專利名稱：新的金屬卟啉化合物及其在放射療法中用作放射增敏劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明得到了美國政府的支持，在美國能源部的合同號(hào)為DE-AC02-98CH10886，由布魯克黑文(Brookhaven)國立實(shí)驗(yàn)室完成。美國政府享有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及放射增敏劑以及使用該放射增敏劑治療惡性腫瘤、特別是腦瘤和頭頸腫瘤的方法。
放射增敏劑是使癌細(xì)胞對(duì)放射療法的效應(yīng)更敏感、因而提高放射劑量的效應(yīng)的物質(zhì)。當(dāng)用放射療法治療癌癥時(shí)，腫瘤中存在的乏氧細(xì)胞是最大的問題。放射和現(xiàn)有的化療技術(shù)對(duì)乏氧的腫瘤細(xì)胞無效。與癌腫瘤相反，正常組織中沒有任何乏氧細(xì)胞。因此，用放射增敏劑提高腫瘤中乏氧細(xì)胞的放射敏感性后，用放射療法治療癌癥會(huì)更加有效。已經(jīng)作出嘗試用不同的化合物如卟啉作為放射增敏劑來增強(qiáng)乏氧細(xì)胞的放射敏感性，但是結(jié)果并不明確。
卟啉屬于一類有色的芳香族四吡咯化合物，其中一些天然存在于植物和動(dòng)物中，例如葉綠素和血紅素。已知卟啉對(duì)哺乳動(dòng)物包括人在內(nèi)的瘤組織有高度親和力。由于其對(duì)瘤組織的親和力，通過硼中子俘獲治療(BNCT)，帶有含硼取代基的卟啉可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤。卟啉和其它單線態(tài)壽命相對(duì)較長的四吡咯已經(jīng)用于在光動(dòng)力療法(PDT)中治療惡性腫瘤，但是由于用于激活增強(qiáng)劑使其對(duì)活組織(如靶腫瘤)有毒性所需要的可見光的穿透性很差，其臨床應(yīng)用是有限的。
卟啉還可以在體內(nèi)用作某些順磁金屬離子的鰲合劑以在磁共振成像(MRI)中得到較強(qiáng)的對(duì)比。它們也可用于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)或正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)中與放射性金屬離子鰲合使腫瘤顯像。大體而言，當(dāng)載體分子可以以足夠的生物特異性靶向于預(yù)期的損害以避免正常組織的放射毒性時(shí)，卟啉也可用于高特異活性的放射性同位素療法中，而所述的對(duì)正常組織的放射毒性在膀胱、骨髓、肝、肺等易于發(fā)生不希望的游離載體或其降解產(chǎn)物的生物聚集的部位中是最常見的。
硼中子俘獲治療(BNCT)是一種基于10B載體在腫瘤中選擇性聚集、接著用熱中子照射的雙模式癌癥治療。在10B(n，α)7Li反應(yīng)中，10B對(duì)熱中子的俘獲產(chǎn)生的微觀定位的高線能量轉(zhuǎn)移(LET)輻射是高效且不損傷正常組織的原因。更具體地說，穩(wěn)定核素10B吸收熱中子，產(chǎn)生了兩種相互反沖的離子化高能帶電荷粒子7Li和4He，其微觀射程分別為5μm和9μm。
當(dāng)BNCT用于治療惡性腫瘤患者時(shí)，給予患者高度富含(≈95原子％)10B的硼化合物。根據(jù)硼化合物優(yōu)先在輻射區(qū)域內(nèi)的腫瘤中聚集的能力，選擇硼化合物。對(duì)于腦瘤，注射硼化合物后，在腦瘤的大概位置用入射的超熱(0.5eV-10keV)中子束或場(chǎng)照射患者的頭部。這些中子在深入頭部時(shí)逐漸變熱(平均能量接近于0.04eV)。由于俘獲截面與中子速度成反比，這些中子變熱后更易于被聚集在腫瘤細(xì)胞和/或腫瘤支撐組織的硼-10俘獲。腫瘤中及腫瘤附近的很小一部分硼-10核素俘獲中子后立即進(jìn)行核反應(yīng)，這就是為什么在靶細(xì)胞或靶組織中和/或其附近需要有如此大的硼-10濃度從而使BNCT表現(xiàn)出臨床效果的原因。當(dāng)本發(fā)明在臨床上單獨(dú)或者與已有或其它的新療法一起進(jìn)行時(shí)，其比已知化合物更符合“高聚集且沒有過強(qiáng)毒性”的要求。該核反應(yīng)釋放出高LET的α粒子(4He)和鋰(7Li)粒子。用這些平均射程相當(dāng)于或略少于典型腫瘤細(xì)胞直徑的短射程粒子照射聚集有硼-10的腫瘤。由此發(fā)生了高度定位的特異性反應(yīng)，因此腫瘤接受到比其周圍含相對(duì)較低硼-10濃度的非腫瘤組織更高的輻射劑量。
用BNCT治療惡性腦腫瘤時(shí)，特別重要的是，在中子輻射靶區(qū)域內(nèi)腫瘤的硼攝取量比正常組織(如血和正常腦組織)高。在布魯克黑文(Brookhaven)國立實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)部，用對(duì)二羥硼基苯丙氨酸(BPA)作為硼載體在臨床上進(jìn)行BNCT(Chanana等人，Neurosurgery(神經(jīng)外科學(xué))，44，1182-1192，1999)。BPA突出的性質(zhì)是沒有與其使用有關(guān)的任何化學(xué)毒性。然而，因?yàn)檠湍X中的硼濃度接近于腫瘤中硼濃度的1/3，腫瘤劑量是受限制的。為了改進(jìn)現(xiàn)有的硼遞送劑BPA，已經(jīng)要求腫瘤中硼的濃度應(yīng)高于30μg B/g，并且腫瘤血以及腫瘤∶腦的硼比率應(yīng)大于5∶1(Fairchild和Bond，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，11，831-840，1985，Miura等人，Int.J.Cancer，68，114119，1996)。
在使用卟啉治療惡性腫瘤的PDT中，給患者注射光敏的卟啉藥物。該藥物優(yōu)選定位于照射區(qū)域內(nèi)的腫瘤中。接著用紅激光束照射患者在肉眼可見的腫瘤區(qū)域內(nèi)的組織。如果有足夠的光穿過組織，可使被照射腫瘤的血管細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)行有絲分裂或者完全不能生存。PDT中細(xì)胞破壞的生物化學(xué)機(jī)理被認(rèn)為主要是單線態(tài)氧介導(dǎo)的。單線態(tài)氧通過從光激發(fā)的卟啉分子向氧分子的能量傳遞而產(chǎn)生。生成的單線態(tài)氧具有高化學(xué)活性，并且認(rèn)為其能與細(xì)胞膜起作用使之失去能力。宏觀上表現(xiàn)為對(duì)腫瘤細(xì)胞的一些直接破壞、對(duì)腫瘤脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞的大面積破壞、以及巨嗜細(xì)胞侵入腫瘤。巨嗜細(xì)胞除去組織中PDT治療區(qū)域中的死亡細(xì)胞碎片，并且認(rèn)為在此過程中也破壞活細(xì)胞。
