖為約680-730毫克/分升)，而瘦動物的平均葡萄糖水平為約190-230毫克/分升。用陽性對照試劑治療顯著降低葡萄糖(約350-550毫克/分升，平均減少接近56％的標(biāo)準(zhǔn)化)。
使用商購試劑(Sigma#315-500)通過比色測量葡萄糖。根據(jù)制造商的說明，根據(jù)公開的工作對步驟進行了改進(McGowan et al.ClinChem，20470-5(1974)and Keston，A.Specific colorimetricenzymatic analytical reagents for glucose.Abstract of papers129th Meeting ACS，31C(1956).)；并且取決于Trinder(Trinder，P.Ann Clin Biochem，624(1969))首先描述的顏色反應(yīng)偶聯(lián)的每摩爾分析物的1摩爾過氧化氫的釋放。所產(chǎn)生的染料的吸光度與在樣品中的分析物線性相關(guān)。進一步改進測定，用于96孔形式。使用200μl試劑以雙份測定標(biāo)準(zhǔn)品(Sigma#339-11，Sigma#16-11，和Sigma#CC0534分別用于葡萄糖，甘油三酯和總膽固醇)，質(zhì)量對照血漿(Sigma#A2034)，和樣品(2或5μl/孔)。將額外的樣品等分物滴加到第3個孔，以200μl水稀釋，提供每種樣品的空白值。在平板振蕩器上于室溫下溫育平板(對于葡萄糖，甘油三酯和總膽固醇分別為18，15，和10分鐘)，在平板讀數(shù)器上500納米(葡萄糖和總膽固醇)或540納米(甘油三酯)處讀出吸光度。與標(biāo)準(zhǔn)曲線比較樣品吸光度(對于葡萄糖，甘油三酯和總膽固醇分別為100-800，10-500，和100-400毫克/分升)。質(zhì)量對照樣品的值在預(yù)測范圍內(nèi)是一致的，樣品的變異系數(shù)低于10％。同時測定實驗的所有樣品，使測定間的變異最小。
分離血清脂蛋白并以串聯(lián)式檢測系統(tǒng)定量膽固醇。將樣品施加至Superose6HR 10/30大小排阻柱(Amersham Pharmacia Biotech)，以0.5毫升/分鐘的磷酸鹽緩沖鹽水-EDTA洗脫。膽固醇試劑(RocheDiagnostics Chol/HP 704036)經(jīng)過t-接頭以0.16毫升/分鐘與柱流出液混合，將混合物通過15米×0.5毫米直徑的浸在37℃水浴的編織管狀反應(yīng)器中。在膽固醇存在下所產(chǎn)生的有色產(chǎn)物在流動流中于505納米監(jiān)測，且將監(jiān)視器的模擬電壓轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號用以收集和分析。相當(dāng)于膽固醇濃度改變的電壓改變對時間作圖，計算相當(dāng)于VLDL，LDL和HDL洗脫的曲線下面積(Perkin Ermer Turbochrome軟件)。
雖然本發(fā)明是參考其優(yōu)選實施方案而特別說明和描述的，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，可以在其中進行各種形式和細節(jié)的改變而不離開所附權(quán)利要求所包括的本發(fā)明的范圍。
序列表<110>伊萊利利公司利甘德藥品公司D.A.布洛克斯A.M.瓦肖斯基C.蒙特羅斯-拉菲扎德A.雷菲爾-米勒L.普里托I.羅約J.A.馬丁M.R.貢扎勒斯 加西亞A.托拉多R.費里托 克雷斯波C.拉馬斯-佩特拉M.馬丁-奧爾特加 芬格R.J.阿德基<120>過氧化物酶體增生劑激活的受體的調(diào)節(jié)劑<130>2947.1007-002<140>PCT/US02/16950<141>2002-05-30<150>US 60/297,144<151>2001-06-07<160>1<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>31<212>DNA<213>人<400>1taatgtaggt aatagttcaa taggtcaaag g 31
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，水合物，立體異構(gòu)體和溶劑合物，其中Ar是取代的或未取代的芳基；Q是共價鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；W是取代的或未取代的長度為2至10個碳原子的亞烷基，或取代的或未取代的雜亞烷基，其中該雜亞烷基是長度為2至10個碳原子的亞烷基，其中一個或多個亞甲基被選自下組的官能團置換-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-CO-，-NR7-，-NR7CO-，-C(＝NOH)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-CH(NR7R8)-，其中當(dāng)Ar是三氟甲基苯基(CF3C6H4)時，W不是C2-C3亞烷基；除R1之外，苯環(huán)A任選由最多四個取代基取代；R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mE，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mE；其中E是COOR3，C1-C3-烷基腈，羧酰胺，磺酰胺，?；酋０坊蛩倪颍移渲谢酋０?，酰基磺酰胺和四唑任選由一個或多個獨立地選自下組的取代基取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基和芳基-CO-4-烷基；R2是-H，脂族基，取代的脂族基，鹵代烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6；Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-基，其鍵合至苯環(huán)A中R1的鄰位的碳原子；R3-R8獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；并且n和m獨立地是0，1或2。
2.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，水合物和溶劑合物，其中Ar是取代的或未取代的芳基；W是取代的或未取代的亞烷基連接基，或取代的或未取代的雜亞烷基連接基，其長度為2至10個碳原子，其中當(dāng)Ar是三氟甲基苯基(CF3C6H4)時，W不是C2-C3亞烷基；除R1之外，苯環(huán)A任選由最多四個取代基取代；R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mCOOR3；R2是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6；Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-基，其鍵合至苯環(huán)A中R1的鄰位的碳原子；R3-R6獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；并且n和m獨立地是0，1或2。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar是由選自下組的結(jié)構(gòu)式所表示
