專利名稱：用于治療哮喘的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及不含氯氟烴類物質(zhì)(CFC′s)的氣溶膠混懸制劑。更特定地，本發(fā)明涉及基本不含CFC′s的制劑和在藥物應(yīng)用中，尤其是在計量劑量的加壓吸入器(MDI′s)中有特殊功用的制劑。
背景技術(shù)：
已經(jīng)證明計量劑量的吸入器是有效的口和鼻傳遞系統(tǒng)，其已被廣泛用來為哮喘病患者傳遞支氣管擴張的和甾類化合物，而且還用其來傳遞其它化合物如戊雙脒和非-支氣管擴張藥類抗炎藥。以這種方式給藥的化合物起效迅速或沒有任何顯著的副作用，這使得許多化合物都被制備成通過這種途徑進行給藥的形式。藥物一般通過一種一般包含一種或多種具有適宜的蒸氣壓并適于口或鼻給藥的推進劑的推進系統(tǒng)來進行傳遞。更優(yōu)選的推進劑系統(tǒng)一般包含CFC推進劑11、CFC推進劑12、CFC推進劑114或其混合物。經(jīng)常通過將較不易揮發(fā)的液體賦形劑與推進劑進行混合來調(diào)節(jié)該推進劑系統(tǒng)的蒸氣壓。
但是，推進劑CFC 11、CFC 12和CFC 114屬于一類與大氣中臭氧的消耗有關(guān)的被稱為氯氟烴類物質(zhì)的化合物。已經(jīng)假定臭氧可阻斷某些有害的UV線，因此，大氣臭氧含量的降低將導(dǎo)致皮膚癌的發(fā)病率增加。在20世紀70年代，采取了一些措施來減少CFC從氣霧劑的發(fā)射。使用其它推進劑如烴類或以不同的方式對產(chǎn)品進行傳遞。因為CFC在藥用中的用量相對較低，即低于總CFC發(fā)射量的1％，并且因為健康效益與計量劑量的吸入器有關(guān)，所以那時沒有采取措施來限制計量劑量的吸入器中CFC推進劑的應(yīng)用。
但是，連續(xù)的和更完善的臭氧測量已經(jīng)表明較早采取的對CFC用量的限制措施并不夠，因此，必需采取另外的更有效的措施來顯著降低CFC的排放。已經(jīng)提出的建議是基本停止CFC的制造。因此，從中期和長期度來看不能繼續(xù)使用CFC。雖然已經(jīng)進行了一些努力來使用不加壓的計量劑量的吸入器，但是這些裝置中的許多一直沒有取得完全的成功。涉及這些裝置的一些性能問題有傳遞的劑量不均勻、機械復(fù)雜性、每單位氣霧劑容器所需劑量的規(guī)定、要符合嚴格的調(diào)控標準、以及因為其對于患者應(yīng)用而言，特別是當患者急需該藥物時，其由于體積大和/或笨重而難以用于個體。
因此，需要不含CFC的加壓的氣溶膠制劑，如基本不含CFC′s的計量劑量的吸入器類物質(zhì)。無-CFC的推進劑系統(tǒng)必需符合一些加壓的計量劑量的吸入器的標準。其必需無毒、穩(wěn)定和不與藥物以及閥/驅(qū)動器中的其它主要成分發(fā)生反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)的一種適宜的推進劑是CF3CHFAF3，也被稱為HFA 227、HFC 227或1，1，1，2，3，3，3七氟丙烷。此后，這種推進劑將被稱為HFA 227。然而，HFA227的某些物理性質(zhì)，即的極性和溶解度不同于常用的CFC推進劑。常用的表面活性劑在HFA 227中是可溶的。此外，在藥物以溶液形式進行傳遞的情況中，藥物不易溶解于這種推進劑中。當用HFA 227替代CFC推進劑時，HFA 227和之前使用的CFC推進劑之間的極性差異可導(dǎo)致藥物的不同傳遞。雖然在CFC推進劑中并不會發(fā)生，但在該非-CFC推進劑中藥物可能成乳、沉淀或結(jié)塊。另一種該類非-氯氟烴推進劑是氫氟碳134a，也被稱為1，1，1，2-四氟乙烷或HFA 134a。此后，這種推進劑將被稱為HFA 134a。
現(xiàn)有技術(shù)中位于計量劑量的吸入器中的包含莫米松和HFA 227的制劑用乙醇來將結(jié)晶狀的莫米松和推進劑共同進行混懸。這些制劑在長時間內(nèi)都具有改善的穩(wěn)定性。
上述的特定組合不能提供所需的溶解度、穩(wěn)定性、低毒性、準確劑量、合適的粒度(如果是混懸液的話)和/或與常用的計量劑量的吸入器的閥部件的相容性。因此，需要一種不存在上述缺點的用于治療哮喘的不含CFC的制劑以及制備該制劑的方法。
本發(fā)明的概述因此，本發(fā)明涉及一種制造基本不含CFC′s的具有改善的穩(wěn)定性和與藥物的相容性并相對易于制造的無毒制劑的方法。
本發(fā)明還涉及一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包括有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約400μg莫米松糠酸鹽∶約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽∶約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，并且其中該制劑基本不含載體。
本發(fā)明還涉及一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；約0.05％至約0.3％重量的膨脹劑；和1，1，1，2-四氟乙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約400μg莫米松糠酸鹽∶約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽∶約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，并且其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝。
