專利名稱：用作過氧化物酶體增殖物激活受體的配體的n－?；s環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物、包含它們的藥物組合物，以及使用這些化合物治療由過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)活性介導(dǎo)的病癥的方法。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽， 其中L是選自下式的基團 和 其中R1是氫、任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基；R2是氫、羥基、氧代、任選取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；R3是氫；或者R2和R3一起構(gòu)成亞烷基，該亞烷基和與之相連的碳原子一起形成稠合的5-7元環(huán)；或者R2和R3一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；n是零或者1或2的整數(shù)；Ya是氫；或者Ya和R2一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；R4a是氫；或者R4a和Ya一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；
R”是氫、任選取代的烷基、烷氧基或鹵素；m是1或2的整數(shù)；Yb是氫；R4b是氫；或者R4b和Yb一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；R和R’獨立地是氫、鹵素、任選取代的烷基、烷氧基、芳烷基或雜芳烷基；或者R和R’和與之相連的碳原子一起形成任選取代的稠合的5-6元芳香環(huán)或芳香雜環(huán)，條件是R和R’與彼此相鄰的碳原子相連；或者R-C和R’-C可獨立地被氮替換；X1是-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z是一個鍵、O、S、S(O)或S(O)2；或者Z是-C(O)NR5-，其中R5是氫、烷基或芳烷基；p是1-8的整數(shù)；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1-8的整數(shù)；或者Q是-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8S-或-C(O)-；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R8是氫、烷基或芳烷基；W是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；或者
W、R6和與之相連的氮原子一起形成8-12元雙環(huán)，該環(huán)可任選地被取代或者可以包含另一個選自氮、氧和硫的雜原子；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氫或低級烷基；R10是氫、烷基或芳烷基；條件是當(dāng)Z是O，p是1，Q是一個鍵，X2是-C(R9)2-，其中R9是氫且X1位于4-位時，W不是2-甲基喹啉-4-基；或者當(dāng)Z是一個鍵，p是1，Q是一個鍵，X2是-NR10-，其中R10是氫且X1位于4-位時，W不是2-丁基-4-氯-5-羥基甲基咪唑-1-基。
本發(fā)明化合物可與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)結(jié)合，因此本發(fā)明提供了用于治療哺乳動物的由PPAR活性介導(dǎo)的病癥的藥物。這類病癥包括血脂異常、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三脂血癥、心衰、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸性疾病、眼科疾病、炎性腸疾病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、以及與葡萄糖耐受不良、高血糖癥和胰島素耐受有關(guān)的病癥如I型和II型糖尿病及X綜合癥。
下面列出了用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語的定義。這些定義適用于本說明書全文中用到的術(shù)語，除非在特殊情況中對它們個別地或者作為較大基團的一部分進行了另外的定義，例如，當(dāng)某個基團的連接點被限定為這個基團內(nèi)的一個特定原子時，用箭頭將該連接點限定于特定原子。
術(shù)語“任選取代的烷基”是指未取代的或取代的1-20個碳原子，優(yōu)選1-7個碳原子的直鏈或支鏈烴基。未取代烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一個或多個下列基團取代的烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、烷?；?、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷氧基、胍基、雜環(huán)基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基和嗎啉基等。
術(shù)語“低級烷基”是指如上所述的具有1-7個，優(yōu)選1-4個碳原子的烷基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“鏈烯基”是指具有至少兩個碳原子并且另外包含一個位于連接位點的碳-碳雙鍵的任何上述的烷基。優(yōu)選具有2-4個碳原子的基團。
術(shù)語“鏈炔基”是指具有至少兩個碳原子并且另外包含一個位于連接位點的碳-碳三鍵的任何上述的烷基。優(yōu)選具有2-4個碳原子的基團。
術(shù)語“亞烷基”是指通過單鍵連接的1-6個碳原子的直鏈橋基(如，-(CH2)x-，其中x是1-6)，該基團可以被一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子間隔，并且可以被1-3個例如下列的基團取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、環(huán)烷基、烷酰基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；?、巰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷氧基、胍基、雜環(huán)基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基和嗎啉基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指任選取代的3-12個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，它們各自可任選地被例如一個或多個下列的取代基取代烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷?；被?、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷基-和芳基-磺?；⒒酋０被碗s環(huán)基等。
單環(huán)烴基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。
雙環(huán)烴基的實例包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基和雙環(huán)[2.2.2]辛基等。
三環(huán)烴基的實例包括金剛烷基等。
術(shù)語“烷氧基”是指烷基-O-。
術(shù)語“?；笔侵竿轷；⒎减；?、雜芳?；⒎蓟轷；螂s芳基烷酰基。
術(shù)語“烷?；笔侵竿榛?C(O)-。
術(shù)語“烷酰氧基”是指烷基-C(O)-O-。
術(shù)語“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別指烷基-NH-和(烷基)2N-。
術(shù)語“烷酰基氨基”是指烷基-C(O)-NH-。
術(shù)語“烷硫基”是指烷基-S-。
術(shù)語“烷基氨基硫羰基”是指烷基-NHC(S)-。
術(shù)語“三烷基甲硅烷基”是指(烷基)3Si-。
術(shù)語“三烷基甲硅烷氧基”是指(烷基)3SiO-。
術(shù)語“烷基亞磺?；笔侵竿榛?S(O)-。
術(shù)語“烷基磺?；笔侵竿榛?S(O)2-。
術(shù)語“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-。
術(shù)語“烷氧基羰基氧基”是指烷基-O-C(O)O-。
術(shù)語“氨基甲酰基”是指烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-和烷基(芳烷基)-NC(O)-。
術(shù)語“芳基”是指具有6-12個環(huán)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)的芳香烴基，例如苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基和二苯基，它們各自可任選地被一至四個例如下列的取代基取代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷?；⑼轷Ｑ趸?、任選取代的氨基、巰基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷基亞磺?；?、烷基-和芳基-磺?；?、磺酰氨基、雜環(huán)基等。
術(shù)語“單環(huán)芳基”是指任選取代的如芳基定義下所述的苯基。
術(shù)語“芳烷基”是指通過烷基直接連接的芳基，如芐基。
術(shù)語“芳烷硫基”是指芳烷基-S-。
術(shù)語“芳烷氧基”是指通過烷氧基直接連接的芳基。
術(shù)語“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O)2-。
術(shù)語“芳硫基”是指芳基-S-。
術(shù)語“芳?；笔侵阜蓟?C(O)-。
術(shù)語“芳?；被笔侵阜蓟?C(O)-NH-。
術(shù)語“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指任選取代的、完全飽和的或不飽和的芳族或非芳族環(huán)狀基團，例如它是4-7元單環(huán)、7-12元雙環(huán)或10-15元三環(huán)系，其在至少一個含碳環(huán)中具有至少一個雜原子。雜環(huán)基中包含雜原子的環(huán)各自可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子也可任選地被氧化。雜環(huán)基可通過雜原子或碳原子連接。
單環(huán)雜環(huán)基的實例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、三唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜_基、氮雜_基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基等。
雙環(huán)雜環(huán)基的實例包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧啶基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