權(quán)利要求
1.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，水合物，立體異構(gòu)體和溶劑合物，其中Ar是取代的或未取代的芳基；Q是共價鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；W是取代的或未取代的長度為2至10個碳原子的亞烷基，或取代的或未取代的雜亞烷基，其中該雜亞烷基是長度為2至10個碳原子的亞烷基，其中一個或多個亞甲基被選自下組的官能團置換-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-CO-，-NR7-，-NR7CO-，-C(＝NOH)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-CH(NR7R8)-；除R1之外，苯環(huán)A任選由最多四個取代基取代；R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mE，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mE；其中E是COOR3，C1-C3-烷基腈，羧酰胺，磺酰胺，酰基磺酰胺或四唑，且其中磺酰胺，酰基磺酰胺和四唑任選由一個或多個獨立地選自下組的取代基取代C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基和芳基-CO-4-烷基；R2是-H，脂族基，取代的脂族基，鹵代烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6；Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-基，其鍵合至苯環(huán)A中R1的鄰位的碳原子；R3-R8獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；并且n和m獨立地是0，1或2。
2.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，水合物和溶劑合物，其中Ar是取代的或未取代的芳基；W是取代的或未取代的亞烷基連接基，或取代的或未取代的雜亞烷基連接基，其長度為2至10個碳原子；除R1之外，苯環(huán)A任選由最多四個取代基取代；R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mCOOR3；R2是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6；Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-基，其鍵合至苯環(huán)A中R1的鄰位的碳原子；R3-R6獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；并且n和m獨立地是0，1或2。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar是由選自下組的結(jié)構(gòu)式所表示 其中環(huán)B-Z獨立地是取代的或未取代的；X是-O-，-S-，-CH2-或-C(O)-；Z是共價鍵，-O-，(-CH2)q-，-CH(CH3)(CH2)q-，-C(CH3)2(CH2)q-，-(CH2)qCH(CH3)-，-(CH2)qC(CH3)2-，-O(CH2)q-，-(CH2)qO-，-(CH2)qNH-，-(CH2)qNH-，-(CH2)qCHR20-，-CHR20(CH2)q-，-(CH2)qCR20R20-，-(CH2)qCR20R20-，-(CH2)qNR20-，-NR20-(CH2)q-，-(CH2)qC(＝NOH)-，-C(＝NOH)(CH2)q-，-CH(OH)-(CH2)q-，-(CH2)q-CH(OH)-，-CO-(CH2)q-，-(CH2)q-CO-，-COO-(CH2)q-，-OCO-(CH2)q-，-(CH2)q-OCO-，-(CH2)q-COO-，-(CH2)qCO--NH-，-(CH2)qNH-CO-，-(CH2)qCONR20-，-CONR20(CH2)q-，-(CH2)qNR20CO-或-NR20CO(CH2)q-；q是0，1，2或3；并且每一個R20獨立地是C1-C5烷基或鹵代C1-C5烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 其中p是1至9的整數(shù)W1是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-；并且R7和R8獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 其中p是1至4的整數(shù)；W1是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-；并且R7和R8獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1在W1的對位，且由以下結(jié)構(gòu)式所表示
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R1在W1的間位，且由以下結(jié)構(gòu)式所表示
8.權(quán)利要求6的化合物，其中該化合物是由選自下組的結(jié)構(gòu)式所表示
9.權(quán)利要求4的化合物，其中該化合物是由選自下組的結(jié)構(gòu)式所表示 或
10.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是C1-C6烷基，苯基，芐基或苯甲?；?；并且R3是-H或C1-C6烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 其中苯環(huán)A’和A”獨立地是取代的或未取代的，并且Z是-O-或-CO-，且p是3或4。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中苯環(huán)A’和A”獨立地由一個或多個選自下組的基團取代鹵素，-R9，-OR9，-COR9，-COOR9，-CN，非芳族雜環(huán)基，烯丙基，-(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31，或-NR9C(O)R9，R9是-H，C1-C10烷基，C1-C10鹵代烷基，環(huán)烷基或芳基，R30是C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷基，R31是-H，C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷基，并且a和b獨立地是0，1或2。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中苯環(huán)A’和A”獨立地由一個或多個選自下組的基團取代鹵素，C1-C8直鏈或含支鏈的烷基，C3-C8環(huán)烷基，C1-C8直鏈或含支鏈的烷?