在PDT中，卟啉必須被腫瘤、特別是在照射區(qū)域內(nèi)被腫瘤選擇性地保留。然而，卟啉藥物當(dāng)以治療有效量給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)是無毒或最小毒性的。另外，卟啉藥物在長波長處有吸收峰，使組織穿透增加，并且因此使較深位置的腫瘤的一些或全部脈管系統(tǒng)和/或薄壁組織可能進(jìn)行光割除。
雖然眾所周知在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域卟啉已用于治療癌癥，但仍有一些由卟啉介導(dǎo)的人癌癥輻射治療必須符合的標(biāo)準(zhǔn)有待優(yōu)化。在BNCT中，卟啉藥物在發(fā)射治療有效的藥理學(xué)全身劑量下應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)治療有效濃度的硼至腫瘤，而對(duì)正?；罱M織和器官的毒性最小。另外在輻射區(qū)域內(nèi)，相對(duì)于對(duì)周圍正常組織的親和力而言，卟啉應(yīng)當(dāng)對(duì)腫瘤有選擇性的親和力，并且所得到的腫瘤與正常組織的硼濃度比率應(yīng)當(dāng)高于5∶1。體內(nèi)研究表明，如果適當(dāng)設(shè)計(jì)、合成和純化的卟啉不穿透正常CNS非水腫區(qū)的血腦屏障，后一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腦瘤是令人滿意的。
另外，如果能精確快速且非侵害性地測(cè)定在腫瘤內(nèi)及腫瘤周圍的硼濃度與分布，則可以更快、更精確、并且更安全地進(jìn)行BNCT治療方案。例如，可計(jì)劃中子輻射以便使得共存的硼濃度在腫瘤的生長邊緣而不是整個(gè)腫瘤中達(dá)到最大值。因此，可通過使用大多數(shù)為超熱的中子進(jìn)行一次相對(duì)較短的照射或一系列短的照射來進(jìn)行BNCT，適當(dāng)?shù)卣{(diào)整時(shí)間以利用通過SPECT或MRI確定的在腫瘤、周圍組織及體內(nèi)血中的最佳硼濃度。即使中子照射短至300毫秒也不會(huì)減少BNCT在體內(nèi)的效力。該短輻射實(shí)際可通過脈沖模式的TRIGA(綜合原子學(xué))反應(yīng)堆來有效釋放。通過慢中子300毫秒脈沖照射的BNCT，可減輕、并且在很多情況下可治愈大腿皮下植入了晚期惡性肉瘤的小鼠(Lee E.Farr，Invited Lecture，醫(yī)學(xué)部，Building 490，1989-1991作為BNL報(bào)道出版)。短輻射可避免因長期且經(jīng)常是笨拙地將頭定位在反應(yīng)堆接收器而帶給患者的不便和不舒適。如果腫瘤減輕的結(jié)果可至少與那些根據(jù)現(xiàn)有的、標(biāo)準(zhǔn)的、6星期的、術(shù)后30個(gè)部分的、基于直線加速器的光子輻射療法所得到的腫瘤減輕結(jié)果一樣好，則該優(yōu)點(diǎn)本身就可以證明BNCT的臨床應(yīng)用是有道理的。
已經(jīng)作出了很多努力來合成用于診斷、顯像及治療癌癥的卟啉。在授權(quán)于Miura等人的美國專利No.4,959,356(在這里全文引入)中，合成了一類特定的卟啉化合物，用于在BNCT中治療腦瘤。該專利中描述的卟啉為在3和8位含有兩個(gè)碳硼烷籠的天然卟啉衍生物。天然卟啉具有特定的取代模式，通常為吡咯取代和不對(duì)稱的。美國專利No.4,959,356中描述的卟啉用血紅素、血紅蛋白中的鐵卟啉輔基作為化學(xué)原料；因此，生成的硼化卟啉的基本結(jié)構(gòu)與血紅素類似。相反，本發(fā)明的卟啉為次甲基位置被對(duì)稱取代的合成四苯基卟啉(TPP)衍生物，并且大多數(shù)在大環(huán)的吡咯位置也被取代。用無環(huán)的前體作為化學(xué)原料，從而終產(chǎn)品的產(chǎn)率通常高于由天然卟啉衍生物得到的終產(chǎn)品的產(chǎn)率。
授權(quán)于Miura等人的美國專利No.5,877,165(這里全文引入)涉及含有多個(gè)碳硼烷籠的硼化卟啉，其可選擇性地聚集在腫瘤組織中，并可用于癌癥治療如硼中子俘獲療法和光動(dòng)力療法。
授權(quán)于Kahl等人的美國專利No.5,284,831和5,149,801描述了另一類卟啉及其在BNCT、PDT以及其它生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的用途。和Miura等人在前面的申請(qǐng)中描述的卟啉一樣，這些也是天然的卟啉衍生物，但是它們?cè)?和8位含有四個(gè)碳硼烷籠。
授權(quán)于Wong的美國專利No.4,500,507描述了一種用99mTc標(biāo)記血卟啉衍生物(HPD)的方法，其可作為用非侵害性的閃爍描繪顯像技術(shù)如SPECT使腫瘤顯像的手段。該專利教導(dǎo)的方法使用了血卟啉化合物，這些化合物同樣也是天然卟啉衍生物。
Goldenberg的美國專利No.4,348,376、Lemelson的美國專利No.4,665,897以及Hawthorne的美國專利No.4,824,659教導(dǎo)了將抗體用硼-10以及一種或多種其它放射性核素包括碘放射性核素標(biāo)記，用于腫瘤的非侵害性顯像，并且因此描繪了熱中子照射的靶腫瘤的輪廓。這些專利均需要將硼-10化合物與放射性標(biāo)記的抗體連接。
提高使用化學(xué)試劑的常規(guī)放射療法的效力是實(shí)驗(yàn)性放射腫瘤學(xué)感興趣的關(guān)鍵領(lǐng)域。每年，在美國有750,000名以上的患者接受癌癥的放射療法。為了避免危險(xiǎn)的正常組織的發(fā)病率而限制了腫瘤劑量，因此成功是非常有限的。腫瘤中的乏氧細(xì)胞是一個(gè)主要問題，因?yàn)樗鼈儗?duì)放射的敏感性比富氧細(xì)胞低三倍。雖然已經(jīng)開發(fā)出了乏氧細(xì)胞的放射增敏劑，然而臨床證明大多數(shù)是無效的。因此，需要提供一種有效的乏氧細(xì)胞放射增敏劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及包括具有下式卟啉化合物的放射增敏劑，