三環(huán)雜環(huán)基的實例包括咔唑基、二苯并氮雜_基、二噻吩并氮雜_基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、氧雜蒽基、咔啉基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”包括取代的雜環(huán)基。取代的雜環(huán)基是指被1、2或3個選自下列的基團取代的雜環(huán)基(a)烷基；(b)羥基(或被保護的羥基)；(c)鹵素；(d)氧代(即＝O)；(e)任選取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基；(j)烷氧基羰基，例如未取代的低級烷氧基羰基；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)磺酰氨基、磺酰氨基烷基、磺酰氨基芳基或磺酰氨基二烷基；(o)烷基羰基氧基；(p)芳基羰基氧基；(q)芳硫基；(r)芳氧基；(s)烷硫基；(t)甲?；?u)氨基甲?；?v)芳烷基；或(w)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)氧基”是指通過氧橋連接的雜環(huán)基。
術(shù)語“雜芳基”是指芳香雜環(huán)，例如單環(huán)或雙環(huán)芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等；它們可任選地被低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代。
術(shù)語“雜芳基磺?；笔侵鸽s芳基-S(O)2-。
術(shù)語“雜芳?；笔侵鸽s芳基-C(O)-。
術(shù)語“雜芳烷基”是指通過烷基連接的雜芳基。
任何本發(fā)明化合物的可藥用鹽是指與堿形成的鹽，即陽離子鹽，如堿金屬和堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽以及銨鹽，如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽和三(羥基甲基)-甲基銨鹽，和與氨基酸形成的鹽。
同樣，倘若堿基，如吡啶基或噁唑基組成結(jié)構(gòu)的一部分，則也可形成酸加成鹽，如與無機酸、有機羧酸和有機磺酸，例如鹽酸、馬來酸和甲磺酸形成的鹽。
任何本發(fā)明化合物的前藥衍生物是所述化合物的衍生物，它們在給藥后通過某些化學(xué)或生理過程在體內(nèi)釋放出母體化合物，例如，當(dāng)前藥被帶入生理pH環(huán)境時或者通過酶的作用被轉(zhuǎn)化為母體化合物。前藥的實例是例如游離羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-酰基和O-?；苌铮渲械孽；哂斜疚亩x的含義。優(yōu)選的是可通過生理條件下的溶劑分解作用轉(zhuǎn)化為母體羧酸的可藥用酯衍生物，例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級鏈烯基酯、芐基酯、一或二取代的低級烷基酯，如ω-(氨基、一-或二-低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-低級烷基酯、α-(低級烷酰氧基、低級烷氧基羰基或二-低級烷基氨基羰基)-低級烷基酯，如本領(lǐng)域常用的戊酰氧基甲基酯等。
依賴于取代基的性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可具有一個或多個不對稱中心。由此產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體，即對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
如上文所述，本發(fā)明提供式(I)的苯基乙酸衍生物、含有它們的藥物組合物、制備這些化合物的方法以及通過施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物治療由PPAR活性介導(dǎo)的病癥的方法。
優(yōu)選的是具有下式的式(I)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽， 其中L是選自下式的基團 和 其中R1是氫、任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基；R2是氫、羥基、氧代、任選取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；R3是氫；或者R2和R3一起是亞烷基，該亞烷基和與之相連的碳原子一起形成稠合的5-7元環(huán)；或者R2和R3一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；n是1；Ya是氫；或者Ya和R2一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；R4a是氫；或者R4a和Ya一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；R”是氫、任選取代的烷基、烷氧基或鹵素；m是1；
Yb是氫；R4b是氫；或R4b和Yb一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；R和R’獨立地是氫、鹵素、任選取代的烷基、烷氧基、芳烷基或雜芳烷基；或者R、R’和與之相連的碳原子一起形成任選取代的稠合的5-6元芳香環(huán)或芳香雜環(huán)，條件是R和R’與彼此相鄰的碳原子相連；或者Z是一個鍵、O或S；p是1-8的整數(shù)；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1-8的整數(shù)；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R8是氫、烷基或芳烷基；W是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；或者W、R6和與之相連的氮原子一起形成8-12元的雙環(huán)，該雙環(huán)可以是任選取代的或可以包含另一個選自氮、氧和硫的雜原子；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氫或低級烷基；R10是氫或低級烷基。
優(yōu)選的是如下式(IA)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中
R1是氫或任選取代的烷基；R2和R3是氫；Ya和Yb是氫；R4a和R4b是氫；R和R’獨立地是氫、鹵素、任選取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；p是1-5的整數(shù)；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氫或低級烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫或任選取代的烷基；R8是氫或烷基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氫或甲基；R10是氫。
更優(yōu)選的是如下式(IA)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中R、R’和R”是氫；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫或任選取代的低級烷基；W是環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
最優(yōu)選的是如下式(IA)化合物或者其可藥用鹽，其中基團L中的不對稱中心是(R)構(gòu)型的。
最優(yōu)選的還有如下式(IA)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基。
最優(yōu)選的還有下式(IB)的化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽， 其中R1是氫或任選取代的烷基；Z是一個鍵、O或S；p是1-3的整數(shù)；Q是一個鍵、O或S；或者Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或任選取代的低級烷基；W是芳基或雜環(huán)基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NH-，其中R9是氫或甲基。
優(yōu)選的是如下式(IB)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2或3的整數(shù)；Q是O或S；W是選自下組的基團
和 優(yōu)選的還有被標示為A組的式(IB)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵、O或S；p是1或2的整數(shù)；Q是一個鍵；W是選自下組的基團 和 優(yōu)選的是A組的化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O；
p是1；X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基；W是選自下組的基團 和 另外優(yōu)選的是A組的化合物或者其可藥用鹽，其中基團L中的不對稱中心是(R)構(gòu)型的。
優(yōu)選的還有如下式(IB)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2；Q是一個鍵；W是選自下組的基團 和 優(yōu)選的還有如下式(IB)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵；
p是1；Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或甲基；W是選自下組的基團 和 最優(yōu)選的還有下式的式(IC)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽， 其中R1是氫或任選取代的烷基；Z是一個鍵、O或S；p是1-3的整數(shù)；Q是一個鍵、O或S；或者Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或任選取代的低級烷基；W是芳基或雜環(huán)基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NH-，其中R9是氫或甲基。
優(yōu)選的是如下式(IC)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2或3的整數(shù)；Q是O或S；W是選自下組的基團 和 優(yōu)選的含有被標示為B組的式(IC)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵、O或S；p是1或2的整數(shù)；Q是一個鍵；W是選自下組的基團
和 優(yōu)選的是B組的化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O；p是1；X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基；W是選自下組的基團 和 另外優(yōu)選的是如下B組的化合物或其可藥用鹽，其中L基團的不對稱中心是(R)構(gòu)型。
優(yōu)選的還有式(IC)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2；Q是一個鍵；W是選自下組的基團
和 優(yōu)選的還有如下式(IC)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵；p是1；Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或甲基；W是選自下組的基團 和 本發(fā)明的具體實施方案是(R)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]酯；