本發(fā)明還涉及一種制備用于吸入的氣溶膠混懸制劑的方法，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約400μg莫米松糠酸鹽∶約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽∶約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，并且其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝于所說的氣溶膠混懸制劑中，并且其中所說的制劑不含膨脹劑，該方法包含的步驟有將微?；哪姿煽匪猁}和福莫特羅延胡索酸鹽的無水粉末混合物與無水粉末形式的表面活性劑進行混和，形成一種均勻的混合物；將所說的混合物填充到一種計量劑量的吸入器罐中；用一種計量閥卷蓋住所說的罐；并用非氯氟烴推進劑對所說的罐進行填充。本發(fā)明還涉及用上述方法所制備的產(chǎn)品。
本發(fā)明還設(shè)計一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；無水粉末狀表面活性劑；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約400μg莫米松糠酸鹽∶約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽∶約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，其中所說的制劑不含另外添加的賦形劑，和一旦啟動該計量劑量的吸入器則其中計量劑量的吸入器發(fā)射出具有均勻藥物含量的劑量。
本發(fā)明還涉及一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約400μg莫米松糠酸鹽∶約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽∶約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，和其中所說的制劑包含小于0.1％的莫米松糠酸鹽的環(huán)氧化物降解產(chǎn)物。
本發(fā)明還涉及一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸延的比例為約400μg莫米松糠酸鹽∶約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽∶約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，其中一旦該計量劑量的吸入器被激活，所分散的細顆粒的百分比為約55％至約85％并且其中所說的細顆粒具有小于約4.7μm的粒度。
附圖簡要說明

圖1是含HFA227并且不含膨脹劑的福莫特羅延胡索酸鹽/莫米松糠酸鹽6/50μg激動組合吸入器三單元的平均莫米松糠酸鹽-Andersen Cascade Impactor曲線。
圖2是含HFA227并且不含膨脹劑的福莫特羅延胡索酸鹽/莫米松糠酸鹽6/50μg激動組合吸入器三個單元的平均福莫特羅延胡索酸鹽Andersen Cascade Impactor曲線。
圖3是含有HFA 134a和少量膨脹劑的福莫特羅延胡索酸鹽/莫米松糠酸鹽6/50μg激動組合吸入器三個單元的平均福莫特羅延胡索酸鹽Andersen Cascade Impactor曲線。
圖4是含有HFA 134a和少量膨脹劑的福莫特羅延胡索酸鹽/莫米松糠酸鹽6/50μg激動組合吸入器三個單元的平均莫米松糠酸鹽Andersen Cascade Impactor曲線。
本發(fā)明的詳細描述莫米松糠酸鹽——ELOCONO洗劑、霜、以及軟膏的活性成分——是一種化學(xué)名為9，21-二氯-11(β)，17-二羥基-16(α)-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2糠酸鹽)的抗炎性皮質(zhì)類固醇。其特別不溶于水；微溶于甲醇、乙醇、和異丙醇；可溶解于丙酮和氯仿；并且易溶于四氫呋喃。其在辛醇和水之間的分配系數(shù)高于5000。莫米松可以以各種水合物、結(jié)晶和對映異構(gòu)形式存在，例如可以以單水合物的形式存在。這種產(chǎn)品可以得自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，新澤西。
福莫特羅延胡索酸鹽是一種選擇性β2-腎上腺素能支氣管擴張藥。其化學(xué)名為(±)-2-羥基-5-[(1RS)-1-羥基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]甲酰苯胺延胡索酸鹽二水合物。福莫特羅延胡索酸鹽是一種白色至淡黃色的結(jié)晶粉末，據(jù)報道，其易溶于冰醋酸，可溶于甲醇，略溶于乙醇或異丙醇，微溶于水，并且特別難溶于丙酮、乙酸乙酯、和乙醚。福莫特羅延胡索酸鹽可以以各種水合物、結(jié)晶和對應(yīng)異構(gòu)形式存在，例如可以以單水合物的形式存在。這種產(chǎn)品可由Novartis Corporation，East Hanover，新澤西通過商業(yè)途徑獲得。
本發(fā)明是其中的藥物是福莫特羅延胡索酸鹽和莫米松糠酸鹽、或其最終鹽、對映異構(gòu)體和包合物的特殊應(yīng)用。
莫米松糠酸鹽和福莫特羅延胡索酸鹽的重量比可以為約1∶1的莫米松糠酸鹽∶福莫特羅延胡索酸鹽，或約50∶1的莫米松糠酸鹽∶福莫特羅延胡索酸鹽，或約20∶1的莫米松糠酸鹽∶福莫特羅延胡索酸鹽，或約12∶1的莫米松糠酸鹽∶福莫特羅延胡索酸鹽，或約16∶1的莫米松糠酸鹽∶福莫特羅延胡索酸鹽，或約10∶1的莫米松糠酸鹽∶福莫特羅延胡索酸鹽，或約8∶1的莫米松糠酸鹽∶福莫特羅延胡索酸鹽。