；珻1-C8直鏈或含支鏈的烷氧基，-Br，-F，N-嗎啉基，-CN，-COOH，-OH，-CF3或-OCF3。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中苯環(huán)A由一個或多個選自下組的基團取代鹵素，-OR10，-R10，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，芳烯基，取代的芳烯基，烯丙基或取代的烯丙基，并且R10是C1-C10烷基或C1-C10鹵代烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中苯環(huán)A由一個或多個選自下組的基團取代-F，-Cl，-OCH3，-OCF3，-CH3，乙基，正丙基，異丙基，烯丙基，2-苯基乙烯基，2-苯基乙基，苯基，鄰聯(lián)苯基，間聯(lián)苯基，對聯(lián)苯基，鄰C6H4OCH3，間C6H4OCH3，對C6H4OCH3，鄰C6H4F，間C6H4F或?qū)6H4F。
16.權(quán)利要求11的化合物，其中R2是甲基，并且R3是氫。
17.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，水合物，立體異構(gòu)體和溶劑合物，其中Z是-O-或-CO-。
18.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，水合物，立體異構(gòu)體和溶劑合物。
19.權(quán)利要求1或2的化合物，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 其中t是1至約5的整數(shù)。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式所表示
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R2是C1-C6烷基，苯基，芐基或苯甲?；?；并且R3是-H或C1-C6烷基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中Ar是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 其中苯環(huán)A’和A”獨立地是取代的或未取代的，并且Z是-O-或-CO-。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中苯環(huán)A’和A”獨立地由一個或多個選自下組的基團取代-R9，-OR9，-COR9，-COOR9，-CN，非芳族雜環(huán)基，烯丙基，-(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31或-NR9C(O)R9，R9是-H，C1-C10烷基，C1-C10鹵代烷基，環(huán)烷基或芳基，R30是C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷基，R31是-H，C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷基，并且a和b獨立地是0，1或2。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R2是甲基并且R3是-H。
25.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，水合物，立體異構(gòu)體和溶劑合物，其中Z是-O-，-CO-，-C(＝NOH)或鍵，并且t是1，2或3。
26.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，水合物和溶劑合物，其中Z是-O-，-CO-或鍵，并且t是1，2或3。
27.權(quán)利要求1或2的化合物，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 其中p是0，1或2；W2是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-；R7和R8獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；并且R11和R12獨立地是C1-C6烷基，或一起為取代的或未取代的亞乙基，亞丙基或亞丁基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中W2是-O-。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R1在鍵合于W2的碳原子的對位，并且由以下結(jié)構(gòu)式所表示 其中R2是C1-C6烷基，苯基，芐基或苯甲?；徊⑶襌3是-H或C3-C6烷基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中Ar是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 其中苯環(huán)A’和A”獨立地是取代的或未取代的，并且Z是-O-或-CO-。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中苯環(huán)A’和A”獨立地由一個或多個選自下組的基團取代-R9，-OR9，-COR9，-COOR9，-CN，非芳族雜環(huán)基，烯丙基，-(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31或-NR9C(O)R9，并且其中R9是-H，C1-C10烷基，C1-C10鹵代烷基，環(huán)烷基或芳基，R30是C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷基，R31是-H，C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷基，并且a和b獨立地是0，1或2。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R1是由以下結(jié)構(gòu)式所表示
33.權(quán)利要求27的化合物，其中1)p是1，R11和R12一起是亞乙基或亞丙基；2)p是0，R11和R12一起是亞丙基或亞丁基；或3)p是0，1或2，R11和R12獨立地是甲基，乙基或丙基。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中Ar是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 苯環(huán)A，A’和A”是未取代的，并且Z是-O-，-C(O)-或鍵。
35.權(quán)利要求1或2的化合物，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 其中W4和W5獨立地是亞甲基或亞乙基；R2是C1-C6烷基，苯基，芐基或苯甲?；?；R3是-H或C1-C3烷基，R15是H并且R16是C1-C6烷基，或R15和R16一起是＝O或＝CH2。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R15是H，并且R16是甲基，乙基或丙基，或R15和R16一起是＝O或＝CH2。