(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氨基甲酰基苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基-甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[4-({甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-對甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙?；被鵠-乙基}-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[2-(3-{[(4-甲基-5-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-甲基-2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[3-(1-芐基-4-乙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(S)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[3-(4-甲基-芐氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氨基甲?；?苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-對甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；和(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽。
式(I)化合物(其中X2表示-C(R9)2-，其中R9具有本文定義的含義)可通過如下方法制備將式(IV)的羧酸的活化衍生物 其中R和R’具有本文定義的含義，X1’表示如本文定義的X1，或者X1’是可以轉(zhuǎn)化為X1的基團，并且X2表示-C(R9)2-，其中R9具有本文定義的含義；與式(II’)或(III’)的胺反應(yīng) 或 其中R1、R2、R3、R4a、Ya、n、R”、R4b、Yb和m具有本文定義的含義，得到式(I’)化合物， 其中R、R’、X1’和X2具有如式(IV)中定義的含義，且L是選自下式的基團
和 其中R1、R2、R3、R4a、Ya、n、R”、R4b、Yb和m具有上文定義的含義。
式(II’)和(III’)的胺可以通過本文描述的方法或其改變形式，或者通過本領(lǐng)域通常熟悉的方法獲得。
本文引證的方法中，羧酸的活化衍生物，如對應(yīng)于式(IV)羧酸的那些，包括其酰氯、酰溴和酰氟、混合酸酐、低級烷基酯和活化酯，以及與偶聯(lián)劑如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽等形成的加合物。混合酸酐優(yōu)選得自新戊酸，或者碳酸的單低級烷基酯，如乙基或異丁基類似物?；罨グ?，例如琥珀酰亞氨基、鄰苯二甲酰亞氨基或4-硝基苯基酯。羧酸的活化衍生物，如對應(yīng)于式(IV)羧酸的那些，與例如式(II’)和(III’)的胺的反應(yīng)可以在堿如三乙胺(TEA)、二異丙基乙基胺(DIEA)或N-甲基嗎啉(NMM)的存在下，在惰性有機溶劑，如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)中進行?？墒褂帽疚拿枋龅姆椒ɑ蛘甙凑毡绢I(lǐng)域通常熟悉的方法將式(IV)的羧酸轉(zhuǎn)化為它們的活化衍生物。
式(I)化合物(其中X2是O、S或-NR10-，其中R10具有本文定義的含義)可以通過下述方法制備，例如，首先將式(II’)或(III’)的胺通過在堿如TEA、DIEA或NMM的存在下，在惰性溶劑如DCM、DMF或THF中，用試劑如光氣或其類似物進行處理轉(zhuǎn)化為式(V)或(VI)的氨基甲酰氯 或 其中R1、R2、R3、R4a、Ya、n、R”、R4b、Yb和m具有本文定義的含義。
然后，將式(V)或(VI)的氨基甲酰氯與式(VII)化合物在堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下、在有機溶劑如THF或DMF中進行反應(yīng)， 其中R和R’具有本文定義的含義，X1’表示如本文定義的X1，或者X1’是可轉(zhuǎn)化為X1的基團，且X2是O、S或-NR10-，其中R10具有本文定義的含義，得到式(I’)化合物，其中X2是O、S或-NR10-，其中R10具有本文定義的含義。
其中X1’表示如本文定義的X1的式(I’)化合物可由其中X1’是可轉(zhuǎn)化為X1的式(I’)化合物，使用本文描述的方法或其改變形式，或者使用本領(lǐng)域熟知的方法獲得。例如，按照本文示例性的實施例中描述的方法或者使用本領(lǐng)域通常已知的條件，可將式(Ia’)化合物 其中R、R’、X2和L具有本文定義的含義，Z是O或S，且Pg表示保護基，如芐基、三烷基甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基或?；D(zhuǎn)化為式(Ib’)化合物 其中R、R’、X2、L和Z具有如式(Ia’)中定義的含義。
然后，可將式(Ib’)化合物用式(VIII)的烷基化試劑Lg-(CH2)p-Q-W (VIII)其中p、Q和W具有本文定義的含義且Lg表示離去基團如碘、溴、氯或三氟甲磺酸酯基，在堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，在惰性溶劑如THF或DMF中進行處理，形成式(I’)化合物，其中X1’是-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z是O或S，且p、Q和W具有本文定義的含義。
優(yōu)選地，式(VIII)的烷基化試劑選自這樣一組化合物，其中p是2或3的整數(shù)，Q是O或S，Lg是氯或溴且W是 或 或者式(VIII)的烷基化試劑選自這樣一組化合物，其中p是1或2，Q是一個鍵，Lg是氯或溴且W是
或 或者式(VIII)的烷基化試劑選自這樣一組化合物，其中p是2，Q是一個鍵，Lg是氯或溴且W是 或 式(VIII)的烷基化試劑可使用本文描述的方法或其改變形式，或者使用本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑和4-氯甲基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-苯基]-噁唑可以采用國際PCT專利申請WO 00/64888中描述的方法或者按照J.Med.Chem.，Vol.43，pp.995-1010(2000)中描述的方法制備。1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基-2-丙基-苯可以如國際PCT專利申請WO 00/78312所述進行制備。
優(yōu)選地，式(VIIIa)的烷化劑 其中Ra和Rb獨立地是氫、鹵素、烷基、烷氧基、三氟甲基或芳基，可通過用氯化試劑如氧磷酰氯(POCl3)在乙腈中處理式(VIIIb)化合物進行制備 其中Ra和Rb具有如式(VIIIa)中定義的含義，為以高化學(xué)產(chǎn)率和純度獲得式(VIIIa)的烷基化試劑，該反應(yīng)必需在乙腈中進行，即，按照本方法可以以高區(qū)域選擇性，優(yōu)選以高于99％的選擇性獲得式(VIIIa)的烷基化試劑。該氯化反應(yīng)優(yōu)選在環(huán)境溫度下，如室溫(RT)下進行。
式(VIIIb)化合物可如下制備將式(VIIIc)的醛 其中Ra和Rb具有式(VIIIa)中所定義的含義，與式(VIIId)的2，3-丁二酮單肟 在酸催化劑如氯化氫氣體和有機溶劑如乙酸乙酯或乙酸，優(yōu)選冰乙酸的存在下進行縮合，得到式(VIIIb)化合物，其中Ra和Rb具有上文定義的含義。
或者，可將式(Ib’)的化合物用式(VIII’)的醇HO-(CH2)p-Q-W (VIII′)其中p、Q和W具有本文定義的含義，在Mitsunobu條件下，例如，在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的存在下，在有機溶劑如THF中進行處理得到式(I’)化合物，其中X1’是-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z是O或S，且p、Q和W具有本文定義的含義。式(VIII”)的醇可通過本文描述的方法或其改變形式或者本領(lǐng)域熟知的方法制備。
可如下獲得式(I’)化合物(其中X1’是-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z是一個鍵，p和W具有本文定義的含義，且Q表示O或S)，例如將式(IX)化合物 其中R、R’、p、X2和L具有本文定義的含義，用式W-OH的酚或者式W-SH的硫醇，例如在Mitsunobu條件下進行處理，形成式(I’)化合物，其中R、R’、X2和L分別具有本文定義的含義，且X1’表示-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z是一個鍵，p和W具有本文定義的含義，且Q是O或S。式(IX)化合物可以通過本文描述的方法或其改變形式或者本領(lǐng)域通常已知的方法制備。
或者，可使用本文描述的方法或其改變形式或者本領(lǐng)域熟知的方法，將式(IX)的醇轉(zhuǎn)化為式(X)化合物 其中R、R’、p、X2和L具有本文定義的含義且Lg表示離去基團，如碘、氯、溴或三氟甲磺酸酯基。隨后的式(X)與式W-OH的酚或式W-SH的硫醇的反應(yīng)在堿，如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，在惰性溶劑，如DMF或THF中進行，得到式(I’)化合物，其中R、R’、X2和L分別具有本文定義的含義，且X1’表示-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z是一個鍵，p和W具有本文定義的含義，且Q是O或S。
式(I’)化合物(其中R、R’、X2和L具有本文定義的含義，且X1’表示-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z是-C(O)NR5-且R5、p、Q和W具有本文定義的含義)可通過將對應(yīng)于式(XI)羧酸的羧酸活化衍生物 其中R、R’、X2和L具有本文定義的含義，
與式(XII)的胺或其酸加成鹽反應(yīng)來制備，R5-NH-(CH2)p-Q-W (XII)其中R5、p、Q和W具有本文定義的含義。式(XI)的羧酸和式(XII)的胺可可以通過本文描述的方法或其改變形式或者本領(lǐng)域通常已知的方法制備。
類似地，式(I’)化合物(其中R、R’、X2和L具有本文定義的含義，且X1’表示-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z、p和W具有本文定義的含義，且Q是-C(O)NR6-，其中R6具有本文定義的含義)可通過將相應(yīng)于式(XIII)羧酸的羧酸活化衍生物 其中R、R’、X2、L、Z和p具有本文定義的含義，與式(XIV)的胺或其酸加成鹽反應(yīng)來制備，R5-NH-W (XIV)其中R6和W具有上文定義的含義。式(XIII)的羧酸和式(XIV)的胺可以通過本文描述的方法或其改變形式或者本領(lǐng)域通常已知的方法制備。
式(I’)化合物(其中R、R’、X2和L具有本文定義的含義，且X1’表示-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z、p和W具有本文定義的含義，且Q是-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7和R8具有本文定義的含義)可通過如下方式獲得將式(XV)的胺 其中R、R’、X2、L、Z、p和R7具有本文定義的含義，與N-衍生化試劑，如羧酸的活化衍生物、異氰酸酯或氯甲酸酯，在堿如TEA、DIEA或NMM的存在下，在惰性溶劑如DCM、DMF或THF中進行反應(yīng)。式(XV)的胺可以通過本文描述的方法或其改變形式或者本領(lǐng)域通常已知的方法制備。
優(yōu)選地，N-衍生化試劑是下式羧酸的活化衍生物 或 可使用本文描述的反應(yīng)條件或其改變形式或者本領(lǐng)域已知的方法，將式(I’)化合物(其中R、R’、X2、L和X1’具有本文定義的含義，且R1是任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基)轉(zhuǎn)化為其中R1是氫的式(I’)化合物。例如其中R1是低級烷基如甲基或乙基的式(I’)化合物可在極性溶劑如甲醇、乙醇、1，4-二噁烷或THF中，使用堿如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀的水溶液進行處理，得到其中R、R’、X2、L和X1’具有本文定義的含義且R1是氫的式(I’)化合物。