這些比例粗略地等于的劑量范圍為每個劑量6μg福莫特羅延胡索酸鹽∶50μg莫米松糠酸鹽，或每個劑量約6μg∶100μg的福莫特羅延胡索酸鹽∶莫米松糠酸鹽，或每個劑量約8μg∶100μg的福莫特羅延胡索酸鹽∶莫米松糠酸鹽，或每個劑量約6μg∶200μg的福莫特羅延胡索酸鹽∶莫米松糠酸鹽，或每隔劑量約8μg∶200μg的福莫特羅延胡索酸鹽∶莫米松糠酸鹽，或每個劑量約12μg∶200μg的福莫特羅延胡索酸鹽∶莫米松糠酸鹽，或每個劑量約12μg∶400μg的福莫特羅延胡索酸鹽∶莫米松糠酸鹽。
雖然許多其它制劑使用一種單推進劑，但現(xiàn)有技術(shù)中以推進劑為基礎(chǔ)的藥物氣溶膠制劑一般使用液體氯氟烴類物質(zhì)的混合物作為推進劑。正如在現(xiàn)有技術(shù)中所公知的那樣，推進劑既是活性物質(zhì)的基質(zhì)又是賦形劑的基質(zhì)。氟代三氯甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷在用于通過吸入進行給藥的氣溶膠制劑中是最常用的。但是，在臭氧層的破壞中已經(jīng)涉及該類氯氟烴類物質(zhì)(CFC′s)并且其生產(chǎn)已經(jīng)逐步停止。據(jù)說HFA 134a和HFA 227對臭氧的危害小于許多氯氟烴類推進劑，所以在本發(fā)明的范圍內(nèi)考慮使用單獨或聯(lián)合形式的該物質(zhì)。但是，也可以用常規(guī)的氯氟烴類物質(zhì)或其混合物作為本發(fā)明制劑的推進劑。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的那樣，載體和/或膨脹劑是一種惰性物質(zhì)，可將活性藥物成分(活性藥物成分們)和如果存在的情況下的賦形劑(賦形劑們)分散于其中或其上。當本發(fā)明的制劑用HFA 227作為推進劑時，已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)并不是一定需要載體。因此，公開了一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約400μg的莫米松糠酸鹽∶約12μg的福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽∶約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，并且其中所說的制劑基本不含載體。
用于制備本發(fā)明制劑的方法優(yōu)選地使用HFA 227或HFA 134a或其組合以及莫米松糠酸鹽和福莫特羅延胡索酸鹽，并且其可使用或不使用液體賦形劑以及可以使用或不使用表面活性劑。賦形劑促進了藥物與推進劑的兼容性并且還將輸出壓力降低到可接受的范圍內(nèi)，即約2.76-5.52×105牛頓/m2絕對壓力(40至80psi)，優(yōu)選地為3.45-4.83×105牛頓/m2絕對壓力(50至70psi)。所選擇的賦形劑必需不與藥物起反應(yīng)，相對無毒，并且應(yīng)當具有低于約3.45×105牛頓/m2絕對壓力(50psi)的蒸氣壓。
這里所用的術(shù)語“中鏈脂肪酸”指的是以-COOH基結(jié)尾并具有6-12個碳原子，優(yōu)選地具有8-10個碳原子的烷基鏈。術(shù)語“短鏈脂肪酸”指的是以-COOH基結(jié)尾并具有4-8個碳原子的烷基鏈。術(shù)語“醇”包括C1-C3醇，如甲醇、乙醇和異丙醇。
優(yōu)選的賦形劑有可以以Miglyol 840的商品名獲得的(得自HulsAmerica，Inc.Piscataway，N.J.)的中鏈脂肪酸的丙二醇二酯；可以以Miglyol 812(得自Huls)的商品名獲得的中鏈脂肪酸的甘油三酯；可以以Vertrel 245(得自E.1.DuPont de Nemours and Co.Inc.Wilmington，Del.)的商品名獲得的全氟代二甲基環(huán)丁烷；可以以八氟環(huán)丁烷(得自PCR Gainsville，F(xiàn)la.)的商品名獲得的全氟代環(huán)丁烷；可以以EG 400的商品名(得自BASF Parsippany，N.J.)獲得的聚乙二醇；薄荷醇(得自Pluess-Stauffer International Stanford，Conn.)；可以以lauroglycol(得自GattefosseElmsford，N.Y.)的商品名獲得的丙二醇單月桂酸酯；可以以Transcutol(得自Gattefosse)的商品名獲得的二甘醇單乙醚；可以以Labrafac HydroWL 1219(得自Gattefosse)的商品名獲得的中鏈脂肪酸的多元醇化的甘油酯；醇，如乙醇、甲醇和異丙醇；可獲得的桉樹油(得自Pluses-Stauffer International)；及其混合物。