37.一種選自下組的化合物(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[4-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4-丁基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-苯氧基]-環(huán)戊氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[2-(4-苯甲?；?苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[5-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-戊?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{ 4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[5-(4-苯甲?；?苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[4-(4-苯甲?；?苯氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[5-(4-苯甲?；?苯氧基)-戊?；鵠-苯基}-2-甲氧基-丙酸，是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 3-(4-{4-[4-(羥基亞氨基-苯基-甲基)-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 2-甲氧基-3-{4-[1-甲基-2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 3-{4-[2-(4-苯甲?；?苯氧基)-1-甲基-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊氧基]-苯基}-2S-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)戊氧基]-苯基}-2S-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己-1-炔基]-苯基}-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-己-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[6-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-己-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-(4-{3-[4-(4-羥基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己?；鵠-苯基}-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4-二苯并呋喃-2-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (R)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙?；?苯氧基)-環(huán)戊氧基]-苯基}-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-(4-{3-[4-(2-氟-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{2-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{6-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4’-羥基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-4’-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-聯(lián)苯基-4-羧酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{2-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-二甲基氨基-乙基酯，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-1-羰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-苯基-丙?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-(4-{3-[4-(2，4-二甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{3-氯-4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯乙氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-環(huán)己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(2-羧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸鈉，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 2-甲氧基-3-{2-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-喹啉-8-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-異丙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4-芐基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 3-{3-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[3-(3-二甲基氨基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 (S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 及(S)-3-{4-[2-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸，其是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 或前述化合物的藥學(xué)可接受的鹽，水合物和溶劑合物。