其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可顯像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為鹵素(氟、氯、溴或碘)、鹵素同位素或硝基，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜?，C2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜?。M選自釩(V)、錳(Mn)、鐵(Fe)、釕(Ru)、锝(Tc)、鉻(Cr)、鉑(Pt)、鈷(Co)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鍺(Ge)、銦(In)、錫(Sn)、釔(Y)和釓(Gd)。最優(yōu)選的金屬為Cu和Ni。在優(yōu)選實(shí)施方案中，1至8個(gè)R為鹵素，最優(yōu)選為溴、溴同位素、碘或碘同位素。在另一實(shí)施方案中，至少有一個(gè)R為鹵素，1至7個(gè)R為氫。Y優(yōu)選為OCH2C2HB9H10(其中C2HB9H10為巢式鄰碳硼烷)或OCH2C2HB10H10(其中C2HB10H10為鄰碳硼烷)。在另一實(shí)施方案中，R基團(tuán)選自氟、氯、溴、碘和硝基。在另一實(shí)施方案中，R基團(tuán)選自氟、氯、溴、碘、硝基和氫，其中至少有一個(gè)R為鹵素。該式化合物為放射增敏劑的活性成分。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，放射增敏劑包括具有下式的卟啉化合物， 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可顯像的放射性金屬和/或順磁金屬，R基團(tuán)選自氟、氟同位素、氯、氯同位素、溴、溴同位素、碘、碘同位素以及硝基，或者選自氟、氟同位素、氯、氯同位素、溴、溴同位素、碘、碘同位素、硝基和氫，其中至少有一個(gè)R為鹵素；Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜椋珻2HB10H10為鄰、間或?qū)μ寂鹜?。M選自V、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y和Gd。在優(yōu)選實(shí)施方案中，Y優(yōu)選為OCH2C2HB9H10(其中C2HB9H10為巢式鄰碳硼烷)或OCH2C2HB10H10(其中C2HB10H10為鄰碳硼烷)。
本發(fā)明的卟啉化合物中，R基團(tuán)可以下述任一方式存在a)至少一個(gè)R選自氟、氟同位素、氯、氯同位素、溴、溴同位素、碘、碘同位素以及硝基。
b) a)的條件必須符合，并且此外，有1至7個(gè)R基團(tuán)可以是氫。
c)兩個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)選自a)中給出的選項(xiàng)。特別的，兩個(gè)R基團(tuán)可以1)相同(如均為溴或均為碘)；或者2)為一個(gè)鹵素及其相應(yīng)的同位素基團(tuán)(如碘和碘同位素)。
d) c)中的條件符合，并且此外，一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)為氫。
e) a)中的條件符合，并且所有R基團(tuán)為鹵素或氫。在這種情況下，鹵素R基團(tuán)可以是相同(例如均為碘)或不同的鹵素。
f) a)中的條件符合，并且所有R基團(tuán)為鹵素同位素或氫。在這種情況下，鹵素同位素中的鹵素可以是相同(例如均為溴同位素)或不同的鹵素同位素。
g) a)中的條件符合，并且所有R基團(tuán)為鹵素或相應(yīng)的鹵素同位素或氫。
h) a)中的條件符合，并且所有R基團(tuán)為硝基或氫。
i) a)中的條件符合，并且所有R基團(tuán)為一個(gè)或多個(gè)a)中給出的選項(xiàng)。
本發(fā)明還包括腫瘤顯像的方法以及雙模式癌癥治療的方法，該方法包括給予個(gè)體含有一種或多種上述放射增敏劑的組合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物基本上為放射增敏劑。
本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明和本文中所描述的、用作藥物的放射增敏劑組合物。優(yōu)選的用途為用于腫瘤顯像和/或用于癌癥治療方法。癌癥治療可特別為雙模式癌癥治療。
本發(fā)明還提供了如文中所描述的本發(fā)明的化合物在制備用于腫瘤顯像的組合物中的用途。
此外，本發(fā)明還提供了如文中所描述的本發(fā)明的化合物在制備用于癌癥治療的組合物中的用途。該癌癥治療可以是雙模式治療。在該用途中，組合物可以是藥劑或藥物。
因?yàn)橛糜诒景l(fā)明中放射增敏劑的卟啉在大環(huán)周圍有拉電子基團(tuán)，所以其還原電位比那些帶有氫或烷基基團(tuán)的化合物更正性。確信該電化學(xué)性質(zhì)對(duì)于光子放射療法中的放射增敏劑是有利的(R.A.Miller等人，Int.J.Radiat.Oncol.Biol Phys.，45，981-989，1999)。結(jié)合它們的生物分布以及毒理學(xué)性質(zhì)，相信本發(fā)明的卟啉可能用作有效的放射增敏劑。
附圖簡述結(jié)合以下附圖并參考下述詳細(xì)的說明，可更好地理解本發(fā)明，從而更好地理解本發(fā)明的其它目的和許多附帶的特點(diǎn)附

圖1表示由CuTCPH合成CuTCPBr。
附圖2表示使用本發(fā)明的放射增敏劑得到的輻射測(cè)試結(jié)果。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及包含鹵化的(例如氟化的、氯化的、溴化的和碘化的)及硝化的四苯基卟啉的放射增敏劑以及它們?cè)陔x子化和/或非離子化放射療法中用作可顯像的腫瘤靶向藥物的用途。四苯基卟啉鹵化物由含碳硼烷的四苯基卟啉合成。本發(fā)明的四苯基卟啉鹵化物為含碳硼烷的四苯基卟啉的八鹵代類似物，并且通過將含碳硼烷的四苯基卟啉與鹵素在混合溶劑如氯仿與四氯化碳的混合溶劑中反應(yīng)來制備。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CuTCPH和CuTCP這兩種含碳硼烷的四苯基卟啉可將高濃度的硼轉(zhuǎn)運(yùn)至動(dòng)物的各種腫瘤。另外，近來發(fā)現(xiàn)，CuTCPH介導(dǎo)的BNCT可控制相當(dāng)比例的動(dòng)物腫瘤，而正常組織只有很小的損害。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將CuTCPH溴化得到一種八溴類似物CuTCPBr，在患有EMT-6乳腺癌的小鼠中其生物分布和毒理學(xué)性質(zhì)與CuTCP相似。該溴化卟啉比其不含溴的前體易于還原。據(jù)信在對(duì)腫瘤基于光子的放射療法中，大環(huán)特沙弗林(texaphyrin)的低還原電位是其作為腫瘤選擇性放射增敏劑時(shí)高體內(nèi)效應(yīng)的原因。然而在BNCT中，CuTCPBr比特沙弗林具有主要的實(shí)際優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槠淠[瘤正常腦和腫瘤∶血的濃度比率為100∶1，而特沙弗林為10∶1。