為了如有助于維持一種穩(wěn)定的藥物混懸液并對計量閥進行潤滑，在氣溶膠制劑中通常包括表面活性劑。因為藥物形式松散地絮凝于推進劑中并且不表現(xiàn)出沉淀或變堅實的傾向，所以本發(fā)明的制劑不需要表面活性劑來維持易分散性(如在使用前直接適度攪拌)。在未受到干擾地進行儲存的HFA 227的情況中，藥物顆粒以其絮凝狀態(tài)維持混懸。因此，可以視情況添加或不添加表面活性劑以降低藥物和推進劑間的表面和界面張力。在用藥物、推進劑和賦形劑來形成混懸液的情況中，表面活性劑是可需要或不需要的。在用藥物、推進劑和賦形劑形成溶液的情況中，表面活性劑是必需或不必需的，其部分取決于特定藥物或賦形劑的溶解度。表面活性劑可以是不與藥物發(fā)生發(fā)應(yīng)并可大大降低藥物、賦形劑和推進劑之間的表面張力和/或作為閥潤滑劑的任何適宜的無毒化合物。優(yōu)選的表面活性劑有可以以油酸NF6321(得自Henkel Corp.Emery Group，Cincinnati，Ohio)的商品名獲得的油酸；氯化十六烷基吡啶鎓(得自Arrow Chemical，Inc.Westwood，N.J.)；可以以Epikuron 200的商品名(得自Lucas Meyer Decatur，lil.)獲得的大豆卵磷脂；可以以Tween 20(得自ICI SpecialtyChemicals，Wilmington，Del.)的名稱聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯；可以以Tween 60(得自ICI)的商品名獲得的聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯；可以以Tween 80(得自ICI)的商品名獲得的聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯；可以以Brij 76(得自ICI)的商品名獲得的聚氧化乙烯(10)硬脂醚；可以以Brij 92(得自ICI)的名稱獲得的聚氧化乙烯(2)油醚；可以以Tetronic 150 R1(得自BASF)的商品名獲得的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-乙二胺嵌段共聚物；可以以Pluronic L-92、PluronicL-121和Pluronic F 68(得自BASF)的商品名獲得的聚氧化丙烯-聚氧化乙烯嵌段共聚物；可以以AlkasurfCO-40(得自Rhone-Poulenc Mississauga Ontario，加拿大)的商品名獲得的蓖麻油乙氧基化物；和其混合物。
與在乙醇中微溶的其它藥物一樣，莫米松糠酸鹽在包含乙醇的制劑中有表現(xiàn)出結(jié)晶生長的傾向。不促進藥物粒度生長的制劑參數(shù)是公知的。這些參數(shù)提供了將所需乙醇濃度最小化、降低產(chǎn)生不愉快味覺感的可能和可提供更適于兒童和其它乙醇耐受性低的人應(yīng)用的組合物的優(yōu)點。
優(yōu)選某些最低的乙醇水平來提供藥物從計量劑量的分散器中的一致和可預(yù)測的傳遞。這種最低水平為總制劑的約1％重量，其提供了邊緣限度上可接受的藥物傳遞。增加乙醇的數(shù)量可以改善藥物的傳遞特性。但是，為了預(yù)防制劑中的藥物結(jié)晶生長，優(yōu)選地限制乙醇的濃度。實驗數(shù)據(jù)表明莫米松糠酸鹽的重量與乙醇重量的比例在防止粒度增加方面很重要。
可以如下所述的那樣將活性成分放到盛放該制劑的容器中以一步或多步的形式將盛放藥物的容器填充藥物、乙醇和表面活性劑，優(yōu)選地以一步的形式來進行填充。類似地，可以以同樣的或多步的形式向該容器中加入推進劑或推進劑的混合物。本發(fā)明制劑的混懸液包含成分的絮凝物。絮凝物是形成抵抗完全沉淀的晶格型結(jié)構(gòu)的顆粒集合。該晶格的松散結(jié)構(gòu)使得該集合易于被打破和在小的激動下易于分散。更特定地，當將莫米松混懸于推進劑中時，隨著時間的流逝莫米松顆粒將傾向于絮凝在該混懸液的中心。在該計量劑量的吸入器罐被激動或搖動時，這些顆粒易于分散。令人吃驚地是，向該混懸液中添加福莫特羅并不會改變這種現(xiàn)象。當推進劑是HFA 227時，福莫特羅延胡索酸鹽和莫米松糠酸鹽在混懸液中形成絮凝物，從而使得莫米松和福莫特羅彼此聚集在一起。當推進劑是HFA 134a是，優(yōu)選地存在約0.05％至約0.3％重量的膨脹劑或載體如乳糖以增強該吸入器被激動時的藥物傳遞。對于以134a為基礎(chǔ)的制劑而言，福莫特羅、莫米松和乳糖具有沉積到罐底部的趨勢，這是因為HFA 134a的密度低于HFA 227；因此，對于均勻的藥物傳遞而言，優(yōu)選地在激動該計量前將罐進行振搖以重新形成混懸液。在HFA 134a混懸液中可以使用的其它膨脹劑包括例如甘露醇、葡萄糖、蔗糖和海藻糖。
本發(fā)明的制劑可以用現(xiàn)有技術(shù)中制備其它氣霧劑組合物的常規(guī)操作來進行制備。一般而言，將除推進劑外的所有組分進行混和并將其放入到氣霧劑容器中。然后可以將該容器冷卻至低于推進劑沸點的溫度，然后在將計量閥安裝到該容器之前向其中加入所需數(shù)量的已冷卻的推進劑。或者，可以在裝填推進劑之前給該容器安裝上一種計量閥，然后通過該閥向其中引入所需數(shù)量的推進劑。
可以用常規(guī)的填充裝置將本發(fā)明的制劑填充到該氣霧劑容器中。因為HFA 227和HFA 134a可能與目前氣霧劑閥部件所用的彈性化合物不相容，所以必需代之以其它的材料如白丁鈉橡膠或使用減輕HFA 227或134a對閥組分不利作用的賦形劑和視情況而定的可使用或不使用的表面活性。本發(fā)明的混懸液優(yōu)選地是用現(xiàn)有技術(shù)中公知的壓力裝填或冷裝填法來進行制備的。
取決于特殊的應(yīng)用，該容器可充滿用于單劑量或多劑量的預(yù)定數(shù)量的制劑。一般而言，該容器的是多劑量容積，因此，每次給藥傳遞的劑量基本均勻是十分重要的。例如，在該制劑用于支氣管擴張的情況中，該容器一般裝載有用于200次激動的足夠量的制劑。
可以通過對制劑的適宜物理性質(zhì)進行觀測來對適宜的混懸液進行部分篩選，其中所說適的制劑的適宜物理性質(zhì)即顆粒聚集速率、聚集物的大小和顆粒乳狀液分層/沉積的速率并將這些與可接受的標準進行比較。因此，可以通過對在整個建議儲存溫度范圍內(nèi)藥物的溶解度進行測量來對適宜的溶液進行篩選/評估。
對于計量劑量的吸入器而言，混懸液從功效和穩(wěn)定性考慮來看是特別優(yōu)選的。根據(jù)該制劑的特性，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇添加一種或多種防腐劑、緩沖劑、抗氧劑、甜味劑和/或矯味劑或其它味道遮蔽劑。