用于以本文描述的方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的原料和中間體中所存在的官能團，如氨基、巰基、羧基和羥基，可任選地用制備有機化學(xué)領(lǐng)域常用的常規(guī)保護基加以保護。被保護的氨基、巰基、羧基和羥基是那些在溫和條件下可轉(zhuǎn)化為游離氨基、巰基、羧基和羥基而分子結(jié)構(gòu)不會被破壞或者產(chǎn)生其他不希望的副反應(yīng)的基團。
引入保護基的目的在于使官能團在用于進行所需化學(xué)變化的條件下不與反應(yīng)組分發(fā)生不期望的反應(yīng)。對于特定反應(yīng)的保護基的需求和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的且取決于被保護的官能團(羥基、氨基等)的性質(zhì)、包含該取代基的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。
符合這些條件的公知的保護基以及它們的引入和除去記載于，例如McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，倫敦，NY(1973)；及Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，Inc.，NY(1999)。
上述反應(yīng)按照標準方法，在存在或不存在稀釋劑、催化劑、縮合試劑或所述其他試劑的條件和/或惰性氣氛下、在低溫、RT或升高的溫度(優(yōu)選在所用溶劑的沸點或接近該溫度)下，在大氣壓或超過大氣的壓力下進行，其中，所述稀釋劑優(yōu)選是例如對于反應(yīng)物而言是惰性的并且是其溶劑的那些，優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件列于附加的例證性實施例中。
本發(fā)明還包括本發(fā)明方法的任何改變形式，其中使用可在本發(fā)明方法的任何步驟獲得的中間產(chǎn)物作為原料并進行其余的步驟，或者其中在反應(yīng)條件下就地形成原料，或者其中反應(yīng)成分以其鹽或者光學(xué)純的對映體形式使用。
本發(fā)明化合物和中間體也可按照通常已知的方法相互轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明還涉及任何新的原料以及它們的制備方法。
根據(jù)選擇的原料和方法，化合物可以是可能的異構(gòu)體中的一種或其混合物，例如基本純凈的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體(對映體)、外消旋體或其混合物。前述可能的異構(gòu)體或其混合物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
任何得到的異構(gòu)體混合物可依據(jù)組成的物理-化學(xué)性質(zhì)差異分離，例如通過色譜和/或分級結(jié)晶分離為純凈的幾何或光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體。
任何得到的最終產(chǎn)物或中間體的外消旋體可通過已知的方法，例如通過分離其非對映異構(gòu)的鹽(用光學(xué)活性的酸或堿得到的)并游離光學(xué)活性的酸性或堿性化合物的方法拆分為光學(xué)對映體。因此，可將羧酸中間體通過例如分級結(jié)晶D-或L-(α-甲基芐基胺、辛可尼定、辛可寧、奎寧、奎尼定、麻黃堿、脫氫樅胺、番木鱉堿或士的寧)-鹽拆分為其光學(xué)對映體。外消旋產(chǎn)物也可使用手性色譜，如使用手性吸附劑的高壓液相色譜進行拆分。
最終，本發(fā)明的化合物可以以游離形式或者其鹽的形式(如果存在成鹽基團的話)獲得。
本發(fā)明的酸性化合物可使用可藥用堿，如堿金屬氫氧化物的水溶液，有利地是在醚或醇類溶劑，例如低級鏈烷醇的存在下轉(zhuǎn)化為鹽。由后者的溶液中，可用醚，如乙醚沉淀出鹽。所得鹽用酸處理可轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其它的鹽也可用于純化得到的本發(fā)明化合物。
具有堿性基團的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，特別是可藥用鹽。這些鹽是與例如下列酸形成的，例如無機酸如礦物酸，例如硫酸，磷酸或氫鹵酸；或有機羧酸，如未取代的或者被鹵素取代的(C1-C4)-鏈烷羧酸例如乙酸；飽和的或不飽和的二羧酸如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸；羥基-羧酸例如羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；或者有機磺酸，如(C1-C4)-烷基-磺酸例如甲磺酸；或未取代或取代的，如被鹵素取代的芳基磺酸。優(yōu)選的是與鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。
基于游離化合物與其鹽形式的化合物之間的密切關(guān)系，當(dāng)本文提及一種化合物時，在可能或適當(dāng)?shù)那闆r下，也指其相應(yīng)的鹽。
化合物，包括其鹽，還可以以其水合物的形式獲得，或者包括用于其結(jié)晶的其他溶劑。
本發(fā)明的藥物組合物適于經(jīng)腸，例如口服或經(jīng)直腸、透皮或者非胃腸給藥于哺乳動物，包括人，用以治療由PPAR受體，特別是PPARα介導(dǎo)的疾病。這類疾病包括血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三脂血癥、心衰、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸性疾病、眼科疾病、IBD、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、以及與葡萄糖耐受不良、高血糖癥和胰島素耐受有關(guān)的疾病，如I型和II型糖尿病，及X綜合癥。所述藥物組合物可僅包含有效量的本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物，或者另外還包含一種或多種可藥用載體。
本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物可用于制備藥物組合物，該組合物包含有效量的本發(fā)明藥理學(xué)活性化合物和適于經(jīng)腸或非胃腸應(yīng)用的賦形劑或載體。優(yōu)選的是片劑和明膠膠囊，它們包含活性成分與a)稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘油；b)潤滑劑，如硅石、滑石、硬脂酸和其鎂鹽或鈣鹽；和/或聚乙二醇；對于片劑還可包含c)粘合劑，如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還含有d)崩解劑，如淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽，或者泡騰混合物；和/或e)吸附劑、著色劑、芳香劑和甜味劑。注射組合物優(yōu)選是等滲水溶液或水性混懸液，栓劑可方便地使用脂肪性乳液或混懸液進行制備。所述組合物可以是滅菌的和/或包含輔劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解助劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以包含具有其他治療價值的物質(zhì)。所述組合物分別按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄟM行制備，并且包含約0.1-75％，優(yōu)選約1-50％的活性成分。
適于透皮應(yīng)用的組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括有助于通過被治療對象皮膚的易被吸收的可藥用溶劑。典型的透皮裝置是繃帶形式的，其包括一襯背膜、含化合物和任選的載體、任選的在延長的時間內(nèi)以控釋和預(yù)定速率使化合物釋放到被治療者皮膚的速率控制屏障的貯存庫以及將該裝置固定在皮膚上的部件。
本發(fā)明提供了包含治療有效量的本發(fā)明化合物以及一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
因此，本發(fā)明提供了用于治療如下疾病的上述藥物組合物由PPAR介導(dǎo)的病癥，優(yōu)選血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三脂血癥、心衰、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸性疾病、眼科疾病、IBD、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、以及與葡萄糖耐受不良、高血糖癥和胰島素耐受有關(guān)的疾病，如I型和II型糖尿病，及X綜合癥。
藥物組合物可單獨包含治療有效量的如上定義的本發(fā)明化合物，或者另外還包含例如有效治療劑量的現(xiàn)有技術(shù)中報道的另一種治療劑。這類治療劑包括胰島素、胰島素衍生物和擬似物；胰島素分泌促進劑，如磺酰脲類，例如格列吡嗪、優(yōu)降糖和Amaryl；促胰島素性磺酰脲受體配體，如氯茴苯酸類，例如納格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445或者RXR配體，如GW-0791、AGN-194204；鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運抑制劑，如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑，如BAY R3401；雙胍類，如甲福明；α-葡糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物如Exendin-4，以及GLP-1擬似物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，如LAF237；降血脂藥，如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普法他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和立伐他汀(rivastatin)；角鯊烯合成酶抑制劑或FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝臟X受體)配體、消膽胺、貝特類、煙酸和阿司匹林；減肥藥，如奧利司他；降壓藥，如袢利尿劑，例如利尿酸、速尿和托拉賽米；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、哌林多普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，尤其是纈沙坦；β-腎上腺素受體阻滯劑，如醋丁洛爾、阿替洛爾、貝他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響肌肉收縮力的藥物，如地高辛、多巴酚丁胺和米力酮；鈣通道阻滯劑，如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛甾酮受體拮抗劑和醛甾酮合成酶抑制劑。PatelMona在Expert Opin Investig Drugs，2003，12(4)，623-633的附

圖1-7中描述了其他具體的抗糖尿病化合物，該文獻引入本文以供參考。本發(fā)明化合物可在給予其它活性成分的同時、之前或之后給藥，可以通過相同或不同的給藥途徑分別給藥或者以同一藥物制劑的形式一起給藥。