圖1顯示了通過溴化方法由CuTCPH合成CuTCPBr，包括將CuTCPH溶解在氯仿和四氯化碳1∶1的混合溶劑中。將混合物攪動(dòng)并加入溶在相同混合溶劑中的溴。接著加入溶在混合溶劑中的吡啶并在室溫下連續(xù)攪拌。將過量的溴用焦亞硫酸鈉水溶液破壞。取有機(jī)層，用水洗，得到反應(yīng)混合物。接著干燥有機(jī)層，除去溶劑。
類似地，用N-氯琥珀酰亞胺作為氯化劑生成CuTCPCl，用相似的碘化劑形成CuTCPI。七和八硝基卟啉可在K10蒙脫石的存在下用硝酸和乙酸酐合成。β取代的氟化卟啉不能通過將β游離的卟啉氟化來合成，而必須用3，4-二氟吡咯作為原料環(huán)化形成卟啉來合成。
本發(fā)明的四苯基卟啉鹵化物也可用不同鹵素的同位素來合成。優(yōu)選的同位素為半衰期(T1/2)為16小時(shí)的Br-76、Br-77(T1/2＝57小時(shí))、I-124(T1/2＝101小時(shí))、I-131(T1/2＝192小時(shí))以及F-18(T1/2＝110分鐘)。
CuTCPBr和七硝基以及八硝基四苯基卟啉具有函蓋了特沙弗林的還原電位在內(nèi)的一系列還原電位。以下實(shí)施例顯示了在用患有EMT-6癌的小鼠進(jìn)行的測(cè)試中這些化合物生物分布性質(zhì)的有效性。
光活性可通過將X-射線能量轉(zhuǎn)至上述金屬或鹵素的K-邊緣來放大一些。K-邊緣可通過K-殼電子與原子核之間的相互作用來測(cè)定，并且它對(duì)于每種元素是唯一的。每種元素有其獨(dú)特的K-殼結(jié)合能。64Cu、18F和76Br為可用于定量正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)的同位素。64Cu和76Br可在合成的后期連接到四苯基卟啉上。由于放射性同位素的局部濃度可以可視化并且可以按體元(voxel)定量，這些同位素取代物可明顯改善CuTCPBr或其類似物任何未來臨床應(yīng)用的治療方案，因此使得在腦、頭、頸或其它感興趣的靶器官或組織中的硼濃度按體元(voxel)計(jì)算成為可能。
經(jīng)體內(nèi)測(cè)試，本發(fā)明的卟啉化合物在其可能治療的劑量下是無毒的。當(dāng)用超熱中子或激光照射時(shí)，對(duì)所給藥的動(dòng)物和患者進(jìn)行BNCT和/或PDT可以選擇性地破壞腫瘤組織而不破壞正常組織的功能。出現(xiàn)腫瘤損害時(shí)沒有在常規(guī)的腫瘤治療(如放射療法或化學(xué)療法)中觀察到的嚴(yán)重的副作用。
為了在腫瘤中聚集用于BNCT所必需的本發(fā)明化合物的量，通常與可藥用載體一起對(duì)患者全身注射或輸注劑量為約100-400mg/kg體重的鹵代的四苯基卟啉化合物。該載體可包括脂質(zhì)體和/或商業(yè)可得的溶劑，如Cremophore EL、丙二醇、吐溫80等。化合物可按一次或多次劑量給藥，最后一次劑量在超熱中子照射之前的一小時(shí)至一個(gè)星期之間給予。本發(fā)明化合物的長滯留時(shí)間也使得在所謂“分段照射計(jì)劃”中的一系列該照射成為可能。該計(jì)劃被認(rèn)為在避免常規(guī)光子放射療法中對(duì)正常組織的損害時(shí)是有利的。除其它因素外，用于任一特定治療的鹵代四苯基卟啉化合物的量還取決于轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤的硼濃度以及在治療有效量下化合物的毒性。
中子照射的時(shí)間取決于血中硼的濃度，該濃度隨時(shí)間下降的速度比在腫瘤中的硼的濃度更快。鹵代四苯基卟啉化合物給藥的時(shí)間由多種因素決定。重要的因素是化合物在患者中的藥動(dòng)學(xué)行為(例如在腫瘤和腫瘤脈管系統(tǒng)中化合物的吸收速度)以及在吸收化合物的各種組織中化合物的排泄和/或代謝速度。
早已知道卟啉化合物主要聚集在各種腫瘤和少數(shù)非腫瘤組織中。迄今為止，在人的癌癥治療中，該性質(zhì)僅用于光動(dòng)療法(PDT)。然而，在開發(fā)用于硼中子俘獲療法(BNCT)的卟啉碳硼烷衍生物中，其臨床前研究是有活性的。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，合成了碳硼烷卟啉溴化物，從而在卟啉中提供了可用于非損害性顯像腫瘤的可顯像核素。由于可顯像核素與硼的比率是不變的(如果給予的含硼化合物在體內(nèi)基本是化學(xué)穩(wěn)定的)，因此對(duì)顯像核素每體元定量可實(shí)現(xiàn)對(duì)硼進(jìn)行實(shí)時(shí)的每體元定量。這極大提高了基于卟啉的臨床BNCT的治療計(jì)劃，并且因此使得已被一些碳硼烷卟啉證明了的高腫瘤硼濃度具有潛在的優(yōu)點(diǎn)。該金屬卟啉的一個(gè)實(shí)例為銅八溴四碳硼烷苯基卟啉。溴可以是能通過正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)顯像的76Br(T1/2＝16小時(shí))或能通過單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)顯像的77Br(T1/2＝57小時(shí))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以用碘代替溴，PET和SPECT分別使用124I和131I。此外，可通過使用CuTCPI中的碘組分作為放射照像對(duì)照增強(qiáng)劑，將非放射性天然豐度的碘用于螺旋計(jì)算機(jī)X射線斷層造影(CT)來快速定位和定量腫瘤中的硼。
加上拉電子基團(tuán)如溴后，卟啉大環(huán)的還原電位變得更加正性(即，更易于被還原)。銅四苯基卟啉(CuTPP)的第一還原電位E1/2為-1.2V，而銅八溴四苯基卟啉(CuOBP)的第一還原電位E1/2為-0.59V。銅四碳硼烷甲氧基苯基卟啉(CuTCPH)在其苯基部分間位取代的碳硼烷甲氧基預(yù)計(jì)不會(huì)影響還原電位。相應(yīng)地，CuTCPH的八溴衍生物(如CuTCPBr)的E1/2預(yù)計(jì)接近于-0.59V。