可獲得的計量閥傳遞容積的范圍為每次激動約25至約100微升，同時對于特定情況的治療而言所需的藥物數(shù)量一般為每次閥激動約10至約500μg。這兩種相結(jié)合的因素造成了將給定制劑的乙醇參數(shù)控制在上述參數(shù)點之內(nèi)的限制。該類量的決定是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。
在適于治療下呼吸系統(tǒng)病癥如哮喘的本發(fā)明制劑的情況中，至少相當一部分藥物是以具有可吸入粒度的混懸顆粒的形式存在的，其中所說的可吸入粒度例如其最長直徑為約0.5至約10微米。在適于治療上呼吸系統(tǒng)病癥如鼻炎的制劑的情況中，允許有一些較大的藥物顆粒，但是優(yōu)選前面所述的粒度范圍。在活性化合物形成混懸液的情況中，粒度相對均勻，基本所有顆粒的范圍優(yōu)選地為0.1-25微米，優(yōu)選地為0.5-10微米，更優(yōu)選地為為1-5微米。大于25微米的顆?？赡鼙唤亓粼诳谘是恢?，同時優(yōu)選地不使用小于0.5微米的顆粒，這是因為這些顆粒最可能被呼出，從而不能達到患者的肺。
治療易于用如下實施例3、4和5所述的有效量的莫米松糠酸鹽和福莫特羅延胡索酸鹽進行治療的呼吸道疾病的方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。該藥物可以根據(jù)實施例3、4和5所述的劑量每天給藥一次或兩次。
本發(fā)明的另一個方面包括一些新型制劑，這些制劑包含一種用第三種粉狀表面活性進行了分散的兩種藥物粉末——莫米松糠酸鹽和福莫特羅延胡索酸鹽的混和良好的三元混合物的分散體系，其中所說的第三種粉狀表面活性劑如，例如卵磷脂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂、月桂酸鎂和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它適宜的無水粉末狀混和表面活性劑。
例如可以在Turbula Mixer T2C中將該無水粉末混和約5分鐘或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的該類時間長度以得到一種均勻的粉末混合物?？梢杂梅勰┨畛溲b置將這種分散系統(tǒng)各自計量到各吸入器中，其中所說的粉末填充裝置如例如用Autodose Powdernium-One Too ManySystem，裝填到15mL鋁聚四氟乙烯涂布的(FPT-氟化乙烯共聚物)或其它共聚物涂布的罐中。然后，可以將該罐壓折安裝上63微升閥等并用推進劑填充裝置，如例如Pamasol Model P2008/012裝填HFA-227或HFA-134a推進劑。然后，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的那樣，將用混懸產(chǎn)品進行了填充的罐用超聲波儀如例如Branson 5210 sonicator超聲約5分鐘。
這些顆粒制劑使得可以制造一種表現(xiàn)出一致的藥物含量均勻性(DCU)而不需要使用另外的賦形劑和/或添加劑的兩種藥物組合MDI。使用這種類型的無水2-步裝填操作預(yù)防了裝填過程中活性成分結(jié)晶生長的可能并確保了在裝填過程的初期、中期和末期中被裝填的產(chǎn)品中有一致的粒度分布。這種制備和裝填過程確保了顆粒在混懸介質(zhì)HFA-227中的充分分散，同時不存在結(jié)晶生長、不結(jié)塊和一旦進行劑量傳遞時具有足夠的藥物含量均勻性。
在下面的實施例中對本發(fā)明的某些方面進行了進一步的描述。在實施例中，除非特別說明，否則“百分比”指的是重量百分比。下面的實施例對本發(fā)明進行了進一步的描述。
制備下面的無水粉末混合物樣品。
實施例1

正如顯而易見的那樣，莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的重量比大概為約10∶1。對于制備而言，直接將上述量的莫米松糠酸鹽、福莫特羅延胡索酸鹽和卵磷脂在Turbula混合器中混和約5分鐘。其后，用Autodose Powdernium粉末裝填裝置等將該混合物計量到15mL罐中。其后，將一種63微升的閥軋接到其上并向其中加入高至約10g/罐的推進劑。然后，將其超聲5分鐘。
實施例2

表2描述了當在最終的計量劑量的吸入器罐中聯(lián)合使用HFA-227時活性成分和表面活性劑的各種數(shù)量。
在下面的實施例中對本發(fā)明的某些其它方面進行了進一步的描述。在該實施例中，除非在上下文中進行了清楚地說明，否則“百分比”表示的還是重量百分比。下面的實施例對本發(fā)明進行了進一步的描述。
實施例3、4和5提供了本發(fā)明制劑各種成分各種數(shù)量的實例。
從感染的第7天開始，對糞便進行卵囊促排便研究。對同一組動物的每天的排便量進行稱重，并且分別勻化。從每一只動物的糞便中稱取相同的重量，并且用2.5％K2Cr2O7溶液勻化。在McMaster室中測定特定組的每日卵囊促排便，進行三次重復(fù)。結(jié)果如表7所示。
表7.在McMaster室中測定每天的卵囊促排便

從上面的表7中可以看出，在獲得了VET-HBM的受感染的第4組中的卵囊的發(fā)育，明顯比食用傳統(tǒng)營養(yǎng)物的受感染的第2組動物的卵囊發(fā)育少(p＜0.0001和p＜0.001)。在該組中，卵囊促排便的上升，在數(shù)日中都顯著超過了處理組，并且這種較高的水平一直保持到該實驗結(jié)束。