用代碼、通用名或商品名標識的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可取自當(dāng)前版的標準概略默克索引(The Merck Index)或者數(shù)據(jù)庫，如Patents International(例如IMS World Publications)。其相應(yīng)內(nèi)容引入本文以供參考。
因此，本發(fā)明提供包含治療有效量的本發(fā)明化合物和治療有效量的另一種治療劑的藥物組合物，所述另一種治療劑優(yōu)選選自上述的抗糖尿病藥物、降血脂藥、減肥藥、降壓藥或影響肌肉收縮力的藥物，最優(yōu)選選自上述的抗糖尿病藥物或降血脂藥。
本發(fā)明還涉及用作藥物的如上所述的藥物組合物。
因此，本發(fā)明涉及如上所述的藥物組合物或藥物組合用于制備治療由PPAR介導(dǎo)的病癥的藥物的用途，所述疾病優(yōu)選是血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三脂血癥、心衰、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸性疾病、眼科疾病、IBD、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、以及與葡萄糖耐受不良、高血糖癥和胰島素耐受有關(guān)的疾病，如I型和II型糖尿病，及X綜合癥。
適于約50-70kg的哺乳動物的單位劑量可包含約1mg-1000mg，有利地是約5-500mg的活性成分?；钚曰衔锏闹委熡行┝咳Q于溫血動物(哺乳動物)的種類、體重、年齡和個體狀況，還取決于給藥形式和有關(guān)的活性化合物。
本發(fā)明的化合物與PPAR結(jié)合，所以可用于治療由PPAR介導(dǎo)的病癥。因此，這類化合物可用于治療血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三脂血癥、心衰、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸性疾病、眼科疾病、IBD、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、以及與葡萄糖耐受不良、高血糖癥和胰島素耐受有關(guān)的疾病，如I型和II型糖尿病，及X綜合癥。
因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的式(I)化合物；式(I)化合物用于制備預(yù)防和/或治療由PPAR介導(dǎo)的病癥的藥物組合物的用途；以及用于由PPAR介導(dǎo)的病癥的藥物組合物，該組合物包含游離的或者可藥用鹽形式的式(I)化合物與可藥用稀釋劑或載體。
此外，本發(fā)明提供預(yù)防和/或治療由PPAR介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明化合物。
根據(jù)前述，本發(fā)明還提供聯(lián)合治療劑，如用于本文所述任何方法的藥盒、多個部分的藥盒(kit of parts)，其包含游離的或者可藥用鹽形式的式(I)化合物，該化合物與至少一種包含至少另一種治療劑的藥物組合物同時或順序地使用，所述另一種治療劑優(yōu)選選自抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥、降壓藥或影響肌肉收縮力的藥物。藥盒可包括其給藥的用法說明。
同樣，本發(fā)明提供多個部分的藥盒，其包含(i)本發(fā)明的藥物組合物；和(ii)包含選自抗糖尿病藥、減肥藥、降壓藥、影響肌肉收縮力的藥物或降血脂藥的化合物或者其可藥用鹽的藥物組合物，其中構(gòu)成部分(i)和(ii)是彼此獨立的單位形式。
同樣，本發(fā)明提供如上定義的方法，包括聯(lián)合施用，如同時或順序施用治療有效量的游離的或可藥用鹽形式的式(I)化合物和第二種藥物，所述第二種藥物是抗糖尿病藥、減肥藥、降壓藥、影響肌肉收縮力的藥物或降血脂藥，例如上面所示的那些。
本發(fā)明化合物優(yōu)選對需要這種治療的哺乳動物進行給藥。
本發(fā)明化合物優(yōu)選用于治療對于調(diào)節(jié)PPAR活性，尤其是PPARα活性有響應(yīng)的疾病。
與PPAR活性有關(guān)的疾病優(yōu)選選自血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三脂血癥、心衰、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸性疾病、眼科疾病、IBD、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、以及與葡萄糖耐受不良、高血糖癥和胰島素耐受有關(guān)的疾病，如I型和II型糖尿病，及X綜合癥。
最后，本發(fā)明涉及一種方法或應(yīng)用，其包括聯(lián)合施用式(I)化合物和治療有效量的抗糖尿病藥、減肥藥、降壓藥、影響肌肉收縮力的藥物或降血脂藥。
最后，本發(fā)明還提供一種方法或應(yīng)用，其包括以本文所述的藥物組合物的形式施用式(I)化合物。
該說明書全文和權(quán)利要求書中通篇使用的術(shù)語“治療”包括相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的所有不同形式或方式的治療，尤其包括預(yù)防性、治療性、延遲發(fā)展性和緩解性治療。
上述特性可以以體外和體內(nèi)試驗進行證實，有利地是使用哺乳動物，如小鼠、大鼠、狗、猴子或分離的器官、組織及其制備物進行。所述化合物可以以溶液形式，例如優(yōu)選水溶液應(yīng)用于體外，以經(jīng)腸、非胃腸、有利地是注射方式，例如以混懸液或水溶液形式應(yīng)用于體內(nèi)。體外的劑量可以在約10-5摩爾濃度-10-10摩爾濃度之間。體內(nèi)治療有效量可根據(jù)給藥途徑在約1-500mg/kg，優(yōu)選約5-100mg/kg的范圍變化。
本發(fā)明化合物的活性可以通過下列方法或者本領(lǐng)域眾所周知的方法進行評價如下測定與PPARα、PPARδ和PPARγ受體的體外功能性結(jié)合對PPARα、PPARδ和PPARγ受體的功能性結(jié)合測定方法是改進形式的共活化劑依賴性受體配體測定法(CARLA)(參見Krey等，“通過共活化劑依賴性受體配體測定法以過氧化物酶體增殖物激活受體配體的形式鑒定的脂肪酸、類二十烷酸和降血脂藥”，Molecular Endocrinology，Vol.11，pp.779-791(1997))。本發(fā)明的CARLA測定法采用先前綜述的TR-FRET測定方法(參見Hemmila，“LANCEHTS的均相測定平臺”，J.Biomol.Screening，Vol.4，pp.303-307(1999)；Mathis，“HTRF技術(shù)”，J.Biomol.Screening，Vol.4，pp.309-313(1999))。所有測定都包括3nM hPPARα配體結(jié)合域(LBD)(氨基酸167-468)(GST-hPPARαLBD)、GST-hPPARδLBD(氨基酸139-442)或GST-hPPARγLBD(氨基酸175-476)的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)融合蛋白；3nM Eu-標記的抗-GST抗體(Wallac)；30nM生物素化的甾類受體共活化劑-1(SRC-1)肽(一種N-末端生物素化肽，CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS，得自SRC-1的氨基酸676-700)；以及10nM抗生蛋白鏈菌素-標記的別藻藍素(APC；Prozyme)。配體與PPAR LBD的結(jié)合改變了LBD的構(gòu)象并允許生物素基化的SRC-1肽結(jié)合。這致使Eu-標記的抗-GST抗體和抗生蛋白鏈菌素-標記的APC十分接近，由此促進熒光能量轉(zhuǎn)移。生物素化SRC-1肽通過標準的固相肽合成方法制備。GST-PPAR LBD以pGEX載體(Amersham Pharmacia)在大腸桿菌(E.coli)菌株BL21(DE3)中使用標準表達條件于18℃進行表達。在某些情況下，GST-PPAR LBD與groESL共表達。GST融合蛋白經(jīng)谷胱甘肽瓊脂糖凝膠親和柱(Amersham Pharmacia)采用制造商所述的方法純化。測定緩沖液包含50mM Tris pH7.4、50mM KCl、0.1％BSA和1mM DTT(二硫蘇糖醇)。測定在黑色的半?yún)^(qū)域96孔培養(yǎng)板中進行，總體積為25μL?；旌纤谐煞趾?，將反應(yīng)混合物在室溫下放置3小時，然后在Wallac Victor 2平板閱讀器上讀取TR-FRET(時間分辨的熒光共振能量轉(zhuǎn)移)信號(測定665nm和620nm的信號比)。使用Excel附加程序XLFit(ID Business Solutions，Guildford，Surrey，UK)，利用4參數(shù)邏輯方程式估算EC50值。
可如下評價體內(nèi)葡萄糖和胰島素降低的活性將11周齡成年雄性C57BL ob/ob小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)飼養(yǎng)在光照循環(huán)顛倒的室內(nèi)(光照從下午6:00至早上6:00)并允許其隨意接近Purina嚙齒類動物食物和水。在第一天早上8:00采取尾部血樣并測定血漿葡萄糖水平。將動物隨機分為對照組和化合物組。各組的平均血漿葡萄糖值相匹配。然后給動物經(jīng)口施以載體(含0.2％土溫80的0.5％羧甲基纖維素)或含化合物(30mg/kg)的載體。對小鼠每日給藥，共給藥三天。第四天，采取基礎(chǔ)血樣。用YSI2700雙通道生化分析儀(Yellow SpringsInstrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血漿樣品的葡萄糖濃度并采用ELISA測定法分析其胰島素濃度。
例如，本發(fā)明實施例9的化合物在PPARα受體結(jié)合測定中顯示其EC50為約3nM，在PPARγ受體結(jié)合測定中顯示其EC50為約1800nM。
下列實施例旨在舉例說明本發(fā)明，而非對本發(fā)明進行限制。其中給出的溫度是攝氏度。如果沒有其他說明，所有蒸發(fā)均在減壓下，優(yōu)選在約10-100mmHg下進行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)式都通過標準的分析方法，如微量分析和光譜特征，例如MS、IR和NMR進行證實。使用的縮略語是本領(lǐng)域常用的那些。
實施例1(R)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸 A.(R)-1-[2-(3-羥基-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸乙酯向3-羥基苯乙酸(1.52g，10.0mmol)在10mL DCM中的懸浮液中加入L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(1.80g，10.0mmol)，然后加入TEA(1.67mL，12mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBt，1.17g，10mmol)和EDCI(1.92g，10mmol)。將該混合物在室溫攪拌4天。加入乙酸乙酯和水，分離有機層并用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮?；旌衔锎制方?jīng)快速色譜(硅膠)純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，得到油狀(R)-1-[2-(3-羥基-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸乙酯。