釓特沙弗林輻射增強(qiáng)的特性歸因于它們相對(duì)較大的還原電位-0.04V。然而，仍然沒有確定放射療法的最佳還原電位。CuTCPBr中的八個(gè)溴基團(tuán)為四苯基卟啉結(jié)構(gòu)提供了適當(dāng)強(qiáng)度的拉電子基團(tuán)。如果為了更有效地控制腫瘤組織而需要更正性的還原電位，可用具有更強(qiáng)的拉電子性質(zhì)的基團(tuán)如氟或硝基來替換溴取代基。
對(duì)動(dòng)物的測(cè)試表明，本發(fā)明的碳硼烷卟啉毒性較低，并且所述卟啉在腫瘤中的聚集較高。另外，本發(fā)明的碳硼烷卟啉可用于多種癌癥治療形式，并且它們可通過多種不同的方法顯像。
現(xiàn)參照下述非限制性的實(shí)施例來描述本申請(qǐng)。
實(shí)施例1在本實(shí)施例中，通過溴化方法由CuTCPH合成CuTCPBr。將CuTCPH(200mg，0.146mmol)溶解在氯仿與四氯化碳1∶1的混合溶劑(70mL)中。在對(duì)混合物攪拌時(shí)，于30分鐘內(nèi)加入溶于相同混合溶劑(20mL)中的溴(240μL，4.6mmol)。于30分鐘內(nèi)加入溶于混合溶劑(15mL)中的吡啶(0.6mL)，接著在室溫下攪拌過夜。第二天用20％焦亞硫酸鈉水溶液(40mL)除去過量的溴。將反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理，分出有機(jī)層，用水洗滌3次。接著用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，真空中除去溶劑。通過制備型薄層色譜法純化所需的產(chǎn)品。產(chǎn)品重176mg(0.088mmol)，產(chǎn)率60％。
通過光學(xué)吸收光譜法和快原子轟擊質(zhì)譜法鑒定化合物。由于順磁金屬銅的存在，NMR難以解釋。光譜顯示了與起始卟啉的八溴化物一致的圖譜。索雷譜帶由415nm偏移至440nm，可見光譜由540nm偏移至580nm。質(zhì)譜在1996顯示出與化合物的分子量相符的母離子峰。
實(shí)施例2胸背部腫瘤5只胸背部皮下植入EMT-6乳腺癌的BALB/c小鼠，2天中腹膜內(nèi)(ip)注射6次總劑量為186μg/g體重的CuTCPBr。最后一次注射后4天，將小鼠安樂處死，測(cè)定不同組織的平均硼濃度(μg/g濕組織)。結(jié)果如表1所示。
表1

在卟啉給藥中和給藥后均沒有觀察到對(duì)小鼠軀體或行為的毒性作用。尸體剖檢表明，所有組織均正常。
實(shí)施例3腿部腫瘤在該實(shí)施例中，2天內(nèi)對(duì)皮下有EMT-6腿瘤的BALB/c小鼠給予156μgCuTCPBr/g體重，體積為0.01mL/g體重/注射液。接著測(cè)定BALB/c小鼠各種組織中的硼濃度(μg/g)，結(jié)果如表2所示。
表2

值得注意的是，腿部腫瘤中的硼濃度明顯低于胸背部腫瘤中的硼濃度。與腿部相比，胸背部周圍有較大的脈管系統(tǒng)，這可能是一個(gè)因素。然而，當(dāng)為CuTCPH時(shí)，腿部腫瘤中的硼濃度比背部腫瘤的硼濃度高30％。將首次研究的劑量標(biāo)準(zhǔn)化至略高的劑量，腫瘤中硼的濃度在第2天和第5天時(shí)應(yīng)該分別為29和15μg/g，這仍然較低。繼續(xù)研究，重復(fù)這些試驗(yàn)。
在上述實(shí)施例2和3中顯示的測(cè)試中，在卟啉給藥時(shí)和給藥后均沒有觀察到對(duì)小鼠軀體或行為的毒性作用。尸體剖檢中，所有組織正常。毒性是關(guān)鍵性因素，既然沒有觀察到毒性，可增加劑量使腫瘤中硼的濃度比實(shí)施例2和3中更高。例如，當(dāng)碳硼烷卟啉CuTCPH對(duì)皮下有9L神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤的Fischer 344大鼠給藥的總劑量由195mg/kg體重增加至450mg/kg體重時(shí)，腫瘤硼濃度由中值64μg/g增加至117μg/g。
實(shí)施例5-7--CuTCPBr的生物分布研究實(shí)施例5兩組各7只背部有EMT-6乳腺癌的BALB/c小鼠，2天中6次腹膜內(nèi)注射劑量為432μg/g體重(94μg B/g體重)的CuTCPBr。最后一次注射后2天，將其中一組小鼠安樂處死，測(cè)定各組織中的硼濃度。最后一次注射后4天，對(duì)第二組小鼠進(jìn)行同樣的處理。表4的第2和3列給出了兩組小鼠注射CuTCPBr后的平均硼濃度(平均值與括號(hào)內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
表4

表4中CuTCPBr的結(jié)果表明，腫瘤中硼濃度較高，腫瘤與血和腫瘤與腦的硼濃度比率同樣也較高。腫瘤與血的硼濃度比率2天后接近于8∶1，4天后增至232∶1。腫瘤與腦的硼濃度比率2天后接近于197∶1，4天后增至225∶1。
CuTCPBr的生物分布性質(zhì)與其它先前研究的親脂性四碳硼烷四苯基卟啉相似，特別是與Rad.Res.155，603-610，2001中報(bào)道的、在表4的第4和5列給出的CuTCPH的結(jié)果相似。CuTCPH的結(jié)果基于兩組各7只、2天內(nèi)6次腹膜內(nèi)注射180μg/g體重的CuTCPH的BALB/c小鼠得到。最后一次注射兩天后安樂處死第一組小鼠，最后一次注射4天后安樂處死第二組小鼠。接著測(cè)定不同組織中的硼濃度。
表4中CuTCPBr的結(jié)果與現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的CuTCPH的結(jié)果之間一個(gè)顯著的差異是，CuTCPH在2至4天時(shí)肝中硼濃度僅減少5％，而CuTCPBr在同樣時(shí)間內(nèi)減少了29％，表明CuTCPBr的清除時(shí)間較快。
二甘油單油酸酯 100重量份司盤80 100重量份抗壞血酸棕櫚酸酯100重量份中鏈脂肪酸三甘油酯 350重量份固化油 170重量份蜂蠟60重量份卵磷脂 20重量份(實(shí)施例37)將實(shí)施例30、實(shí)施例32、實(shí)施例34中所得的明膠軟膠囊在空氣的存在下密封在玻璃瓶中，在避光、25℃條件下保存(保存開始時(shí)明膠軟膠囊中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比都為98.5/1.5)。6個(gè)月后，檢查明膠軟膠囊中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比，結(jié)果如表9所示。