在第0，第7和第14天測定的體重，證實了食用傳統(tǒng)營養(yǎng)物的人工感染動物的體重直到實驗結(jié)束當日一直在逐漸降低，而在食用VET-HBM的感染的和未感染的雞的組中發(fā)現(xiàn)了體重的顯著(p＜0.001)<p>實施例4

實施例5

如實施例6和7所述的那樣用Andersen Cascade Impactor對本發(fā)明的制劑進行了進一步的分析。Andersen Cascade Impactor被廣泛地用于測量空氣傳播顆粒的粒度分別并且更特定地用于測量藥物氣霧劑的粒度分布。當在最后碰撞階段后使用后備過濾器時，八階段的Andersen Impactor將樣品分成九種尺寸間隔。在圖1至4中，這相當于粒度小于10μm的0階段的顆粒至階段8中0.65至0.43μm的粒度，最后階段相當于粒度小于0.43μm的過濾器。在圖中在“咽喉“處的粒度測量相當于Impactor的入口。細顆粒分數(shù)被定義為粒度小于4.7μm的顆粒的百分比。細顆粒劑量被定義為在各次激動時各劑量中大小小于4.7μm的μg數(shù)量。μg/噴射是被激動時脫離計量劑量的吸入器的被射出的藥物的總量。用Andersen Cascade Impactor對制劑射出劑量的粒度分布進行測量對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。
實施例6福莫特羅/莫米松6/50μg/激動組合吸入器的Andersen cascade Impactor數(shù)據(jù)-HFA227，無膨脹劑系統(tǒng)


用Andersen Cascade Impactor對在計量劑量的吸入器中在不存在膨脹劑或載體的情況下使用HFA 227的包含6μg福莫特羅延胡索酸鹽和50μg莫米松糠酸鹽的制劑進行分析以分析活性藥物組分的數(shù)量和隨著時間的流逝脫離吸入器的活性物質(zhì)的粒度。正如可以看出的那樣，隨著時問的流逝和在特定條件下的溫度循環(huán)過程中，莫米松和福莫特羅的細顆粒劑量維持在可接受的限度內(nèi)(在4個月時對于莫米松為19.7至10.4，對于福莫特羅為2.6至2.2)。隨著時間的流逝，兩種活性物質(zhì)的計量劑量也都在可接受的限度內(nèi)(在4個月時對于莫米松而言為62.9至63.3，對于福莫特羅而言為6.6至6.5)。這種數(shù)據(jù)分別相當于圖1和2中所述的莫米松和福莫特羅的粒度分布。這種數(shù)據(jù)表示了兩種活性物質(zhì)改善的和可接受的藥物傳遞。
雖然表明莫米松糠酸鹽的細顆粒分數(shù)下降了近一半，但這是由于所用莫米松糠酸鹽的等級較差。產(chǎn)品序列等級與混懸于產(chǎn)品中的相應(yīng)藥物粒度范圍的下降相關(guān)。測得包含高比例的高于5至10微米的大結(jié)晶的藥物可產(chǎn)生具有位于一般有效的局部肺用藥物的范圍之外的氣動學(xué)粒度分布的產(chǎn)品。包含較粗藥物產(chǎn)品的產(chǎn)品隨著時間和溫度的改變還表現(xiàn)出不可接受的顆粒生長。
莫米松糠酸鹽的良好粒度分布改善了該計量劑量的吸入器被激動時脫離該吸入器的制劑的細顆粒分數(shù)。實際上，在-10℃和40℃的兩周溫度循環(huán)后，在上面實施例中所用莫米松的等級具有約50％的細顆粒粒度百分比變化。但是，單獨使用莫米松糠酸鹽但是具有較細的莫米松糠酸鹽等級的相似的mdi在相同的循環(huán)條件下僅表現(xiàn)出約15％或更低的細顆粒大小變化。這使得莫米松的細顆粒分數(shù)增加，從而改善了莫米松的藥物傳遞。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當使用較細粒度的藥物時，可制造出具有隨著時間和溫度的變化不表現(xiàn)出顆粒生長的混懸藥物顆粒的產(chǎn)品。氣動學(xué)粒度分布也很好地位于一般有效的肺用藥物的范圍內(nèi)，例如50％以上的顆粒小于4.7微米。其還表明隨著時間和溫度的進行沒有顯著的顆粒生長。
在包含莫米松糠酸鹽的口服MDI的情況中，下面給出了在用Andersen Cascade Impactor和1-升的入口，對于100μg/激動強度而言有可接受的產(chǎn)品性的一種實例。應(yīng)當注意的是該數(shù)據(jù)是以該計量劑量的吸入器的兩次激動為基礎(chǔ)的。

光聚合后在25℃下所測的彈性模量為2.90GPa，且在降解之后為0.70GPa。
實施例4可自由基聚合組合物以下所給的組合物優(yōu)選具有臨床應(yīng)用，用于使用復(fù)合材料的恢復(fù)性牙科操作。

實施例7福莫特羅/莫米松6/50μg/激動組合吸入器的Andersen Cascade Impactor數(shù)據(jù)-HFA 134a，低膨脹劑系統(tǒng)


用Andersen Cascade Impactor對在計量劑量的吸入器中使用帶有作為膨脹劑的乳糖的HFA 134a的包含6μg福莫特羅延胡索酸鹽和50μg莫米松糠酸鹽的制劑進行分析以分析活性藥物組分的數(shù)量和隨著時間的流逝脫離吸入器的活性物質(zhì)的粒度。正如可以看出的那樣，隨著時間的流逝和在特定條件下的溫度循環(huán)過程中莫米松和福莫特羅的細顆粒劑量維持在可接受的限度內(nèi)(對于莫米松為13.6至8.8，對于福莫特羅為2.4至2.1)。此外，隨著時間的流逝，實際傳遞的計量劑量也維持在可接受的限度內(nèi)(對于莫米松而言為64.1至63.7，對于福莫特羅而言為6.9至6.6)。這種數(shù)據(jù)分別相當于圖3和4中所述的莫米松和福莫特羅的粒度分布。莫米松和福莫特羅的細顆粒分數(shù)都維持在可接受的限度內(nèi)。這些數(shù)據(jù)還表明通過計量劑量的吸入器改善了兩種活性物質(zhì)的藥物傳遞。此外，如實施例6中所述的那樣，單獨使用莫米松糠酸鹽但是具有較細等級的莫米松糠酸鹽的相似的mdi在相同的循環(huán)條件下細顆粒大小僅表現(xiàn)出約15％或更小的改變。這使得莫米松細顆粒分數(shù)增加，從而改善了莫米松的藥物傳遞。