B.(R)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸乙酯向標題A的化合物(R)-1-[2-(3-羥基-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.0g，3.61mmol)在10mL DMF中的溶液中加入碳酸鉀(0.60g，4.33mmol)，然后加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑(0.75g，3.61mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24小時，然后在乙酸乙酯和水之間進行分配。分離有機層并用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥、濃縮并經(jīng)快速色譜(硅膠)純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶7)洗脫，得到(R)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸乙酯。
C.(R)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸室溫下，向標題B的化合物(R)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.3g，2.9mmol)在25mL甲醇中的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(8.7mL)。該混合物攪拌20小時后用乙酸乙酯洗滌。水層用1N鹽酸水溶液(HCl)酸化，用乙酸乙酯萃取并用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到油。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(硅膠)純化，用乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙酸(2∶1)洗脫，得到泡沫狀(R)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸MS m/z 419.1[M-1]-。
實施例2(R)-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸 A.(R)-1-氯羰基-吡咯烷-2-甲酸乙酯在0℃下，向攪拌的(R)-吡咯烷-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(4.0g，22.3mmol)和TEA(9.02g，89.2mmol)的DCM(40mL)溶液中加入三光氣(8.0g，26.8mmol)。使該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時。該反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage 40M柱純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到透明油狀的(R)-1-氯羰基-吡咯烷-2-甲酸乙酯。
B.(R)-1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯室溫下，向攪拌的氫化鈉(0.25g，6.3mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯硫酚(1.3g，5.22mmol)。10分鐘后，加入標題A的化合物(R)-1-氯羰基-吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.1g，5.22mmol)并將反應(yīng)物攪拌24小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage 40M柱純化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到透明油狀的(R)-1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯。
C.(R)-1-(3-羥基-苯硫基羰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯室溫下，向燒瓶中的標題B的化合物(R)-1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯硫基-羰基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.5g，3.66mmol)中加入1M四正丁基氟化銨(14.6mL，14.6mmol)的THF溶液并將該反應(yīng)物攪拌4小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。粗品(R)-1-(3-羥基-苯硫基羰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯無需純化即可用于下一步反應(yīng)。
D.(R)-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯室溫下，向攪拌中的標題C的化合物1-(3-羥基-苯硫基羰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.1g，3.73mmol)和碳酸鉀(0.78g，5.59mmol)的DMF(25mL)溶液中加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑(0.78g，3.73mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時。使攪拌在40℃下再繼續(xù)3小時。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage 40M柱純化，用25％乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到透明粘稠油狀的(R)-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯。
E.(R)-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸室溫下，向攪拌的標題D的化合物(R)-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.5g，3.22mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入氫氧化鈉(0.26g，6.44mmol)的水(10mL)溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌4小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，傾入水中，分離水層，用乙酸乙酯洗滌兩次，用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的乙酸乙酯萃取物濃縮并用1∶1甲基叔丁基醚-己烷研制，得到白色固體狀的(R)-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸。
實施例3(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]酯 A.乙酸3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基酯室溫下，向攪拌中的乙酸3-羥基苯基酯(5.0g，32.86mmol)和碳酸鉀(6.8g，49.3mmol)的DMF(40mL)溶液中加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑(6.8g，32.86mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時后，在70℃下攪拌24小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage 40M柱純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到透明油狀的乙酸3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基酯。
B.3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯酚室溫下，向攪拌中的標題A的化合物乙酸3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基酯(3.92g，12.14mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入氫氧化鈉(0.97g，24.27mmol)的水(15mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌4小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，傾入水中，分離水層，用乙酸乙酯洗滌兩次，用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到白色固體狀的3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯酚。
C.(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-乙基酯-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]酯室溫下，向攪拌中的氫化鈉(0.24g，5.83mmol)的無水THF(25mL)懸浮液中加入標題B的化合物3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯酚(1.4g，4.87mmol)。10分鐘后，加入實施例2的標題A化合物(R)-1-氯羰基-吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.0g，4.87mmol)并將反應(yīng)物攪拌5小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage 40M柱純化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到透明油狀的(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-乙基酯-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]酯。
D.(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]酯室溫下，向攪拌中的標題C化合物(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-乙基酯-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]酯(1.4g，3.11mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入氫氧化鈉(0.25g，6.22mmol)的水(5mL)溶液。該反應(yīng)混合物攪拌4小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，傾入水中，分離水層，用乙酸乙酯洗滌兩次，用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的乙酸乙酯萃取液濃縮并用1∶1甲基叔丁基醚-己烷研制，得到白色固體狀的(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]酯。