表9

產(chǎn)業(yè)適用性本發(fā)明由上述結(jié)構(gòu)組成，因此可以提供防止還原型輔酶Q10氧化并穩(wěn)定保持的簡便且合適的方法和組合物。
表6顯示了CuTCPH與CuTCPBr的真實(shí)硼濃度值以及CuTCPBr在與CuTCPH相等的硼劑量時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)化值。兩種化合物在相等硼劑量時(shí)的生物分布值相似。兩種化合物的毒性均不是主要問題。
表6

實(shí)施例8含CuTCPBr的放射增敏劑的研究本實(shí)施例中，放射治療研究中使用雌性BALB/c小鼠(Taconic Farms，Germantown，NY)(20-25g)來比較對(duì)患有EMT-6乳腺癌小鼠的腫瘤控制效果。將新從小鼠上切除的腫瘤組織切碎成小于0.5mm的碎塊，形成EMT-6腿腫瘤。將碎塊混在生理鹽水中，用18號(hào)的套針皮下(sc)植入小鼠的腿部。使用腫瘤碎塊是因?yàn)樵谠撎囟ú课?，由?xì)胞混懸液引發(fā)的腫瘤易于在薄的皮下層擴(kuò)展，并且侵入相鄰的下層肌肉內(nèi)。使用腫瘤碎塊，腫瘤是可以觸及的，但是在腿部比在背胸部稀少。碎塊引發(fā)的腫瘤在晚期可侵入肌肉組織，但是并不像混懸液引發(fā)的腫瘤那樣經(jīng)常。
腫瘤植入后大約7天，按照腫瘤體積將小鼠分為6個(gè)匹配的實(shí)驗(yàn)組，其包括5組各12只小鼠的組和一組含33只小鼠的對(duì)照組。兩組給予約400μg/g體重的CuTCPBr，且給予兩次劑量為100kVp的x-輻射x-射線，兩組僅給予兩次劑量為100kVp的x-輻射，一組給予CuTCPBr，并且在照射后的當(dāng)天安樂處死。立即安樂處死的組是用于確定在照射時(shí)組織中的硼濃度，而不是用于比較治療效果的對(duì)照組。含33只小鼠的對(duì)照組完全不治療。結(jié)果如圖2所示。
從照射后立即安樂處死的小鼠中得到的各種組織的硼濃度如表7所示。腫瘤與血的硼濃度比率為約4∶1，其由于在血中的值較高而較低。在CuTCPH為400mg/kg的高劑量時(shí)也觀察到這種趨勢(shì)。
表7

在所有治療組中，使用單次照射。在照射過程中，小鼠用戊巴比妥鈉麻醉(約60μg/g體重，腹膜內(nèi)給藥)。每只小鼠麻醉后，定位在1厘米厚的鉛屏后，以與熱束輻射中使用的方法相似的方法將患有腫瘤的腿伸出鉛屏上2厘米的小孔。腫瘤用Philips RT-100放射源(100kVp/8mA)(0.4mm銅濾過)以2.10Gy/分鐘的劑量速度照射，其焦點(diǎn)與皮膚的距離為10厘米。改變小鼠照射的時(shí)間長度來給予25Gy和35Gy的劑量，例如將小鼠以2.10Gy/分鐘照射11.9分鐘得到25Gy。
五組治療小鼠中，各只小鼠的腫瘤體積接近于20-170mm3。每星期測(cè)定2-3次腫瘤直徑，當(dāng)計(jì)算的腫瘤體積(x2y/2，其中x為較短的表面直徑)超過500mm3或者觀察到皮膚潰瘍時(shí)，將小鼠安樂處死。除了在第一個(gè)星期每天稱重外，在測(cè)定腫瘤時(shí)對(duì)小鼠稱重。當(dāng)出現(xiàn)濕脫屑的跡象時(shí)，認(rèn)為皮膚損害是嚴(yán)重的。
患有腫瘤的小鼠在照射后觀察89天(圖2)。由于腫瘤的過度生長，在不同的時(shí)間點(diǎn)安樂處死小鼠。治療的效果可用“％腫瘤控制”來計(jì)量。％腫瘤控制被定義為，在特定劑量組中，腫瘤治愈的小鼠數(shù)目除以小鼠總數(shù)。發(fā)現(xiàn)％腫瘤控制與劑量有關(guān)，單劑量X射線為25Gy時(shí)的控制率為25.0％，35Gy時(shí)的控制率為33.3％。當(dāng)有CuTCPBr存在時(shí)，單劑量X照射有明顯的放射增敏效應(yīng)，給予25Gy和35Gy劑量后腫瘤控制率分別增加至41.7％和66.7％。這些發(fā)現(xiàn)表明，當(dāng)CuTCPBr與X射線照射聯(lián)合使用時(shí)，劑量修飾因子超過1.5。
因此，雖然這里已經(jīng)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，然而本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以進(jìn)行其它實(shí)施方案而不背離本發(fā)明的宗旨，包括本申請(qǐng)權(quán)利要求的真實(shí)范圍內(nèi)的所有其它改進(jìn)和變化。
權(quán)利要求
1.一種含有下式化合物的放射增敏劑 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為鹵素、鹵素同位素或硝基，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜?，C2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜椤?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的放射增敏劑，其中有兩個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)選自溴、溴同位素、碘、碘同位素、氯、氯同位素、氟、氟同位素、硝基和氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的放射增敏劑，其中M選自釩(V)、錳(Mn)、鐵(Fe)、釕(Ru)、锝(Tc)、鉻(Cr)、鉑(Pt)、鈷(Co)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鍺(Ge)、銦(In)、錫(Sn)、釔(Y)和釓(Gd)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的放射增敏劑，其中有兩個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)選自溴、溴同位素、碘、碘同位素、氯、氯同位素、氟、氟同位素、硝基和氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的放射增敏劑，其中1至7個(gè)R基團(tuán)為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的放射增敏劑，其中1至7個(gè)R基團(tuán)為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的放射增敏劑，其中Y為OCH2C2HB9H10，其中C2HB9H10為巢式-鄰-碳硼烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的放射增敏劑，其中Y為OCH2C2HB10H10，其中C2HB10H10為鄰碳硼烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的放射增敏劑，其中Y為OCH2C2HB9H10。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的放射增敏劑，其中Y為OCH2C2HB10H10。