實施例8在40℃和75％的相對濕度下對4個月的時間中本發(fā)明制劑的降解產(chǎn)物進行了分析。

正如可以看出的那樣，整體看來，與包含HFA 134a的被增容的制劑相比，包含HFA 227的沒有被增容的制劑的降解產(chǎn)物低的多。特定地，HFA 227制劑包含一種小于0.1％的被稱為化合物E的降解產(chǎn)物，其是一種與莫米松糠酸鹽有關(guān)的環(huán)氧化物型降解物。包含小于0.1％的化合物E的包含莫米松糠酸鹽的制劑符合FDA有關(guān)在包含莫米松糠酸鹽的可吸入制劑中存在這種特定化合物的規(guī)定。
實施例9福莫特羅/莫米松6/50μg/激動組合吸入器的藥物含量均勻性-HFA 227，無膨脹劑系統(tǒng)


實施例10福莫特羅/莫米松6/50μg/激動組合吸入器的藥物含量均勻性-HFA 134a，低膨脹劑系統(tǒng)


在整個120次給藥MDI的壽命期中對該吸入器的藥物含量均勻性(DCU)進行測量以確定在產(chǎn)品的壽命期內(nèi)活性物質(zhì)的劑量是否一致。對各制劑(HFA 227或HFA 134a)的五罐產(chǎn)品進行分析并對傳遞120次藥物激動的各罐和在不同激動時脫離吸入器的活性物質(zhì)的量進行測量，其中所說的不同激動例如第11、12、13、14次(開始)59、60、61、62(中間)和117、118、119和120次(結(jié)束時)。測定開始、中間和結(jié)束時激動的均值，測定總平均值并在上面的實施例9和10中對其進行了陳述。雖然HFA 227制劑在MDI壽命期內(nèi)的藥物發(fā)射量的相對標準偏差較低，但是兩種制劑的經(jīng)時含量均勻性都產(chǎn)生了可接受的結(jié)果。
上面對本發(fā)明各實施方案的描述代表了本發(fā)明的不同方面，但不能認為其窮盡或限制了公開的明確形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員無疑可以對其進行許多修改和變化。認為本發(fā)明的范圍將完全由所附的權(quán)利要求來進行定義。
權(quán)利要求
1.一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸延的比例為約400μg莫米松糠酸鹽約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽比約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，并且其中所說的制劑基本不含載體。
2.如權(quán)利要求1所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其進一步包含表面活性劑。
3.如權(quán)利要求1所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約50μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約6μg。
4.如權(quán)利要求1所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約100μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約6μg。
5.如權(quán)利要求1所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約50μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約8μg。
6.如權(quán)利要求1所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約100μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約8μg。
7.如權(quán)利要求1所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約200μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約12μg。
8.如權(quán)利要求1所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約400μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約12μg。
9.一種治療呼吸道的過敏性和炎性反應(yīng)的方法，其包括通過吸入使用如權(quán)利要求1所述的氣溶膠混懸制劑。
10.一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；存在量為該制劑重量約0.05％至0.3％的膨脹劑；和1，1，1，2-四氟乙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸延的比例為約400μg莫米松糠酸鹽約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，并且其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝。
11.如權(quán)利要求10所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其進一步包含表面活性劑。