38.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，立體異構(gòu)體和溶劑合物，其中Ar是取代的或未取代的芳基；R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mE，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mE；其中E是COOR3，C1-C3-烷基腈，羧酰胺，磺酰胺，?；酋０坊蛩倪?，且其中磺酰胺，?；酋０泛退倪蛉芜x由一個或多個獨立地選自下組的取代基取代C1-C6烷基，鹵代烷基和芳基-CO-4-烷基；R2是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6；Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，且鍵合于苯環(huán)A中R1的鄰位的碳原子；R3-R6獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；n和m獨立地是0，1或2；s是0，1或2；Ar1是取代的或未取代的亞芳基；W6是共價鍵，-W1-，-CH2W1-或-W1CH2-；W7是共價鍵或CH2-；并且W1是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mCOOR3。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 其中s是0或1并且W6是共價鍵，-O-，-CH2O-或-OCH2-。
41.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
42.權(quán)利要求41的藥物組合物，還包含第二治療劑，其選自胰島素增敏劑，磺脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類，α-葡糖苷酶抑制劑，胰島素促分泌劑，胰島素、抗高脂血癥劑，血漿HDL-升高劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，抑制素，?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，抗肥胖化合物，抗高膽固醇血癥劑，貝特類，維生素和阿司匹林。
43.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求2-17或19-40中任意一項的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
44.一種藥物組合物，包含1)權(quán)利要求2-17或19-40中任意一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑合物，水合物或立體異構(gòu)體；選自胰島素增敏劑，磺脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類，α-葡糖苷酶抑制劑，胰島素促分泌劑，胰島素、抗高脂血癥劑，血漿HDL-升高劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，抑制素，?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，抗肥胖化合物，抗高膽固醇血癥劑，貝特類，維生素和阿司匹林的第二治療劑；和3)藥學(xué)可接受的載體。
45.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求18的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑合物或水合物，和藥學(xué)可接受的載體。
46.權(quán)利要求45的藥物組合物，還包含第二治療劑，其選自胰島素增敏劑，磺脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類，α-葡糖苷酶抑制劑，胰島素促分泌劑，胰島素、抗高脂血癥劑，血漿HDL-升高劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，抑制素，?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，抗肥胖化合物，抗高膽固醇血癥劑，貝特類，維生素和阿司匹林。
47.一種調(diào)節(jié)過氧化物酶體增生劑激活的受體(PPAR)的方法，包括使此受體與至少一種權(quán)利要求1的化合物接觸的步驟。
48.權(quán)利要求47的方法，其中PPAR是α受體。
49.權(quán)利要求47的方法，其中PPAR是γ受體。
50.一種調(diào)節(jié)過氧化物酶體增生劑激活的受體(PPAR)的方法，包括使此受體與至少一種權(quán)利要求2的化合物接觸的步驟。
51.一種調(diào)節(jié)過氧化物酶體增生劑激活的受體(PPAR)的方法，包括使此受體與權(quán)利要求18的化合物接觸的步驟。
52.一種用于治療受試者中PPAR-γ介導(dǎo)的疾病或狀況的方法，包括施與受試者有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
53.一種用于治療受試者中PPAR-γ介導(dǎo)的疾病或狀況的方法，包括施與受試者有效量的權(quán)利要求2的化合物的步驟。
54.一種用于治療受試者中PPAR-γ介導(dǎo)的疾病或狀況的方法，包括施與受試者有效量的權(quán)利要求18的化合物的步驟。
55.一種用于降低受試者血糖的方法，包括施與受試者有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
56.一種用于降低受試者血糖的方法，包括施與受試者有效量的權(quán)利要求2的化合物的步驟。
57.一種用于降低受試者血糖的方法，包括施與受試者有效量的權(quán)利要求18的化合物的步驟。
58.一種治療患有高血糖，血脂異常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血癥，綜合征X，胰島素抵抗，心衰，糖尿病性血脂異常，高脂血癥，高膽固醇血癥，高血壓，肥胖，貪食厭食癥，多囊卵巢綜合征，神經(jīng)性厭食癥，心血管疾病或胰島素抵抗作為一種成分的其它疾病的受試者的方法，包括施與受試者有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
59.一種治療患有高血糖，血脂異常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血癥，綜合征X，胰島素抵抗，心衰，糖尿病性血脂異常，高脂血癥，高膽固醇血癥，高血壓，肥胖，貪食厭食癥，多囊卵巢綜合征，神經(jīng)性厭食癥，心血管疾病或胰島素抵抗作為一種成分的其它疾病的受試者的方法，包括施與受試者有效量的權(quán)利要求2的化合物的步驟。
60.一種治療患有高血糖，血脂異常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血癥，綜合征X，胰島素抵抗，心衰，糖尿病性血脂異常，高脂血癥，高膽固醇血癥，高血壓，肥胖，貪食厭食癥，多囊卵巢綜合征，神經(jīng)性厭食癥，心血管疾病或胰島素抵抗作為一種成分的其它疾病的受試者的方法，包括施與受試者有效量的權(quán)利要求18的化合物的步驟。