11.一種含有下式化合物的放射增敏劑 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為溴或溴同位素，或者至少有一個(gè)R為溴且至少有一個(gè)R為溴同位素，任選至少有一個(gè)R為氫，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜?，C2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜椋渲蠱選自釩(V)、錳(Mn)、鐵(Fe)、釕(Ru)、锝(Tc)、鉻(Cr)、鉑(Pt)、鈷(Co)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鍺(Ge)、銦(In)、錫(Sn)、釔(Y)和釓(Gd)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的放射增敏劑，其中Y為OCH2C2HB9H10，其中C2HB9H10為巢式鄰碳硼烷。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的放射增敏劑，其中Y為OCH2C2HB10H10，其中C2HB10H10為鄰碳硼烷。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的放射增敏劑，其中至少有一個(gè)R為溴或溴同位素，或者至少有一個(gè)R為溴且至少有一個(gè)R為溴同位素，Y為OCH2C2HB9H10或OCH2C2HB10H10。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的放射增敏劑，其中至少有一個(gè)R為溴或溴同位素，或者至少有一個(gè)R為溴且至少有一個(gè)R為溴同位素，任選至少有一個(gè)R為氫，Y為OCH2C2HB9H10或OCH2C2HB10H10。
16.一種含有下式化合物的放射增敏劑 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為碘或碘同位素，或者至少有一個(gè)R為碘且至少有一個(gè)R為碘同位素，任選其中至少有一個(gè)R為氫，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜椋珻2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜?，其中M選自釩(V)、錳(Mn)、鐵(Fe)、釕(Ru)、锝(Tc)、鉻(Cr)、鉑(Pt)、鈷(Co)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鍺(Ge)、銦(In)、錫(Sn)、釔(Y)和釓(Gd)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中Y為OCH2C2HB9H10，其中C2HB9H10為巢式鄰碳硼烷。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中Y為OCH2C2HB10H10，其中C2HB10H10為鄰碳硼烷。
19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中至少有一個(gè)R為碘或碘同位素，或者至少有一個(gè)R為碘且至少有一個(gè)R為碘同位素，Y為OCH2C2HB9H10或OCH2C2HB10H10。
20.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中至少有一個(gè)R為碘或碘同位素，或者至少有一個(gè)R為碘且至少有一個(gè)R為碘同位素，任選其中至少有一個(gè)R為氫，Y為OCH2C2HB9H10或OCH2C2HB10H10。
21.一種腫瘤顯像的方法，包括給予個(gè)體含有含下式化合物的放射增敏劑的組合物 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為鹵素、鹵素同位素或硝基，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜椋珻2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜椤?br> 22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的腫瘤顯像的方法，其中有兩個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)選自溴、溴同位素、碘、碘同位素、氯、氯同位素、氟、氟同位素、硝基和氫。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的腫瘤顯像的方法，其中M選自釩(V)、錳(Mn)、鐵(Fe)、釕(Ru)、锝(Tc)、鉻(Cr)、鉑(Pt)、鈷(Co)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鍺(Ge)、銦(In)、錫(Sn)、釔(Y)和釓(Gd)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的腫瘤顯像的方法，其中有兩個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)選自溴、溴同位素、碘、碘同位素、氯、氯同位素、氟、氟同位素、硝基和氫。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的腫瘤顯像的方法，其中1至7個(gè)R基團(tuán)為氫。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的腫瘤顯像的方法，其中1至7個(gè)R基團(tuán)為氫。
27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的腫瘤顯像的方法，其中所述組合物基本上是所述化合物。