實施例4(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酸 A.[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯室溫下，向攪拌中的(3-羥基-苯基)-乙酸甲酯(4.26g，25.66mmol)和碳酸鉀(7.1g，51.33mmol)的DMF(60mL)溶液中加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑(5.33g，25.66mmol)。該反應(yīng)混合物在40℃攪拌16小時后在60℃攪拌16小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage 40M柱純化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到白色固體狀的[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
B.2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯室溫下，向攪拌中的氫化鈉(2.2g，54.75mmol)的無水四氫呋喃(40mL)懸浮液中滴加標題A的化合物[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯(6.15g，18.25mmol)的THF(20mL)溶液。1小時后，滴加碘甲烷(6.0g，41.97mmol)并將反應(yīng)物攪拌16小時。然后該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage40M柱純化，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到透明油狀的2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯。
C.2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸室溫下，向攪拌中的標題B化合物2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(3.45g，9.45mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入氫氧化鈉(1.51g，37.81mmol)的水(10mL)溶液。該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物濃縮，傾入水中，分離水層，用乙酸乙酯洗滌兩次，用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到白色固體狀的2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸。
D.(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙酯室溫下，向攪拌中的(R)-吡咯烷-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.7g，9.4mmol)、TEA(1.0g，10.3mmol)和標題C的化合物2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸(3.0g，8.55mmol)的DCM(50mL)溶液中加入EDCI(2.0g，10.3mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt，1.2g，8.55mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌48小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用2N鹽酸水溶液、水、2N氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage 40M柱純化，用35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到透明油狀的(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙酯。
E.(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸室溫下，向攪拌中的標題D的化合物(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸乙酯(0.47g，0.99mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入氫氧化鈉(0.16g，3.95mmol)的水(5mL)溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，傾入水中，分離水層，用乙酸乙酯洗滌兩次，用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的乙酸乙酯萃取液干燥并濃縮，得到白色固體狀的(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸MS m/z 447.3[M-1]-。
如上所示制備下列化合物。







權(quán)利要求
1.式(I)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽， 其中L是選自下式的基團 和 其中R1是氫、任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基；R2是氫、羥基、氧代、任選取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；R3是氫；或者R2和R3一起構(gòu)成亞烷基，該亞烷基和與之相連的碳原子一起形成稠合的5-7元環(huán)；或者R2和R3一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；n是零或1或2的整數(shù)；Ya是氫；或者Ya和R2一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；R4a是氫；或者R4a和Ya一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；R”是氫、任選取代的烷基、烷氧基或鹵素；m是1或2的整數(shù)；Yb是氫；R4b是氫；或者R4b和Yb一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；R和R’獨立地是氫、鹵素、任選取代的烷基、烷氧基、芳烷基或雜芳烷基；或者R和R’和與之相連的碳原子一起形成任選取代的稠合的5-6元芳香環(huán)或芳香雜環(huán)，條件是R和R’與彼此相鄰的碳原子相連；或者R-C和R’-C可獨立地被氮替換；X1是-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z是一個鍵、O、S、S(O)或S(O)2；或者Z是-C(O)NR5-，其中R5是氫、烷基或芳烷基；p是1-8的整數(shù)；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1-8的整數(shù)；或者Q是-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8S-或-C(O)-；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R8是氫、烷基或芳烷基；W是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；或者W、R6和與之相連的氮原子一起形成8-12元雙環(huán)，該環(huán)可任選地被取代或者可以包含另一個選自氮、氧和硫的雜原子；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氫或低級烷基；R10是氫、烷基或芳烷基；條件是當(dāng)Z是O，p是1，Q是一個鍵，X2是-C(R9)2-，其中R9是氫且X1位于4-位時，W不是2-甲基喹啉-4-基；或者當(dāng)Z是一個鍵，p是1，Q是一個鍵，X2是-NR10-，其中R10是氫且X1位于4-位時，W不是2-丁基-4-氯-5-羥基甲基咪唑-1-基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其是式(IA)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽， 其中L是選自下式的基團 和 其中R1是氫、任選取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷基；R2是氫、羥基、氧代、任選取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；R3是氫；或者R2和R3一起是亞烷基，該亞烷基和與之相連的碳原子一起形成稠合的5-7元環(huán)；或者R2和R3一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；n是1；Ya是氫；或者Ya和R2一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；R4a是氫；或者R4a和Ya一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；R”是氫、任選取代的烷基、烷氧基或鹵素；m是1；Yb是氫；R4b是氫；或R4b和Yb一起形成與之相連的兩個碳原子之間的鍵；R和R’獨立地是氫、鹵素、任選取代的烷基、烷氧基、芳烷基或雜芳烷基；或者R、R’和與之相連的碳原子一起形成任選取代的稠合的5-6元芳香環(huán)或芳香雜環(huán)，條件是R和R’與彼此相鄰的碳原子相連；或者Z是一個鍵、O或S；p是1-8的整數(shù)；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1-8的整數(shù)；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R8是氫、烷基或芳烷基；W是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基；或者W、R6和與之相連的氮原子一起形成8-12元的雙環(huán)，該雙環(huán)可以是任選取代的或可以包含另一個選自氮、氧和硫的雜原子；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氫或低級烷基；R10是氫或低級烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中R1是氫或任選取代的烷基；R2和R3是氫；Ya和Yb是氫；R4a和R4b是氫；R和R’獨立地是氫、鹵素、任選取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；p是1-5的整數(shù)；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零或1；或者Q是-C(O)NR6-，其中R6是氫或低級烷基；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫或任選取代的烷基；R8是氫或烷基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NR10-，其中R9是氫或甲基；R10是氫。
4.權(quán)利要求3的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中R、R’和R”是氫；Q是一個鍵；或者Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是零；或者Q是-NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)NR8-或-NR7C(O)O-，其中R7是氫或任選取代的低級烷基；W是環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求4的化合物，或者其可藥用鹽，其中基團L的不對稱中心是(R)構(gòu)型的。
6.權(quán)利要求4的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基。