61.權(quán)利要求58的方法，還包括施與受試者有效量的選自胰島素增敏劑，磺脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類，α-葡糖苷酶抑制劑，胰島素促分泌劑，胰島素、抗高脂血癥劑，血漿HDL-升高劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，抑制素，?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，抗肥胖化合物，抗高膽固醇血癥劑，貝特類，維生素和阿司匹林的第二治療劑的步驟。
62.權(quán)利要求59的方法，還包括施與受試者有效量的選自胰島素增敏劑，磺脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類，α-葡糖苷酶抑制劑，胰島素促分泌劑，胰島素、抗高脂血癥劑，血漿HDL-升高劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，抑制素，?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，抗肥胖化合物，抗高膽固醇血癥劑，貝特類，維生素和阿司匹林的第二治療劑的步驟。
63.權(quán)利要求60的方法，還包括施與受試者有效量的選自胰島素增敏劑，磺脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類，α-葡糖苷酶抑制劑，胰島素促分泌劑，胰島素、抗高脂血癥劑，血漿HDL-升高劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，抑制素，酰基CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，抗肥胖化合物，抗高膽固醇血癥劑，貝特類，維生素和阿司匹林的第二治療劑的步驟。
64.一種治療患有糖尿病的受試者的方法，所述方法包括施與受試者有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
65.一種治療患有糖尿病的受試者的方法，所述方法包括施與受試者有效量的權(quán)利要求2的化合物的步驟。
66.一種治療患有糖尿病的受試者的方法，所述方法包括施與受試者有效量的權(quán)利要求18的化合物的步驟。
67.一種治療患有心血管病的受試者的方法，所述方法包括施與受試者有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
68.一種治療患有心血管病的受試者的方法，所述方法包括施與受試者有效量的權(quán)利要求2的化合物的步驟。
69.一種治療患有心血管病的受試者的方法，所述方法包括施與受試者有效量的權(quán)利要求18的化合物的步驟。
70.一種治療患有綜合征X的受試者的方法，所述方法包括施與受試者有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
71.一種治療患有綜合征X的受試者的方法，所述方法包括施與受試者有效量的權(quán)利要求2的化合物的步驟。
72.一種治療患有綜合征X的受試者的方法，所述方法包括施與受試者有效量的權(quán)利要求18的化合物的步驟。
73.一種制備以下結(jié)構(gòu)式所表示的化合物的方法 此方法是由以下結(jié)構(gòu)式所表示的化合物起始 所述方法包括水解起始化合物中酯基的步驟，其中Ar是取代的或未取代的芳基；Q是共價鍵，-CH2-或-CH2CH2-；W是取代的或未取代的亞烷基，或雜亞烷基連接基，其長度為2至10個碳原子；苯環(huán)A任選由除W和-CH-2CHOR2C(O)OR3之外的最多四個取代基取代；R2是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基，取代的芳基；R3是脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
74.權(quán)利要求73的方法，其中Q是共價鍵。
75.權(quán)利要求74的方法，其中該起始化合物是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 p是1至4的整數(shù)；W1是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-；R2是C1-C6烷基，苯基，芐基或苯甲?；?；R3是-H或C1-C3烷基；并且R7和R8獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
76.權(quán)利要求75的方法，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式所表示 其中苯環(huán)A’和A”獨立地是取代的或未取代的，并且Z是-O-或-CO-。
77.權(quán)利要求76的方法，其中該化合物是由以下結(jié)構(gòu)式所表示
78.一種化合物，其中該化合物是放射性標(biāo)記的(S)-3-{4-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基)-2-甲氧基-丙酸，由以下結(jié)構(gòu)式所表示
79.權(quán)利要求78的化合物，其中該放射性標(biāo)記是氚原子。
80.一種確定化合物是否與過氧化物酶體增生劑激活的受體直接相互作用的方法，包括特異性結(jié)合權(quán)利要求78的放射性標(biāo)記的化合物與過氧化物酶體增生劑激活的受體的配體結(jié)合區(qū)。
81.權(quán)利要求80的方法，其中該過氧化物酶體增生劑激活的受體是PPARγ。
82.權(quán)利要求81的方法，還包括使該受體與測試化合物接觸及評估放射性標(biāo)記的化合物與受體的特異性結(jié)合量的步驟，其中放射性標(biāo)記的化合物結(jié)合的減少表明測試化合物與過氧化物酶體增生劑激活的受體直接相互作用。
83.權(quán)利要求82的方法，其中放射性標(biāo)記的化合物是氚化的。
全文摘要
公開了一種由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物如右式Ar是取代的或未取代的芳基；Q是共價鍵，－CH
文檔編號A61K31/381GK1543451SQ02811530
公開日2004年11月3日 申請日期2002年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月7日
發(fā)明者D·A·布洛克斯, A·M·瓦肖斯基, C·蒙特羅斯-拉菲扎德, A·雷菲爾－米勒, L·普里托, L·羅約, J·A·馬丁, M·R·貢扎勒斯加西亞, A·托拉多, R·費里托克雷斯波, C·拉馬斯－佩特拉, M·馬?。瓓W爾特加芬格, R·J·阿德基, D A 布洛克斯, 奧爾特加芬格, 瓦肖斯基, 硭 佩特拉, 羋匏 拉菲扎德, 貢扎勒斯加西亞, 貧 米勒, 锿, 锿鋅死姿共, 阿德基, 馬丁 申請人:伊萊利利公司, 利甘德藥品公司