28.一種雙模式癌癥治療方法，包括給予個(gè)體含有含下式化合物的組合物的放射增敏劑 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為鹵素、鹵素同位素或硝基，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜?，C2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜椤?br> 29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的雙模式癌癥治療方法，其中有兩個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)選自溴、溴同位素、碘、碘同位素、氯、氯同位素、氟、氟同位素、硝基和氫。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的雙模式癌癥治療方法，其中M選自釩(V)、錳(Mn)、鐵(Fe)、釕(Ru)、锝(Tc)、鉻(Cr)、鉑(Pt)、鈷(Co)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鍺(Ge)、銦(In)、錫(Sn)、釔(Y)和釓(Gd)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的雙模式癌癥治療方法，其中有兩個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)選自溴、溴同位素、碘、碘同位素、氯、氯同位素、氟、氟同位素、硝基、其組合或其包括氫的組合。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的雙模式癌癥治療方法，其中1至7個(gè)R基團(tuán)為氫。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的雙模式癌癥治療方法，其中1至7個(gè)R基團(tuán)為氫。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的雙模式癌癥治療方法，其中所述組合物基本上是所述化合物。
35.一種用于醫(yī)藥的含有下式化合物的放射增敏劑 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為鹵素、鹵素同位素或硝基，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜?，C2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜椤?br> 36.一種用于治療癌癥的含有下式化合物的放射增敏劑 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為鹵素、鹵素同位素或硝基，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜?，C2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜椤?br> 37.一種用于腫瘤顯像的含有下式化合物的放射增敏劑 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為鹵素、鹵素同位素或硝基，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜?，C2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜椤?br> 38.下式化合物在用于制備用于治療癌癥的組合物中的用途， 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為鹵素、鹵素同位素或硝基，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜椋珻2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜椤?br> 39.下式化合物在制備用于腫瘤顯像的組合物中的用途， 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為鹵素、鹵素同位素或硝基，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜椋珻2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜椤?br> 40.一種生產(chǎn)下式化合物的方法， 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為鹵素、鹵素同位素或硝基，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜?，C2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜?，所述方法包括將含碳硼烷的四苯基卟啉與鹵素在混合溶劑中反應(yīng)。
41.一種生產(chǎn)下式化合物的方法， 其中，M為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)可成像的放射性金屬和/或順磁金屬，至少有一個(gè)R為鹵素、鹵素同位素或硝基，Y選自鄰、間或?qū)(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中0≤n≤20，C2HB9H10為巢式鄰、間或?qū)μ寂鹜?，C2HB10H10為鄰碳硼烷、間碳硼烷或?qū)μ寂鹜椋龇椒ò▽⒑寂鹜榈乃谋交策c硝酸和乙酸酐反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有有多個(gè)碳硼烷籠的硼化卟啉的鹵化衍生物作為活性成分的放射增敏劑，該放射增敏劑可選擇性地聚集在輻射區(qū)域內(nèi)的腫瘤組織中，并且因此可用于治療癌癥，包括但不局限于硼中子俘獲療法和光動(dòng)力療法。本發(fā)明還涉及在腫瘤顯像和癌癥治療中使用這些放射增敏劑的方法。
文檔編號(hào)A61K41/00GK1620289SQ02813670
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2002年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月6日
發(fā)明者M·繆拉, D·N·斯拉特金 申請(qǐng)人:布魯克黑文科學(xué)聯(lián)合會(huì)