12.如權(quán)利要求10所述的包含用于吸入制劑的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約50μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約6μg。
13.如權(quán)利要求10所述的包含用于吸入制劑的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約100μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約6μg。
14.如權(quán)利要求10所述的包含用于吸入制劑的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約50μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約8μg。
15.如權(quán)利要求10所述的包含用于吸入制劑的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約100μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約8μg。
16.如權(quán)利要求10所述的包含用于吸入制劑的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約200μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約12μg。
17.如權(quán)利要求10所述的包含用于吸入制劑的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中莫米松糠酸鹽的存在量為約400μg和福莫特羅延胡索酸鹽的存在量為約12μg。
18.如權(quán)利要求10所述的包含用于吸入制劑的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中所說的膨脹劑選自乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖和甘露醇。
19.一種治療呼吸道過敏和炎性反應(yīng)的方法，其包括通過吸入使用如權(quán)利要求10所述的氣溶膠混懸制劑。
20.一種制造用于吸入的氣溶膠混懸制劑的過程，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約400μg莫米松糠酸鹽約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮寧在所說的氣溶膠混懸制劑中，并且其中所說的制劑不含膨脹劑，所說過程包括的步驟有a)將微粉化的莫米松糠酸鹽和福莫特羅延胡索酸鹽的無水粉末混合物與無水粉末狀表面活性劑進行混合以形成一種均勻的混合物；b)將所說的混合物填充到計量劑量的吸入器罐中；c)用一種計量閥卷蓋住所說的罐；和d)用非氯氟烴推進劑對所說的罐進行填充。
21.用權(quán)利要求20所述的過程所制備的產(chǎn)品。
22.如權(quán)利要求20所述的過程，其中所述的無水粉末狀表面活性劑選自卵磷脂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂、和月桂酸鎂。
23.一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；無水粉末狀表面活性劑；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約400μg莫米松糠酸鹽約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮寧，其中所說的制劑不含另外添加的賦形劑，和其中當該計量劑量的吸入器被激動時，計量劑量的吸入器發(fā)射一種具有均勻的藥物含量的劑量。
24.一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸延的比例為約400μg莫米松糠酸鹽約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，和其中所說的制劑包含小于0.1％的莫米松糠酸鹽的環(huán)氧化物降解產(chǎn)物。
25.一種包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，所說的用于吸入的氣溶膠混懸制劑包含有效量的莫米松糠酸鹽；有效量的福莫特羅延胡索酸鹽；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸鹽與福莫特羅延胡索酸鹽的比例為約400μg莫米松糠酸鹽約12μg福莫特羅延胡索酸鹽至約50μg莫米松糠酸鹽約6μg福莫特羅延胡索酸鹽，其中福莫特羅延胡索酸鹽與莫米松糠酸鹽一起絮凝，其中該計量劑量的吸入器被激動時所分散的細顆粒的百分比為約55％至約85％，和其中所說的細顆粒具有小于約4.7μm的粒度。
26.如權(quán)利要求25所述的包含用于吸入的氣溶膠混懸制劑的計量劑量的吸入器，其中該計量劑量的吸入器被激動時分散的細顆粒的百分比為約65％至約80％，并且其中所說的細顆粒具有小于約4.7μm的粒度。
全文摘要
公開了用于治療哮喘的包含莫米松糠酸鹽和福莫特羅延胡索酸鹽的氣霧化制劑及其制備方法。
文檔編號A61K47/24GK1649568SQ02816685
公開日2005年8月3日 申請日期2002年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月28日
發(fā)明者J·A·塞奎拉, S·A·夏普, J·L·哈特 申請人:先靈公司