7.權(quán)利要求4的化合物，其是式(IB)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽， 其中R1是氫或任選取代的烷基；Z是一個鍵、O或S；p是1-3的整數(shù)；Q是一個鍵、O或S；或者Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或任選取代的低級烷基；W是芳基或雜環(huán)基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NH-，其中R9是氫或甲基。
8.權(quán)利要求7的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2或3的整數(shù)；Q是O或S；W是選自下組的基團 和
9.權(quán)利要求7的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵、O或S；p是1或2的整數(shù)；Q是一個鍵；W是選自下組的基團 和
10.權(quán)利要求9的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O；p是1；X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基；W是選自下組的基團 和
11.權(quán)利要求10的化合物，或者其可藥用鹽，其中基團L的不對稱中心是(R)構(gòu)型的。
12.權(quán)利要求7的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2；Q是一個鍵；W是選自下組的基團 和
13.權(quán)利要求7的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵；p是1；Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或甲基；W是選自下組的基團 和
14.權(quán)利要求4的化合物，其是式(IC)化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽， 其中R1是氫或任選取代的烷基；Z是一個鍵、O或S；p是1-3的整數(shù)；Q是一個鍵、O或S；或者Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或任選取代的低級烷基；W是芳基或雜環(huán)基；X2是-C(R9)2-、O、S或-NH-，其中R9是氫或甲基。
15.權(quán)利要求14的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2或3的整數(shù)；Q是O或S；W是選自下組的基團 和
16.權(quán)利要求14的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵、O或S；p是1或2的整數(shù)；Q是一個鍵；W是選自下組的基團 和
17.權(quán)利要求16的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O；p是1；X2是-C(R9)2-，其中R9是甲基；W是選自下組的基團 和
18.權(quán)利要求17的化合物，或其可藥用鹽，其中L基團的不對稱中心是(R)構(gòu)型。
19.權(quán)利要求14的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是O或S；p是2；Q是一個鍵；W是選自下組的基團 和
20.權(quán)利要求14的化合物，或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽，其中Z是一個鍵；p是1；Q是-NR7C(O)-，其中R7是氫或甲基；W是選自下組的基團 和
21.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列化合物或者其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物；或者其可藥用鹽(R)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯硫基羰基]-吡咯烷-2-甲酸；(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸-1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]酯；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氨基甲?；交?-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]苯基}-2-甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基-甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[4-({甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-對甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-乙基}-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-(3-{[(4-甲基-5-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-甲基-2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-[2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[3-(1-芐基-4-乙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-乙?；?-吡咯烷-2-甲酸；(S)-1-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-[3-(4-甲基-芐氧基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氨基甲?；?苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-對甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰基}-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；(R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸；和(R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸。
22.活化過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的方法，該方法包括對需此活化的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.一種治療由PPAR介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括對需此治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.權(quán)利要求23的方法，該方法包括聯(lián)合施用所述化合物與治療有效量的下列物質(zhì)胰島素、胰島素衍生物或擬似物；胰島素分泌促進劑；促胰島素性磺酰脲受體配體；胰島素敏化劑；雙胍類；α-葡糖苷酶抑制劑；GLP-1、GLP-1類似物或擬似物；DPPIV抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR或LXR配體；消膽胺；貝特類；煙酸或阿司匹林。
25.一種治療疾病的方法，該方法包括對需此治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，所述疾病是血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三脂血癥、心衰、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸性疾病、眼科疾病、炎癥性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、X綜合癥以及I型和II型糖尿病。
26.一種藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種可藥用載體。
27.一種藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與治療有效量的下列物質(zhì)胰島素、胰島素衍生物或擬似物；胰島素分泌促進劑；促胰島素性磺酰脲受體配體；胰島素敏化劑；雙胍類；α-葡糖苷酶抑制劑；GLP-1、GLP-1類似物或擬似物；DPPIV抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR或LXR配體；消膽胺；貝特類；煙酸或阿司匹林。
28.用于治療血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三脂血癥、心衰、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸性疾病、眼科疾病、炎癥性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、X綜合癥以及I型和II型糖尿病的權(quán)利要求26或27的藥物組合物。
29.用作藥物的權(quán)利要求26或27的藥物組合物。
30.權(quán)利要求26或27的藥物組合物用于制備治療與PPAR活性有關(guān)的病癥的藥物的應(yīng)用。
31.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療與PPAR活性有關(guān)的病癥的藥物組合物的應(yīng)用。
32.權(quán)利要求30或31的應(yīng)用，其中與PPAR活性有關(guān)的病癥選自血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三脂血癥、心衰、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸性疾病、眼科疾病、炎癥性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、X綜合癥以及I型和II型糖尿病。
33.用作藥物的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物是可與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)結(jié)合的藥理學(xué)物質(zhì)。因此，本發(fā)明化合物可用于治療哺乳動物的由PPAR受體活性介導(dǎo)的病癥。這類病癥包括血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三脂血癥、心衰、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默氏病、皮膚疾病、呼吸性疾病、眼科疾病、IBD、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、以及與葡萄糖耐受不良、高血糖癥和胰島素耐受有關(guān)的疾病，如Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病，及X綜合癥。
文檔編號C07D207/16GK1795193SQ200480014021
公開日2006年6月28日 申請日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月20日
發(fā)明者G·M·克桑德, T·R·維達那達 申請人:諾瓦提斯公司